JPH0331703B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規ペプチドに関するものである。 詳細には、この発明は薬理活性を有する新規ペ
プチド及びその医薬として許容される塩、これら
の製造法並びにこのようなペプチドを合成する新
規中間体、更には上記を含む病原性微生物感染症
治療剤に関するものである。 この発明の新規ペプチドは次式（）で表わさ
れる。 （式中、R¹は水素、低級アルコキシカルボニ
ル、炭素数１〜７のアルカノイル、またはフエニ
ル低級アルコキシカルボニル、R^pはカルボキシ
またはフエニル低級アルコキシカルボニル、R²
はカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、
R³ _aはアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、
ヘプタノイルアミノ、カルボキシおよびベンジル
オキシカルボニルから選ばれた１もしくは２コの
置換基で置換されていてもよい炭素数１〜７のア
ルカノイルアミノ、R³ _bはカルボキシまたは低級
アルコキシカルボニルをそれぞれ意味する。） 上記及び下記で述べられる種々の定義の詳細及
びこれらの好ましい例は次の通りである。 ここで「低級」の用語は、特記することが無い
限り、１〜６個の炭素原子をもつ基を意味する。 (1) R¹およびR¹ _aにおける炭素数１〜７のアルカ
ノイルについて： 炭素数１〜７のアルカノイルの好ましい例と
しては、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル等が挙げられる。 (2) R¹、R¹ _a、R¹ _b、R²およびR³ _bにおける低級アル
コキシカルボニルについて： 低級アルコキシカルボニルの好ましい例として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第３級ブトキシカルボニル、第３級ペントキ
シカルボニル等が挙げられる。 (3) R¹、R¹ _a、R¹ _b、R^pおよびR^p ₁におけるフエニル
低級アルコキシカルボニルについて： フエニル低級アルコキシカルボニルの好ましい
例としては、例えばベンジルオキシカルボニル等
が挙げられる。 (4) R³ _a、R³′_aおよびR³″_aにおける炭素数１〜７の
アルカノイルアミノについて： 炭素数１〜７のアルカノイルアミノの好ましい
例としては、例えばプロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルア
ミノ等が挙げられる。 前記式（）で示される新規ペプチドの医薬と
して許容される塩としては、アルカリ金属塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（例えばカルシウム塩等）、アンモニウ
ム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のような無機又
は有機の塩基との塩の他、メタンスルホン酸塩、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの有機酸又
は無機酸との塩付加塩も含まれる。 この発明の化合物（）は、種々の方法で合成
でき、その詳細は、次の通りである。 上記式中、R^p ₁はフエニル低級アルコキシカル
ボニル、R³′_aはｔ−ブトキシカルボニルアミノ、
ヘプタノイルアミノ、カルボキシおよびベンジル
オキシカルボニルから選ばれた１もしくは２コの
置換基で置換されていてもよい炭素数１〜７のア
ルカノイルアミノ、R³″_aはアミノ、ヘプタノイル
アミノおよびカルボキシから選ばれた１もしくは
２コの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜
７のアルカノイルアミノ、R¹ _aは低級アルコキシ
カルボニル、炭素数１〜７のアルカノイルまたは
フエニル低級アルコキシカルボニル、R¹ _bは低級
アルコキシカルボニルまたはフエニル低級アルコ
キシカルボニル、R² _bは低級アルコキシカルボニ
ル、R¹、R²、R^pおよびR³ _bは前記と同じ意味、を
それぞれ意味する。 次に化合物（）の製法を詳細に説明する。 (1) 方法１：ペプチド結合の形成反応１ 化合物（）＋化合物（）→化合物（^a） この方法は、化合物（）又はその塩に化合物
（）又はその塩を反応させて化合物（^a）を製
造する方法に関するものである。 この反応は次のように行なわれる。即ちまず第
１に化合物（）またはその塩のカルボキシ基を
常法により、例えば化合物（）のハライド、ア
ジド、酸無水物又は混合酸無水物、活性エステル
として活性化し、続いて化合物（）またはその
塩を反応させて化合物（ａ）を合成することが
できるし、あるいはまた化合物（）又はその塩
と化合物（）又はその塩とを、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド等の通常の縮合剤の存
在下で直接に反応させることもできる。このよう
な活性化法のうち、化合物（）のカルボキシ基
を活性化する方法及び上記のうちから好ましい縮
合剤は、化合物（）及び（）のカルボキシ保
護基の種類と反応条件（例えば反応溶媒や反応温
度等）に応じて選択される。 この反応は、好ましくは例えば塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水等
の溶媒中で氷冷下ないし室温下で行われ、また縮
合剤の存在下に反応を行なうときは、通常無水条
件下で行なわれる。 (2) 方法２：ペプチド結合の形成反応２ 化合物（^a）＋化合物（^a）→化合物（^b） この方法は化合物（^a）又はその塩に化合物 （^a）又はその塩を反応させて化合物（^b）を
製造する方法に関するものである。 この反応は方法１と実質上同様に行なわれる。 (3) 方法３：選択的脱アシル化 化合物（^c）→化合物（^d） この方法は化合物（^c）又はその塩のR¹ _aにお
ける低級アルコキシカルボニルまたはフエニル低
級アルコキシカルボニルを選択的に脱離させて化
合物（^d）又はその塩を製造する方法に関する
ものである。 この反応は、接触還元法、液体アンモニア−ア
ルカリ金属を用いる方法、酸を使用する方法、亜
鉛と酸を使用する方法、塩基を用いる方法、ヒド
ラジンを用いる方法等の通常の方法を適用して行
なわれる。 次に上記の方法の各々について次に説明する。 ）接触還元法 この方法は、化合物（^c）のR¹ _aにおける基が
接触還元によつて脱離される基である場合に適用
される。そのようなR¹ _aにおける基の好適例とし
ては、例えばベンジルオキシカルボニル等が挙げ
られる。 この接触還元に使われる適当な触媒としては、
