JPH034548B2 - - Google Patents
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- JPH034548B2 JPH034548B2 JP16628384A JP16628384A JPH034548B2 JP H034548 B2 JPH034548 B2 JP H034548B2 JP 16628384 A JP16628384 A JP 16628384A JP 16628384 A JP16628384 A JP 16628384A JP H034548 B2 JPH034548 B2 JP H034548B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fredericamycin
- compound
- formula
- nax
- mixture
- Prior art date
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なフレデリカマイシンＡ誘導体、
更に詳細には次の一般式（） （式中、ｍは０〜４の数を、ｎは１〜４の数を示
す） で表わされるフレデリカマイシンＡ誘導体に関す
る。 〔従来の技術〕 従来、ストレプトミセス グリセウス
（Streptomyces griseus）FCRC―48の培養物か
ら次式（） で表わされる抗腫瘍抗生物質、フレデリカマイシ
ンＡ〔Fredericamycin Ａ（NSC―305263）〕が単
離されることが知られている〔J.Antibiotics34
巻、1389〜1401頁（1981）及び同34巻、1402〜
1407頁（1981）〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、このフレデリカマイシンＡは抗
菌作用が弱く、また不安定であるという難点があ
つた。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで、本発明者はフレデリカマイシンＡの斯
かる欠点を克服せんと、種々の誘導体を合成し、
その薬理作用及び安定性を検討していたところ、
上記式（）で表わされるフレデリカマイシンＡ
誘導体が優れた抗腫瘍作用を有し、しかもフレデ
リカマイシンＡに比較して極めて安定であること
を見出し本発明を完成した。 従つて、本発明は制癌剤として有用なフレデリ
カマイシンＡ誘導体（）を提供するものであ
る。 本発明のフレデリカマイシンＡ誘導体（）
は、フレデリカマイシンＡ（）を適当な還元剤
で還元した後、これをアセチル化することによつ
て製造される次式（） で表わされるロイコテトラアセチルテトラハイド
ロフレデリカマイシンＡをアルキル化反応に付す
ることによつて製造される。このアルキル化反応
はヨウ化アルキル―酸化銀法を用い、アセトン、
ジオキサン、１，２―ジメトキシエタンなどの溶
媒中、55〜80℃の温度で0.5〜5.0時間行なうのが
好ましい。 〔作用〕 このようにして得られた本発明の代表的化合物
について、その抗腫瘍作用及び安定性を試験した
結果は次のとおりである。 (1) 抗腫瘍作用 フレデリカマイシンＡ誘導体（）のエールリ
ツヒカルシノーマ（Ehrlich）に対する治療効果
を下記方法により試験した。結果を第１表に示
す。なお、表中の延命効果は無処理群の生存日数
（Ｃ）に対する治療群の生存日数（Ｔ）の比を百
分率を以つて表わした。 実験方法： ５×106個の腫瘍細胞をICRマウス（♀、日本
クレア）の腹腔内に移植し、24時間後より実施例
１で得られた化合物１を１日１回計10回腹腔内に
投与し、投与開始後45日間観察を続けた。
更に詳細には次の一般式（） （式中、ｍは０〜４の数を、ｎは１〜４の数を示
す） で表わされるフレデリカマイシンＡ誘導体に関す
る。 〔従来の技術〕 従来、ストレプトミセス グリセウス
（Streptomyces griseus）FCRC―48の培養物か
ら次式（） で表わされる抗腫瘍抗生物質、フレデリカマイシ
ンＡ〔Fredericamycin Ａ（NSC―305263）〕が単
離されることが知られている〔J.Antibiotics34
巻、1389〜1401頁（1981）及び同34巻、1402〜
1407頁（1981）〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、このフレデリカマイシンＡは抗
菌作用が弱く、また不安定であるという難点があ
つた。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで、本発明者はフレデリカマイシンＡの斯
