JPH0331212A - 眼疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、眼疾患の治療用、特に高眼圧症及び緑内障の
治療用に適した医薬組成物の調製のためのフェニルエタ
ノールアミン誘導体及びその薬学的に許容できる塩の使
用に関する。

本発明はまた、これらの症状に適する医薬組成物にも関
する。

従来の技術及びその課題 緑内障は、眼内圧が徐々に又は急速に上昇する症状等を
主な特徴とする眼疾患であり、視神経繊維に損傷を与え
、視覚機能を喪失させることがある。

緑内障の最も一般的な治療法の一つは、眼内圧を低下さ
せることである。しかしながら、緑内障の治療に実際に
使われている薬品は、取扱いが難しいことが判明してい
る。例えば、ピロカルビン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）
は、局所的な副作用を有するものであり、一方、エピネ
フリン、又はチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）等のベータ
ーアドレナリン遮断薬等の他の有効成分は、心臓血管疾
患の患者、又はこれらの薬剤の全身的な心臓血管への影
響に耐えられない患者には、受は入れることができない
。

ＥＰ−Ａ−６，７３５、ＥＰ−Ａ−７，２０４、ＥＰ−
Ａ−２１，６３６、ＥＰ−Ａ−２３，３８５、ＥＰ−Ａ
−２５，３３１、ＥＰ−Ａ−２８゜］０５、ＥＰ−Ａ−
４０，０００、ＥＰ−Ａ−４０，９１５、ＥＰ−Ａ−５
２，９３６、ＥＰ−Ａ−６１，９０７、ＥＰ−Ａ−６３
，００４、ＥＰＡ−６６、３５１、ＥＰ−Ａ−６８，６
６９、ＥＰ−Ａ−７０，１３３、ＥＰ−Ａ−７０，１３
４、ＥＰ−Ａ−８９，１５４、ＥＰ−Ａ−９１゜７４９
、ＥＰ−Ａ−９５，８２７、ＥＰ−Ａ−９９、７０７、
ＥＰ−Ａ−１０１，０６９、ＥＰ−Ａ−１４０，３５９
、ＥＰ−Ａ−１４６，３９２、ＥＰ−Ａ−１６４，７０
０、ＥＰ−Ａ−１７０゜１２１、ＥＰ−Ａ−１７０，１
３５、ＥＰ−Ａ−１７１，５１９、ＢＥ−Ａ−９００，
９８３、ＵＫ−Ａ−２，１３３，９８６、ＡＵ−Ａ−８
４３１９４４、ＷＯ−Ａ−８４００９５６、及びＵＳ−
Ａ−４，３９１，８２６は、抗高血糖症及び／又は抗肥
満症活性を有するエーテル、エステル又は環状誘導体の
形に変性されることのあるフェニルエタノールアミン誘
導体を開示している。

ＥＰ−Ａ−２５５，４１５は、これらの最近の特許に記
載されているフェニルエタノールアミン誘導体及びそれ
らの塩が、フェニルエタノールアミン部分のフェニル環
上に水酸基を有しない場合に、心臓又は呼吸器に対する
副作用を生じることなく平滑筋収縮に関係する疾患を治
療するために適した、腸の平滑筋に対して有効な医薬組
成物の調製に使用できることを教えている。

ＥＰ−Ａ−２１１，７２１、ＥＰ−Ａ−３０３゜５４５
及びＥＰ−Ａ−３０３，５４６は、抗肥満症剤及び腸運
動性調整剤として有効なアミノ基に結合したテトラリン
環の存在を特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体
を記載している。

課題を解決するための手段 今回、前記引用した特許に記載されているフェニルエタ
ノールアミン誘導体が、高眼圧症及び緑内陣等の眼疾患
の治療に使用できることが見出された。

従って、本発明は、具体的態様の一つとして、眼疾患の
治療、主として、眼内圧のコントロール並びに高眼圧症
及び緑内障の治療に適する医薬組成物の調製のための下
記一般式（Ｉ）のフェニルエタノールアミン誘導体又は
その薬学的に許容できる塩の使用に関する。

し、ここでＡ′は、Ａと同一であるがベンゾフラン−２
−イル基とは異なる基を示すか、或いは Ｘ及びＹは、互いに結合して、カルボ（低級アルコキシ
）基で置換されていてもよいメチレンブリッジ・オキソ
置換されていてもよいエチレンブリッジ；又は１．３−
プロピレンブリッジを形成していてもよく； Ｔは、一般式（ＩＩ） ［式中、Ａは、ベンゾフラン−２−イル基又はフェニル
基を示し、両県は１個もしくは２個のハロゲン原子で又
は低級アルキル基もしくはトリフルオロメチル基で置換
されていてもよく；Ｘは、水素原子、低級アルキル基又
は低級アルカノイル基を示し、 Ｙは、水素原子を示すかまたは一般式 Ａ　′−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基を示（式
中、ｎは、１．２、又は３を示し；Ｚは、水素原子又は
低級アルキル基を示し；Ｗは、直接結合又は酸素原子を
示し； Ｒ′は、次の基、即ち、 ・水素原子、 ・低級アルキル基、 ・次の各県からなる群、即ち、 水酸基；低級アルコキシ基：低級アルケニルオキシ基；
低級アルキニルオキシ基；シクロアルキルオキシ基；シ
クロアルキル−（低級アルコキシ）基；ベンジルオキシ
基；フェノキシ基；メルカプト基；　（低級アルキル）
チオ基：　（低級アルケニル）チオ基；　（低級アルキ
ニル）チオ基；シクロアルキルチオ基；シクロアルキル
−（低級アルキル）チオ基；ベンジルチオ基；フェニル
チオ基；（低級アルキル）スルフィニル基；　（低級ア
ルケニル）スルフィニル基；　（低級アルキニル）スル
フィニル基；シクロアルキルスルフィニル基；シクロア
ルキル−（低級アルキル）スルフィニル基；ベンジルス
ルフィニル基；フェニルスルフィニル基；　（低級アル
キル）スルフォニル基；　（低級アルケニル）スルフォ
ニル基；　（低級アルキニル）スルフォニル基；シクロ
アルキルスルフォニル基；シクロアルキル−（低級アル
キル）スルフォニル基；ベンジルスルフォニル基；フェ
ニルスルフォニル基；シアノ基；ニトロ基；置換基とし
て低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル−（低級アルキ
ル）基、ベンジル基及びフェニル基からなる群より独立
して選ばれた１個又は２個の基を有していてもよいアミ
ノ基；カルボキシ基；　（低級アルコキシ）カルボニル
基；　（低級アルケニルオキシ）カルボニル基；　（低
級アルキニルオキシ）カルボニル基ニジクロアルキルオ
キシカルボニル基；シクロアルキル−（低級アルコキシ
）カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基；フェノ
キシカルボニル基；並びに置換基として低級アルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキル−（低級アルキル）基、ベンジル
基及びフェニル基からなる群より独立して選ばれた１個
又は２個の基をそのアミノ基上に有していてもよいカル
バモイル基；からなる群より選ばれた官能基； ・次の各県からなる群、即ち、 官能基で置換された低級アルキル基：官能基で置換され
た低級アルケニル基；官能基で置換された低級アルキニ
ル基；置換基としてフェニル環上に低級アルキル基もし
くは官能基を有するフェニル（低級アルキル）基；置換
基としてフェニル環上に低級アルキル基もしくは官能基
を有するフェニル−（低級アルケニル）基；置換基とし
てフェニル環上に低級アルキル基もしくは官能基を有す
るフェニル−（低級アルキニル）基；置換基としてフェ
ニル環上に低級アルキル基もしくは官能基を有するベン
ジル基；及び置換基として低級アルキル基もしくは官能
基を有していてもよいフェニル基；　（ここで官能基は
、上記した通りのものを指す） からなる群より選ばれた基Ｒ； ・式−ＯＲ，−３Ｒ，−５ｏ−Ｒ，又は−３ｏ２Ｒ（各
式中、Ｒは上記に同じ）で表される基； ・式−ＮＲＲ’　　（式中、Ｒは上記に同じであり、Ｒ
ｏは、水素原子又は上記Ｒについて定義した各県を示す
か、又はＲとＲｏとは結合して窒素原子と共にピロリジ
ノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれた基を
形成していてもよい）で表される基； ・式−ＣＯＯＲ又は−ＣＯ３Ｒ（式中、Ｒは上記に同じ
）で表される基； ・式−ＣＯＮＲＲｏ　（式中、Ｒは上記に同じであり、
Ｒｏは、水素原子又は上記Ｒについて定義した各県を示
すか、又はＲとＲｏとは結合して窒素原子と共にピロリ
ジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれた基
を形成していてもよい）で表される基；或いは ・式−３Ｏ２ＮＲＲ’　　（式中、Ｒは上記に同じであ
り、Ｒｏは、水素原子又は上記Ｒについて定義した各県
を示すか、又はＲとＲｏとは結合して窒素原子と共にピ
ロリジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれ
た基を形成していてもよい）で表される基； を示し； Ｒ″は、次の各県、即ち、 ・水素原子； ・ハロゲン原子； ・低級アルキル基； ・上記官能基； ・式−０Ｒ（式中、Ｒは、上記に同じ）で表される基； ・式−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、上記に同じ）で表される
基； ・式−ＣＯＮＲＲｏ　（式中、Ｒは上記に同じであり、
Ｒｏは、水素原子又は上記Ｒについて定義した各県を示
すか、又はＲとＲｏとは結合して窒素原子と共にピロリ
ジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれた基
を形成していてもよい）で表される基； を示す） で表わされる基を示し； Ａが置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及びト
リフルオロメチル基から選ばれた基を有していてもよい
フェニル基を示し、Ｘ及びＹが水素原子を示す場合、 Ｔは、一般式（ｍ） （式中、Ｒ″′は、水素原子；メチル基；置換基として
カルボキシ基又はカルボ（低級アルコキシ）基を有する
メチル基；又は置換基としてカルボキシ基又はカルボ（
低級アルコキシ）基を有する炭素数３〜５の直鎖又は分
枝のアルキル基を示す）で表される基であってもよい。