白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コ
ロイド白金、酸化白金又は白金線等）、パラジウ
ム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニツケル触
媒（例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、ラネー
ニツケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバル
ト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、
ラネー鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅等）等の通常の触媒が挙げられる。 還元は通常溶媒中で行われる。使用される適当
な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、酢酸の他、水とアルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又は酢酸エチル等との混液、及び他の通
常の有機溶媒又はそれらの混合物が使用される。
又還元反応は酢酸等の酸の存在下で行うと好結果
が得られることが多い。 還元反応は、冷却乃至加温のような比較的穏や
かな条件下で行うのが好ましい。 ）酸を用いる方法 ）−１ トリフルオロ酢酸又はギ酸を使用す
る方法： この方法は、R¹ _aにおける基がトリフルオロ酢
酸又はギ酸で処理することによつて脱離される基
である場合に適用される。 そのような基の好ましい例としては、例えば第
３級ブトキシカルボニル、第３級ペントキシカル
ボキシ等が挙げられる。 この反応は通常トリフルオロ酢酸又はギ酸の存
在下塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、水など
の溶媒中で行なわれ、特にアニソールを添加する
と好結果が得られることが多い。 トリフルオロ酢酸及びギ酸は溶媒を兼ねて使用
することもできる。 この反応は通常氷冷下乃至室温下で行なわれ
る。 ）−２塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸を使用
する方法 この方法は、R¹ _aにおける基が塩酸又はｐ−ト
ルエンスルホン酸で処理することによつて脱離さ
れる基である場合に適用される。 この反応は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
のような無機又は有機強酸の存在下、酢酸エチ
ル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フランなどの溶媒中で行われ、またアニソールを
適量添加すると好結果が得られることが多い。 この反応は、氷冷乃至室温程度で行なわれる。 ）−３ 臭化水素を用いる方法 この方法は、R¹ _aにおける基が臭化水素で処理
することによつて脱離する基である場合に適用さ
れる。 そのような基の好ましい例としては、例えばベ
ンジルオキシカルボニル等及び例えばイソプロポ
キシカルボニル等が挙げられる。 この反応は、通常臭化水素の存在下、酢酸エチ
ル、酢酸、トリフルオロ酢酸などの溶媒中で行な
われる。 ） 液体アンモニア−アルカリ金属を使用する
方法 この方法はR¹ _aにおける基が、液体アンモニア
−アルカリ金属で処理することによつて脱離する
基である場合に適用される。 そのような基の好ましい例としては、例えばベ
ンジルオキシカルボニル等が挙げられる。 この反応は、液体アンモニア中に化合物（^c）
を溶解し、その中にアルカリ金属を加えることに
より行われ、通常低温たとえば−78℃から液体ア
ンモニアの沸点までの範囲で行われる。 ）ヒドラジンを用いる方法 この方法は、R¹ _aにおける基がヒドラジン化合
物又はアミン化合物で処理することによつて脱離
する基である場合に適用される。 ヒドラジン化合物の好ましい例としては、ヒド
ラジン、メチルヒドラジン、フエニルヒドラジン
等が挙げられ、アミン化合物の好ましい例として
は、ヒドロキシルアミン、ジアルキルアミノアル
キルアミン（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロ
ピルアミン等）等が挙げられる。 この反応は、通常水、アルコール（例えばメタ
ノール、エタノール等）、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの溶媒中、室温乃至還流の条件下
で、ヒドラジン化合物又はアミン化合物と化合物
（^c）を反応させることによつて行われる。 ）金属亜鉛−酸を使用する方法 この方法は、R¹ _aにおける基が金属亜鉛−酸で
処理することによつて脱離する基である場合に適
用される。 この方法は、ギ酸、酢酸等の弱酸の存在下、金
属亜鉛と化合物（_c）を反応させることによつ
て行われる。 この反応は、通常塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコー
ル（例えばメタノール、エタノール等）、ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中で行われる。そして上
述したような弱酸が溶媒中に添加され、通常−10
℃から室温程度で行われる。 ）塩基を使用する方法 この方法は、R¹ _aにおける基が塩基で処理する
ことによつて脱離する基である場合に適用され
る。 この反応は、通常塩基の存在下室温乃至氷冷下
で行われる。 使用される塩基の適例としては、水酸化アルカ
リ金属、水酸化アルカリ土類金属、又は相当する
炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム等、水酸化ア
ンモニウム等の無機塩基、上記金属のアルコキサ
イド、フエノキサイド（例えばナトリウムエトキ
サイド、ナトリウムメトキサイド、リチウムフエ
ノキサイド等）等、モノ−、ジ−、又はトリアル
キルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパン
ジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、非置換もしくはモノ−、又はジ−置換アリ
ールアミン（例えばアニリン、Ｎ−メチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、複素環塩基
（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルピペラジン、ピリジン等）等のようなアミン
等の有機塩基さらに塩基性イオン交換樹脂が挙げ
られる。 この方法は、冷却ないしは加温のような幾分穏
やかな条件下に行なうのが好ましく、通常は水、
