JPH0331691B2 - - Google Patents

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JPH0331691B2
JPH0331691B2 JP54139399A JP13939979A JPH0331691B2 JP H0331691 B2 JPH0331691 B2 JP H0331691B2 JP 54139399 A JP54139399 A JP 54139399A JP 13939979 A JP13939979 A JP 13939979A JP H0331691 B2 JPH0331691 B2 JP H0331691B2
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hbsab
serum
pepsin
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Jee Makuaree Uiriamu
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Merck and Co Inc
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    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
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    • C07K16/082—Hepadnaviridae (F), e.g. hepatitis B virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はHBsAgの単離法に関する。具体的に
は本発明は、高度に精製されたHBsAgをモルモ
ツト等などに注射してHBsAb−陽性血清の形成
を刺激する段階、HBsAbを含有するガンマグロ
ブリンをその血清から分離する段階、HBsAbを
含有するそのグロブリン留分を単離しそしてセフ
アロース（Sepharose）ゲルと結合させ、
HBsAg−HBsAb複合体を形成させることによつ
てそのゲル上にHBsAg−陽性血漿からHBsAgを
吸着させる段階およびHBsAgをその吸着カラム
から溶離しそして透析する段階を包合する
HBsAgの単離方法を提案するものである。 本発明によれば、まず高度に精製された
HBsAg抗原がこれに対し感応性を有する動物種
に注射させる。ここで、感応性を示す動物種とは
HBsAg抗原の注射に応答してHBsAbを形成する
種類の動物を意味し、例えばモルモツト、尾長ざ
る、チンパンジーなどがこれに該当する。使用さ
れる抗原は生理学的に許容される媒質たとえば生
理的食塩水を含有する組成物の形態を取りうる。
さらに、これにはアジユバントたとえばフロイン
ト氏完全アジユバント（Freund′s complete
adjuvant）、アジユバント65（Adiuvant65：米国
特許第3149036号明細書に記載されているもの）
あるいはアジユバント65−４（Adjuvant65−４：
米国特許第3983228号および4069313号各明細書に
記載されているもの）、あるいはシヨウバンを存
在させることができる。注射された動物は抗原注
射後12乃至16週間の間にそのHBsAb−陽性血清
を得るために採血される。 高度に製精されたHBsAgは、ワクチンとして
有用であり、そしてこれは、HBsAgを含有する
清澄血漿から得られた部分精製濃縮物をペプシン
が酵素的に活性なPHの範囲内で蛋白質性物質を消
化させるのに有効なペプシン量で処理し、蛋白質
性物質を解離させるに有効な尿素量で該濃縮物を
処理し、ペプシン、ペプシン減成生成物及び尿素
を除去し、そして必要ならばウイルスを不活化さ
せるのに有効な濃度にホルムアルデヒドを添加す
ることことにより得られる。具体的には、球状粒
子を意味し、ほぼ下記の特性を有するものであ
る。 E1% 52.3 OD250on 0.115 OD260on 0.082 ローリイ（Lowry）タンパク質（ｕｇ／ml）
22.0 CF単位１ml 128 ＲＡ単位１ml 8000 タンパク質1μｇ当りのＲＡ単位364 粒子直径 18〜22nm 得られた血清をHBsAb含有グロブリン留分を
分離するために処理する。たとえば、硫酸アンモ
ニウムに対して透析処理してHBsAb含有ガンマ
グロブリンを沈殿させる。この際、硫酸アンモニ
ウムは約2M乃至4Mであるのが好ましい。透析は
10℃以下からその溶液の凝固点までの範囲の低温
で実施するのが好ましい。硫酸アンモニウムはた
とえばリン酸塩で緩衝されたサリン（略称
PBS：phosphate bubbered saline）を用いてさ
らに透析処理することにより除去する。 透析されたガンマグロブリンは次に精製された
HBsAbを含有する7Sグロブリン留分を単離する
ため処理される。この処理はクロマトグロフイー
