JPH0325414B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規ペプチドに関し、詳細には薬理作
用を有する新規ペプチド及びその医薬として許容
される塩並びにその製造方法に関するものであ
る。 本発明の新規ペプチドは次の一般式（）によ
つて表わされる。 ［式中、R¹はヒドロキシまたは低級アルカノ
イルオキシで置換されていてもよい炭素数１−20
のアルカノイル、R²は低級アルキル、R³及びR⁶
は夫々カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
式：−CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシ
カルボニルを意味する）で示される基、フエニル
低級アルコキシカルボニル、またはヒドロキシメ
チル、R⁴は水素、低級アルキルまたはヒドロキ
シ低級アルキル、R⁵はカルボキシまたはヒドロ
キシ低級アルキル、R⁷は水素、低級アルコキシ
カルボニルまたはフエニル低級アルコキシカルボ
ニル、及びｎは０または１（但しR³及びR⁶がヒド
ロキシメチルでない場合は、R⁴とR⁵のいずれか
一方は常にヒドロキシ低級アルキルであるものと
する。）］ 上述した、又は後述する種々の定義、並びにそ
れらの好適な実施例について、以下詳細に説明す
る。尚「低級」の語句は、特にことわらない限り
炭素数１〜８の基を意味する。 (1) R¹における炭素数１−20のアルカノイルに
ついて： 炭素数１−20のアルカノイルの好ましい例と
しては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル、α−エチルヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、ラウロイル、ステアロイル
等が挙げられる。 炭素数１−20のアルカノイルは、ヒドロキシ
またはアセトキシのような低級アルカノイルオ
キシで置換されていてもよい。 このような置換基を持つアルカノイルの好ま
しい例としては、２−ヒドロキシプロピオニル
（すなわちラクトイル）の様なヒドロキシ低級
アルカノイルが挙げられる。 (2) R²及びR⁴における低級アルキルについて：
低級アルキルの好適例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、イソブチル等の炭素数１乃至
６の基が挙げられる。 (3) R³，R³ _a，R⁶，R⁷，R⁷ _a及びＹにおける低級ア
ルコキシカルボニルについて： 低級アルコキシカルボニルの好ましい例とし
ては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等が挙げられる。 (4) R³，R³ _a，R³ _b，R⁶，R⁶ _a，R⁷およびR⁷ _aにおける
フエニル低級アルコキシカルボニルについて： フエニル低級アルコキシカルボニルの好まし
い例としては、例えばベンジルオキシカルボニ
ル等が挙げられる。 (5) R⁴，R⁵，R⁵ _a，R⁵ _b及びR⁵ _cにおけるヒドロキシ
低級アルキルについて： ヒドロキシ低級アルキルの好適例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、イソペンチルの
様な炭素数１乃至６の炭化水素の任意の炭素が
ヒドロキシで置換されたものが挙げられる。 これらヒドロキシ低級アルキルの中でより好
適な例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル、ヒドロキシプロピル等を挙げること
ができる。 式（）で示される新規ペプチドの医薬として
許容される塩にはアルカリ金属塩（例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等）アルカリ土類金属塩（例
えばカルシウム塩等）、アンモニウム塩、有機ア
ミン塩（例えばエタノールアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等の無
機塩基若しくは有機塩基との塩及びトリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、燐
酸等の有機酸又は無機酸の付加塩が含まれる。 本発明の化合物（）は種々の方法で製造でき
るが、以下その詳細を説明する。 (1) 方法１：ペプチド結合形成反応 ［R³ _aは低級アルコキシカルボニル、式：−
CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシカルボ
ニルを意味する）で示される基、フエニル低級ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシメチル、
R⁷ _aは低級アルコキシカルボニルまたはフエニル
低級アルコキシカルボニル、R¹，R²，R⁴，R⁵，
R⁶及びｎは前記と同じ意味（但しR³ _a及びR⁶がヒ