アルコール（例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシドもしくはそれらの混合溶媒等の様な反応
に悪影響を及ぼさない親水性溶媒中で行なわれ
る。 また上記塩基が液体である場合には溶媒として
兼用できる。 この反応において、R³ _aにおける基が保護基を
有している場合には、そのような保護基は反応中
同時に脱離される場合があり、またR^pにおける
フエニル低級アルコキシカルボニルが反応中に同
時に脱離される場合があり、このような場合もこ
の反応の範囲に含まれる。 (4) 方法４：化合物（^d）R¹ _a−OH ―――――→ 化合物
（^c） この方法は、化合物（^d）にアシル化剤を反
応させて化合物（^c）を製造する方法に関する
ものである。 この反応において使用されるアシル化剤は、
式：（R¹ _a−OH（式中R¹ _aは前記と同じ意味））でで
示される化合物およびその反応性誘導体が挙げら
れる。 アシル化剤である前記の有機酸は、活性化され
た有機酸すなわち反応性誘導体として用いること
ができ、前記有機酸のそのような反応性誘導体と
しては、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、活性
アミド、活性エステル等が例示される。そのよう
な反応性誘導体の好ましい例としては次のような
ものが挙げられる。 酸ハライド（例えば酸塩化物、酸臭化物等）；
酸アジド； ジアルキル燐酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐
酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸、ジアルキ
ル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、モノアルキ
ル燐酸、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、ピバリ
ン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル
酪酸、３塩化酢酸等）、芳香族カルボン酸（例え
ば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物及び対称
形酸無水物等の酸無水物； ピラゾール、イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテ
トラゾール等との活性アミド；及び 置換又は非置換アルキルチオエステル（例えば
メチルチオエステル、カルボキシメチルチオエス
テル等）、置換又は非置換アリールチオエステル
（例えばフエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエ
ニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル
等）、複素環エステル（例えばピラニルエステル、
ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタル酸イミド、１−ヒドロキシ−６
−クロロベンゾトリアゾール等とのエステル等の
活性エステル。 上記の反応性誘導体は用いられる酸の種類に応
じて適宜選択される。 この反応において、アシル化剤として遊離酸が
使用される場合には、アシル化反応は以下の縮合
剤の存在下で行なうのが好ましい。例えば該縮合
剤としてカルボジイミド化合物（例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）−カルボジイミド、Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）、
Ｎ，N′−カルボニルジ（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン、アルコキシアセチレン、１−アルコキ
シ−１−クロロエチレン、トリアルキル亜燐酸
塩、エチルポリ燐酸塩、イソプロピルポリ燐酸
塩、燐酸塩化合物（例えば燐酸オキシクロライ
ド、燐酸トリクロライド等）、塩化チオニル、シ
ユウ酸クロライド、２−エチル−７−ヒドロキシ
ベンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−
（ｍ−スルホフエニル）イソキサゾリウム水酸化
物、（クロロメチレン）ジメチル塩化アンモニウ
ム、２，２，４，４，６，６−ヘキサクロロ−
１，３，５，２，４，６−トリアザトリホスホリ
ン、１−ベンゼンスルホニルオキシ−６−クロロ
−1H−ベンゾトリアゾール、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド、イソプロポキシベンゼンスル
ホニルクロライドなどのような縮合剤、又はトリ
フエニルホスホリンや四ハロゲン化炭素（例え
ば、四塩化炭素、四臭化炭素等）の混合物、オキ
シ塩化燐、ホスゲン、塩化チオニル等とＮ，
N′−ジメチルホルムアミドの錯塩などのような
混合縮合剤等が挙げられる。 この反応は、通常水、アルコール（例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール等）、アセト
ン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等又はピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジ
ンのような通常の溶媒、又はそれらの混合溶媒中
で行なわれる。 この反応は、アルカリ金属（例えばナトリウ
ム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウ
ム等）、アルカリ又はアルカリ土類金属の水素化
物（例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウム
等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸
化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩（例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸リチウム等）、アルカリ金属又はア
ルカリ土類金属のアルコキサイド（例えばナトリ
ウムエトキサイド、リチウムメトキサイド、マグ
ネシウムメトキサイド等）、トリアルキルアミン
（例えばトリエチルアミン等）、ピリジン、ビシク
ロジアザ化合物（例えば１，５−ジアザビシクロ
［３，４，０］ノネン−５，15−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−５等）等の有機又は
無機塩基の存在下で行うと、好結果が得られるこ