］ 本明細書において、「低級アルキル」、「低級アルケニ
ル」及び「低級アルキニル」は、炭素数４個以下の飽和
又は二重若しくは三重結合を有する脂肪族炭化水素に由
来する一価の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、１ｅ目−ブチル、アリル、クロチル及びプ
ロパルギル等を示す。

「シクロアルキル」は、炭素数３〜８個の一価の脂環式
炭化水素基、好ましくは、シクロプロピル、シクロペン
チル及びシクロヘキシル基を示す。

「低級アルコキシ」　［低級アルケニルオキシ」「低級
アルキニルオキシ」　「シクロアルキルオキシ」及びこ
れらに対応するチオ誘導体は、上記した低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル又はシクロアルキル基
によってエーテル化された水酸基、又は同様の基でエー
テル化されたメルカプト基をいう。

［カルボ（低級アルコキシ）」は、カルボキシ基の低級
アルキルエステル（アルキル基は上記したものである）
をいい、より具体的には、本明細書において、「カルボ
アルコキシ」　「カルボメトキシ」及び「カルボエトキ
シ」は、それぞれ「アルコキシカルボニル」　「メトキ
シカルボニル」及び「エトキシカルボニル」と同一の意
味である。

「低級アルカノイル」は、上記した低級アルキル基で置
換されたカルボニル基をいう。

「ハロゲン」は、通常の４種類のハロゲン、即ち、弗素
、塩素、臭素及びヨウ素を示し、弗素、及び特に塩素が
好ましい。

上記式（Ｉ）の化合物は、光学不活性形、又は対掌体、
ジアステレオマー及びこれらの混合物から選ばれた光学
活性形とすることができる。

これらの化合物及びその薬学的に許容できる塩は、全て
本発明において用いることができる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水
素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュウ酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホ
ン酸塩等は、例えばイソプロパツール等のアルコールに
溶解した遊離の塩基を、同種の溶媒を用いた適当な酸溶
液で処理することによって得ることができる。

式（Ｉ）の化合物が、遊離のカルボキシ基を有する場合
には、両性となるので、薬学的に許容できる酸又は薬学
的に許容できる塩基のいずれによっても塩を形成するこ
とができる。薬学的に許容できる塩基との塩は、好まし
くは、対応するナトリウム塩等のアルカリ金属塩である
が、トロメタモール（ｊｒｏｍｅｊａｍｏｌ）等の有機
塩基との塩も用いることができる。

本発明において、好ましい化合物は、式（１）Ａが未置
換のフェニル基であるか、又はハロゲン原子、低級アル
キル基及びトリフルオロメチル基から選ばれた基で置換
されたフェニルを示し； Ｘ及びＹが水素原子を示し； Ｔが式（ＩＩ［）の基（Ｒ”’は上記に同じ）を示す；
化合物である。

より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ａが３−ク
ロロフェニル基を示し； Ｘ及びＹが水素原子を示し； Ｔが式（ｍ）の基ＣＲ”’は水素原子、カルボメトキシ
メチル、カルボエトキシメチル、カルボメトキシブチル
、カルボエトキシブチル、２−カルボメトキシ−２−プ
ロピル又は２−カルボエトキシ−２−プロピルである）
を示す；化合物である。

上記一般式（１）の化合物は、下記の特許文献、即ち、 ＥＰ−Ａ−６，７３５、ＥＰ−Ａ−７，２０４、ＥＰ−
Ａ−２１，６３６、ＥＰ−Ａ−２３，３８５、ＥＰ−Ａ
−２５，３３１、ＥＰ−Ａ−２８゜１０５、ＥＰ−Ａ−
４０，０００、ＥＰ−Ａ−４０，９１５、ＥＰ−Ａ−５
２，９３６、ＥＰ−Ａ−６１，９０７、ＥＰ−Ａ−６３
，００４、ＥＰ−Ａ−６６，３５１、ＥＰ−Ａ−６８，
６６９、ＥＰ−Ａ−７０，１３３、ＥＰ−Ａ−７０，１
３４、ＥＰ−Ａ−８９，１５４、ＥＰ−Ａ−９１゜７４
９、ＥＰ−Ａ−９５，８２７、ＥＰ−Ａ−９９，７０７
、ＥＰ−Ａ−１０１，０６９、ＥＰ−Ａ−１４０，３５
９、ＥＰ−Ａ−１４６，３９２、ＥＰ−Ａ−１６４，７
００，ＥＰ−Ａ−１７０゜１２１、ＥＰ−Ａ−１７０，
１３５、ＥＰ−Ａ−１７１、５１９、ＥＰ−Ａ−２１１
，７２１、ＥＰ−Ａ−２５５，４１５、ＥＰ−Ａ−３０
３，５４５、ＥＰ−Ａ−３０３，５４６、ＢＥ−Ａ−９
００，９８３、ＵＫ−Ａ−２，１３３，９８６、ＡＵ−
Ａ−８４３１９４４、ＷＯ−Ａ−８４００９５６、及び
ＵＳ−Ａ−４，３９１，８２６に記載の方法で製造する
ことができる。

また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｔが、式（■）［
式中、Ｒ″′は、置換基としてカルボキシ基又はカルボ
（低級アルコキシ）基を有する直鎖又は分枝の炭素数３
〜５のアルキル基を示す。コで表される基を示す化合物
は、対応する一般式（） ［式中、Ａは、置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基および）・リフルオロメチル基がら選ばれた基を有
していてもよいフェニル基を示す。］で表されるスチレ
ンオキサイド誘導体と対応する一般式（Ｖ） ［式中、Ｒ“′は、置換基としてカルボギン基又はカル
ボ（低級アルコキシ）基を有する直鎖又は分枝の炭素数
３〜５のアルキル基を示す。］で表されるアミン誘導体
とを反応させることにより、製造される。

一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との反
応は、不活性な、好ましくは極性の、有機溶媒の存在下
又は不存在下で行い、必要に応じて、当モル量のＮ−ト
リメチルシリルアセトアミドの存在下に行い、エポキシ
ドの開環を制御する。この反応は、通常は数時間程度、
特に６〜２４時間を要して、室温にて行われ、また、好
ましくはより高い温度、特に５０〜９０℃程度の温度に
て行なうことによって、反応時間を短縮することもでき
る。