ドロキシメチルでない場合は、R⁴とR⁵のいずれ
か一方は常にヒドロキシ低級アルキルであるもの
とする。）］ (2) 方法２ ［式中、R³ _b及びR⁶ _aは夫々カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、式：−CONHNHY（式中、
Ｙは低級アルコキシカルボニルを意味する）で示
される基、フエニル低級アルコキシカルボニルま
たはヒドロキシメチル、R⁶ _aはカルボキシ、低級
アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ低級アル
キル、R¹，R²，R⁴，R⁷及びｎはいずれも前記と
同じ意味（但しR³ _b及びR⁶ _aの少くとも一方が低級
アルコキシカルボニルまたはフエニル低級アルコ
キシカルボニルであるかまたはR⁵ _aが低級アルコ
キシカルボニルであるものとする。）］ ［式中、R³ _c及びR⁶ _bは夫々カルボキシ、式：−
CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシカルボ
ニルを意味する）で示される基、またはヒドロキ
シメチル、R⁵ _bはカルボキシまたはヒドロキシ低
級アルキル、R¹，R²，R⁴，R⁷及びｎは前記と同
じ意味（但しR³ _c及びR⁶ _bがヒドロキシメチルでな
い場合は、R⁴とR⁵ _bのいずれか一方は常にヒドロ
キシ低級アルキルであるものとする。）］ (3) 方法３ （式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷及びｎは
夫々前記と同じ意味（但しR³及びR⁶の少なくと
も一方が低級アルコキシカルボニル、式：−
CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシカルボ
ニルを意味する）で示される基またはフエニル低
級アルコキシカルボニルであるか又はR⁷が低級
アルコキシカルボニルまたはフエニル低級アルコ
キシカルボニルであるものとする。） ［式中、R³ _d及びR⁶ _cは夫々カルボキシまたはヒ
ドロキシメチル、R⁵ _cはカルボキシまたはヒドロ
キシ低級アルキル、R¹，R²，R⁴及びｎは前記と
同じ意味（但しR³ _d及びR⁶ _cがヒドロキシメチルで
ない場合は、R⁴とR⁵ _cのいずれか一方は常にヒド
ロキシ低級アルキルであるものとする。）］ 化合物（）を製造する工程を詳細に説明する
と以下の通りである。 (1) 方法１：ペプチド結合形成反応 化合物（）＋化合物（）→化合物（^a） この方法は、化合物（）若しくはその塩と化
合物（）若しくはその塩とを反応させて、化合
物（^a）を製造する方法に関するものである。 この方法の反応は次の様にして行なう。１つの
方法は、まず始めに化合物（）若しくはその塩
のカルボキシル基を通常の方法によつて活性化
し、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステル等とし、これに化合物
（）を反応させて化合物（^a）を得る。又他の
方法は、化合物（）若しくはその塩と化合物
（）若しくはその塩を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等の通常の縮合剤の存在下に
直接反応させて化合物（^a）を得る方法である。 この様な活性化方法および縮合剤は、化合物
（）や（）のカルボキシ保護基の種類並びに
反応条件（例えば反応溶媒、反応温度等）等に応
じて適宜選択される。 この反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メ
タノール、エタノール、水等の溶媒中において、
−20℃乃至室温下で行われる。又縮合剤存在下の
反応は普通無水条件下、緩和な条件で行なわれ
る。 (2) 方法２： 化合物（^b）→化合物（^c） この方法は化合物（^b）若しくはその塩に還
元剤を反応させて、化合物（^c）若しくはその
塩を製造する方法に関するものである。 還元は、エステル化されたカルボキシル基を還
元してヒドロキシメチルとし得る様な通常の方法
に従つて行なわれ、具体的には例えば水素化ホウ
素アルカリ金属（例えば水素化ホウ素リチウム、
水素化シアノホウ素リチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム等）等の還元剤を用いて行なわれ
る。 又還元は通常メタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等の汎用溶媒中で、氷
冷乃至室温下に行なわれる。 この方法において、R¹におけるアルカノイル
基がヒドロキシの保護基（低級アルカノイル）を
持つている場合には、この様な保護基はこの方法
により同時に脱離する場合がある。 (3) 方法３：保護基の脱離反応： 化合物（^d）→化合物（^e） この方法は、化合物（^d）若しくはその塩を、
R³，R⁶におけるカルボキシにおける保護基及