分離により行なうのが好都合であり、たとえばセ
フアデツクスＧ−200（Sephadex Ｇ−200）のご
とき架橋デキストランあるいはDEAE−セルロー
スのごときセルロースを用いて都合よく実施され
る。 クロマトグロフイー分離からの溶離物質として
単離された7Sグロブリンは適当な緩衝剤中で活
性化CNBrセフアロースに結合されそしてその複
合体をカラムに注ぎ入れてすすぐ。適当な結合用
緩衝剤の例を挙げれば約0.1乃至２のモル濃度を
有するクエン酸ナトリウムである。この結合用緩
衝剤は、たとえば中性等張液例えばトリス緩衝溶
液でリンスすることによつて除去される。このト
リス緩衝溶液はさらにカラムをすすぎ洗いするた
めにも使用しうる。 血清に前以つて変換されたHBsAg−陽性血漿
を結合用緩衝剤を除去するために使用されたもの
と同じ緩衝液に対して透析しそしてこれをカラム
に通じてHBsAb−HBsAgを形成させることによ
りHBsAgを吸着させる。このカラムから、たと
えば0.1Mトリス緩衝液を用いて洗い出して最初
に未吸着分を除き、そして次にたとえば0.5Mト
リス緩衝液を用いて非特定的に結合されたタンパ
ク質分子を除く。このあとHBsAb−HBsAg複合
体をたとえばNaSCNで処理することにより解離
させ、そして透析を行なつて精製されたHBsAg
を得る。 以下に本発明の実施例を記す。これは本発明を
説明するためのものであつて本発明を限定するも
のではない。 実施例 １ 高度に精製されたHBsAgは以下の手順で製造
した。 遠心分離機エレクトロヌレオニクスＫのロータ
ーをリン酸塩緩衝液8400mlに充填した。系を脱ガ
スするためにローターを10000rpmまで回転させ
た後、下記の段階勾配を密度が小さいものから順
に、静止ローターの底部にポンプで注入した。 １ 10％NaBr 2400ml ρ＝1.08 ２ 20％NaBr 1000ml ρ＝1.17 ３ 30％NaBr 1500ml ρ＝1.28 ４ 40％NaBr 3500ml ρ＝1.41 オーストラリア抗原を含有する血漿1750mlをロ
ーターの底部から40％NaBr1750mlを置換しなが
ら静止ローターの頭部にポンプで注入した。ロー
ターを30000rpmに加速しこの速度で４時間行な
つた。次いでローターを止め40％NaBr1750mlを
ローターの底部に血漿を頭部に押出しながら注入
した。オーストラリア抗原を含有する追加の新鮮
な血漿1750mlをローターの頭部に40％NaBrの等
量をローターの底部から置換しながら注入した。
次いでローターを30000rpmで18時間回転させた。
ローターを停止した後、密度域1.21〜1.24の
HBsAgに富む物質1000mlを収集し脱ガスしたリ
ン酸塩緩衝液に対して透析した。次いでローター
を上記の脱ガスしたリン酸塩緩衝液で充填し下記
の段階勾配を静止ローターの底部に注入した。 １ ５％シヨ糖 2400ml ρ＝1.02 ２ 15％シヨ糖 1750ml ρ＝1.06 ３ 25％シヨ糖 1750ml ρ＝1.10 ４ 50％シヨ糖 2500ml ρ＝1.23 NaBr同密度の帯状段階からHBsAgに富む物
質1000mlをローターの底部から50％シヨ糖1000ml
を置換しながらローターの頭部に注入した。次い
でローターを28000rpmで18時間回転させた。ロ
ーターを停止した後密度域1.135〜1.165HBsAgに
富む物質を収集した。次いでこの生成物を物質56
リツトルを生じるようにミリリツトル当り40ミク
ログラム蛋白質に希釈した。希釈剤はリン酸塩緩
衝食塩である。ゾーン遠心分離により部分生成さ
れた肝炎Ｂ抗原（HBsAg）の56リツトルバツチ
（40μｇ／ml）を室温で1N塩酸を撹拌しながら添
加してPH２に酸性化した。１mg／ml結晶ペプシン
の蒸留水水溶液56mlを添加した。ペプシンの最終
濃度は1μｇ／mlであつた。HBsAgバツチを37℃
で16時間培養し1N酸化ナトリウムの添加でPH７
に添加した。 ペプシン消化バツチをXM100A膜を備えたア
ミコン（Amicon）装置を用いて限外濾過で295
倍に濃縮した。ペプシン減成非抗原プロテインは
限外濾液中に膜を通過したがHBsAg粒子は保持
された。固形尿素を濃縮物に添加し４〜８モル尿
素溶液を生成し次いで37℃で更に16時間培養し
た。尿素処理HBsAg濃縮物をフアイバグラスフ
イルターを通す濾過によつて清澄しセフアデツク
ス（Sephadex）Ｇ−150でクロマトグラフ処理し
た。抗原を空隙容積（voidvolume）で溶離し尿
素、ペプシンおよび他の蛋白質不純物を遊離せし
めた。精製HBsAgを含有するフラクシヨンを使
用レベルに希釈し無菌濾過した。ホルマリンを36
℃で72時間90〜100μｇ／mlの濃度に添加し、更
に伝染性ビールス存在の可能性に対して確実にし
た。ホルマリン処理の終りに過剰のホルムアルデ
ヒドを重亜硫酸ナトリウムで中和した。精製した
生成物は帯状遠心分離開始物質に対してE1％23.8
に比較してE1％52.3を有している。精製した生成