とが多い。上記塩基中、液体のものは溶媒として
も使用できる。 この反応温度は特に限定は無いが冷却乃至室温
下で行なうのが好ましい。 この方法において、R³ _aにおける基が保護基を
有している場合には、そのような保護基は後処理
の操作で脱離する場合があり、またそのような保
護基は反応生成物をさらに後述の方法５にあるよ
うな保護基の脱離反応に付すことで脱離する場合
がありこのような場合もこの方法に含まれる。 (5) 方法５：保護基の脱離反応 化合物（_h）→化合物（ⁱ） この方法は、化合物（^h）をR^P ₁、R² _b、R³ _a及び
R³ _bにおける保護基の脱離反応に付して化合物
（_i）を製造する方法に関するものである。 方法５−１：アミノ保護基の脱離反応 アミノ保護基の脱離反応は、前記方法３と実質
的に同様な方法により行われる。 この方法において、R¹における基がR³ _aにおけ
るアミノ保護基と同様な化学的性質を示す基であ
る場合には、そのような基は同時に脱離される場
合がある。 方法５−２：カルボキシ保護基の脱離反応 保護されたカルボキシにおける保護基の脱離反
応は、加水分解、還元などの通常の方法で行なわ
れる。 以下詳細に説明する。 ）加水分解 加水分解は例えばアシドリシス、アルコホリシ
ス、アミノリシス、ヒドロキシノリシスなどを含
むソルボリシスと同じ意味で使用される。 加水分解は、好ましくは酸又は塩基の存在下で
行われる。 そのような酸としては、無機酸（例えば塩酸、
臭酸、硫酸等）、有機酸（例えばギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、酸性イオン
交換樹脂等が挙げられる。 塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の水酸化物或いは対応する炭酸塩もしくは重
炭酸塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、水酸
化アンモニウム等の無機塩基、上記金属のアルコ
キサイド又はフエノキサイド（例えばナトリウム
エトキサイド、ナトリウムメトキサイド、リチウ
ムフエノキサイド等）、モノ、ジもしくはトリア
ルキルアミンのようなアミン（例えばメチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピ
ルアミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
１，３−プロパンジアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等）、非置換−もしくはモノ−、
ジ−置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ−
メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、
複素環式塩基（例えばピロリジン、モルホリン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、ピリジン等）、ヒ
ドラジン類（ヒドラジン、メチルヒドラジン、エ
チルヒドラジン等）等の有機塩基、塩基性イオン
交換樹脂等が挙げられる。 加水分解は、冷却又は加温のような幾分穏やか
な条件下で、通常反応に悪影響を与えない溶媒中
で行なわれる。そのような溶媒としては例えば
水、アルコール（例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等）、アセトンＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシド等又はそれらの混合溶
媒等のような親水性溶媒が挙げられる。又ベンゼ
ン、ジエチルエーテル等のような疎水性溶媒を用
いる場合もある。上記した酸および塩基のうち液
体のものは溶媒として使用することもできる。 ） 還元 還元は化学的還元及び接触的還元を含み常法に
より行われる。 化学的還元に用いられる適当な還元剤として
は、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または上記金
属及び／又は該金属化合物（例えば塩化クロム、
酢酸クロム等）との有機又は無機酸（例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭酸等）との併用
が挙げられる。 接触還元に用いられ適当な触媒としては、前記
方法２の環元方法の説明で例示したものがそのま
ま挙げられる。 還元反応は溶媒中冷却ないし加温程度の緩和な
条件下で行われる。溶媒としては、例えば水、ア
ルコール（例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール等）及び他の有機溶媒又はそれらの混合
溶媒が挙げられる。更に化学還元で使用される前
述の液状酸も、溶媒として使用できる。更に接触
還元で使用される適当な溶媒としては、上述の溶
媒及び他の通常の溶媒たとえばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等或はその
混合溶媒が挙げられる。 上記保護基の脱離方法は、脱離されるカルボキ
シ保護基及びアミノ保護基などの保護基の種類に
よつて選択されあるいは、組合わして適用され
る。 この方法には、次のような場合も含まれる。第
１の場合では、化合物（^h）のR^p ₁、R² _bおよびR³ _b
におけるカルボキシ保護基及びR³における保護
基のすべてが同時に脱離される場合である。そし
て他の場合は、カルボキシ保護基及びアミノ保護
基が段階的に脱離される場合である。 前記各種方法により製造された目的化合物
（）および出発化合物（）及び（）には
各々その分子内の不斉炭素原子による１つ以上の
立体異性体を含んでいる。そしてそれらの異性体
すべてがこの発明の範囲内に含まれている。 この発明の新規ペプチド（）及びその医薬と
して許容される塩は、免疫応答促進作用（細胞性
免疫活性性、液体抗体産生促進作用）及び網内系
亢進作用、幼若化活性、感染防禦効果を有する。 従つて、新規ペプチド（）及びその医薬用塩
は、例えば病原性微生物、特にグラム陰性菌、グ
ラム陽性菌及び真菌類によつて起こされる感染症
の治療に有用である。 また、化合物（）及び（）は、上で述べた
生物学的活性をもつ化合物（）を合成する中間
体として有用である。 新規ペプチド（）のうち、代表化合物につい
て薬理試験結果を示す。 1.網内系亢進作用 （試薬）： (1) カーボン懸濁液 ロトリング製図用インク（170mg炭素／ml）を、
１％ゼラチン含有塩水で１／５迄希釈した。 (2) 0.1％炭酸水素ナトリウム水溶液 実験法： DDY系マウス（５週令雄）の尾静脈より体重
１ｇ当り0.01mlの上記カーボンけん濁液を投与す