び／又はR⁷におけるアミノ保護基の脱離反応に
付すことによつて、化合物（^e）若しくはその
塩を製造する方法に関するものであり、その詳細
は以下の通りである。 方法３−１：R⁷におけるアミン保護基の脱離
反応： この反応は、接触還元法、液体アンモニア−ア
ルカリ金属法、酸を用いる法、酸亜鉛法、塩基を
用いる法、ヒドラジン法等の様な常法により行わ
れる。 上記脱離方法の中では、酸を用いる方法が最も
繁用されるので以下酸を用いる法について説明す
る。 この反応は、塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸、水等の溶媒中において、トリフルオロ酢酸、
ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭酸等の
無機酸又は有機酸の存在下に、好ましくはアニソ
ールを添加して行われる。 上記例示の酸のうち、トリフルオロ酢酸及びギ
酸は溶媒としても兼用される。 この反応は通常、氷冷乃至室温下に行われる。 方法３−２：R³及びR⁶におけるカルボキシに
おけるカルボキシ保護基の脱離反応： カルボキシにおける保護基の脱離反応は、加水
分解や還元の様な常法により行われる。以下その
詳細を説明する。 加水分解： ここで加水分解は例えば加水分解、酸分解、ア
ルコール分解、アミン分解、ヒドラジン分解等の
加溶媒分解を意味する。 加水分解は酸又は塩基の存在下に行うのが好ま
しい。 好適な酸としては、無機酸（例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸等）、有機酸（例えばギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、酸性イオ
ン交換樹脂等が挙られる。 又好適な塩基としては、アルカリ若しくはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸
塩（例えば水酸化ナトリウム塩、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、水
酸化マグネシウム等）、水酸化アンモニウム等の
無機塩基、上記金属のアルコキシド若しくはフエ
ノキシド（例えばナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、リチウムフエノキシド等）、モ
ノ、ジ又はトリアルキルアミン（例えばメチルア
ミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
１，３−プロパンジアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等）、非置換又はモノ若しくは
ジ置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ−メ
チルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、
複素環塩基（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、ピリジン等）、ヒ
ドラジン類（例えばヒドラジン、メチルヒドラジ
ン、エチルヒドラジン等）等の有機塩基、及び塩
基性イオン交換樹脂等が挙げられる。 加水分解は冷却若しくは加温の様な比較的穏や
かな条件で且つ反応に悪影響を及ぼさない溶媒
［例えば水、アルコール（例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール等）の様な親水性溶媒、
アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキ
シド等またはこれらの混合溶媒またはベンゼン、
ジエチルエーテル等の様な疎水性溶媒］中におい
て行われる。更に上記のうち液状酸若しくは塩基
は溶媒として兼用される。 還元： 化学還元及び接触還元法を含む還元方法は常法
により行なわれる。 化学還元に使用される好ましい還元剤として
は、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）又は金属化合
物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機若
しくは無機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合わせ等が挙げ
られる。 又接触還元に使用される好ましい触媒として
は、白金触媒（例えば白金板、白金スポンジ、白
金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線等）、パ
ラジウム触媒（パラジウムスポンジ、パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウ
ムコロイド、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸バリウム等）、ニツケル触媒（還元ニ
