JPH0331260A - フコシダーゼ阻害剤 - Google Patents
フコシダーゼ阻害剤Info
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- JPH0331260A JPH0331260A JP2165886A JP16588690A JPH0331260A JP H0331260 A JPH0331260 A JP H0331260A JP 2165886 A JP2165886 A JP 2165886A JP 16588690 A JP16588690 A JP 16588690A JP H0331260 A JPH0331260 A JP H0331260A
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- isopropylidene
- deoxymannojirimycin
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- fucosidase
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は新規ノコシダーピ阻害剤に関する。史に訂しく
吉えば、本発明（よβ−１−一ホ七）」ノジリマイシン
おにび関連１−β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシ
ンの合成に１ＩＩＪ！ｌる。
吉えば、本発明（よβ−１−一ホ七）」ノジリマイシン
おにび関連１−β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシ
ンの合成に１ＩＩＪ！ｌる。
［従来技術］
Ｏｍｐｈａｌｅａ ｄｉａｎｄｒａ Ｌ、から最近中岨
されたヘプトースの天然に存在するアヂビラノース類縁
体の最初の例であるｆオキジノジリマイシン（１）およ
びα−ホモノジリマイシン（２）は両りともα−グル」
シダーゼ活性の強力な阻害剤Ｃある。にｉｔｓ等、１ｅ
ｔｒａｈｃｄｒｏｎ Ｌｃｔｔ、 ■、６４８３−６
／Ｉ ８６（１９８８）Ｊ照。イミノヘブヂトール、
例えば（２）は−ｎマの安定なアｌｆ−二糖類、例えば
（３）の合成の機会を与えるもので、このものは対応づ
るアザピラノース類縁体、例えばデＡ：１ジノシリマイ
シンと比較して更に効力と（またｔよ）特異性をムたら
し、例えばα−ホモノジリマイシンのβＤ−グルコピラ
ノシル誘導体（３）がα−グルコシダーゼの合成；ｎ移
状態阻害剤として最初に考案された。Ｌｉｕ、 Ｊ、Ｏ
ｒｏ、Ｃｈｅｍ、 ５２．４７１７（１９８７）参照
。これは真性糖尿病の治療に関して臨床的に試用中であ
る。Ｒ１＋１ｎｃｈ旧゛を等、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、［、ｘｐｔｌ、 ｒｈｃｒａｐｅｕｔ、 ２４１．９
１５−９２０ （１９８７）参照。
されたヘプトースの天然に存在するアヂビラノース類縁
体の最初の例であるｆオキジノジリマイシン（１）およ
びα−ホモノジリマイシン（２）は両りともα−グル」
シダーゼ活性の強力な阻害剤Ｃある。にｉｔｓ等、１ｅ
ｔｒａｈｃｄｒｏｎ Ｌｃｔｔ、 ■、６４８３−６
／Ｉ ８６（１９８８）Ｊ照。イミノヘブヂトール、
例えば（２）は−ｎマの安定なアｌｆ−二糖類、例えば
（３）の合成の機会を与えるもので、このものは対応づ
るアザピラノース類縁体、例えばデＡ：１ジノシリマイ
シンと比較して更に効力と（またｔよ）特異性をムたら
し、例えばα−ホモノジリマイシンのβＤ−グルコピラ
ノシル誘導体（３）がα−グルコシダーゼの合成；ｎ移
状態阻害剤として最初に考案された。Ｌｉｕ、 Ｊ、Ｏ
ｒｏ、Ｃｈｅｍ、 ５２．４７１７（１９８７）参照
。これは真性糖尿病の治療に関して臨床的に試用中であ
る。Ｒ１＋１ｎｃｈ旧゛を等、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、［、ｘｐｔｌ、 ｒｈｃｒａｐｅｕｔ、 ２４１．９
１５−９２０ （１９８７）参照。
１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−し一フシト−ル
はデオキシフコノジリマイシン（Ｄ Ｆ Ｊ ）（４）
とも呼ばれ、Ｄ〜リキソノラクトンから容易につくられ
［Ｆｌｃｃｔ等、Ｊ、Ｃｈｃａ、Ｓｏｃ、ｌ’ｅｒｋｉ
ｎｌ’ｒａｎｓ、１．６６ｂ−６６６（１９８９） ｌ
、そしてこのものは幾つかの哺乳初物のα−Ｌ−ノ＝
１シダーピの非常に強力で、かつ畠度に特異的な阻害物
′１１ｃある。幾つかのフコシダーぜ阻害剤は抗しト［
］ウィルス剤としての可能性をもつ。Ｆｌｅｅｔ等、ｒ
ＥＢｓ ＬＯｔｔ、 ２３７．１２８−１３２ （１
９８８）：にａｒｐａｓ等、Ｐｒ０Ｃ，８８口、＾ｃａ
ｄ、ｓｃｉ、Ｕｓ＾ ８５．９２２９−９２３３ （１
９８Ｂ）：および米１ｕ特ｎ第４，８４９．４３０号明
細書参照。
はデオキシフコノジリマイシン（Ｄ Ｆ Ｊ ）（４）
とも呼ばれ、Ｄ〜リキソノラクトンから容易につくられ
［Ｆｌｃｃｔ等、Ｊ、Ｃｈｃａ、Ｓｏｃ、ｌ’ｅｒｋｉ
ｎｌ’ｒａｎｓ、１．６６ｂ−６６６（１９８９） ｌ
、そしてこのものは幾つかの哺乳初物のα−Ｌ−ノ＝
１シダーピの非常に強力で、かつ畠度に特異的な阻害物
′１１ｃある。幾つかのフコシダーぜ阻害剤は抗しト［
］ウィルス剤としての可能性をもつ。Ｆｌｅｅｔ等、ｒ
ＥＢｓ ＬＯｔｔ、 ２３７．１２８−１３２ （１
９８８）：にａｒｐａｓ等、Ｐｒ０Ｃ，８８口、＾ｃａ
ｄ、ｓｃｉ、Ｕｓ＾ ８５．９２２９−９２３３ （１
９８Ｂ）：および米１ｕ特ｎ第４，８４９．４３０号明
細書参照。
１課題達成のための手段］
本発明により、新規フコシダーゼ阻害剤β−１−−ホモ
フコノジリマイシン（β−メチルデオキシマンノジリマ
イシンとも貯ばれる） および関連１β−Ｃ１換アオキ
シンンノジリンイシンが合成された６ｖ１に適当な１−
・β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシンはβ−メチ
ル、β−エチル、−３よびβ−フェニル誘導体であるが
、アル４−ル駐に１から約６炭素原子をｂつ他の新規β