かる欠点を克服せんと、種々の誘導体を合成し、
その薬理作用及び安定性を検討していたところ、
上記式（）で表わされるフレデリカマイシンＡ
誘導体が優れた抗腫瘍作用を有し、しかもフレデ
リカマイシンＡに比較して極めて安定であること
を見出し本発明を完成した。 従つて、本発明は制癌剤として有用なフレデリ
カマイシンＡ誘導体（）を提供するものであ
る。 本発明のフレデリカマイシンＡ誘導体（）
は、フレデリカマイシンＡ（）を適当な還元剤
で還元した後、これをアセチル化することによつ
て製造される次式（） で表わされるロイコテトラアセチルテトラハイド
ロフレデリカマイシンＡをアルキル化反応に付す
ることによつて製造される。このアルキル化反応
はヨウ化アルキル―酸化銀法を用い、アセトン、
ジオキサン、１，２―ジメトキシエタンなどの溶
媒中、55〜80℃の温度で0.5〜5.0時間行なうのが
好ましい。 〔作用〕 このようにして得られた本発明の代表的化合物
について、その抗腫瘍作用及び安定性を試験した
結果は次のとおりである。 (1) 抗腫瘍作用 フレデリカマイシンＡ誘導体（）のエールリ
ツヒカルシノーマ（Ehrlich）に対する治療効果
を下記方法により試験した。結果を第１表に示
す。なお、表中の延命効果は無処理群の生存日数
（Ｃ）に対する治療群の生存日数（Ｔ）の比を百
分率を以つて表わした。 実験方法： ５×106個の腫瘍細胞をICRマウス（♀、日本
クレア）の腹腔内に移植し、24時間後より実施例
１で得られた化合物１を１日１回計10回腹腔内に
投与し、投与開始後45日間観察を続けた。
【表】
(2) 安定性
フレデリカマイシンＡ誘導体（）及びフレデ
リカマイシンＡ（）の水溶液中での安定性を下
記方法により試験した。結果を第２表に示す。 実験方法： 実施例１で得られた化合物１及びフレデリカマ
イシンＡをそれぞれジメチルスルホキシドに溶か
し、生理食塩水を用いて希釈し、被検化合物の最
終濃度を10μg／mlに調整した。得られた検液に
つき、高速液体クロマトグラフ法（HPLC法）に
より、所定時間後の被検化合物の残存率を測定し
た。
リカマイシンＡ（）の水溶液中での安定性を下
記方法により試験した。結果を第２表に示す。 実験方法： 実施例１で得られた化合物１及びフレデリカマ
イシンＡをそれぞれジメチルスルホキシドに溶か
し、生理食塩水を用いて希釈し、被検化合物の最
終濃度を10μg／mlに調整した。得られた検液に
つき、高速液体クロマトグラフ法（HPLC法）に
より、所定時間後の被検化合物の残存率を測定し
た。
上記安定性試験の結果から明らかな如く、本発
明化合物は抗腫瘍活性を有し、しかもフレデリカ
マイシンＡに比べ高い安定性を有する。 〔実施例〕 次に参考例及び実施例を挙げ、本発明を説明す
る。 参考例 ロイコテトラアセチルテトラハイドロフレデリ
カマイシンＡ（）の製造： フレデリカマイシンA0.50ｇをテトラハイドロ
フラン30mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.05ｇ
を加え、室温にて撹拌下接触還元を行つた。10時
間反応後、反応液に窒素気流中ピリジン10mlおよ
び無水酢酸１mlを加え、さらに室温で１時間撹拌
した。この反応液を過し、液を氷冷したｎ―
ヘキサン中に撹拌しながら加え、生じた沈殿を
取した、この沈殿物をクロロホルム―酢酸エチル
混液より再結晶すると、ロイコテトラアセチルテ
トラハイドロフレデリカマイシンＡ（）の黄色
結晶0.53ｇ（収率80％）が得られた。 融点 273℃（分解） UV λジオキサン max nm（ε） 241（51300），287（68400），338（17100），352
（20000） IR νKBr naxcm-1 1780，1740，1715，1660，1650，1620 1H―NMR δ ppm（DMSO ｄ―６） 12.96（ｓ，1H），11.52（ｓ，1H），7.87（ｓ，
1H），6.90（ｓ，1H），6.35（ｓ，1H），3.96
（ｓ，3H），3.16（ｔ，2H），2.5（ｍ，4H），
2.44（ｓ，12H），1.8〜1.1（ｍ，6H），0.80
（ｔ，3H） Mass M+ ｍ／ｚ 713 元素分析値(%) C38H35NO13（分子量713.69）
として Ｃ Ｈ Ｎ 実験値 63.93 4.95 1.93 理論値 63.95 4.94 1.96 実施例 １ ロイコテトラアセチルテトラハライドフレデリ
カマイシンＡ（）2.14ｇ（3mmol）に酸化銀
3.48ｇ（15mmol）とアセトン200mlを加えて、加
熱還流撹拌下、ヨウ化メチル15mlを約15分間かけ
て滴下した。滴下終了後、同条件下で１時間加熱
し、冷後無機物をろ過して除き、液を減圧乾固