ツケル、酸化ニツケル、ラネーニツケル等）、コ
バルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバル
ト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅
触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）
等が例示される。 還元は通常溶媒中で行なわれる。好ましい溶媒
としては、例えば水、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール等）及び他の一
般的有機溶媒若しくはその混合物が用いられる。
又、化学的還元において使われた前述の液状酸も
又溶媒として兼用できる。更に触媒還元に用いら
れる好ましい溶媒としては、上述のもの以外に、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等若しくはその混合物も使用される。 反応は冷却若しくは加温等の比較的穏やかな条
件下に速やかに行われる。 方法３−３：ヒドラジノ基の脱離反応： 式：−CONHNHY（式中Ｙは低級アルコキシ
カルボニル）で示される保護されたカルバゾイル
の保護基は、まず始めに化合物（^d）をアミノ
保護基（即ちＹ）の脱離反応（方法３−１）に付
して、−CONHNH₂基とし、続いて反応生成物を
この段の反応に付して−COOHに導く。この段
階における反応の詳細は以下の通りである。 この工程における反応は式：−CONHNH₂で
示される基を式：−COOHで示される基に酸化
する様な通常の酸化剤で化合物（^d）を処理す
ることによつて行われる。この様な酸化剤の好ま
しい例としては、ヨウ素、臭素等のハロゲン；過
ヨウ素酸若しくはその塩（例えばナトリウム塩、
カリウム塩等）、過塩素酸等の過ハロゲン化酸；
Ｎ−ブロモサクシンイミド等のＮ−ハロイミド；
四酢酸鉛、過酸化水素若しくはその塩（例えば過
酸化ニツケル等）；酸化水銀、二酸化マンガン、
過酸化ニツケル等の金属酸化物；銅化合物（例え
ば酢酸銅、硫酸銅等）等が挙げられる。 この反応は通常、水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等及び
その混合液の様な溶媒中で行われ、該溶媒は使用
される酸化剤の種類に応じて適当に選択される。 又この反応は通常、氷冷乃至室温下若しくは還
流下に行われる。 保護基を脱離し得る上記の方法のうち、好まし
い方法及び適当な組み合わせ方法は、脱離するカ
ルボキシ基の保護基及びアミノ保護基の種類によ
つて選択される。 これらの保護基の脱離方法には次の場合に留意
すべきである。即ちある場合には、化合物（^d）
のR³及びR⁶におけるカルボキシ保護基及びR⁷に
おけるアミノ保護基の全てが同時に脱離する場
合、又他の場合にはカルボキシ保護基及びアミノ
保護基が段階的に脱離する場合である。 出発化合物（）及び（）は公知の化合物
（例えばヨーロツパ特許公開公報11283号参照）及
び新規化合物を含んでおり、該新規化合物は例え
ば下記の方法によつて製造される。 上式において、R⁶ _dは低級アルコキシカルボニ
ル、式：−CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコ
キシカルボニルを意味する）で示される基、フエ
ニル低級アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ
メチル、R⁷ _bは低級アルコキシカルボニルまたは
フエニル低級アルコキシカルボニル、R⁵ _dはヒド
ロキシ低級アルキル、R⁶ _eは低級アルコキシカル
ボニルまたはフエニル低級アルコキシカルボニ
ル、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁵ _b，R⁶，R⁷ _a及びｎ
は前記と同じである。 (1) 方法1^S： 化合物（−１）R¹−OH ――――→ 化合物（−２） この方法は化合物（−１）にアシル化剤を反
応させて化合物（−２）を製造する方法に関す
るものである。 この反応において用いられるアシル化剤には、
有機カルボン酸（R¹−OH：式中、R¹は前記と同
じ意味）及びその反応性誘導体が含まれる。 アシル化剤である前記有機カルボン酸は、その
反応性誘導体の形で使用することもできる。この
様な反応性誘導体としては、酸ハライド、酸アジ
ド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等の汎
用誘導体が例示される。 この反応において遊離のカルボン酸をアシル化
剤とするときには、常用の縮合剤の存在下にアシ
ル化反応を行なうことが好ましい。 この反応は汎用溶媒中で氷冷乃至室温下に行な
うのが一般的であるが、汎用塩基の存在下に行な