なお、一般式（Ｖ）の化合物は、２−ベンジルアミノ−
７−ヒドロキシ−１，２，３４−テトラヒドロナフタレ
ンを、次の方法、即ち、・縮合剤の存在下で、直鎖状の
α−γ−δ−もしくはε−ハローまたは分枝状γ−もし
くはδ−ハロー（Ｃ４−Ｃ６’）アルカン酸又はエステ
ルを用゛いて、カルボキシアルキル化又はカルボアルコ
キシアルキル化反応に供するか、又は・水酸化アルカリ
（Ａｌｋａｌｉｎｅ　ｈｙ、ｄｒｏｘｉｄｅ）の存在下
で、１，１−ジアルキル−２，２，２−）リクロローエ
タノールを用いて、カルボキシアルキル化又はカルボア
ルコキシアルキル化反応に供し、次いで必要に応じて、
得られた生成物を適宜選択した低級アルカノール中でチ
オニルクロライドと反応させるか、又は、 ・必要に応じて触媒量の第４級水酸化アンモニウムの存
在下で、α−もしくはβ−モノ−もしくはα、β−ジー
アルキル置換アクリル酸を用いてカルボキシアルキル化
又はカルボアルコキシアルギル化反応に供し、 次いで、接触水素添加又は温和な酸加水分解によりベン
ジルＮ−保護基を除去し、必要であれば、低級カルボア
ルコキシ基をカルボキシ基にケン化し、遊離塩基又はそ
の塩として一般式（Ｖ）の化合物を単離し、所望であれ
ば該化合物を塩に変換する ことにより製造される。

特に好ましい活性化合物としては、以下のものを挙げる
ことができる。

・Ｎ−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミン（化合物Ａ）及びその薬学的
に許容できる塩（ＥＰ−Ａ−２１１，７２１）； ・Ｎ−［（２Ｓ）−（７−ヒドロキシ−１，２゜３．４
−テトラヒドロ−２−ナフチル”）　］　−（２Ｒ）−
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンア
ミン（化合物Ｂ）及びその薬学的に許容できる塩（ＥＰ
−Ａ−３０３，５４５）；・Ｎ−［（２Ｒ）−（７−ヒ
ドロキシ−１，２゜３．４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）コー（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン（化合物Ｃ）及びその薬学的に
許容できる塩（ＥＰ−Ａ−３０３，５４５）；・Ｎ−［
（２３）−（７−ヒドロキシ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）］　−（２Ｓ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン（化合物
Ｄ）及びその薬学的に許容できる塩（ＥＰ−Ａ−３０３
，５４５）；・Ｎ−［（２Ｒ）−（７−ヒドロキシ−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）　］　−
（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエタンアミン（化合物Ｅ）及びその薬学的に許容でき
る塩（ＥＰ−Ａ−３０３，５４５）；・Ｎ−［（２Ｒ）
−７−ニドキシカルボニルメトキシー１．２，３．４−
テト・ラヒドロー２−ナフチル］　−（２Ｒ）−２−（
３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン（
化合物Ｆ）及びその薬学的に許容できる塩（ＥＰ−Ａ−
３０３゜５４６）； ・Ｎ−［（２Ｓ）−７−ニトキシカルボニルメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチルコー（２
Ｒ１−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン（化合物Ｇ）及びその薬学的に許容できる塩
（ＥＰ−Ａ−３０３゜５４６）； ・Ｎ〜［（２Ｓ）−７−ニトキシカルボニルメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチルコー（２
Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）＝２−ヒドロキシエ
タンアミン（化合物Ｈ）及びその薬学的に許容できる塩
（ＥＰ−Ａ−３０３゜５４６）。

・Ｎ−［（２Ｒ）−７−メドキシカルポニルメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチルコ−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン（化合物Ｉ）及びその薬学的に許容できる塩
（ＥＰ−Ａ−３０３゜５４６）； ・Ｎ−［７−（エトキシカルボニルブタン−４−イルオ
キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ２−ナフチル］
　−２−（３−クロロフェニル）＝２−ヒドロキシエタ
ンアミン（化合物Ｊ）及びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−［７−（２−エトキシカルボニルブロバンー２−
イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−１
−フチルＥ　−２−（３−１０ロフニニル）−２−ヒド
ロキシエタンアミン（化合物Ｋ）及びその薬学的に許容
できる塩。

上記化合物ＪおよびＫは、後記参考例の方法により製造
できる。

本発明において、他の好ましい化合物は、式％式％ Ａがフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−クロロ
フェニル基又は３−トリフルオ口メチルフェニル基を示
し； Ｘが水素原子を示し； Ｙが水素原子又は基Ａ’−ｃｌ（ＯＨ）−ＣＨ２−（Ａ
’はＡと同じであり、フェニル基、２−フルオロフェニ
ル基、３−クロロフェニル基又は３−トリフルオロメチ
ルフェニル基である）を示し；Ｔが式（ＩＩ）の基［ｎ
は１又は２であり、Ｒ′はヒドロキシ、カルボキシ、カ
ルボ（低級アルコキシ）及びカルバモイルから選ばれた
官能基、又は基−ＯＲ（Ｒは低級アルキル基又は低級ア
ルケニル基であり、これら両割は置換基としてカルボキ
シ及びカルボ（低級アルコキシ）から選ばれた官能基を
有する。）であり、Ｒ′は水素原子であり、Ｗは直接結
合であり、Ｚは低級アルキル基、好ましくはメチル基で
ある］を示す； 化合物である。

本発明において、さらにより好ましい化合物は、式（Ｉ
）において、 Ａがフェニル基、３−クロロフェニル基又は３−トリフ
ルオロメチルフェニル基を示し；Ｘが水素原子を示し； Ｙが水素原子又は基Ａ’−Ｃ）Ｉ（ＯＨ）−Ｃ）１２−
（Ａ’はＡと同じで、フェニル基である）を示し；Ｔが
式（ＩＩ）の基（ｎは１又は２であり、Ｒ′はヒドロキ
シ基、カルボキシ基、カルボメトキシ基、カルボエトキ
シ基、カルバモイル基、カルボキンメトキシ基、カルボ
メトキシメトキシ基及びカルボエトキシメトキシ基から
選ばれたものであり、Ｒ′は水素原子であり、Ｗは直接
結合であり、Ｚはメチル基である）を示す； 化合物である。

これらの化合物中でも特に有用なものを下記に例示する
。

＊Ｎ−［２−（４〜カルボメ）・キシフェニル）−１−
メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル
アミン（化合物Ｌ）およびその医薬として許容される塩
類。これは、Ｅ　Ｐ　−Ｂ　−２１，。

６３６の説明１５　（ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｌ　５
）に記載されている様に製造されたより低融点のジアス
テレオマー混合物として、ＥＰ−Ｂ−６，７３５の実施
例２１に記載されている。該塩としては、特に、中性フ
マル酸塩が挙げられる。

＊化合物りのケン化により得られるＮ−［２−（４−カ
ルボキシフェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチルアミン（化合物Ｍ）およびそ
の医薬として許容される塩類。

＊米国特許４，３９１．８２６号明細書の実施例１０に
記載されている（Ｒ，５）−Ｎ−（２−フェニル−２−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−５−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピルアミン（化合物Ｎ）およびその医
薬として許容される塩類、特に塩酸塩。

＊米国特許４，３９１，８２６号明細書の実施例１５に
記載されている（Ｒ，５）−Ｎ−（２−フェニル−２−
ヒドロキシエチル）−１−メヂルー３−（４−アミノカ
ルボニルフェニル）プロピルアミン（化合物Ｏ）および
その医薬として許容される塩類、特に塩酸塩。

＊ＥＰ−Ａ−１０１，０６９の実施例１２に記載されて
いるｐ−［（Ｒ）−３−［ビス−［（Ｒ）−ベーターヒ
ドロキシフェネチルコアミノコブチル］−ベンズアミド
（化合物Ｐ）およびその医薬として許容される塩類、特
にマレイン酸塩およびフマル酸塩。