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーによる精製を行ない、５％（ｖ／ｖ）アセトン
―トルエン混液溶出分画より得た黄色結晶をイソ
プロピルエーテル―アセトン混液より再結晶し
て、ロイコテトラアセチルテトラハイドロフレデ
リカマイシンＡのジメチル体〔（）式中、ｍ＝
１，ｎ＝１（化合物１）〕の淡黄色結晶1.25ｇ（収
率56.3％）を得た。 融点 147〜149℃ UV λEtOH nax nm（ε） 241（52400），285（68600），323（7900），337
（9800），360（10000） IRνKBr naxcm-1 1785，1745，1715，1620 第１図1 H―NMR δ ppm（CDCl3） 7.26（ｓ，1H），7.21（ｓ，1H），6.88（ｓ，
1H），3.97（ｓ，3H），3.91（ｓ，3H），3.38
（ｓ，3H），3.31（ｔ，2H），2.6（ｍ，4H），
2.47（ｓ，3H），2.46（ｓ，3H），2.41（ｓ，
6H），1.9〜1.2（ｍ，6H），0.89（ｔ，3H）
第２図 Mass M+ ｍ／ｚ 741 実施例 ２ 実施例１においてヨウ化メチルの代わりにヨウ
化エチルを用いる以外は実施例１と同様にして
（）式中、ｍ＝２、ｎ＝２の化合物（化合物２）
を得た。 融点 131〜132℃ 淡黄色結晶 UV λEtOH nax nm（ε） 241（52200），285（67400），323（7800），337
（9800），360（9900） IR νKBr nax cm-1 1780，1740，1710，1620 1H―NMR δ ppm （CDCl3） 7.28（ｓ，1H），7.24（ｓ，1H），6.89（ｓ，
1H），4.48（ｑ，2H），3.94（ｓ，3H），3.62
（ｑ，2H），3.33（ｔ，2H），2.6（ｍ，4H），
2.48（ｓ，3H），2.46（ｓ，3H），2.41（ｓ，
6H），1.9〜1.2（ｍ，9H），0.88（ｔ，3H），
0.71（ｔ，3H） Mass M+ ｍ／ｚ 769 実施例 ３，４ ロイコテトラアセチルテトラハイドロフレデリ
カマイシンＡ（）0.71ｇ（1mmol）に酸化銀
1.16ｇ（5mmol）と無水ジオキサン50mlを加え
て、70〜75℃撹拌下、ヨウ化ブチル５mlを約10分
間かけて滴下した。滴下終了後、同条件下で30分
間加熱し、冷後無機物を過して除き、液を減
圧乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーによる分離精製を行ない。まず２％（ｖ／ｖ）
アセトン―トルエン混液溶出分画より得た黄色結
晶をイソプロピルエーテル―アセトン混液より再
結して、ロイコテトラアセチルテトラハイドロフ
レデリカマイシンＡのジブチル体〔（）式中、
ｍ＝４，ｎ＝４（化合物３）〕の淡黄色結晶0.11ｇ
（収率13.3％）を得た。 融点 104〜105℃ UV λEtOH nax nm（ε） 241（53900）、286（69200）、323（8400）、337
（10300）、360（10300） IR νKBr nax cm-1 1780，1735，1710，1615， 1H―NMR δ ppm （CDCl3） 7.28（ｓ，1H），7.24（ｓ，1H），6.89（ｓ，
1H），4.42（ｔ，2H），3.96（ｓ，3H），3.56
（ｔ，2H），3.33（ｔ，2H），2.6（ｍ，4H），
2.50（ｓ，6H），2.43（ｓ，6H），1.9〜1.2（ｍ，
14H），0.91（ｍ，6H），0.58（ｔ，3H） Mass M+ ｍ／ｚ 825 次に、２〜５％（ｖ／ｖ）アセトン―トルエン
混液溶出分画より得た黄色結晶をイソプロピルエ
ーテル―アセトン混液より再結晶して、ロイコテ
トラアセチルテトラハイドロフレデリカマイシン
Ａのモノブチル体〔（）式中、ｍ＝０、ｎ＝４
（化合物４）〕の淡黄色結晶0.30ｇ（収率39.0％）
を得た。 融点 218〜220℃ UV λEtOH nax nm（ε） 237（57700），284（67900），324（9800），338
（12200），358（10900） IR νKBr nax cm-1 1780，1740，1710，1615 第３図 1H―NMR δ ppm （CDCl3） 8.94（ｓ，1H），7.23（ｓ，1H），7.05（ｓ，
1H），6.88（ｓ，1H），4.47（ｔ，2H），3.95
（ｓ，3H），3.31（ｔ，2H），2.6（ｍ，4H），
2.50（ｓ，6H），2.43（ｓ，6H），1.9〜1.2（ｍ，
10H），1.9（ｍ，6H） 第４図 Mass M+ ｍ／ｚ 769
明化合物は抗腫瘍活性を有し、しかもフレデリカ