−フルキル誘誘導体間同様合成できる。
フコノジリマイシン（β−メチルデオキシマンノジリマ
イシンとも貯ばれる） および関連１β−Ｃ１換アオキ
シンンノジリンイシンが合成された６ｖ１に適当な１−
・β−Ｃ−置換デオキシマンノジリマイシンはβ−メチ
ル、β−エチル、−３よびβ−フェニル誘導体であるが
、アル４−ル駐に１から約６炭素原子をｂつ他の新規β
−フルキル誘誘導体間同様合成できる。
新規本発明フコシダーゼ阻害剤は、５−アジド−６−０
−ｔｃｒｔ−−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−
２，３−０−イソプロビリ１ンーＤ−マンノノ−ラクト
ンから一連の工程で合成された。
−ｔｃｒｔ−−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−
２，３−０−イソプロビリ１ンーＤ−マンノノ−ラクト
ンから一連の工程で合成された。
後考の材料は公知の化合物であり、以前に米国持直第４
，８６１．８９２号用ｉｌｌ書に開示され、１−２８７
４ （１９８８）により発表された市販し−グ［１ノシ
クトンからつくられた。
，８６１．８９２号用ｉｌｌ書に開示され、１−２８７
４ （１９８８）により発表された市販し−グ［１ノシ
クトンからつくられた。
ここに製造された新規本発明化合物のすべては、ヒトの
Ｉｌｌ Ｍα−Ｌ−７コシダーＵ（下記表１１３よび図
面参照）の強力かつ特異的な競争阻害剤である。例えば
、好ましくない立体配置をもつアノマー水酸基をＤＦＪ
（４）へ導入してβ−Ｌ−ホモノジリ−ンイシン（７）
をｌｔ７にとさ、α−Ｌ−フ：１シダーＬ’１Ｓｌｌ古
性が減退しなかった。（１）におけるメチル基をエチル
基で置換したとき、β−１プルＤ Ｍ Ｊ （８）は依
然として非常に強力なフコシダーｔ！阻害物質であった
。メチル基を大きい芳香ＦＡ基によりＶ！１Ｉｆｉした
β−フェニルＤ Ｍ Ｊ （９）でさえｂ１メチル基を
氷水で賀き換えたＤ Ｍ Ｊ （１０）より強力なツー
コシダーゼ阻害物質である。、６−ニビーα−Ｌ−ホモ
ノジリマイシン（６）は（正しいアノマー水酸ζ１をも
つがメチル基の立体化学は良くない）正しいメチルキラ
リティーをもつが、アノマー立体化学が悪い（７）より
５００倍弱い１１害剤である。
Ｉｌｌ Ｍα−Ｌ−７コシダーＵ（下記表１１３よび図
面参照）の強力かつ特異的な競争阻害剤である。例えば
、好ましくない立体配置をもつアノマー水酸基をＤＦＪ
（４）へ導入してβ−Ｌ−ホモノジリ−ンイシン（７）
をｌｔ７にとさ、α−Ｌ−フ：１シダーＬ’１Ｓｌｌ古
性が減退しなかった。（１）におけるメチル基をエチル
基で置換したとき、β−１プルＤ Ｍ Ｊ （８）は依
然として非常に強力なフコシダーｔ！阻害物質であった
。メチル基を大きい芳香ＦＡ基によりＶ！１Ｉｆｉした
β−フェニルＤ Ｍ Ｊ （９）でさえｂ１メチル基を
氷水で賀き換えたＤ Ｍ Ｊ （１０）より強力なツー
コシダーゼ阻害物質である。、６−ニビーα−Ｌ−ホモ
ノジリマイシン（６）は（正しいアノマー水酸ζ１をも
つがメチル基の立体化学は良くない）正しいメチルキラ
リティーをもつが、アノマー立体化学が悪い（７）より
５００倍弱い１１害剤である。
Ｄ Ｍ Ｊ （１０）のみがマンノシダービ活性阻害を
示し、他の化合物にはマンノシダーピ活性を有意に阻害
するものが無いということは注目に値する。アルキル化
されたデオキシマンノジリマイシンのうちにはンンノシ
ダーゼ阻害物質が無く、すべでフコシダーピ阻害ｖＡ質
であるので、ｌ’） Ｍ Ｊ （１０）Ｘ導体がマンノ
シダーゼを阻害する能力は、Ｃ−１位の置換駐に極めて
敏感であること（Ｌ明らかである。
示し、他の化合物にはマンノシダーピ活性を有意に阻害
するものが無いということは注目に値する。アルキル化
されたデオキシマンノジリマイシンのうちにはンンノシ
ダーゼ阻害物質が無く、すべでフコシダーピ阻害ｖＡ質
であるので、ｌ’） Ｍ Ｊ （１０）Ｘ導体がマンノ
シダーゼを阻害する能力は、Ｃ−１位の置換駐に極めて
敏感であること（Ｌ明らかである。
適当に保護したヒト０キシメブル基は、ピペリジン壇上
の他の基に関係なくイミンの水系化の立体化学を支配し
つること６本明細西中に示されている。
の他の基に関係なくイミンの水系化の立体化学を支配し
つること６本明細西中に示されている。
本発明を構成Ｊるとみなされる主題を特別に指摘して、
明瞭に主張した請求項各項によって本明細書は結論づ・
プているが、本発明は図面と共に本発明の特に適当な具
体例に関するＦ記の詳細な記述から−Ｎよく理解される
であろうと思われる。
明瞭に主張した請求項各項によって本明細書は結論づ・
プているが、本発明は図面と共に本発明の特に適当な具
体例に関するＦ記の詳細な記述から−Ｎよく理解される
であろうと思われる。
第１図はβ−Ｌ−ホモフ］ノジリマイシン（Ｎ−Ｍ Ｏ
ＤトＪ）および対照化合物、デオキシフコノジリマイシ
ン（Ｄ Ｆ Ｊ ）によるヒト肝臓α−ヒフ。−１シダ
ーゼの阻害を示１グシフ表示である。
ＤトＪ）および対照化合物、デオキシフコノジリマイシ
ン（Ｄ Ｆ Ｊ ）によるヒト肝臓α−ヒフ。−１シダ
ーゼの阻害を示１グシフ表示である。
酵素活性は、ＤＦＪの欠如Ｆ（ム）及びＤ Ｉ” Ｊ（
・）とＮ−ＭｅＤＦ Ｊ （０）の存在下で測定した。
・）とＮ−ＭｅＤＦ Ｊ （０）の存在下で測定した。
阻害は、非阻害反応のバーセン１−として測定した。Ｄ
ＦＪ （■）による滴定面ａ、。
ＦＪ （■）による滴定面ａ、。
β−Ｌ−ホモフコノジリマイシン（７）および他の１−
・β−Ｃ−１ｆｆ換デＡ４シマンノジリマイシン（８）
および（９）の手短かな合成をアジドラクトン（１７）
から開始した。このようにして、メチルリチウムを（１
７）に添加して付加生成物（１８）を７２％の収率で得
、これを酸化白金（ＩＶ）触媒存在下に水素化して単一
ピペリジン（２１）、融点９３°〜９４℃、 ６° 〜８７℃、 イソプ１ビリデン両方の保′ａ基を（２１）から除去し
てβ−し一ホ（ノー１ノジリマイシン［β−１−Ｃメヂ
ルデＡ４シマンノジリマイシン］ （７） 、融点９７
°〜９８℃、 を収率９５％で４１１だ。アジドラクトン（１７）へ臭