えば更に好ましい結果が得られる。 (2) 方法2^S： 化合物（）＋化合物（）→化合物（−２） この方法は、化合物（）又はその塩に化合物
（）又はその塩を反応させて化合物（−２）
を製造する方法に関するものである。 反応は前記方法１と実質的に同じ様に遂行され
る。 (3) 方法3^S： 化合物（−１）＋化合物（）→化合物（
−２） この方法は、化合物（−１）に化合物（）
又はその塩を反応させて化合物（−２）又はそ
の塩を製造する方法に関するものである。 この反応は方法１と実質的に同じ様に行われ
る。 (4) 方法4^S： 化合物（−３）→化合物（−４） この方法は、化合物（−３）又はその塩を、
R⁷ _aにおけるアミノ保護基の脱離反応に付して化
合物（−４）又はその塩を製造する方法に関す
るものである。 この方法は、方法３−１と実質的に同じ様に遂
行される。 (5) 方法5^S： 化合物（−５）→化合物（−６） この方法は化合物（−５）又はその塩をアミ
ド化反応に付して化合物（−６）又はその塩を
製造する方法に関するものである。 通常この反応は、第１工程としてカルボキシル
基を常法によつて活性化することにより例えば活
性エステルとし、ついでこれにアンモニアを作用
することによつて行なわれる。 反応は塩化メチレンやクロロホルム等の溶媒中
で氷冷乃至室温下に行なうのが好ましい。 (6) 方法6^S： 化合物（−７）→化合物（−８） この方法は化合物（−７）又はその塩に還元
剤を作用させて化合物（−８）又はその塩を製
造する。 この反応は方法２と実質的に同じ様に遂行され
る。 目的化合物（）及び出発化合物（）及び
（）には、不斉炭素原子による１又は２以上の
異性体を含み、そのような異性体は全て本発明に
含まれる。 本発明の新規ペプチド（）及びその医薬とし
て許容される塩は実験的感染症に対する防ぎよ効
果を有することが分かつた。従つてこの発明の新
規ペプチド（）及びその医薬として許容される
塩は病原微生物、例えば、グラム陰性菌、グラム
陽性菌及びかび類による感染症の治療に有用であ
る。 又化合物（）及び（）は、上記化合物
（）を製造するための中間体として有用である。 次に新規ペプチド（）の医薬としての有用性
を明らかにする為、試験結果を示す。 〔マウスの実験感染症に対する防ぎよ効果〕 マウスにおける実験感染症の防ぎよ効果を知る
目的で、試験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し
夫々規定濃度の試験液を調製した。 雄のICR−系マウス（４週令）を10匹単位で１
群とした。トリプチケース・ソーイ寒天培地上で
大腸菌22を37℃で１夜培養し、生理食塩水に懸濁
させて2.6×10⁹CFU／mlの微生物細胞濃度を有す
る懸濁液を得た。マウスに対して１匹当り8.7×
10⁷CFUの菌体を腹腔内に投与した。尚試験化合
物については、１群10匹のマウスに対して、予め
４日間種々の量を腹腔内投与しておいた。菌体投
与後３日目の生存動物数から生存率を求め、表に
記載した。

【表】 「急性毒性」 ５〜６週令のマウス（DDY系雄５匹）を使用
し、実施例５の工程２で得られる化合物100mg／
Kgを皮下投与し、24時間後に観察した結果、マウ
スの死亡例は認められなかつた。 本発明の医薬用組成物は、種々の医薬用製剤、
例えば、固形薬剤、半固形薬剤、液剤として提供
され、これらは外用、内服又は局所適用に好適な
有機若しくは無機の担体や賦形剤と本発明の活性
物質を含むものである。そして活性成分は、錠
剤、ペレツト、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、
懸濁剤或いはその他適切な形態を形成する為の無
害で且つ医薬として受け入れ得る様な補助成分と
配合して利用される。この様な補助成分として
は、固形製剤、半固形製剤或いは液剤等の製造に
おいて効果的に使用される成分、例えば水、グル
コース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、
でんぷん糊、３珪酸マグネシウム、コーンスター
チ、ケラチン、コロイダルシリカ、ポテトスター
チ、尿素等が例示され、更に補助的に安定剤、増
量剤、着色剤、香料等を配合することもできる。
又本発明の医薬品組成物には、活性成分の活性度
を保持する為に防腐剤や殺菌剤を配合することも
できる。又該組成物中の活性成分配合量は、疾病
の進行度や現況に対して望ましい治療効果を発揮
するに十分な量の活性成分を含ませるものとす
る。 本組成物を人体へ適用するに当つては、静脈内
投与、筋肉内投与或いは経口投与等が望まれる。
又本発明目的物質の有効投与量は対象患者の年令
や症状によつて変るが通常、人間或いは動物に対
し、体重１Kg当り0.1〜100mgを一日投与量とし、
製剤中の含有量は約50mg、100mg、250mg、500mg
とするのが一般的である。 次に本発明の実施例について説明する。 下記実施例において、出発化合物及び目的化合