＊ＥＰ−Ａ−１０１，０６９の実施例８に記載されてい
るｐ−［（Ｓ）−３−［ビス−［（Ｒ）−ベーターヒド
ロキシフェネチルコアミノコブチル］−ベンズアミド（
化合物Ｑ）およびその医薬として許容される塩類。

＊ＥＰ−Ｂ−４０．９１５の実施例１９に記載された（
ＲＲ，５Ｓ）−Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（５
−１リフルオロメチルフエニル）エタンアミン（化合物
Ｒ）およびその医薬として許容される塩類。

＊化合物Ｒのケン化により製造される（ＲＲ，５Ｓ）−
Ｎ−［２−（４−カルボキシフェニル）−１−メチルエ
チル］−２−ヒドロキシ−２−（５−トリフルオロメチ
ルフェニル）エタンアミン（化合物Ｓ）およびその医薬
として許容される塩類。

＊ＥＰ−Ｂ−２３．３８５の実施例６に記載されたＮ−
［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−
メチルエチルコー２−ヒドロキシ−２−（５−クロロフ
ェニル）エタンアミン（化合物Ｔ）およびその医薬とし
て許容される塩類、特にその（ＲＲ，ＳＳ）形態の臭化
水素酸塩（ＥＰ−Ｂ−７０，１３３の説明２１　（ｄｅ
ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ２１））　。

＊化合物Ｔのケン化により製造されるＮ−［２（４−カ
ルボキシメトキシフェニル）−１−メチルエチル］−２
−ヒドロキシ−２−（５−クロロフェニル）エタンアミ
ン（化合物Ｕ）およびその医薬として許容される塩類。

一般式（Ｉ）の化合物は、下記の特許公報類に記載され
た様にして製造される： ＥＰ−Ａ−６，７３５、ＥＰ−Ａ−７，２０４、ＥＰ−
Ａ−２１，６３６、ＥＰ−Ａ−２３，３８５、ＥＰ−Ａ
−２５，３３１、ＥＰ−Ａ−２８゜１０５、ＥＰ−Ａ−
４０，０００、ＥＰ−Ａ−４０，９１５、ＥＰ−Ａ−５
２，９３６、ＥＰ−Ａ−６１，９０７、ＥＰ−Ａ−６３
，００４、ＥＰ−Ａ−６６，３５１、ＥＰ−Ａ−６８，
６６９、ＥＰ−Ａ−７０，１３３、ＥＰ−Ａ−７０１３
４、ＥＰ−Ａ−８９，１５４、ＥＰ−Ａ−９１゜７４９
、ＥＰ−Ａ−９５，８２７、ＥＰ−１−９９、７０７、
ＥＰ−Ａ−１０１，０６９、ＥＰ−Ａ−１４０，３５９
、ＥＰ−Ａ−１４６，３９２゜ＥＰ−Ａ−１６４，７０
０、ＥＰ−Ａ−１７０゜１２１、ＥＰ−Ａ−１７０，１
３５、Ｅ　Ｐ　−Ａ　−１７１、５１９、ＥＰ−Ａ−２
１１，７２１、ＥＰ−Ａ−２５５，４１５、ＥＰ−Ａ−
３０３，５４５、ＥＰ−Ａ−３０３，５４６、ＢＥ−Ａ
−９００、９８３、ＵＫ−Ａ−２，１３３，９８６、Ａ
Ｕ−Ａ−８４３１９４４、ＷＯ−Ａ−８４００９５６、
ＵＳ−Ａ−４，３９１，８２６および特願平２−３３５
８４゜ 一般式（Ｉ）およびその医薬として許容される塩は、低
毒性である。これらの急性毒性も、治療的活性量よりも
著しく低い。眼に対する投与後にも、局所的な障害を生
じない。

特に、一般式（Ｉ）で示される化合物中の若干のものは
、肥満の治療に有効な薬剤となり得ることが示されてい
る（ネイチャー　１９８４．３０９．１６３〜１６５）
。また、その一種は、臨床的にテストされている（Ｉｎ
ｌ、　］、　０ｂｅｓｉｔｙ、１９８５．９，２３０．
同書、１９８５．９゜２３１）。

本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳類の眼科上の障害処
置方法、特に眼内圧のコントロールおよび高眼圧ならび
に緑内障の治療方法に関する。この方法は、一般式（１
）で示される化合物またはその医薬として許容される塩
の有効量を哺乳類に投与することにより、実施される。

本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で示されるフェニルエ
タノールアミンまたはその医薬として許容される塩と緑
内障の処置に適した他の活性成分との組合わせ使用にも
関する。本発明の化合物と併用される活性成分は、例え
ば、抗炎症剤、特に緑内障の治療に使用されているステ
ロイドまたはコルチコステロイド抗炎症剤であり、これ
による副作用は、眼内圧の上昇である。

本発明は、したがって、さらに、ステロイド抗炎症剤に
よる処置後における眼内圧の上昇をコントロールするた
めの、一般式（Ｉ）で示されるフェニルエタノールアミ
ンまたはその医薬として許容される塩を含有する医薬組
成物に関する。

本発明にしたがって使用されるフェニルエタノールアミ
ン誘導体は、好ましくは、溶液、懸濁液、軟膏などとし
て局所的に投与し得る様に、眼科用医薬組成物に製剤化
することが好ましい。

本発明による眼科用組成物は、本発明の化合物を０．０
０００１〜１重量％、より好ましくは０．０００１〜０
．２重世％含む。各投与単位（満開）は、フェニルエタ
ノールアミン誘導体を１０ｎｇ乃至１　ｍｇ程度、より
好ましくは１１００ｎ乃至０．２ｍｇ程度含む。

この様な組成物は、眼に対し、１〜２滴を１日１〜３回
投与して、活性成分の１日当たりの投与量が、１０ｎｇ
乃至１ｍｇ程度、より好ましくは１１００ｎ乃至０．２
ｍｇ程度となる様にすることができる。

本明細書において、“高くなった眼内圧をコントロール
する”という表現は、緑内障の診断における最初の症候
である高い眼内圧（ＩＱＰ）を正常化し、低下させ、緩
和することを意味する。この表現は、さらに、一般式（
Ｉ）で示されるフェニルエタノールアミンまたはその医
薬として許容される塩の使用によって本発明により達成
される眼内圧の低下が、十分に長い期間、例えば２回の
投与の間、継続することをも意味する。

本発明の医薬組成物によるＩＯＰ低下効果は、ウサギを
代表例とする動物において評価することができる。該テ
ストでは、Ａｒｃｈ、　０ｐｈｔｈｉ１．　、１９６９
．８２、３８１〜３８４、又はＪ、　０ｃｕ１．　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　、　１９８５．１（２）１６１〜１
６８に記載されている様に、大量の水を経口で与えるか
、Ｂｏｌｌ、０ｃｕ１．．１９７９．５８（７〜８）　
　３５９〜６６に記載されている様に、グルコース溶液
の急速静脈注射を行なう。