化ビニルマグネシウムを加えてｔノ付加体（１９） （
９０％）を得、このものを水素化して（２２）、融点５
５°〜５６℃、 ０ ［α］。 −３７，７° （旦、１．２６、ＣＩ（、ｅ
３） を収率８０％”Ｕ”１７ｋ。ソ（Ｆ） Ｉ （２
２）ｅ酸加水分解しβ−１−Ｃ−エチルゲＡキシマンノ
ジリンイシン（８）、融点５４°〜５６℃、を収率９５
％で得た。１１１１様に、（１７）へ臭化フにルマグネ
シウムを添加することにより（２Ｇ） （収率８６％）
を得、これを水素化して （２３）、融点８ＣＨＣＪ３
）を収率８１％で冑、保護基を加水分ＶＨｒ除去するこ
とによりβ−１−Ｃ−フェニルデオキシマンノジリマイ
シン（９） 、融点７７°〜７９℃、 を収率９０％で得た。保護されたヘプチトールの各々に
対して、Ｉ−１−１とｌｉ２どの間に小さいカップリン
グ定数ｆｉｌ（Ｊ ２．５〜２．６１１２）１．
２ （これに対しｔｒａｎｓ−ジアキシャルプロトン１１４
と１１−５との闇のカップリング定数はＪ 〜１４
、！＋ ０、０〜１０．１１１２）が観察されｌ−１−１と１１
−２との間にｃｉｓ ｌｌｌ係があることが分かる。従
って、Ｃ−Ｎの水素化は最も障害の少ない面からしつば
ら−・貞して進行する。
・β−Ｃ−１ｆｆ換デＡ４シマンノジリマイシン（８）
および（９）の手短かな合成をアジドラクトン（１７）
から開始した。このようにして、メチルリチウムを（１
７）に添加して付加生成物（１８）を７２％の収率で得
、これを酸化白金（ＩＶ）触媒存在下に水素化して単一
ピペリジン（２１）、融点９３°〜９４℃、 ６° 〜８７℃、 イソプ１ビリデン両方の保′ａ基を（２１）から除去し
てβ−し一ホ（ノー１ノジリマイシン［β−１−Ｃメヂ
ルデＡ４シマンノジリマイシン］ （７） 、融点９７
°〜９８℃、 を収率９５％で４１１だ。アジドラクトン（１７）へ臭
化ビニルマグネシウムを加えてｔノ付加体（１９） （
９０％）を得、このものを水素化して（２２）、融点５
５°〜５６℃、 ０ ［α］。 −３７，７° （旦、１．２６、ＣＩ（、ｅ
３） を収率８０％”Ｕ”１７ｋ。ソ（Ｆ） Ｉ （２
２）ｅ酸加水分解しβ−１−Ｃ−エチルゲＡキシマンノ
ジリンイシン（８）、融点５４°〜５６℃、を収率９５
％で得た。１１１１様に、（１７）へ臭化フにルマグネ
シウムを添加することにより（２Ｇ） （収率８６％）
を得、これを水素化して （２３）、融点８ＣＨＣＪ３
）を収率８１％で冑、保護基を加水分ＶＨｒ除去するこ
とによりβ−１−Ｃ−フェニルデオキシマンノジリマイ
シン（９） 、融点７７°〜７９℃、 を収率９０％で得た。保護されたヘプチトールの各々に
対して、Ｉ−１−１とｌｉ２どの間に小さいカップリン
グ定数ｆｉｌ（Ｊ ２．５〜２．６１１２）１．
２ （これに対しｔｒａｎｓ−ジアキシャルプロトン１１４
と１１−５との闇のカップリング定数はＪ 〜１４
、！＋ ０、０〜１０．１１１２）が観察されｌ−１−１と１１
−２との間にｃｉｓ ｌｌｌ係があることが分かる。従
って、Ｃ−Ｎの水素化は最も障害の少ない面からしつば
ら−・貞して進行する。
本発明に係る新規フコシダーゼ阻害剤は１９１１３′、
Ａ形として、また生物学上かつ製薬上容認しつる塩形テ
、１１Ｍ、ｔばＨｃＪ塩、酢Ｍ塩、炭ＭｒＡ、ｉｎ塩、
シュウ酸塩などとして存在しうることは明らかである。
Ａ形として、また生物学上かつ製薬上容認しつる塩形テ
、１１Ｍ、ｔばＨｃＪ塩、酢Ｍ塩、炭ＭｒＡ、ｉｎ塩、
シュウ酸塩などとして存在しうることは明らかである。
下記の例により木発欅１を更に説１！１するが、本発明
をこれら特定の例に限定するしのではない。
をこれら特定の例に限定するしのではない。
方 法
融点はＫｏｆ ｆａｒブロックで測定した。赤外スペク
トルはＰＯＩ”ｋｉｎ−ＥｌｌＯｒ２９７分光光度Ａ１
で記録した。
トルはＰＯＩ”ｋｉｎ−ＥｌｌＯｒ２９７分光光度Ａ１
で記録した。
光学的旋光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｌ１ｍｃｒ２４１旋光ｙ
１ｒ−ＡＭ定し、１１度を９／１００−で表わした。′
１−１−１ＮスペクトルはＶａｒｌａｎ Ｇｅｍｌｎｉ
分Ｘ ｉｔ ニヨリ２００ＨＩＩＺで、あるいはＢｒｕ
ｋｅｒ Ｗｌｌ ３００分光計により３００ ＨＩＩＺ
で、あるいＧＥＬ Ｂｒｕｋｃｒ Ａ１４５００分光計
により５００ＨＩＩｌ′ｒ−ｌ定した３、ｃｏｓｖスｒ
＜ り１〜ルをスペクトル解読に常用した。”ＣＮＭＲ
スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｇｅｍ１ｎｉ ＜ ５０
１４１１ｚ ） 、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＨ２５０＜６２
．９）４Ｈ７） ａ６１ｒＮ；ｔＢｒｕｋａｒ ＾８
５００ （１２５，０Ｈ１ｌｚ ）分光計で記録した。
１ｒ−ＡＭ定し、１１度を９／１００−で表わした。′
１−１−１ＮスペクトルはＶａｒｌａｎ Ｇｅｍｌｎｉ
分Ｘ ｉｔ ニヨリ２００ＨＩＩＺで、あるいはＢｒｕ
ｋｅｒ Ｗｌｌ ３００分光計により３００ ＨＩＩＺ
で、あるいＧＥＬ Ｂｒｕｋｃｒ Ａ１４５００分光計
により５００ＨＩＩｌ′ｒ−ｌ定した３、ｃｏｓｖスｒ
＜ り１〜ルをスペクトル解読に常用した。”ＣＮＭＲ
スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｇｅｍ１ｎｉ ＜ ５０
１４１１ｚ ） 、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＨ２５０＜６２
．９）４Ｈ７） ａ６１ｒＮ；ｔＢｒｕｋａｒ ＾８
５００ （１２５，０Ｈ１ｌｚ ）分光計で記録した。
Ｄ２０中のＮＭＲスペクトルに対しては１ 、４−シ１
Ｉ−ｔ４ｊ−ン（６６７，７）を内部ａｈとして用いた
。ｃｔ ＋ｉスペクトルはＶＱ ＨｉｃｒｏｍａｓｓＺ
ＡＢ ＩＦあるいはＭＭ３（Ｈ−分光計で配録した。
Ｉ−ｔ４ｊ−ン（６６７，７）を内部ａｈとして用いた
。ｃｔ ＋ｉスペクトルはＶＱ ＨｉｃｒｏｍａｓｓＺ
ＡＢ ＩＦあるいはＭＭ３（Ｈ−分光計で配録した。
微ｒ？！分斬はＤｙ５ｏｎ Ｐｅｒｒｉｎｓ Ｌａｂｏ