マイシンＡに比べ高い安定性を有する。 〔実施例〕 次に参考例及び実施例を挙げ、本発明を説明す
る。 参考例 ロイコテトラアセチルテトラハイドロフレデリ
カマイシンＡ（）の製造： フレデリカマイシンA0.50ｇをテトラハイドロ
フラン30mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.05ｇ
を加え、室温にて撹拌下接触還元を行つた。10時
間反応後、反応液に窒素気流中ピリジン10mlおよ
び無水酢酸１mlを加え、さらに室温で１時間撹拌
した。この反応液を過し、液を氷冷したｎ―
ヘキサン中に撹拌しながら加え、生じた沈殿を
取した、この沈殿物をクロロホルム―酢酸エチル
混液より再結晶すると、ロイコテトラアセチルテ
トラハイドロフレデリカマイシンＡ（）の黄色
結晶0.53ｇ（収率80％）が得られた。 融点 273℃（分解） UV λジオキサン max nm（ε） 241（51300），287（68400），338（17100），352
（20000） IR νKBr naxcm-1 1780，1740，1715，1660，1650，1620 1H―NMR δ ppm（DMSO ｄ―６） 12.96（ｓ，1H），11.52（ｓ，1H），7.87（ｓ，
1H），6.90（ｓ，1H），6.35（ｓ，1H），3.96
（ｓ，3H），3.16（ｔ，2H），2.5（ｍ，4H），
2.44（ｓ，12H），1.8〜1.1（ｍ，6H），0.80
（ｔ，3H） Mass M+ ｍ／ｚ 713 元素分析値(%) C38H35NO13（分子量713.69）
として Ｃ Ｈ Ｎ 実験値 63.93 4.95 1.93 理論値 63.95 4.94 1.96 実施例 １ ロイコテトラアセチルテトラハライドフレデリ
カマイシンＡ（）2.14ｇ（3mmol）に酸化銀
3.48ｇ（15mmol）とアセトン200mlを加えて、加
熱還流撹拌下、ヨウ化メチル15mlを約15分間かけ
て滴下した。滴下終了後、同条件下で１時間加熱
し、冷後無機物をろ過して除き、液を減圧乾固
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーによる精製を行ない、５％（ｖ／ｖ）アセトン
―トルエン混液溶出分画より得た黄色結晶をイソ
プロピルエーテル―アセトン混液より再結晶し
て、ロイコテトラアセチルテトラハイドロフレデ
リカマイシンＡのジメチル体〔（）式中、ｍ＝
１，ｎ＝１（化合物１）〕の淡黄色結晶1.25ｇ（収
率56.3％）を得た。 融点 147〜149℃ UV λEtOH nax nm（ε） 241（52400），285（68600），323（7900），337
（9800），360（10000） IRνKBr naxcm-1 1785，1745，1715，1620 第１図1 H―NMR δ ppm（CDCl3） 7.26（ｓ，1H），7.21（ｓ，1H），6.88（ｓ，
1H），3.97（ｓ，3H），3.91（ｓ，3H），3.38
（ｓ，3H），3.31（ｔ，2H），2.6（ｍ，4H），
2.47（ｓ，3H），2.46（ｓ，3H），2.41（ｓ，
6H），1.9〜1.2（ｍ，6H），0.89（ｔ，3H）
第２図 Mass M+ ｍ／ｚ 741 実施例 ２ 実施例１においてヨウ化メチルの代わりにヨウ
化エチルを用いる以外は実施例１と同様にして
（）式中、ｍ＝２、ｎ＝２の化合物（化合物２）
を得た。 融点 131〜132℃ 淡黄色結晶 UV λEtOH nax nm（ε） 241（52200），285（67400），323（7800），337
（9800），360（9900） IR νKBr nax cm-1 1780，1740，1710，1620 1H―NMR δ ppm （CDCl3） 7.28（ｓ，1H），7.24（ｓ，1H），6.89（ｓ，
1H），4.48（ｑ，2H），3.94（ｓ，3H），3.62
（ｑ，2H），3.33（ｔ，2H），2.6（ｍ，4H），
2.48（ｓ，3H），2.46（ｓ，3H），2.41（ｓ，
6H），1.9〜1.2（ｍ，9H），0.88（ｔ，3H），
0.71（ｔ，3H） Mass M+ ｍ／ｚ 769 実施例 ３，４ ロイコテトラアセチルテトラハイドロフレデリ
カマイシンＡ（）0.71ｇ（1mmol）に酸化銀
1.16ｇ（5mmol）と無水ジオキサン50mlを加え
て、70〜75℃撹拌下、ヨウ化ブチル５mlを約10分
間かけて滴下した。滴下終了後、同条件下で30分
間加熱し、冷後無機物を過して除き、液を減
圧乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーによる分離精製を行ない。まず２％（ｖ／ｖ）