適切な製剤を得るためには、医薬組成物は、局所的な眼
への投与または全身治療に適したキャリアーと混合され
る。眼への局所的な投与に適したキャリアーとしては、
水、水および水との相溶性を有する溶媒（例えば、低級
アルカノール類、植物油、鉱物油など）の混合物が、挙
げられる。これらは、ヒドロキシエチルセルロース、エ
チルオレエート、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンおよび他の水溶性ポリマー類を０．５〜
５重量％含んでいても良い。毒性がなく、且つ眼に対す
る影響のない水溶性ポリマーとしては、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロ
ース類；ポリアクリル酸塩、エチルポリアクリレート、
ポリアクリルアミドなどのアクリレート類；ゼラチン、
アルギン酸塩、ペクチン、トラガカンサ、カラヤ　ゴム
、コンドルス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）　、寒天、アカシア
などの天然物；スターチ　アセテート、ヒドロキシエチ
ル　スターチ　エーテル類、ヒドロキシプロピル　スタ
ーチなどの澱粉誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチ
レンオキサイド、中性カルボポル（ｎｅｕｔｒａｌ　ｃ
ａ＋ｂｏｐｏｌ）　、キサンタンなどの他の合成誘導体
などが挙げられ、これらの１種または２種以上が使用で
きる。医薬組成物は、さらに、無毒性の乳化剤、保存剤
、湿潤剤、充填剤などの助剤を含んでいても良い。この
様な助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール２
００．３０．０，４００，６００．カーボワックス１０
００，１５００，４０００，６０００゜１００００　、
四級アンモニウム化合物の様な抗菌剤；低温殺菌効果を
有し且つ実用上無害であることが知られているフェニル
水銀塩、例えば、チメロサール、プロピルパラベン、ベ
ンジルアルコール、フェニルエタノール；アルカリ金属
塩化物、硼酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩バッファーなど
の緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ
アニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの抗酸化
剤；その他この分野で一般的に使用されているソルビタ
ン　モノラウラート、トリエタノールアミン　オレエー
ト、ポオキシエチレンソルビタン　モノオレエート、ジ
オクチル　アルカリ金属　スルホサクシネート、モノチ
オグリセロール、エチレンジアミン四酢酸などが例示さ
れる。

さらに、適当な眼薬用賦形剤、例えば、リン酸緩衝液、
等張硼酸溶液、等張アルカリ性塩素溶液、■・ロメタミ
ンなどを使用しても良い。

医薬製剤は、可溶性粒子が水溶性または不溶性のポリマ
ーである懸濁液の形態であっても良い。

この様な懸濁液は、マイクロメートル単位の粒子（ｍｉ
ｃｒｏ−ｐａｒｔｉｃｌｅ）或いはナノメートル単位の
粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）を含んテイテも良い
。

本発明によるフェニルエタノールアミン誘導体は、腸性
または非経口投与用の医薬製剤として投与しても良い。

これらの組成物および投与口などは、ＥＰ−Ａ−２１１
，７２１、ＥＰ−Ａ−２５５，４１５などに記載されて
いる。

本発明による組成物は、さらに他の有効成分を含んでい
ても良い。従って、抗生物質、麻酔薬、或いは他のＩＯ
Ｐ低下剤などが存在していても良い。

実施例 以下に実施例を示し、本発明をより詳細に説明する。本
発明は、これらの実施例に限定されるものではないこと
は、いうまでもない。

実施例１ 点眼溶液： 化合物Ｇ（塩酸塩として）　　　１．０ｍｇＮ　ａ　Ｈ
２Ｐ　０４　　　　　　　　　１０．４ｍ　ｇＮ　ａ　
２　　ＨＰ　Ｏ４２，４ｍ　ｇクロロブタノール　　　
　　　５．　　Ｑｍｇヒドロキシプロピル メチルセルロース　　　　　　５．　０ｍｇＮａＯＨＩ
Ｎ　　　　　（ｐＨ７，４となる回）蒸留水　　　　　
　　（合計１ｍｌとなる量）上記各成分を点眼溶液の製
造に採用されている常法に従って混合した。

実施例２ 点眼溶液： 化合物Ｆ（塩酸塩として）　　　１．０ｍｇＮ　ａ　Ｈ
２Ｐ　Ｏａ　　　　　　　１０．４　ｍ　ｇＮａ２　Ｈ
ＰＯ４２，４ｍｇ クロロブタノール　　　　　　５．　０ｍｇヒドロキシ
プロピル メチルセルロース　　　　　　５．　０ｍｇＮａＯＨＩ
Ｎ　　　　（ｐＨ７，４となる量）蒸留水　　　　　　
　（合計１ｍｌとなる量）上記各成分を点眼溶液の製造
に採用されている常法に従って混合した。

実施例３ 点眼溶液： 化合物Ｋ（塩酸塩として）　　　１．０ｍｇベータメタ
シン　ソジウム フォスフニー）　　　　　　　　１．０ｍｇＮａＨ２Ｐ
Ｏ４１０，４ｍｇ Ｎａ２　ＨＰＯ４２，４ｍｇ クロロブタノール　　　　　　５．　０ｍｇヒドロキシ
プロピル メチルセルロース　　　　　　５．　０ｍｇＮｉＯＨＩ
Ｎ　　　　（ｐＨ７，４となる量）蒸留水　　　　　　
　（合計１ｍｌとなるｍ）上記各成分を点眼溶液の製造
に採用されている常法に従って混合した。

実施例４ 点眼溶液： 化合物Ｌ （中性のフマル酸塩として）１．０ｍｇＮ　ａ　Ｈ２Ｐ
　０４　　　　　　　１０．４　ｍ　ｇＮａ２　ＨＰＯ
４２，４ｍｇ クロロブタノール　　　　　　５．　０ｍｇヒドロキシ
プロピル メチルセルロース　　　　　　５．　０ｍｇＮａＯＨＩ
Ｎ　　　　（ｐＨ７，４となる量）蒸留水　　　　　　
　（合計１ｍｌとなる貴）上記各成分を点眼溶液の製造
に採用されている常法に従って混合した。

実施例５ 点眼溶液： 化合物Ｕ （臭化水素酸塩として）　　　　　１．０ｍｇＮａＨ２
ＰＯ４１０，４ｍｇ Ｎａ２ＨＰＯ４２，４ｍｇ クロロブタノール　　　　　　５．　０ｍｇヒドロキシ
プロピル メチルセルロース　　　　　　５．　０ｍｇＮａＯＨ］
、Ｎ　　　　（Ｔ）Ｈ７，４となる量）蒸留水　　　　
　　　（合計１ｍｌとなる量）上記各成分を点眼溶液の
製造に採用されている常法に従って混合した。

実施例６ 点眼溶液： 化合物Ｕ　　　　　　　　　　　１．　０ｍｇベータメ
タシン　ソジウム フォスフェート　　　　　　　１．０ｍｇＮａＨ２ＰＯ
４１０，４ｍｇ Ｎａ２　Ｈｐｏ４　　　　　　　　２．４ｍｇクロロブ
タノール　　　　　　５．　０ｍｇヒドロキシプロピル メチルセルロース　　　　　　５．０ｍｇＮａＯＨＩＮ
　　　　（ｐＨ７，４となる量）蒸留水　　　　　　　
（合計１ｍｌとなる量）上記各成分を点眼溶液の製造に
採用されている常法に従って混合した。

実施例７ 薬理的評価 エル、ボノミ　（Ｌ、Ｂｏｎｏｍｉ　：１９７６）によ
り開発された実験用緑内障モデルを使用して、本発明で
使用する一般式（Ｉ）の化合物の眼内圧（ＩＯＰ）に対
する薬理的活性をラビットにより評価した。

このモデルにおいては、５％グルコース溶液１５ｍｇ／
ｋｇを急速静脈注射することにより、ラビットにＩＯＰ
の急速上昇を起こさせた。ＩＯＰは、５分でその最高値
（２９±１．６ｍｍＨｇ）に達し、次いで４０分でその
ほぼ正常値（２２±１．６ｍｍＨｇ）にゆっくりと回復
した。

この試験では、両眼の正常基礎１０Ｐ　（１９±０．６
ｍｍＨｇ）の雌性のフォーヴ　ド　プルゴー二二種の有
色（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ　）ラビット（３〜４ｋｇ）を
使用した。これらのラビットの一方の眼に点眼溶液５０
μｍ　（生理食塩水溶液にテストされる生成物を含むか
或いはビヒクルのみからなる）を滴下投与し、他方の眼
を対照（未処置のまま）とした。滴下１０分後に第２回
目のＩＯＰ測定を行ない、この測定直後に５％グルコー
ス溶液１５ｍｇ　／　ｋｇを耳の末梢血管に急速注射し
た。次いで、注射後５分、１０分、２０分、３０分およ
び４０分に、ＩＯＰ測定を行なった。ＩＯＰ測定は、ニ
ューモトツメ−ターにより行なった。未処置の眼を基準
として、ビヒクルのみの投与は、ＩｏＰ上昇曲線に有意
的な変化をもたらさなかったのに対し、本発明による代
表的な化合物に関して得られた結果は、一般式（Ｉ）で
表わされる化合物が、この急性緑内障モデルに対して活
性を発揮することを示した。−例として、化合物Ｇ（塩
酸塩として）の点眼により、基準１０Ｐ値は、１０分以
内には低下しないが、５分以内に到達した最高１０Ｐ値
は、２１±２．３ｍｍＨｇよりも低く維持され、且つ正
常ＩＯＰ値に短時間内に回復した。