ｒａＬｏｒＶ、オックスフォード、英国の微量分析サー
ビスが行なった。−１’ Ｌ Ｃはアルミニウムのプレ
」−トシリカゲル（Ｈｏｒｃｋ ）板で行ない、２Ｎ１
ａ中０．２％ｗ ／ｖ ｌＮａ１ｌおよび５％モリブデ
ン酸アンｔニウムのスプレーにより化合物を検出した。
ｒａＬｏｒＶ、オックスフォード、英国の微量分析サー
ビスが行なった。−１’ Ｌ Ｃはアルミニウムのプレ
」−トシリカゲル（Ｈｏｒｃｋ ）板で行ない、２Ｎ１
ａ中０．２％ｗ ／ｖ ｌＮａ１ｌおよび５％モリブデ
ン酸アンｔニウムのスプレーにより化合物を検出した。
フラッジ゛１ クロマトグラフィーはＨｅｒｃｋ Ｋｉ
ｃｓｅｌｇｅｌ ６０．２３０〜４００メツシ１を用い
て実施した。テトラヒドロフランは乾燥窒素下でベンシ
フ【ノン存在下、ナトリウムで乾燥した’ｔＢ’ａから
蒸留した。
ｃｓｅｌｇｅｌ ６０．２３０〜４００メツシ１を用い
て実施した。テトラヒドロフランは乾燥窒素下でベンシ
フ【ノン存在下、ナトリウムで乾燥した’ｔＢ’ａから
蒸留した。
１−−グロノラクトンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙから得、米国特許筒４．８６１．８９
２＞４明ｍ占に、ま ／：Ｎｅｅｔ 等 、 １
ｅｔｒａｈｃｄｒｏｎ ４ ｂ 、 ３
１ ９ − ３ ２６ （１９８９）およびＴｅｔｒ
ａｈｃｄｒｏｎ １．ｅＬｔ、 ２９．２８７１−２
８７４ （１１８Ｂ）に記載のようにして、５−アジド
−６−０−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−デオ
キシ−２，３−０−イソブＤビリアンーＤ−マンノノ−
１．４−ラクトン（５）に変換した。
Ｃｏｍｐａｎｙから得、米国特許筒４．８６１．８９
２＞４明ｍ占に、ま ／：Ｎｅｅｔ 等 、 １
ｅｔｒａｈｃｄｒｏｎ ４ ｂ 、 ３
１ ９ − ３ ２６ （１９８９）およびＴｅｔｒ
ａｈｃｄｒｏｎ １．ｅＬｔ、 ２９．２８７１−２
８７４ （１１８Ｂ）に記載のようにして、５−アジド
−６−０−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−デオ
キシ−２，３−０−イソブＤビリアンーＤ−マンノノ−
１．４−ラクトン（５）に変換した。
［実施ＶＡ１
例 １
メチルリヂウムくエーテル中１．４Ｍ、１．７６ｄ、１
．１０当埴）を、テトラヒドロ−フラン（１５ｄ）ｌｌ
Ｊ５−アジド−６−〇−組皿−プチルジメメチシリルー
５−デスキシ−２，３−０−４フフ日ビリγンー１）−
マンノノ−１．４−ラクトン（１７） （８００ＩＲ９
，２，２４ミリモル）の溶液へ一７８℃で窒素下に加え
た。反応混合物を一７８℃で１０分間かぎまぜたところ
ｒＬｃ （酢酸エチル：へ：１１ノン、１：３）が出発
原料（Ｒ（０，２１）を示さずそして・つの主要生成物
（Ｒ，０，２７＞のみを示した。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液（２ａｅ）で失活さＶ、エーテル（
２０ｄ）で希釈し、水（２Ｘ２０ｍ＞で洗浄し、有機層
を乾燥しく硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＭＮＩエチル：工４゛す゛ン
１：５′）による精製後、１−Ｃ−メチル ５−アジド
−６−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−
０−イソプロピリデン−１）−マンノフラノース（１８
）、（６０２ＪＩ！］、７２％）、無色油状物、Ｖ
（Ｃ１ｌ（ｌｌｊ！３） ：ａＸ １ ３４３０ （ｂｒ、ＯＨ） 、２１００ （Ｎ３ ）
ｃｙｒを得た。
．１０当埴）を、テトラヒドロ−フラン（１５ｄ）ｌｌ
Ｊ５−アジド−６−〇−組皿−プチルジメメチシリルー
５−デスキシ−２，３−０−４フフ日ビリγンー１）−
マンノノ−１．４−ラクトン（１７） （８００ＩＲ９
，２，２４ミリモル）の溶液へ一７８℃で窒素下に加え
た。反応混合物を一７８℃で１０分間かぎまぜたところ
ｒＬｃ （酢酸エチル：へ：１１ノン、１：３）が出発
原料（Ｒ（０，２１）を示さずそして・つの主要生成物
（Ｒ，０，２７＞のみを示した。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液（２ａｅ）で失活さＶ、エーテル（
２０ｄ）で希釈し、水（２Ｘ２０ｍ＞で洗浄し、有機層
を乾燥しく硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＭＮＩエチル：工４゛す゛ン
１：５′）による精製後、１−Ｃ−メチル ５−アジド
−６−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−
０−イソプロピリデン−１）−マンノフラノース（１８
）、（６０２ＪＩ！］、７２％）、無色油状物、Ｖ
（Ｃ１ｌ（ｌｌｊ！３） ：ａＸ １ ３４３０ （ｂｒ、ＯＨ） 、２１００ （Ｎ３ ）
ｃｙｒを得た。
例 ２
オー１シマンノジリマイシン（２１）
ＰＩＩｌエチル（１５ｄ）中でメチル５−アジド６−０
− ｔｅｒｔ−プチルジメプルシリルー２．３０−イソ
プロピリデン−Ｄ−’ンンノノラノース（１８） （５
５０＃！Ｆ、１．４７ミリ〔ル）を室温で酸化白金（Ｉ
Ｖ）（１００ａｙ）触媒の存在下水水雰囲気中で４０時
聞かきまぜた。この時間で丁ＬＣ（酢酸エチル：ヘキサ
ン３：２）は出発物質（Ｒ，０，９＞を示さず、−・つ
の主生成物（Ｒ。
− ｔｅｒｔ−プチルジメプルシリルー２．３０−イソ
プロピリデン−Ｄ−’ンンノノラノース（１８） （５
５０＃！Ｆ、１．４７ミリ〔ル）を室温で酸化白金（Ｉ
Ｖ）（１００ａｙ）触媒の存在下水水雰囲気中で４０時
聞かきまぜた。この時間で丁ＬＣ（酢酸エチル：ヘキサ
ン３：２）は出発物質（Ｒ，０，９＞を示さず、−・つ
の主生成物（Ｒ。
０．５）のみを示した。反応混合物をセライト中に通し
て濾過することにより触媒を除去し、溶媒を除き、フラ
ッジコクＯマドグラフィー（酢酸エチル：ヘキサノ１：
１）による精製後に、β−１ンノジリンイシン（２１）