る。経時的にヘパリンで洗つた毛細管ピペツトを
用い眼静脈叢より採血し、その50μlを0.1％炭酸
ナトリウム溶液とよく混和して溶血させる。この
溶血液を660nmで比色定量し血中のカーボン粒子
濃度を測定する。カーボン消失速度定数Ｋは次式
より計算する。 Ｋ＝（logC₁−logC₂）／T₂−T₁ T₁、T₂はそれぞれ採血の時間、C₁、C₂はT₁、
T₂時における血液中のカーボン濃度を夫々示す。 ［カーボンクリアランスに対する被験化合物の効
果試験］ 与えられた薬剤の水溶液をマウスに皮下投与し
た。24時間後、カーボンクリアランス能を測定し
た。対照群と処理群のＫ値を比較した。試験結果
は第１表に示す通りである。

【表】 ｜
H_２NCHCOOH
D
2.感染防禦効果 マウス実験感染症に対する予防効果を調べる為
に、試験化合物を無菌食塩水に溶解し各所定濃度
とした。 ICR系雄マウス（４週令）を用い１群10匹とし
た。大腸菌22をトリプチケース・ソーイ寒天培地
上37℃で一夜培養し、無菌食塩水にけん濁して生
菌数9.0×10⁷CFU／ml液とした。 この懸濁液0.2mlをマウスの腹腔内に投与した。
尚これに先立つ24時間前に各10匹のマウスに各所
定濃度の試験化合物を腹腔内に投与しておいた。 注射して４日目の生存動物数によつて生存率を
求めたところ第２表に示す通りであつた。

【表】 3.急性毒性 ５〜６週令のマウス（DDY系雄５匹）を使用
し、実施例１工程２で得られる化合物100mg／Kg
を皮下投与し、24時間後に観察した結果、マウス
の死亡例は認められなかつた。 この発明の病原性微生物感染症治療剤は種々の
製剤、例えば固形状、半固形状或は液状として使
用することができ、これらはこの発明で得られる
活性物質の他、外用、内用、非経口で投与するの
に適した無機若しくは有機の担体や補助剤を含有
するものである。活性成分は、非毒性で且つ錠
剤、顆粒、カプセル、坐剤、液剤、乳剤、懸濁
剤、その他投与に適した形態にする為の担体類と
配合される。使用できる担体としては、水、グル
コース、ラクトース、アカシアガム、ゼラチン、
マンニトール、澱粉糊、３珪酸マグネシウム、タ
ルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシ
リカ、じやがいも澱粉、尿素、あるいは固形状、
半固形状若しくは液状の製剤に適した他の担体等
が利用でき、更に補助剤、安定剤、増量剤、顔料
あるいは香料等を配合することもできる。又この
剤には、有効成分の活性を維持する為防腐剤や抗
菌剤を含有させることもできる。活性な目的物質
は疾病の過程及び状況に対して適切な治療効果を
発揮するに十分な量を含ませる。 この剤を人体に適用するに際しては、静脈注
射、筋肉注射又は経口投与が採用される。この発
明の目的物質の治療に対する有効投与量は、患者
の年令及び症状等に応じて変るが、人間及び動物
に対する通常の量は１日当り２〜100mg／Kgであ
り、１回当りの平均投与量は、50mg、100mg、250
mg及び300mgが妥当である。 次に本発明の実施例を示す。 下記の製造例および実施例においては、出発物
質及び目的物質は以下の記号を利用して表わす。 Ala：アラニル Glu：グルタミル GlY：グリシル DAP：α，ε−ジアミノピメリル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Boc：第３級ブトキシカルボニル Bzl：ベンジル Me ：メチル Su ：Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド Bzh：ベンヅヒドリル Ac ：アセチル Val：バリル Tyr：チロシル Apm：α−アミノピメリル 塩化メチレン（60ml）とジメチルホルムアミ
ド（３ml）の混合溶媒中でＺ−（Ｌ）−メゾ
DAP(1)（0.80ｇ）とビス（トリメチルシリル）
アセトアミドの混合物に無水ｎ−ヘプタン酸
（0.65ｇ）を添加し、その混合物を室温で２時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸
エチルに溶解した。溶液を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し蒸発させてＺ−（Ｌ）−ヘプタノ
イル−（Ｄ）−メゾDAP(2)（0.82ｇ）を得た。 I.R（フイルム）：3300，2600−2400，1740−
1620cm^-1 N.M.R.（CDCl₃），δ（ppm）：0.90（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.00−2.50（16H，ｍ），4.10−4.80
（2H，ｍ），5.10（2H，ｓ），7.20（5H，ｓ），
9.30（2H，ｓ） Ｚ−（Ｌ）−ｎ−ヘプタノイル−（Ｄ）−メゾ
DAP(2)（0.80ｇ）の酢酸（40ml）溶液を10％パ
ラジウム黒（0.3ｇ）触媒を用いて水素化した。
触媒を濾去し、濾液を蒸発して油状物を得、これ
を水（50ml）に溶解後、再度蒸発させてｎ−ヘプ
タノイル−（Ｄ）−メゾDAP(3)（540mg）を得た。 I.R（ヌジヨール）：3350，2600−2400，1700，
1640cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆），δ（ppm）：0.86（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.00−2.40（16H，ｍ），3.30
（1H，ｍ），4.20（1H，ｍ） Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NHNHB∝(1)（2.26ｇ）をトリフルオロ酢酸に
溶解し、溶液を室温で15分間反応させた。過剰の
トリフルオロ酢酸を留去し、得られた油状残渣を
0.1N硫酸（42ml）に溶解した。溶液を氷浴で冷
却し、この溶液に過沃素酸ナトリウム（1.078ｇ）
の水（15ml）溶液を加えた。その混合物を１時間
反応させた後、亜硫酸水素ナトリウムで処理し
た。得られた混合物のPHを中性に調整し、約10ml
まで濃縮した後PHを2.0に調整した。濃縮物を多
孔質の非イオン吸着樹脂HP20（商標、三菱化成
工業株式会社製）（100ml）のカラムに通し、水及
び水とメタノール（６：４）の混合液で順次溶出
させた。後者の留分を濃縮してＺ−（Ｌ）−メゾ
DAP(2)（1.0ｇ）を得た。 N.M.R.（DMSO−d₆），δ（ppm）：1.16−2.0（6H，
ブロード ｍ），3.30（1H，ブロード），3.90
（1H，ブロード），5.00（2H，ｓ），7.33（5H，
ｓ） Ｎ−（Ｌ）−メゾDAP(2)（1.50ｇ）をジオキサ
ン（30ml）、水（20ml）及びトリエチルアミン
（1.0ｇ）の混合液に溶解し、この溶液にBoc−Ｄ