物は下記の略号を用いて表わす。 Lac：ラクトイル Ala：アラニル Glu：グルタミル Gly：グリシル DAP：α，ε−ジアミノピメリル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Boc：ｔ−ブトキシカルボニル Bzl：ベンジル Ac ：アセチル Ser：セリル Su ：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド 製造例 １ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−
GlyOBzl (1)（3.95g）とＮ−メチルモルホリン（0.85g）を
乾燥塩化メチレン（70ml）に加え、これに−10〜
−15℃においてクロル炭酸イソブチル（0.95g）
を加え、同温度で30分間撹拌した。混合液を−40
℃まで冷却し、2Nアンモニア・エタノール溶液
（15ml）を加えた。同温度で30分間撹拌した後、
混合液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液から
溶媒を留去して得た油状物を、エーテルで処理す
ると微粉状のＺ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP
−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−GlyOBzl(2)（3.1g）が得ら
れた。 IR（Nujol）：3300，1735，1685，1655cm^-1 NMR（CD₃OD），δ：1.48（9H，ｓ），1.4−2.0
（6H，ｍ），4.03（2H，ｓ），3.9−4.3（2H，ｍ），
4.13（2H，ｓ），4.22（2H，ｓ），7.40（10H，ｓ） 製造例 ２ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NH₂−（Ｌ）−GlyOBzl(1)（2.7g）をメタノール
（75ml）と水（10ml）の混液に溶解した。これに
10％パラジウム−炭素（1.0g）を加え、常圧下水
素雰囲気中で水素化した。触媒を去した後、
液を蒸発乾固させた。残留物をエーテルで処理す
ると、微粉状のBoc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NH₂−（Ｌ）−GlyOH(2)（1.59g）が得られた。 IR（Nujol）：3600−2200，1690（sh），1670cm^-1 NMR（CD₃OD），δ：1.42（9H，ｓ），1.2−2.0
（6H，ｍ）3.6−4.1（4H，ｍ） 製造例 ３ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NHNHBoc (1)（5.38g）とＮ−メチルモルホリン（1.01g）を
乾燥塩化メチレン（100ml）に混合した。これに
クロル炭酸イソブチル（1.37g）を−10〜−15℃
に保ちながら加え、混合液を同温度下に30分間撹
拌した。続いて乾燥塩化メチレン（６ml）にエタ
ノールアミン（0.61g）を溶解した混液を加え、
同温度で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残
留物を酢酸エチル（70ml）に溶解し、2.5％塩酸、
水、2.5％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順
次十分に洗浄した。硫酸マググネシウムを加え乾
燥した後、溶媒を留去して得た油状物をイソプロ
ピルエーテルで処理すると、微粉状のＺ−（Ｌ）−
Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−NHCH₂CH₂OH(2)（5.76g）が得られた。 IR（Nujol）：3280，1710，1690，1675，1745cm^-1 NMR（CDOl₃），δ：1.42（18H，ｓ），1.4−2.0
（6H，ｍ），3.2−3.7（5H，ｍ），4.0−4.4（2H，
ｍ），5.06（2H，ｓ），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz），6.26（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.30（5H，
ｓ），7.40（1H，br ｓ），9.08（1H，br ｓ） 製造例 ４ 水素化ホウ素ナトリウム（13.57g）を冷却下、
水（140ml）に溶解した。続いて水（100ml）に
Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−OMe−（Ｌ）−Ｄ
−AlaOH(1)（7.2g）を溶解した溶液を30分間か
けて加え、得られた混液を室温で１時間撹拌し
た。氷冷下、反応混合液に10％塩酸を加えPHを３
に調整した後、多孔質非イオン樹脂HP−20（200
ml）のカラムに展開した。カラムを水で洗浄後、
60％エタノール水溶液で溶出した。溶出物を濃縮