、（４２０Ｊ１び、（１６％）、融点９３°−９４℃、 ０ ［α］ −／１７．３° （９，１，０６、Ｃ
ｌ−１ｃ！ ）、Ｖ （ＣＨＣＪ３）：３４７０
３ ＋１ａＸ （ｂｒ、０１４およびＮ ｌ−１） ａｘ −’（実測
値： Ｃ，５８，２３； １１．１０．２４ ： Ｎ、
４．０８゜Ｃ１６Ｈ３３ＮＯ４Ｓｉに対するａｔｉ
ｌａ：Ｃ，５８，０１ニド１． ９．９７ ：Ｎ、
４．２３％）を得た。
て濾過することにより触媒を除去し、溶媒を除き、フラ
ッジコクＯマドグラフィー（酢酸エチル：ヘキサノ１：
１）による精製後に、β−１ンノジリンイシン（２１）
、（４２０Ｊ１び、（１６％）、融点９３°−９４℃、 ０ ［α］ −／１７．３° （９，１，０６、Ｃ
ｌ−１ｃ！ ）、Ｖ （ＣＨＣＪ３）：３４７０
３ ＋１ａＸ （ｂｒ、０１４およびＮ ｌ−１） ａｘ −’（実測
値： Ｃ，５８，２３； １１．１０．２４ ： Ｎ、
４．０８゜Ｃ１６Ｈ３３ＮＯ４Ｓｉに対するａｔｉ
ｌａ：Ｃ，５８，０１ニド１． ９．９７ ：Ｎ、
４．２３％）を得た。
例 ３
７ ／Ｌ／オ［１ｍＭ（１０ｍ）中β−１−Ｃ−メチル
６−０− ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリＪし２．３−
０−イソプロピリデン−デオキシマンノジリマイシン（
２１）（１７５■、０．５３ミリ（ル）を室温で４時間
かきまぜ、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をクロロ
ホルム（２Ｘｂｄ）で洗浄して（７）の１−リフルオロ
酢酸塩を得た。イオン交換クロマトグラフィー （Ｓｉ
ＣＩｌｌａ ＣＧ−４０００１−１−形、次に＾Ｉｄｒ
ｉｃｈ ５０ Ｘ、８−１００．１１４形、０．５Ｍ水
酸化アンモニウム水溶液で溶離）により精製して吸湿性
の３１１ｉ１塩基、β−し一ホモフコノジリマイシン（
７）（８９■、９５％）、融点９０ ７°−９８℃、［α］ −２１，５° （Ｃ、ロ
ー １ 、 ０７ 、 ＩＩ Ｏ）、Ｖ （ＫＢＲ）：３７００−
３００１ａＸ １ ０（ｂｒ、ＯＮおよびＮＨ）ａ （実測値：Ｃ，４
７，１６：１１． ８．８６ ：Ｎ、 ７．６７
。
６−０− ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリＪし２．３−
０−イソプロピリデン−デオキシマンノジリマイシン（
２１）（１７５■、０．５３ミリ（ル）を室温で４時間
かきまぜ、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をクロロ
ホルム（２Ｘｂｄ）で洗浄して（７）の１−リフルオロ
酢酸塩を得た。イオン交換クロマトグラフィー （Ｓｉ
ＣＩｌｌａ ＣＧ−４０００１−１−形、次に＾Ｉｄｒ
ｉｃｈ ５０ Ｘ、８−１００．１１４形、０．５Ｍ水
酸化アンモニウム水溶液で溶離）により精製して吸湿性
の３１１ｉ１塩基、β−し一ホモフコノジリマイシン（
７）（８９■、９５％）、融点９０ ７°−９８℃、［α］ −２１，５° （Ｃ、ロ
ー １ 、 ０７ 、 ＩＩ Ｏ）、Ｖ （ＫＢＲ）：３７００−
３００１ａＸ １ ０（ｂｒ、ＯＮおよびＮＨ）ａ （実測値：Ｃ，４
７，１６：１１． ８．８６ ：Ｎ、 ７．６７
。
Ｃ７Ｎ４．Ｎｏ４に対する５１５植： Ｃ，４７，４６
；Ｈ，８，４７：Ｎ、 ７．９１％）を得た。
；Ｈ，８，４７：Ｎ、 ７．９１％）を得た。
例４
ルジメチルシリルー２．３−０−イソプロピリデン−Ｄ
−マンノフラノース（１９） ｒ：Ａ化ビニルマグネ
シウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ。
−マンノフラノース（１９） ｒ：Ａ化ビニルマグネ
シウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ。
１．０ｍ、１．０５当量）を、テトラヒドロフラン（１
０ｄ）中５−アジドー６−〇−匹旦一プチルジメチルシ
リル−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリデン−
Ｄ−マンノ−１，４−ラクトン（１７） （３４０１ｎ
９．０．９５ミリモル）の溶液へ窒木下に−７ε３℃″
Ｃ加えた。反応混合物を一７８℃で１０分間かきまぜた
ところ、「しＣ（酢酸エチル：へキリプン１：５）は出
′ｆＦ、原利（１（ｒＯ，２７＞を承さず、一つの主生
成物（１り、０．３３）のみを示した。反応Ｕ合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液（２ｍ）で失活させ、１−チ
ル（２０ｍ）１″希釈し、水洗しく２ｘ２０ｍ）有機層
を乾燥しく硫酸マグネシウム）、ｗＪｔＲを除去し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸１チル：ヘキナン１
ニア）による精製後に１−Ｃ−ビニル（ｂｒｌｏＨ）、
２１００ （Ｎ３） 、１６ｂＯ（弱、ｃ＝ｃ）α−１
を得た。
０ｄ）中５−アジドー６−〇−匹旦一プチルジメチルシ
リル−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリデン−
Ｄ−マンノ−１，４−ラクトン（１７） （３４０１ｎ
９．０．９５ミリモル）の溶液へ窒木下に−７ε３℃″
Ｃ加えた。反応混合物を一７８℃で１０分間かきまぜた
ところ、「しＣ（酢酸エチル：へキリプン１：５）は出
′ｆＦ、原利（１（ｒＯ，２７＞を承さず、一つの主生
成物（１り、０．３３）のみを示した。反応Ｕ合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液（２ｍ）で失活させ、１−チ
ル（２０ｍ）１″希釈し、水洗しく２ｘ２０ｍ）有機層
を乾燥しく硫酸マグネシウム）、ｗＪｔＲを除去し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸１チル：ヘキナン１
ニア）による精製後に１−Ｃ−ビニル（ｂｒｌｏＨ）、
２１００ （Ｎ３） 、１６ｂＯ（弱、ｃ＝ｃ）α−１
を得た。
例 ５
β−１−Ｃ−ｌデル ５− Ｑ −ｔｅｒｔ−ブブルジ
メース（１９）（３２０ｑ、０．８３ミリモル）を醋酸