−AlaOSu（1.32ｇ）を加え、生成混合液を室温で
一晩反応させた。反応混合物を濃縮し、希塩酸で
酸性にして沈殿を得た。沈殿を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗した後硫酸マグネシウムで乾燥
して蒸発し、Ｚ−（Ｌ）−Boc−Ｄ−Ala−（Ｄ）−
メゾDAP(3)（1.90ｇ）を得た。 N.M.R.（DMSO−d₆），δ（ppm）：1.20−2.0
（18H，ｍ），3.70−4.40（3H，ｍ），5.00（2H，
ｓ），7.37（5H，ｓ） Ｚ−（Ｌ）−Boc−Ｄ−Ala−（Ｄ）−メゾDAP(3)
（1.80ｇ）の酢酸（40ml）溶液を10％パラジウム
黒（400mg）で水素化し、触媒を濾去した後濾液
を蒸発させてペースト状残渣を得た。残渣にトル
エンを加え、溶媒を蒸発させてBoc−Ｄ−Ala
（Ｄ）−メゾDAP(4)（1.50ｇ）を得た。 N.M.R.（D₂O），δ（ppm）：1.17−2.0（18H，ｍ），
3.30（1H，ブロード），3.80−4.30（2H，ｍ） クロルギ酸イソブチル（0.82ｇ）を塩化メチレ
ン（30ml）に溶解し、この溶液を−15℃に冷却し
た。この溶液にＺ−Ｌ−Apm（ε−NHNHBoc）
（2.17ｇ）とトリエチルアミン（0.61ｇ）の塩化
メチレン（20ml）溶液を10分間で滴下し、同温度
で20分間反応させた。反応混合物に、GlyOBzlの
ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.69ｇ）とトリエチ
ルアミン（0.51ｇ）の塩化メチレン（20ml）溶液
を15分間で滴下し、生成混合物を同温度で１時間
反応させた後、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに
溶解し、酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウ
ム、水、希塩酸及び水で順次洗浄した。酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃
縮物をシリカゲル（80ｇ）のクロマトグラフに展
開した後、クロロホルムで溶出した。目的物を含
む画分を集めて濃縮し、Ｚ−Ｌ−Apm（ε−
NHNHBoc）−GlyOBzl(2)（2.40ｇ）を得た。 N.M.R.（CD₃OD），δ（ppm）：1.40（9H，ｓ），
1.34−1.75（6H，ｍ），2.03−2.27（2H，ｍ），
3.95（2H，ｓ），4.03−4.20（1H，ｍ），5.05
（2H，ｓ），5.12（2H，ｓ），7.30（5H，ｓ） Ｚ−Ｌ−Apm（ε−NHNHBoc）−GlyOBzl(2)
（1.14ｇ）をメタノールと水（３：１）の混合溶
媒（50ml）中で1.5〜2.0気圧の水素圧下、10％パ
ラジウム黒（0.20ｇ）を使い４時間水素化した。
触媒を濾去し濾液を濃縮しＬ−Apm（ε−
NHNHBoc）−GlyOH(3)を得た。 Boc−Ｌ−val−GlyOBzl(2)を、製造例３の工
程１と同様の方法で製造した。 N.M.R.（CDCl₃），δ（ppm）：0.90（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），1.0（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.47（9H，
ｓ），1.80−2.50（1H，ｍ），4.10（2H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），3.86−4.20（1H，ｍ），5.0（2H，
ｓ），6.50（1H，ブロード），7.36（5H，ｓ） Boc−Ｌ−Glu（γ−NH₂）−GlyOBzl(2)を製造
例３の工程１と同様の方法で製造した。 N.M.R.（DMSO−d₆），δ（ppm）：1.37（9H，
ｓ），1.50−2.40（4H，ｍ），3.92（2H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），5.13（2H，ｓ），6.67−7.07（2H，
ブロード），7.23（1H，ブロード ｓ），7.40
（5H，ｓ），8.30（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz） Boc−Ｌ−Glu（γ−OBzl）−GlyOBzl(2)
を、製造例３の工程１と同様の方法で製造し
た。 N.M.R.（DMSO−d₆），δ（ppm）：1.42（9H，
ｓ），1.66−2.50（4H，ｍ），3.98（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），4.0−4.30（1H，ｍ），5.15（2H，
ｓ），5.20（2H，ｓ），7.43（10H，ｓ） Boc−Ｌ−Tyr−GlyOBzl(2)を、製造例３の工
程１と同様の方法で製造した。 Ｚ−（Ｌ）−Boc（Ｄ）メゾ−DAP（Ｄ）−
NHNHBoc(1)（10.8ｇ）とＮ−メチル−モルホ
リン（2.02ｇ）を塩化メチレン（110ml）に溶解
し、−10〜−15℃で撹拌した後、この溶液にクロ
ロ炭酸イソブチル（2.73ｇ）を滴下し、混合液を
室温で30分間撹拌した。この溶液に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸グリシンベンジルエステル（6.75
ｇ）とＮ−メチルモルホリン（2.02ｇ）の塩化メ
チレン（110ml）溶液を滴下した。溶液を−10〜
−15℃で２時間、更に室温で１時間撹拌反応させ
た。塩化メチレンを減圧留去し、残渣を酢酸エチ
ル（150ml）と１％塩酸水溶液の混合溶媒に溶解
した。酢酸エチル層を分離し、水、２％炭酸水素
ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で順
次繰り返して洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で蒸発乾燥した。このようにし
て得られた残渣をエーテルで再結晶してＺ−（Ｌ）
−Boc（Ｄ）−メゾ−DAP（Ｌ）GlyOBzl−（Ｄ）−
NHNHBoc(2)（12.3ｇ）を得た。mp85〜87℃ N.M.R.（CDCl₃），δ（ppm）：1.43（18H，ｓ），
1.5−2.2（6H，ｍ），4.10（2H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），4.1−4.5（2H，ｍ），5.10（2H，ｓ），
5.17（2H，ｓ），5.40（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
5.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），6.73（1H，ブロー