化水素酸塩 ７−メドキシー２−テトラロン（８ｇ）、ベンジルアミ
ン（４，，８ｇ）　、無水トルエン（１５０ｍ１２）お
よびｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）の混合物を
３時間還流し、その後蒸発乾固させる。得られた油状残
渣をメタノール（１００ｍｌｌ）に取り、得られた溶液
を０〜５°Ｃに維持し、水素化ホウ素ナトリウム（８，
５ｇ）を注意深（加える。この反応混合物・を室温で一
晩撹拌し、その後水（５０ｍ４１）を加え、更に３０分
間撹拌する。溶媒を蒸発させて、残渣を水（３０ｍｆｆ
）と濃水酸化アンモニウム（１０ｍｆｆ）との混合物中
に溶解する。反応混合物をエチルアセテート（２００ｍ
１２）で抽出し、有機層を硫酸すｌ・リウム上で乾燥し
、濾過し、蒸発乾固させる。得られた黒っぽい油状物を
フラッシュクロマトグラフィー（Ｍａｓｈ　ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｈｙ）により、エチルアセテート／メタ
ノール：９５１５混合物で溶離して精製する。得られた
遊離塩基をイソプロパツール（４Ｍ）に溶解し、それに
塩酸飽和イソプロパツールを加え、該塩基を対応する塩
酸塩に転換する。このようにして２−ベンジルアミノ−
７−メトキシテトラリン塩酸塩（１１，４ｇ）を得る。

融点２６５〜２６７°Ｃ（ｄｅｃ、）。

（２）２−ベンジルアミノ−７−ヒドロキシテトラリン 上記ステップ（１）に記載の２−ベンジルアミノ−７−
メトキシテトラリン塩酸塩（２５ｇ）と３３％臭化水素
酸とを酢酸（２１５ｒｎｆＪ）に含有させた混合物を４
８％臭化水素酸（３６ｍｌ１）の存在下に撹拌しながら
２時間還流する。その後反応混合物を減圧下に濃縮乾固
し、残渣を無水エタノール（１００ｍｆｌ）に取り、濃
縮乾固する。無水エタノールへの溶解及び濃縮乾固を更
に２回繰り返して得られた生成物を最終的にアセトン（
１５０ｍｌｌ）を用いて摩砕し、濾過し７て２−ベンジ
ルアミノ−７−ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩（２
５，３ｇ）を収得する。融点１９８〜２００°Ｃ０ この生成物を熱水（１３００ｍｆｆｌ）中に溶解し、冷
却した後、濃水酸化アンモニウムを加える。遊離塩基を
エチルアセテートで抽出し、有機溶液を乾燥し、溶媒を
蒸発除去し、得られた固体をトルエン（２５０ｕｉｌｌ
）から結晶化させ、２−ベンジルアミノ−７−ヒドロキ
シテトラリン遊離塩基（１４ｇ）を得る。融点１６１〜
１６３°Ｃ０（３）２−ベンジルアミノ−７−（エトキ
シカルボニルブタン−４−イルオキシ）テトラリン塩酸
塩 上記ステップ（２）で合成した２−ベンジルアミノ−７
−ヒドロキシテトラリン遊離塩基（１０ｇ）と８０％水
素化ナトリウム（１，６ｇ）を含有するジメチルスルホ
キシド（１４０ｍ４１）の溶液を室温で窒素流下に３０
分間撹拌する。ヨウ化カリウムの触媒全および５−ブロ
モ吉草酸エチルエステル（１０，４５ｇ）を反応混合物
に加え、１７時間室温での撹拌を続ける。その後氷／水
（４００−）を加え、反応混合物をエチルアセテ−１・
で抽出する。有機層を２Ｎ　　ＮａＯＨで洗浄し、その
後水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃
縮乾固する。残渣をイソプロパツールに溶解し、得られ
た溶液に塩化水素が飽和したイソプロパツールを添加し
て目的化合物を沈殿させ、インプロパツール（１００ｍ
ｆｌ）から結晶化させる。

収量　１０．７ｇ０融点１５４〜１５６℃。

（４）２−アミノ−７−（エトキシカルボニルブタン−
４−イルオキシ）テトラリン塩酸塩上記ステップ（３）
で合成した２−ベンジルアミノ−７−（エトキシカルボ
ニルブタン−４−イルオキシ）テトラリン塩酸塩（１０
，７ｇ）を９５％エタノール（２５０ｍ１１１）および
水（２５ｍｌｌｌ）に含有させた溶液を水素添加触媒と
して１０％Ｐｄ／Ｃ（１，２ｇ）を用い、６０℃、大気
圧で水素添加する。６時間後、触媒を炉去し、炉液を濃
縮する。残渣を無水エタノールに取り濃縮乾固し、これ
を数回くり返す。その後、得られた生成物をエチルエー
テルで摩砕し、濾過する。残渣をイソプロパツールから
結晶化させて上記に示した目的化合物８ｇを収得する。

融点１３１〜１３３＋１ｃ。

２−アミノ−７−（エトキシカルボニルブタン−４−イ
ルオキシ）テトラリン遊離塩基（５ｇ）（上記ステップ
（４）で合成した対応する塩酸塩を水に溶解し、水溶液
を濃水酸化アンモニウムの添加により′塩基性にし、該
遊離塩基をエチルアセテートで抽出し、溶媒を蒸発除去
して得られる）と３−クロロスチレンオキサイド（４，
６ｇ）とを含有する無水ジメチルスルホキシド（１５ｎ
ｔｆｌ）の溶液を窒素流下に撹拌しながら１１時間８０
℃に加熱する。−晩生室温で放置した後、反応混合物を
氷／水混合物に注ぎ、エチルアセテートで抽出する。有
機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾
固する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、それ
に塩化水素が飽和したイソプロパツールを加える。沈殿
物を濾過により回収し、乾燥し、イソプロパツール（４
０ｍｌ））から２度結晶化して目的化合物３．９ｇを得
る。融点１２７〜１３０°Ｃ０ 参考例２　化合物にの製造 （１）及び（２）前記参考例１の化合物Ｊの製造におけ
るステップ（１）及び（２）と同一の操作を行ない、２
−ベンジルアミノ−７−ヒドロキジテトラリンの遊離塩
基を得る。

および キサレート 上記ステップ（２）で合成した２−ベンジルアミノ−７
−ヒドロキシテトラリン遊離塩基（１９ｇ）および１．
１．１−１リクロロー２−メチル−２−プロパツール（
２６，６ｇ）をアセトン（５００ｍｆｆ）に含有させた
溶液を室温で１５分間撹拌する。その後、反応混合物を
１５℃まで冷却し、それに水酸化カリウム（１０，９ｇ
）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌する。次
いで水酸化カリウム（１０，９ｇ＋１０．９ｇ）を２回
追加して加え、得られた反応混合物を一晩中室温で撹拌
し、その後減圧下に濃縮乾固する。氷／水（２５０ｍ４
１）を加え、溶液をエチルエーテルで洗浄し、活性炭で
脱色し、ＨＣＱを添加してｐＨ５〜６まで酸性にする。

沈殿した２−ベンジルアミノ−７−（２−カルボキシ−
プロパン−２−イルオキシ）テトラリン（１４ｇ）を濾
過により回収し、塩化チオニル（３，６−）を含有する
無水エタノール（１００！１１１２）溶液に加える。混
合物を還流温度に４時間加熱し、濃縮乾固する。これに
氷／水の混合物を加え、溶液を水酸化アンモニウムの添
加により塩基性にする。溶液をエチルアセテートで抽出
し、有機抽出物を乾燥し、濃縮乾固する。得られた遊離
塩基をアセトンに溶解し、それにシュウ酸を加える。沈
殿物を濾過により回収し、９５％エタノール（］、８０
ｍｆＪ）から結晶化させて、２−ベンジルアミノ−７−
（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イルオキシ
）テトラリンオキサレート１１．３ｇを収得する。融点
１７４〜１７６℃。