物を直径18〜22nmを有する球状粒子から成るも
のである。 精製、生物学的物理学的特性の要旨は次表に示
される。
【表】 このように製造されたHBsAgをミヨウバンに
吸着させた。20μｍ／mlを含有する各１mlの注射
液をそれぞれ０日、14日および56日の間隔をおい
てモルモツトに注射した。最初の注射日から12週
間目と16週間目とにモルモツトから血を取り、そ
のHBsAb−陽性血清70mlを５℃の温度で3M硫酸
アンモニウムに対して透析してHBsAbを含有す
るガンマグロビンを沈殿させた。沈殿したグロブ
リンを硫酸塩で緩衝された生理的食塩水（PBS）
に15mlの体積まで溶解しそして硫酸アンモニウム
を除去する目的でPBSに対して透析した。透析
されたグロブリンを次に５×90cmのセフアデツク
スＧ−200のカラムに通じ、PBSで平衝化して7S
グロブリン留分を単離した。この7Sグロブリン
留分をPH6.5の0.1Mクエン酸塩緩衝液3.0に対し
て一晩透析した。PH6.5の0.1Mクエン酸緩衝液2.0
中の仕上げリンスにより活性化されたCNBrセ
フアロース4Bを調製した。上記7Sグロブリン留
分とこの活性化セフアロースとをおだやかに撹拌
しながら５℃で20時間反応させた。セフアロース
4B−HBsAg複合体をガラスフイルタ上に集めそ
してPH7.4の0.1Mトリスサリン緩衝液でリンスし
た。このセフアロース4B−HBsAb複合体を1.6×
70cmのカラムに注入してPH7.4、0.1Mのトリス緩
衝液100mlで再度リンスする。血清に変換した
HBsAg−陽性血漿をPH7.4、0.1Mトリスサリン緩
衝液に対して透析したのち、カラムに通じて
HBsAb−HBsAg複合体を形成させることにより
HBsAgを吸着させた。この複合体を最初0.1Mの
トリスサリン緩衝液で洗い、次に0.5Mのトリス
サリン緩衝液で順次洗い（緩衝液のPHはいずれも
PH7.4）そしてPH7.4の3M NaSCNの50mlで溶離
した。HBsAgを含有する留分を１つに集めそし
てPH7.4の1Mトリスサリン緩衝液３に対して透
析した。得られたHBsAgのサブユニツト分子量
は約25000であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ HBsAgを含有する清澄血漿から得られた部
    分清製濃縮物をペプシンが酵素的に活性なPHの範
    囲内で蛋白質性物質を消化させるのに有効なペプ
    シン量で処理し、蛋白質性物質を解離させるに有
    効な尿素量で該濃縮物を処理し、ペプシン、ペプ
    シン減成生成物及び尿素を除去し、そして必要な
    らばウイルスを不活化させるのに有効な濃度にホ
    ルムアルデヒドを添加することにより得られる高
    度に精製されたHBsAg抗原をこれに対し感応性
    を示す動物種に注射してHBsAb−陽性血清の形
    成を刺激し、該動物からその血清を採取し、該血
    清を処理してHBsAb含有γ−グロブリン留分を
    分離し、クロマトグラフイー分離によりその留分
    中のHBsAbをさらに精製し、該精製された
    HBsAbを固定床の形態の線状多糖類に結合させ、
    該固定床内のHBsAbをHBsAg−陽性血漿と接触
    させてHBsAb−HBsAg免疫複合体を形成させそ
    して約3MのNaSCN溶液で該錯体からHBsAgを
    分離してサブユニツト分子量約25000のHBsAgを
    得ることを特徴とするHBsAg単離法。 ２ HBsAg−陽性血漿を固定床内のHBsAbと接
    触させる前に血清に変換することを特徴とする特
    許請求の範囲第１項記載の方法。
JP13939979A 1978-10-30 1979-10-30 Isolation of hbsag Granted JPS5562023A (en)

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US05/955,863 US4181713A (en) 1978-10-30 1978-10-30 Isolation of HBs Ag

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JPS5562023A JPS5562023A (en) 1980-05-10
JPH0331691B2 true JPH0331691B2 (ja) 1991-05-08

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EP (1) EP0011032B1 (ja)
JP (1) JPS5562023A (ja)
AT (1) ATE1217T1 (ja)
CA (1) CA1129343A (ja)
DE (1) DE2963187D1 (ja)
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