ド ｓ），7.33（10H，ｓ），7.73（1H，ブロー
ド ｓ），8.4−8.6（1H，ｍ） Ｚ−（Ｌ）−Boc（Ｄ）−メゾ−DAP（Ｌ）−
GlyOBzl−（Ｄ）−NHNHBoc(1)（12.0ｇ）を、
メタノール（100ml）と酢酸（2.4ml）の混合液
中、10％パラジウム黒（２ｇ）で水素化した。反
応終了後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥した
後、残渣に水（30ml）を加え、再度蒸発乾燥し
た。この操作を３回繰り返し、得られた残渣にエ
ーテルを加えて粉末状にし、Boc（Ｄ）−メゾー
DAP（Ｌ）GlyOH−（Ｄ）−NHNHBoc(2)（7.80
ｇ）を得た。mp130〜138℃（分解） N.M.R.（CD₃OD），δ（ppm）：1.60（9H，ｓ），
1.63（9H，ｓ），1.7−2.0（6H，ｍ），3.92
（2H，ｓ），3.8−4.1（2H，ｍ） ｐ−トルエンスルホン酸（１水和物）（0.56ｇ）
をBoc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH(1)（1.39ｇ）の溶液に加えた。そ
の混合液にジフエニルジアゾメタン（0.62ｇ）の
メタノール（１ml）溶液を加え、得られた混合液
を30分間室温で撹拌した。反応生成物に、薄層ク
ロマトグラフにおいて出発物質(1)が消えるまでジ
フエニルジアゾメタン（0.78ｇ）を追加した。酢
酸を加えて過剰の試薬を分解した後、混合液を炭
酸水素ナリウムの飽和水溶液でPH８に調整し蒸発
した。残渣をエーテル（３ml）に溶解しｎ−ヘキ
サンを加えて粉状にし、溶媒をデカンテーシヨン
により除去した。この操作を更に２回繰り返し、
得られた残渣をシリカゲル（30ｇ）のカラムに導
入し、酢酸エチルとメタノール（10：１）で溶出
した。目的物(2)を含む画分を合し蒸発させて固形
物を得、これをエーテルとｎ−ヘキサン（１：
２）の混合液を用いて再沈殿により精製しBoc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−
GlyOBzh(2)（1.22ｇ）を得た。 N.M.R.（CDCl₃），δ（ppm）：1.33（18H，ｓ），
1.1−1.8（6H，ｍ），3.1−3.5（1H，ｍ），3.9
−4.3（3H，ｍ），5.2−5.5（1H，ｍ），6.75
（1H，ｓ），7.3（10H，ｓ），7.6−8.0（1H，
ｍ） Boc−Ｄ−Glu（OH）OBzl(1)（3.23ｇ）とトリ
エチルアミン（1.01ｇ）の塩化メチレン（40ml）
溶液に−10℃〜−15℃でクロロギ酸イソブチル
（1.36ｇ）を加えた。生成混合液を同温度で１時
間撹拌反応させた後、メゾDAP(2)（0.95ｇ）、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド（10ml）及
びジメチルホルムアミド（５ml）を塩化メチレン
溶媒に溶解し常温で一晩撹拌反応させて得たメゾ
DAP(2)トリメチルシリルエステルの溶液を加え
た。得られた混合液を−10〜15℃で1.5時間撹拌
し、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（50
ml）と2.5％塩酸（50ml）の混合液に溶解し、有
機溶媒層を2.5％塩酸（50ml）と水（50ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後残渣にイソプロピルエーテル（30ml）を加
えて粉状とし、沈殿を濾取してイソプロピルエー
テルで洗浄し、ビス｛γ−Boc−Ｄ−Glu（α−
OBzl）｝−メゾDAP(3)（3.5ｇ）を得た。 N.M.R.（CDCl₃），δ（ppm）：1.33（18H，ｓ），
1.0to2.5（14H，ｍ），4.0to4.7（4H，ｍ），5.10
（4H，ｓ），7.30（10H，ｓ） ビス｛γ−Boc−Ｄ−Glu（α−OBzl）｝−メゾ
DAP(3)（1.20ｇ）のメタノール（20ml）と水
（５ml）の混合溶液を、10％パラジウム黒（0.3
ｇ）触媒で水素化した。反応終了（約３時間）
後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発乾燥し
た。残渣をトリフルオロ酢酸（５ml）に溶解し、
常温で15分間撹拌反応させたのち、トリフルオロ
酢酸を留去し、得られた残渣を水（５ml）に溶解
した。その溶液に1N水酸化ナトリウム溶液を加
えてPHを3.0に調整し、マクロ多孔質の非イオン
吸着樹脂HP20（100ml）を充填したカラムに通し
た後、水を加えて溶出を行ない、溶出液を濃縮し
た。濃縮液を凍結乾燥し、ビス｛γ−Ｄ−Glu
（α−OH）｝−メゾDAP(4)（0.60ｇ）を得た。 I.R（ヌジユール）：2300−3500，1720，1640cm^-1 N.M.R.（D₂O），δ（ppm）：1.2to2.8（14H，ｍ），
4.00（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），4.35（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz） 実施例１の工程１と同様の方法で、化合物(1)と
(2)からビス（ヘプタノイル−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl）メゾDAP（ジOMe）(3)を製造した。 N.M.R.（CD₃OD），δ（ppm）：0.83（6H，ｔ，Ｊ
＝５Hz），1.0to2.5（34H，ｍ），3.62（6H，
ｓ），4.2to4.6（4H，ｍ），5.08（4H，ｓ），
7.27（10H，ｓ） 実施例１の工程２と同様の方法で、化合物(3)か
らビス（ヘプタノイル−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
メゾDAP（ジナトリウム塩）(4)を製造した。 N.M.R.（D₂O），δ（ppm）：0.83（6H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.0to2.5（34H，ｍ），4.10（4H，ｍ） ｎ−ヘプタノイル−（Ｄ）−メゾDAP(2)（0.56
ｇ）とトリエチルアミン（0.40ｇ）との混合物の
50％ジオキサン（40ml）水溶液に、Ｚ−Ｄ−Glu
（γ−OSu）OBzl(1)（0.87ｇ）を加え、その混合
液を室温で一晩放置した。反応混合液を濃縮し、
できた水溶液を希塩酸で酸性にし更に酢酸エチル
を加えて抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去してＺ−γ−Ｄ
−Glu（α−OB₂l）−（Ｌ）−ｎ−ヘプタノイル−
（Ｄ）−メゾDAP(3)（1.15ｇ）を得た。N.M.R.