レート 上記ステップ（３）で合成した２−ベンジルアミノ−７
−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イルオキ
シ）テトラリン遊離塩基（９，１ｇ）を含有する９５％
エタノール（１００ｍｆｆ）と塩酸（４−）との溶液を
６０℃、大気圧下に、水素添加触媒として１０％Ｐｄ／
Ｃ（Ｉｇ）を用いて水素添加する。４時間後、触媒を炉
去し、炉液を濃縮する。残渣を無水エタノールに取り濃
縮乾固し、これを数回くり返す。その後、得られた生成
物を希水酸化アンモニウムに溶解し、エチルエーテルで
抽出する。有機層を乾燥し、濃縮乾固し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーに供し、塩化メチレン／エタノ
ール：８層２混合物で溶離させて精製する。所望の生成
物を含有する分画を一緒にして、濃縮乾固する。残渣を
アセトンに溶解し、シュウ酸を加えて目的化合物を沈殿
させ、その後、アセトン（１０ｍ４１）から結晶化させ
て、０．６６ｇを収得する。融点１４０〜１４２°ｃ０
無水のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中にステップ
（４）で調製した対応するシュウ酸塩の中和により得ら
れた２−アミノ−７−（２−エトキシカルボニル−プロ
パン−２−イルオキシ）テトラリン遊離塩基（３，２ｇ
）およびＮ−トリメチルシリルアセトアミド（２，５ｇ
）を含む混合物を無水条件下且つ窒素気流中室温で２０
分間攪拌する。次いで、これに３−クロロスチレンオキ
サイド（２，８ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で８時
間加熱し、室温で１晩放置し、次いで３−クロロスチレ
ンオキサイド（１，０ｇ）を追加し、８０°Ｃでさらに
５時間加熱し、氷／水（１５０ｍｌ）に注ぎ入れる。高
濃度塩酸（数−）および酢酸エチル（１００ｍｌ）をこ
れに加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌する。分
離した２層の一方である水層を酢酸エチル（５０ｍｌで
２回）で洗浄し、有機性の洗浄物を分離した他方の有機
層と合わせ、水、希水酸化アンモニウムおよび水で順次
洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、油状生成物（６，６ｇ
）を得る。これは、酢酸エチルを溶離剤とするフラッシ
ュ　クロマトグラフィーにより精製される。