１チ／Ｌ、（，１０ｍ）中ＦＭ化白金（ＩＶ）（５０ｑ
）触媒存在下室温に３３いて１８時間水氷水囲気申でか
きまぜたところ、ＴＬＧ（酢酸エチル：へ１−サン１：
１）は出発原ｙ１（Ｒ，０，８２＞を示さず、一つの主
生成物（Ｒ，０，２３）のみを示した。
メース（１９）（３２０ｑ、０．８３ミリモル）を醋酸
１チ／Ｌ、（，１０ｍ）中ＦＭ化白金（ＩＶ）（５０ｑ
）触媒存在下室温に３３いて１８時間水氷水囲気申でか
きまぜたところ、ＴＬＧ（酢酸エチル：へ１−サン１：
１）は出発原ｙ１（Ｒ，０，８２＞を示さず、一つの主
生成物（Ｒ，０，２３）のみを示した。
反応混合物をセライト中に通して濾過することにより触
媒を除去し、溶媒を除去し、フラッジ１りロマトグラフ
ィー（酢酸エムル：へ４サン１：２）色油状物、Ｖ
（ＣＨＣＪ３）：３４１０１ａ× （２３０ａｙ、８０％）、融点５５°−５６℃、０ ［α］ −３７，７° （旦、１．２６、Ｃト
１ｃｊ！ ） 、 Ｖ （ＣＩ−ｌｃ
ｘ ３ ）：３６００３ ｗａｘ −３１００（ｂｒ、０１（およびＮＨ）３−’（実測値
： Ｃ，５９，２’＋ ： Ｈ，１０，４９： Ｎ、
３．７’ｌ。
媒を除去し、溶媒を除去し、フラッジ１りロマトグラフ
ィー（酢酸エムル：へ４サン１：２）色油状物、Ｖ
（ＣＨＣＪ３）：３４１０１ａ× （２３０ａｙ、８０％）、融点５５°−５６℃、０ ［α］ −３７，７° （旦、１．２６、Ｃト
１ｃｊ！ ） 、 Ｖ （ＣＩ−ｌｃ
ｘ ３ ）：３６００３ ｗａｘ −３１００（ｂｒ、０１（およびＮＨ）３−’（実測値
： Ｃ，５９，２’＋ ： Ｈ，１０，４９： Ｎ、
３．７’ｌ。
Ｃ１７８３５Ｎ Ｏ，Ｓ ｉ ニ対ｆルａｌ Ｌ４ｆｔ
ｓＣ，！１９．１３ ： １４．１０．１４ ；
Ｎ、 ４．０Ｇ％）を駅ｔた。
ｓＣ，！１９．１３ ： １４．１０．１４ ；
Ｎ、 ４．０Ｇ％）を駅ｔた。
例 ６
β−１−Ｃ−エチル デオキシマンノジリマイシン（８
） 保護したイミノーオクチトール（２２） ＜ １
８０■、０．５２ミリ七ル）を５０％水性トリフルオロ
酢酸（１４ｍ）中室温によｊいて４．５時間かきまぜ、
反応混合物を蒸発乾固した。残留物をクロロホルム（２
Ｘ５ｄ）で洗浄し、（８）のトリフルＪ［ｌｌ！ｔＭ塩
を得た。イオン交換り［１マドグラノーｒ −（ＳｉＯ
ｓａ ＣＧ−４０００１１−形、次にＡｌｄｒｉｃｈ
５０ Ｘ、８−１００．１（１形、０．５Ｍ水酸化アン
モニウム水溶液で溶離）により精製し９５％）、融点５
４°−５６℃、 ０ ［α］ −６，５° （立、１．０７、Ｈ□０）
Ｖ （Ｋ１３ｒ）：３７００−３０００（ｂｒ
、ａＸ ＯＨおよびＮＨ）ａ＋−’を得た。
） 保護したイミノーオクチトール（２２） ＜ １
８０■、０．５２ミリ七ル）を５０％水性トリフルオロ
酢酸（１４ｍ）中室温によｊいて４．５時間かきまぜ、
反応混合物を蒸発乾固した。残留物をクロロホルム（２
Ｘ５ｄ）で洗浄し、（８）のトリフルＪ［ｌｌ！ｔＭ塩
を得た。イオン交換り［１マドグラノーｒ −（ＳｉＯ
ｓａ ＣＧ−４０００１１−形、次にＡｌｄｒｉｃｈ
５０ Ｘ、８−１００．１（１形、０．５Ｍ水酸化アン
モニウム水溶液で溶離）により精製し９５％）、融点５
４°−５６℃、 ０ ［α］ −６，５° （立、１．０７、Ｈ□０）
Ｖ （Ｋ１３ｒ）：３７００−３０００（ｂｒ
、ａＸ ＯＨおよびＮＨ）ａ＋−’を得た。
例 フ
ルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ、０．３０−１１
．０ｂ当吊）を、テトラヒトＤフラン（１０ｄ ）中５
−アジド−６−０−ｔｅｒｔ−ブブルシメチルシリルー
５−デオヤシ−２，３−０−イソプロピリデン−Ｄ−マ
ンノノ−１．４−ラクトン（１７） （３０３ａ９．０
．８４ミリモル）の溶液へ７８℃において窒素下に加え
た。反応混合物を７８℃で１０分間かきまぜたところ、
ｒＬｃ （酢ＩＩプル；へ４サン１：５）は出発原料（
１（［０，２７）を示さず、一つの主生成物（１９０，
３８）のみを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶１（２ｄ）で失活させ、エーテル（２０ｄ）で希
釈し、水洗しく２Ｘ２０ｄ）、有機層を乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、溶媒を除去し１フラッシュクロマＩ−グ
ラフィー（耐酸エチル：ヘキサン１ニア）による精製後
に、１−Ｃ−シュ９【］マドグラフィー（Ｍｌエチル：
へ４−サン１：２）による精ｋｌ後β−１−Ｃ−フェニ
ル ６−〇−マンノフラノース（２０）、（３１４■、
８６％）、無色油状物、Ｖ （ＣＩ−ＩＪ３）：
３３翔ａｘ １ ８０ （ｂ ｒｍ （）Ｈ） 、２１００ （Ｎ３ ）
ｃｍ を得た。
．０ｂ当吊）を、テトラヒトＤフラン（１０ｄ ）中５
−アジド−６−０−ｔｅｒｔ−ブブルシメチルシリルー
５−デオヤシ−２，３−０−イソプロピリデン−Ｄ−マ
ンノノ−１．４−ラクトン（１７） （３０３ａ９．０
．８４ミリモル）の溶液へ７８℃において窒素下に加え
た。反応混合物を７８℃で１０分間かきまぜたところ、
ｒＬｃ （酢ＩＩプル；へ４サン１：５）は出発原料（
１（［０，２７）を示さず、一つの主生成物（１９０，
３８）のみを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶１（２ｄ）で失活させ、エーテル（２０ｄ）で希
釈し、水洗しく２Ｘ２０ｄ）、有機層を乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、溶媒を除去し１フラッシュクロマＩ−グ
ラフィー（耐酸エチル：ヘキサン１ニア）による精製後
に、１−Ｃ−シュ９【］マドグラフィー（Ｍｌエチル：
へ４−サン１：２）による精ｋｌ後β−１−Ｃ−フェニ
ル ６−〇−マンノフラノース（２０）、（３１４■、
８６％）、無色油状物、Ｖ （ＣＩ−ＩＪ３）：
３３翔ａｘ １ ８０ （ｂ ｒｍ （）Ｈ） 、２１００ （Ｎ３ ）
ｃｍ を得た。
＠ ８
ケトース（’、！ｌ）） （３００１９，０，６９ミリ
〔ル）を、酢酸エチル（１０ｍ）中でパラジウム黒（５
０η）触媒の存イ［上空温において水素富υＵ気中で３