（DMSO−d₆），δ（ppm）：0.83（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.00−2.50（20H，ｍ），4.0−4.30（3H，
ｍ），5.00（2H，ｓ），5.10（2H，ｓ），7.30
（10H，ｓ） Ｚ−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−ｎ−ヘプ
タノイル−（Ｄ）−メゾDAP(3)（0.80ｇ）を、酢
酸（40ml）中で、10％パラジウム黒（0.3ｇ）を
用いて水素化した。触媒は濾去し、濾液を蒸発し
て油状物を得た。油状物を水（50ml）に溶解し、
再度蒸発させて、γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）
−ｎ−ヘプタノイル−メゾDAP(4)（540mg）を得
た。 I.R（ヌジヨール）：3350，2600−2400，1700，
1640cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆），δ（ppm）：0.86（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.00−2.40（16H，ｍ），3.30
（1H，ｍ），4.20（1H，ｍ） Ｚ−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−Ｄ
−Ala−（Ｄ）−メゾDAP(1)（1.0ｇ）の50％メタ
ノール水溶液に1Nの水酸化ナトリウム（4.2ml）
を加えた後、室温で１時間放置した。反応混合物
を蒸発した後、残渣をトリフルオロ酢酸（８ml）
に溶解し、室温で15分間放置後、トリフルオロ酢
酸を留去し油状物を得た。この油状物を水（10
ml）に溶解しHP20（80ml）のカラムに通した。
カラムを水洗後、メタノール−水（３：７）を加
えて溶出し、溶出後を濃縮後凍結乾燥してＺ−γ
−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Ala−（Ｄ）−メゾ
DAP(2)（0.40ｇ）を得た。 I.R（ヌジヨール）：3300，2600−2400，1720−
1650cm^-1 N.M.R.（D₂O），δ（ppm）：1.20−2.60（10H，
ｍ），1.54（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.0−4.20
（4H，ｍ），5.08（2H，ｓ），7.36（5H，ｓ） Ｚ−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Ｄ−Ala−
（Ｄ）−メゾDAP(2)の溶液を10％パラジウム黒
（0.2ｇ）触媒下で水素化した。触媒を濾去し、濾
液を約５mlとなるまで濃縮し凍結乾燥してγ−Ｄ
−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Ｄ−Ala−（Ｄ）−メゾ
DAP(3)（0.24ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3200（シヨルダー），2600−
2400，1650cm^-1 N.M.R.（D₂O），δ（ppm）：1.54（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），1.20−2.60（10H，ｍ），3.80（1H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），4.0−4.36（3H，ｍ） Boc−Ｄ−Ala−（Ｄ）−メゾDAP(2)（1.50ｇ）
をジオキサン（30ml）、水（30ml）及びトリエチ
ルアミン（0.85ｇ）の混合溶媒に溶解し、この溶
液にＺ−Ｄ−Glu（α−OBzl）（γ−OSu）(1)
（１・95ｇ）を加え、常温で24時間放置した。反
応混合液を濃縮し、希塩酸で酸性にし酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、蒸発乾燥してＺ−γ−Ｄ−
Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−Ｄ−Ala−（Ｄ）−
メゾDAP(3)（2.60ｇ）を得た。 N.M.R.（DMSO−d₆），δ（ppm）：1.0−2.50
（22H，ｍ），3.83−4.40（4H，ｍ），5.05（2H，
ｓ），5.15（2H，ｓ），7.37（10H，ｓ） Ｚ−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−Ｄ
−Ala−（Ｄ）−メゾDAP(3)（1.10ｇ）の酢酸（30
ml）溶液を10％パラジウム黒（300mg）触媒下で
水素化した。触媒は濾去し、濾液を蒸発して得た
ペースト状残渣を水に溶解した。水溶液をマクロ
多孔質の非イオン吸着樹脂HP20（80ml）に通し、
カラムを水、メタノールと水（２：８）の混合液
及びメタノールと水（３：７）の混合液で順次溶
出し、第３番目の溶媒からの画分を蒸発させて、
γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−Ｄ−Ala−
（Ｄ）−メゾDAP(4)（0.80ｇ）を得た。 N.M.R.（DMSO−d₆），δ（ppm）：1.16（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），1.44（9H，ｓ），1.0−2.50（10H，
ｍ），3.44（1H，broad ｓ），3.80−4.32（3H，
ｍ），6.86（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），7.80（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），8.20（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−Ｄ−Ala
−（Ｄ）−メゾDAP(4)（740mg）をメタノール（20
ml）とトリエチルアミン（460mg）の混合液に溶
解し、得られた溶液に無水ｎ−ヘプタン酸を加
え、常温で２時間放置した。反応混合液を蒸発さ
せ、希塩酸で処理した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、
蒸発させて油状残渣を得た。残渣をトリフルオロ
酢酸（５ml）に溶解し、溶液を常温で15分間反応
させた。反応混合液を蒸発乾燥して油状残渣を
得、これを水（20ml）に溶解し、マクロ多孔質の
非イオン吸着樹脂、HP20（80ml）のカラムに通
し、水及びメタノールと水（３：７）の混合液で
順次溶出した。メタノールと水（３：７）の混合
液からの画分を蒸発し、凍結乾燥してｎ−ヘプタ
ノイル−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Ｄ−Ala
−メゾDAP(5)（370mg）を得た。 N.M.R.（D₂O），δ（ppm）：0.84（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.0−2.60（20H，ｍ），1.56（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），4.12（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.20
−4.44（3H，ｍ） ［α］_D＝−5.0（Ｃ＝0.2 water）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素、低級アルコキシカルボニ
   ル、炭素数１〜７のアルカノイル、またはフエニ
   ル低級アルコキシカルボニル、R^pはカルボキシ
   またはフエニル低級アルコキシカルボニル、R²
   はカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、
   R³ _aはアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、
   ヘプタノイルアミノ、カルボキシおよびベンジル
   オキシカルボニルから選ばれた１もしくは２コの
   置換基で置換されていてもよい炭素数１〜７のア
   ルカノイルアミノ、R³ _bはカルボキシまたは低級
   アルコキシカルボニルをそれぞれ意味する。）で
   示される化合物および医薬として許容されるその
   塩。 ２ 一般式 （式中、R¹は水素、低級アルコキシカルボニ
   ル、炭素数１〜７のアルカノイル、またはフエニ
   ル低級アルコキシカルボニル、R^pはカルボキシ
   またはフエニル低級アルコキシカルボニル、R²
   はカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、
   R³ _aはアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、
   ヘプタノイルアミノ、カルボキシおよびベンジル
   オキシカルボニルから選ばれた１もしくは２コの
   置換基で置換されていてもよい炭素数１〜７のア
   ルカノイルアミノ、R³ _bはカルボキシまたは低級
   アルコキシカルボニルをそれぞれ意味する。）で
   示される化合物または医薬として許容されるその
   塩を有効成分とする病原性微生物感染症治療剤。