この様にして精製された生成物は、これをイソプロピル
エーテルに溶解し、塩化水素で飽和したイソプロパツー
ルの添加により、得られた溶液を酸性化して、対応する
塩酸塩に転換される。溶液を放置することにより、析出
物が形成されるので、これを濾過し、イソプロピルアル
コールを使用して２回結晶化を行なうことにより、所定
の化合物１ｇを得る。融点＝１４２〜１４４°ｃ０（以
　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、ベンゾフラン−２−イル基又はフェニル
   基を示し、これらベンゾフラン−２−イル基及びフェニ
   ル基は、１個もしくは２個のハロゲン原子で又は低級ア
   ルキル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されてい
   てもよく；Ｘは、水素原子、低級アルキル基又は低級ア
   ルカノイル基を示し、 Ｙは、水素原子を示すかまたは一般式 Ａ′−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−で表される基を示し、
   ここでＡ′は、Ａと同一であるがベンゾフラン−２−イ
   ル基とは異なる基を示すか、或いは Ｘ及びＹは、互いに結合して、カルボ（低級アルコキシ
   ）基で置換されていてもよいメチレンブリッジ；オキソ
   置換されていてもよいエチレンブリッジ；又は１，３−
   プロピレンブリッジを形成していてもよく； Ｔは、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ｛式中、ｎは、１、２、又は３を示し； Ｚは、水素原子又は低級アルキル基を示し；Ｗは、直接
   結合又は酸素原子を示し； Ｒ′は、次の基、即ち、 ・水素原子、 ・低級アルキル基、 ・次の各基からなる群、即ち、 水酸基；低級アルコキシ基；低級アルケニルオキシ基；
   低級アルキニルオキシ基；シクロアルキルオキシ基；シ
   クロアルキル−（低級アルコキシ）基；ベンジルオキシ
   基；フェノキシ基；メルカプト基；（低級アルキル）チ
   オ基；（低級アルケニル）チオ基；（低級アルキニル）
   チオ基；シクロアルキルチオ基；シクロアルキル−（低
   級アルキル）チオ基；ベンジルチオ基；フェニルチオ基
   ；（低級アルキル）スルフィニル基；（低級アルケニル
   ）スルフィニル基；（低級アルキニル）スルフィニル基
   ；シクロアルキルスルフィニル基；シクロアルキル−（
   低級アルキル）スルフィニル基；ベンジルスルフィニル
   基；フェニルスルフィニル基；（低級アルキル）スルフ
   ォニル基；（低級アルケニル）スルフォニル基；（低級
   アルキニル）スルフォニル基；シクロアルキルスルフォ
   ニル基；シクロアルキル−（低級アルキル）スルフォニ
   ル基；ベンジルスルフォニル基；フェニルスルフォニル
   基；シアノ基；ニトロ基；置換基として低級アルキル基
   、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキル− （低級アルキル）基、ベンジル基及びフェニル基からな
   る群より独立して選ばれた１個又は２個の基を有してい
   てもよいアミノ基；カルボキシ基；（低級アルコキシ）
   カルボニル基；（低級アルケニルオキシ）カルボニル基
   ；（低級アルキニルオキシ）カルボニル基；シクロアル
   キルオキシカルボニル基：シクロアルキル−（低級アル
   コキシ）カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基；
   フェノキシカルボニル基；並びに置換基として低級アル
   キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルキル−（低級アルキル）基、ベ
   ンジル基及びフェニル基からなる群より独立して選ばれ
   た１個又は２個の基をそのアミノ基上に有していてもよ
   いカルバモイル基： からなる群より選ばれた官能基； ・次の各基からなる群、即ち、 官能基で置換された低級アルキル基；官能基で置換され
   た低級アルケニル基；官能基で置換された低級アルキニ
   ル基：置換基としてフェニル環上に低級アルキル基もし
   くは官能基を有するフェニル−（低級アルキル）基；置
   換基としてフェニル環上に低級アルキル基もしくは官能
   基を有するフェニル−（低級アルケニル）基；置換基と
   してフェニル環上に低級アルキル基もしくは官能基を有
   するフェニル−（低級アルキニル）基；置換基としてフ
   ェニル環上に低級アルキル基もしくは官能基を有するベ
   ンジル基；及び置換基として低級アルキル基もしくは官
   能基を有していてもよいフェニル基；（ここで官能基は
   、上記した通りのものを指す） からなる群より選ばれた基Ｒ； ・式−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ−Ｒ、又は −ＳＯ＿２Ｒ（各式中、Ｒは上記に同じ）で表される基
   ； ・式−ＮＲＲ＾０（式中、Ｒは上記に同じであり、Ｒ＾
   ０は、水素原子又は上記Ｒについて定義した各基を示す
   か、又はＲとＲ＾０とは結合して窒素原子と共にピロリ
   ジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれた基
   を形成していてもよい）で表される基； ・式−ＣＯＯＲ又は−ＣＯＳＲ（式中、Ｒは上記に同じ
   ）で表される基； ・式−ＣＯＮＲＲ＾０（式中、Ｒは上記に同じであり、
   Ｒ＾０は、水素原子又は上記Ｒについて定義した各基を
   示すか、又はＲとＲ＾０とは結合して窒素原子と共にピ
   ロリジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれ
   た基を形成していてもよい）で表される基；或いは・式
   −ＳＯ＿２ＮＲＲ＾０（式中、Ｒは上記に同じであり、
   Ｒ＾０は、水素原子又は上記Ｒについて定義した各基を
   示すか、又はＲとＲ＾０とは結合して窒素原子と共にピ
   ロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基を形成して
   いてもよい）で表される基； を示し； Ｒ″は、次の各基、即ち、 ・水素原子； ・ハロゲン原子； ・低級アルキル基； ・上記官能基； ・式−ＯＲ（式中、Ｒは、上記に同じ）で表される基； ・式−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、上記に同じ）で表される
   基； ・式−ＣＯＮＲＲ＾０（式中、Ｒは上記に同じであり、
   Ｒ＾０は、水素原子又は上記Ｒについて定義した各基を
   示すか、又はＲとＲ＾０とは結合して窒素原子と共にピ
   ロリジノ基、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選ばれ
   た基を形成していてもよい）で表される基； を示す。｝ で表わされる基を示し； Ａが置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及びト
   リフルオロメチル基から選ばれた基を有してもよいフェ
   ニル基を示し、Ｘ及びＹが水素原子を示す場合、 Ｔは、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ｛式中、Ｒ″′は、水素原子；メチル基；置換基として
   カルボキシ基又はカルボ（低級アルコキシ）基を有する
   メチル基；又は置換基としてカルボキシ基又はカルボ（
   低級アルコキシ）基を有する炭素数３〜５の直鎖又は分
   枝のアルキル基を示す｝ で表される基であってもよい。］ で表される活性フェニルエタノールアミン誘導体又はそ
   の薬学的に許容される塩の予防量及び／又は有効量を含
   有することを特徴とする哺乳類の眼疾患の予防及び／又
   は治療用医薬。 （２）活性化合物が、一般式（ I ）において、Ａが、
   非置換フェニル基、又は置換基としてハロゲン原子、低
   級アルキル基及びトリフルオロメチル基から選ばれた基
   を有するフェニル基を示し； Ｘ及びＹが水素原子を示し； Ｔが、一般式（III）（式中、Ｒ′″は上記に同じ）で
   表される基を示す ことを特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体であ
   る請求項１に記載の医薬。 （３）活性化合物が、一般式（ I ）において、Ａが、
   ３−クロロフェニル基を示し； Ｘ及びＹが水素原子を示し； Ｔが、一般式（III）（式中、Ｒ′″は、水素原子；カ
   ルボメトキシメチル基；カルボエトキシメチル基；カル
   ボメトキシブチル基；カルボエトキシブチル基；２−カ
   ルボメトキシ−２−プロピル基；または２−カルボエト
   キシ−２−プロピル基を示す）で表される基を示す ことを特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体であ
   る請求項２に記載の医薬。 （４）活性化合物が、次の各化合物、即ち、・Ｎ−（７
   −ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
   フチル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
   シエタンアミン及びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔（２Ｓ）−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−２−ナフチル）〕−（２Ｒ）−２−（
   ３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン及
   びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔（２Ｒ）−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−２−ナフチル）〕−（２Ｒ）−２−（
   ３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン及
   びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔（２Ｓ）−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−２−ナフチル）〕−（２Ｓ）−２−（
   ３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン及
   びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔（２Ｒ）−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−２−ナフチル）〕−（２Ｓ）−２−（
   ３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン及
   びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔（２Ｒ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
   Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
   タンアミン及びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
   Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
   タンアミン及びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
   Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
   タンアミン及びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔（２Ｒ）−７−メトキシカルボニルメトキシ−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
   Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
   タンアミン及びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔７−（エトキシカルボニルブタン−４−イルオ
   キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
   〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタ
   ンアミン及びその薬学的に許容できる塩； ・Ｎ−〔７−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−
   イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
   フチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
   シエタンアミン及びその薬学的に許容できる塩 からなる群より選ばれた化合物である請求項３に記載の
   医薬。 （５）活性化合物が、一般式（ I ）において、Ａがフ
   ェニル基、２−フルオロフェニル基、３−クロロフェニ
   ル基又は３−トリフルオロメチルフェニル基を示し； Ｘが水素原子を示し； Ｙが水素原子又は基 Ａ′−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−（Ａ′はＡと同じで、
   フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−クロロフェ
   ニル基又は３−トリフルオロメチルフェニル基である）
   を示し； Ｔが式（II）の基〔ｎは１又は２であり、Ｒ′はヒドロ
   キシ、カルボキシ、カルボ（低級アルコキシ）及びカル
   バモイルから選ばれた官能基、又は基−ＯＲ（Ｒは低級
   アルキル基又は低級アルケニル基であり、これら低級ア
   ルキル基又は低級アルケニル基は、置換基としてカルボ
   キシ及びカルボ（低級アルコキシ）から選ばれた官能基
   を有する。）であり、Ｒ″は水素原子であり、Ｗは直接
   結合であり、Ｚは低級アルキル基である〕を示す ことを特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体であ
   る請求項１に記載の医薬。 （６）活性化合物が、一般式（ I ）において、Ａがフ
   ェニル基、３−クロロフェニル基又は３−トリフルオロ
   メチルフェニル基を示し；Ｘが水素原子を示し； Ｙが水素原子又は基 Ａ′−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−（Ａ′はＡと同じで、
   フェニル基である）を示し； Ｔが式（II）の基〔ｎは１又は２であり、Ｒ′はヒドロ
   キシ、カルボキシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、
   カルバモイル、カルボキシメトキシ、カルボメトキシメ
   トキシおよびカルボエトキシメトキシから選ばれた基で
   あり、Ｒ″は水素原子であり、Ｗは直接結合であり、Ｚ
   はメチル基である〕を示す ことを特徴とするフェニルエタノールアミン誘導体であ
   る請求項５に記載の医薬。 （７）活性フェニルエタノールアミン誘導体が、次の化
   合物、即ち、 ＊Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフェニル）−１−メ
   チルエチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルア
   ミンおよびその医薬として許容される塩、 ＊Ｎ−［２−（４−カルボキシフェニル）−１−メチル
   エチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミン
   およびその医薬として許容される塩、 ＊（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエ
   チル）−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
   プロピルアミンおよびその医薬として許容される塩、 ＊（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエ
   チル）−１−メチル−３−（４−アミノカルボニルフェ
   ニル）プロピルアミンおよびその医薬として許容される
   塩、 ＊ｐ−［（Ｒ）−３−［ビス−［（Ｒ）−ベーターヒド
   ロキシフェネチル］アミノ］ブチル］−ベンズアミドお
   よびその医薬として許容される塩、 ＊ｐ−［（Ｓ）−３−［ビス−［（Ｒ）−ベーターヒド
   ロキシフェネチル］アミノ］ブチル］−ベンズアミド及
   びその医薬として許容される塩、 ＊（ＲＲ、ＳＳ）−Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフ
   ェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
   （３−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミンおよ
   びその医薬として許容される塩、 ＊（ＲＲ、ＳＳ）−Ｎ−［２−（４−カルボキシフェニ
   ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３
   −トリフルオロメチルフェニル）エタンアミンおよびそ
   の医薬として許容される塩、 ＊Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）
   −１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−ク
   ロロフェニル）エタンアミン及びその医薬として許容さ
   れる塩、及び ＊Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−１
   −メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ
   フェニル）エタンアミン及びその医薬として許容される
   塩 からなる群より選ばれたものである請求項６に記載の医
   薬。 （８）フェニルエタノールアミン誘導体が、Ｎ−［２−
   （４−カルボメトキシフェニル）−１−メチルエチル］
   −２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミン中性フマ
   レートの低融点ジアステレオマ−混合物である請求項７
   に記載の医薬。 （９）フェニルエタノールアミン誘導体が、（ＲＲ、Ｓ
   Ｓ）−Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニ
   ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３
   −クロロフェニル）エタンアミン又はその臭化水素酸塩
   である請求項７に記載の医薬。 （１０）高眼圧症及び緑内障の予防及び／又は治療用の
   請求項１乃至９のいずれかに記載の医薬。 （１１）薬学的に許容される賦形剤と共に ０．００００１〜１％の活性成分を含有する点眼製剤の
   形態にあることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれ
   かに記載の医薬。 （１２）局所投与用に許容される点眼賦形剤中に、０．
   ０００１〜０．２％の活性成分を含有することを特徴と
   する請求項１１に記載の医薬。 （１３）点眼液の形態にある請求項１１又は１２に記載
   の医薬。