５′ｖｔ間かきまぜたところ、Ｉ−ＬＣ（酢酸１チル：
ヘキサノ１；１）は出発原料（Ｒ，０，８５）を示さず
、一つの生成物（Ｒ，０，３３）のみを示した。反応混
合物をセライト中に通して濾過することにより触媒を除
去し、Ｗｊｌｌｌを除去してフラッノ（２３） （２２
１ＩＲ９，８１％）、融点８６°−８７℃、 ０ 「α」 ０．０° （Ｃ１１，０５、Ｄ
− Ｃ１ｌｊ ）、Ｖ （Ｃ）ＩｃＪ３）：３６０
０３ １ａＸ ３１００（ｂｒ、ＯＨおよびＮＨ）ｃｍ−’（実１ｌＩ
ＩＩ値： Ｃ，６４，１０： ｌ−１，９，２６： Ｎ、 ３．
４０ 。
〔ル）を、酢酸エチル（１０ｍ）中でパラジウム黒（５
０η）触媒の存イ［上空温において水素富υＵ気中で３
５′ｖｔ間かきまぜたところ、Ｉ−ＬＣ（酢酸１チル：
ヘキサノ１；１）は出発原料（Ｒ，０，８５）を示さず
、一つの生成物（Ｒ，０，３３）のみを示した。反応混
合物をセライト中に通して濾過することにより触媒を除
去し、Ｗｊｌｌｌを除去してフラッノ（２３） （２２
１ＩＲ９，８１％）、融点８６°−８７℃、 ０ 「α」 ０．０° （Ｃ１１，０５、Ｄ
− Ｃ１ｌｊ ）、Ｖ （Ｃ）ＩｃＪ３）：３６０
０３ １ａＸ ３１００（ｂｒ、ＯＨおよびＮＨ）ｃｍ−’（実１ｌＩ
ＩＩ値： Ｃ，６４，１０： ｌ−１，９，２６： Ｎ、 ３．
４０ 。
Ｃ２１目３５ＮＯ４Ｓｉに対すルａｔ ｒ３１直：Ｇ、
Ｇ４．１２ ニド１． ８．９１ ：Ｎ、 ３．
４１６％）を１！Ｉた。
Ｇ４．１２ ニド１． ８．９１ ：Ｎ、 ３．
４１６％）を１！Ｉた。
例 ９
β−１−フェニル デオキシマンノジリマイシン（９）
保護したフ１ニル デオキシマンノジリマイシン（２３
）（１８０Ｗｊ１０．４６ミリモル）を５０％トリフル
Ａ口酢酸水溶液（１４ｄ）中で室温にＬ１３いて４時間
かきまぜ、反応混合物を蒸発乾固し、残留物をクロ［］
ボルム（２Ｘ５ｄ）で洗浄して（９）のトリフルオ［１
酢酸塩をｍ ｔ： 、イオン交換クロマトグラフィー
（Ｓｔｏｍａ Ｃ０−４０００ｆビ形、次にＡｌｄｒｉ
ｃｈ ５ Ｑ Ｘ、８〜１００、ＩＩ＋形、０．５Ｍ
水酸化アンモニウム水溶液で溶１１ｔ）により精製して
Ｔｌｌ１！ｌＪ！林、β−１−Ｃ−ノエニルデＡ０ ［α］ −１−６２，０° （９，０，５７、
ｔｌ Ｏ）、Ｖ （Ｋｆ３ｒ）：３６００−
３００２ Ｉａｘ Ｏ（ｂｒ、０［１およびＮＨ）ａ−１を１°Ｉだ。
）（１８０Ｗｊ１０．４６ミリモル）を５０％トリフル
Ａ口酢酸水溶液（１４ｄ）中で室温にＬ１３いて４時間
かきまぜ、反応混合物を蒸発乾固し、残留物をクロ［］
ボルム（２Ｘ５ｄ）で洗浄して（９）のトリフルオ［１
酢酸塩をｍ ｔ： 、イオン交換クロマトグラフィー
（Ｓｔｏｍａ Ｃ０−４０００ｆビ形、次にＡｌｄｒｉ
ｃｈ ５ Ｑ Ｘ、８〜１００、ＩＩ＋形、０．５Ｍ
水酸化アンモニウム水溶液で溶１１ｔ）により精製して
Ｔｌｌ１！ｌＪ！林、β−１−Ｃ−ノエニルデＡ０ ［α］ −１−６２，０° （９，０，５７、
ｔｌ Ｏ）、Ｖ （Ｋｆ３ｒ）：３６００−
３００２ Ｉａｘ Ｏ（ｂｒ、０［１およびＮＨ）ａ−１を１°Ｉだ。
例１０
■−で調製したβ−シー、ホモフカノジリマイシン（７
）および１−β−Ｃ−置換ＦＡヤシマンノジリンイシン
（８）および（９）によるα−Ｌ−ノ］シダーゼの阻害
を次のにうに実証した。
）および１−β−Ｃ−置換ＦＡヤシマンノジリンイシン
（８）および（９）によるα−Ｌ−ノ］シダーゼの阻害
を次のにうに実証した。
実ｌＩ！材料および方法
リ 必要時まで一２０℃で貯蔵してあった死後のヒト１
１′１臓をＰｏｔ ｔａｒ−Ｌ １ｖｅｈｊｃ−ホモジ
ナイＩｆ−Ｃ”脱イオン水（５０％、Ｗ／Ｖ）中でホモ
ジナイズし、次にＭＳＥ１８遠心器で３７．ｏｏｏｙで
３０分聞達心した。得られた上澄をヒトグリコシダーピ
の給源として使用した。Ｉｉｊｉｍａおよび［ｇａｌＪ
、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ７０．７５−７８ （１９７１）
の公表手順によりα−し一７コシダーゼを単離するｔこ
め、生化学工業株式会社（日本）よりＣｈａｒＯｎｉａ
ｉａｍｐａｓからのＩＩ＋臓凍結乾燥エキスをＩＪ ／
Ｃ。
１′１臓をＰｏｔ ｔａｒ−Ｌ １ｖｅｈｊｃ−ホモジ
ナイＩｆ−Ｃ”脱イオン水（５０％、Ｗ／Ｖ）中でホモ
ジナイズし、次にＭＳＥ１８遠心器で３７．ｏｏｏｙで
３０分聞達心した。得られた上澄をヒトグリコシダーピ
の給源として使用した。Ｉｉｊｉｍａおよび［ｇａｌＪ
、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ７０．７５−７８ （１９７１）
の公表手順によりα−し一７コシダーゼを単離するｔこ
め、生化学工業株式会社（日本）よりＣｈａｒＯｎｉａ
ｉａｍｐａｓからのＩＩ＋臓凍結乾燥エキスをＩＪ ／
Ｃ。
酵素検定 適当な蛍光性４−ウンベリノエリルグリ］シ
ト基１１（にｏｃｈ−Ｌｉａｈｔ、ハーバ−ヒル、す゛
フォーク、英国）を０．５ｍＨＩＩ！度で各Ｍ木に対す
る至摘ｐＨＦ使用することにより、ヒト肝臓玉キスにお
けるグリコシダーピ活性を検定した［ Ｂｕｒｄｉｔｔ
等、ＢｉｏｃｈｅｔＪ、 １８９．４６７−４７３ （
１９８０）１゜各化合物の１１１ＩＮ溶液の存在下ある
い（，１欠如トでグリコシダービを検定することにより
阻害剤の特異性を決定した。ヒトα−［−）〕シダーぜ
の阻害の性質、Ｄｉｘｏｎグラフ法を試用して決定した
ｌ（ｉ値、および阻唐°に及ぼすｐＨの効果をＡＩ Ｄ
ａｈｃｒ等、Ｂｉｏｃｈｅａｉ、Ｊ、 ２５８．６１３
〜６１５（１９８９）により既述されたようにして調べ
た。
ト基１１（にｏｃｈ−Ｌｉａｈｔ、ハーバ−ヒル、す゛
フォーク、英国）を０．５ｍＨＩＩ！度で各Ｍ木に対す
る至摘ｐＨＦ使用することにより、ヒト肝臓玉キスにお
けるグリコシダーピ活性を検定した［ Ｂｕｒｄｉｔｔ
等、ＢｉｏｃｈｅｔＪ、 １８９．４６７−４７３ （
１９８０）１゜各化合物の１１１ＩＮ溶液の存在下ある
い（，１欠如トでグリコシダービを検定することにより
阻害剤の特異性を決定した。ヒトα−［−）〕シダーぜ
の阻害の性質、Ｄｉｘｏｎグラフ法を試用して決定した
ｌ（ｉ値、および阻唐°に及ぼすｐＨの効果をＡＩ Ｄ