アセトン―トルエン混液溶出分画より得た黄色結
晶をイソプロピルエーテル―アセトン混液より再
結して、ロイコテトラアセチルテトラハイドロフ
レデリカマイシンＡのジブチル体〔（）式中、
ｍ＝４，ｎ＝４（化合物３）〕の淡黄色結晶0.11ｇ
（収率13.3％）を得た。 融点 104〜105℃ UV λEtOH nax nm（ε） 241（53900）、286（69200）、323（8400）、337
（10300）、360（10300） IR νKBr nax cm-1 1780，1735，1710，1615， 1H―NMR δ ppm （CDCl3） 7.28（ｓ，1H），7.24（ｓ，1H），6.89（ｓ，
1H），4.42（ｔ，2H），3.96（ｓ，3H），3.56
（ｔ，2H），3.33（ｔ，2H），2.6（ｍ，4H），
2.50（ｓ，6H），2.43（ｓ，6H），1.9〜1.2（ｍ，
14H），0.91（ｍ，6H），0.58（ｔ，3H） Mass M+ ｍ／ｚ 825 次に、２〜５％（ｖ／ｖ）アセトン―トルエン
混液溶出分画より得た黄色結晶をイソプロピルエ
ーテル―アセトン混液より再結晶して、ロイコテ
トラアセチルテトラハイドロフレデリカマイシン
Ａのモノブチル体〔（）式中、ｍ＝０、ｎ＝４
（化合物４）〕の淡黄色結晶0.30ｇ（収率39.0％）
を得た。 融点 218〜220℃ UV λEtOH nax nm（ε） 237（57700），284（67900），324（9800），338
（12200），358（10900） IR νKBr nax cm-1 1780，1740，1710，1615 第３図 1H―NMR δ ppm （CDCl3） 8.94（ｓ，1H），7.23（ｓ，1H），7.05（ｓ，
1H），6.88（ｓ，1H），4.47（ｔ，2H），3.95
（ｓ，3H），3.31（ｔ，2H），2.6（ｍ，4H），
2.50（ｓ，6H），2.43（ｓ，6H），1.9〜1.2（ｍ，
10H），1.9（ｍ，6H） 第４図 Mass M+ ｍ／ｚ 769
第１図及び第２図は、各々化合物１のIR及び
1H―NMRスペクトルを示す図面である。第３図
及び第４図は、各々化合物４のIR及び1H―
NMRスペクトルを示す図面である。
1H―NMRスペクトルを示す図面である。第３図
及び第４図は、各々化合物４のIR及び1H―
NMRスペクトルを示す図面である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、ｍは０〜４の数を、ｎは１〜４の数を示
す） で表わされるフレデリカマイシンＡ誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16628384A JPS6144867A (ja) | 1984-08-08 | 1984-08-08 | 新規フレデリカマイシンａ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16628384A JPS6144867A (ja) | 1984-08-08 | 1984-08-08 | 新規フレデリカマイシンａ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144867A JPS6144867A (ja) | 1986-03-04 |
| JPH034548B2 true JPH034548B2 (ja) | 1991-01-23 |
Family
ID=15828491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16628384A Granted JPS6144867A (ja) | 1984-08-08 | 1984-08-08 | 新規フレデリカマイシンａ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6144867A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2480468C (en) * | 2002-03-26 | 2012-03-13 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin derivatives |
-
1984
- 1984-08-08 JP JP16628384A patent/JPS6144867A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6144867A (ja) | 1986-03-04 |
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