ａｈｃｒ等、Ｂｉｏｃｈｅａｉ、Ｊ、 ２５８．６１３
〜６１５（１９８９）により既述されたようにして調べ
た。
ウシ副撃丸およびＣｈａｒｏｎｉａ Ｉａｍｐａｓ ａ
−Ｌ −７−Ｊシダーゼを、それぞれリン酸塩−クエ
ンｍ塩ａｔ＋液（Ｈｃｌｌｖａｉｎｃ ） 、ｐＨ１６
，０および０．００５Ｍ［ナトリウム［Ｆｌ液（０，１
５Ｍ ＮａＣｊ！含有）ｐＨ４，５の中で基質とし又
バシーニト〔１）にルーα−Ｌ−フコピラノシドを使用
して検定した。Ｌｉｎｅｗｅａｖｃｒ−Ｂｕｒｋ ｒｔ
＞グラ’７ ！、Ｚ ヨ６方法および阻害剤ｍ１立に対
する傾斜の二次プロットを用いて阻害の性質および己れ
ら活性に対するＫｉｔ直を決定した。阻害の結果は次の
ようであった。
−Ｌ −７−Ｊシダーゼを、それぞれリン酸塩−クエ
ンｍ塩ａｔ＋液（Ｈｃｌｌｖａｉｎｃ ） 、ｐＨ１６
，０および０．００５Ｍ［ナトリウム［Ｆｌ液（０，１
５Ｍ ＮａＣｊ！含有）ｐＨ４，５の中で基質とし又
バシーニト〔１）にルーα−Ｌ−フコピラノシドを使用
して検定した。Ｌｉｎｅｗｅａｖｃｒ−Ｂｕｒｋ ｒｔ
＞グラ’７ ！、Ｚ ヨ６方法および阻害剤ｍ１立に対
する傾斜の二次プロットを用いて阻害の性質および己れ
ら活性に対するＫｉｔ直を決定した。阻害の結果は次の
ようであった。
Δ−１
α−１−７］シダーピａ３よび他のグリ］シダーピのＮ
Ｈ古の放杓表 ２ 化合物７．８および９によるα−し一７コシダーピの比
較阻害 Ｌ−＊’Ｃ）コＪジ’）マイシン（Ｎ−Ｍｅ Ｄｒ
Ｊ）およびデオキシフコノジリマイシン（Ｄ Ｆ Ｊ
）による阻害を示１．。
Ｈ古の放杓表 ２ 化合物７．８および９によるα−し一７コシダーピの比
較阻害 Ｌ−＊’Ｃ）コＪジ’）マイシン（Ｎ−Ｍｅ Ｄｒ
Ｊ）およびデオキシフコノジリマイシン（Ｄ Ｆ Ｊ
）による阻害を示１．。
Claims (6)
- （１）１−β−Ｃ置換基が１から６炭素原子を有するア
ルキル基あるいはフェニル基である１−β−Ｃ−置換デ
オキシマンノジリマイシンからなる群から選ばれる新規
フコシダーゼ阻害剤。 - （２）β−１−Ｃ−メチルデオキシマンノジリマイシン
。 - （３）β−１−Ｃ−エチルデオキシマンノジリマイシン
。 - （４）β−１−Ｃ−フエニルデオキシマンノジリマイシ
ン。 - （５）阻害有効量の請求項第１項記載の化合物を生物学
的液体に作用させることからなる生物学的液体中のα−
Ｌ−フコシダーゼを阻害する方法。 - （６）５−アジド−６−Ｏ−￥ｔｅｒｔ￥−ブチルジメ
チルシリル−５−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−マンノノ−１，４−ラクトンを、メチルリチ
ウム、臭化ビニルマグネシウム、および臭化フェニルマ
グネシウムからなる群から選ばれるアルキル化剤と反応
させ、その後得られる付加化合物を接触水素化し、次に
シリルおよびイソプロピリデン保護基を加水分解により
除去することからなるβ−１−Ｃ−置換デオキシマンノ
ジリマイシンの製造法。
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| US371943 | 1989-06-27 |
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|---|---|
| JPH0331260A true JPH0331260A (ja) | 1991-02-12 |
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| DE3814549A1 (de) * | 1987-10-30 | 1989-05-18 | Bayer Ag | N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
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| US4999360A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-12 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
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| US4992460A (en) * | 1989-09-08 | 1991-02-12 | Monsanto Company | Bicyclic tetrahydroxylated pyrrolizidines |
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-
1989
- 1989-06-27 US US07/371,943 patent/US5100797A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-26 CA CA002019798A patent/CA2019798C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-26 EP EP90870105A patent/EP0406211B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-26 DK DK90870105.5T patent/DK0406211T3/da active
- 1990-06-26 DE DE69007695T patent/DE69007695T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1990-06-26 JP JP2165886A patent/JP2927893B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-26 AT AT90870105T patent/ATE103594T1/de not_active IP Right Cessation
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