して得た残留物をエーテルで処理すると、結晶性
のBoc−（Ｄ）−（Ｌ−α−アミノ−Ｄ−ε−アミ
ノ−ε−ヒドロキシメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）
−Ｄ−AlaOH(2)（5.24g）が得られた。 mp82−85℃（dec） IR（Nujol）：3250，1670cm^-1 NMR（C₂O），δ：1.48（9H，ｓ），1.1−2.3（9H，
ｍ），3.4−4.1（4H，ｍ），4.22（1H，ｑ，Ｊ＝
７Hz） 実施例 １ 水素化ホウ素ナトリウム（2.39g）を水（20ml）
に溶解した。これに、Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala
−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−メゾDAP−
（Ｌ）−GlyOH (1)（2.06g）を1.5％炭酸水素ナトリウム水溶液
（200ml）に溶解した混液を室温下５分間かけて加
えた。同温度で４時間撹拌した後、反応混合液に
10％塩酸を加えPH３の酸性とし、約40mlとなるま
で濃縮した。濃縮液を活性炭（140ml）のカラム
に展開し、水洗後、50％メタノール水溶液で溶出
した。溶出物を濃縮し、残留物に少量の水を加
え、多孔質非イオン吸着樹脂HP−20（240ml）の
カラムに展開し、水で溶出した。溶出物を濃縮し
凍結乾燥させると、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ
−（α−アミノ−α−ヒドロキシメチル）ブチリ
ル−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(2)（1.07g）
が得られた。 〔α〕_D−24.2゜（Ｃ＝1.0，H₂O） IR（Nujol）：3230，1710，1630cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.20−2.16（8H，ｍ），1.43（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），2.34（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.5−3.7（2H，
ｍ），3.79（1H，ｔ，＝６Hz），3.96（2H，ｓ），
4.1−4.5（4H，ｍ） 実施例 ２ (1) 工程１ 実施例１と同様にして、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−
γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−（Ｌ
−α−アミノ−Ｄ−ε−アミノ−ε−ヒドロキシ
メチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−GlyOH(2)を得た。 NMR（D₂O），δ：1.42（9H，ｓ），1.1−2.6
（16H，ｍ），3.2−3.7（2H，ｍ），3.93（2H，ｓ）
4.0−4.4（5H，ｍ） (2) 工程２ Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）Boc−（Ｄ）−（Ｌ−α−アミノ−Ｄ−ε−ア
ミノ−ε−ヒドロキシメチル）ヘキサノイル−
（Ｌ）−GlyOH(2)（0.74g）をトリフルオロ酢酸
（10ml）に加えた。混合液を室温で15分間撹拌し
た。反応混合液を濃縮した後、残留物を水（20
ml）に溶解し、2.5N水酸化ナトリウム水溶液を
加えてPH３に調整した。この溶液を活性炭（30
ml）のカラムに展開し、水洗後、50％メタノール
水溶液で溶出した。溶出液を濃縮した後、残留物
を少量の水に溶解し、多孔質非イオン吸着樹脂
HP−20（90ml）のカラムに展開した。水で溶出
し、溶出液から溶媒を留去し続いて凍結乾燥させ
ると、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OH）−（Ｌ）−（Ｌ−α−アミノ−Ｄ−ε−アミノ
−ε−ヒドロキシメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−
GlyOH(3)（0.46g）が得られた。 〔α〕_D−32.3゜（Ｃ＝0.2，H₂O） IR（KBr）：3360，1650，1530cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.1−2.5（10H，ｍ），1.34
（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.45（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），3.30（1H，ｍ），3.50（2H，ｍ），3.87（2H，
ｓ），4.1−4.4（4H，ｍ） 実施例 ３ (1) 工程１ 実施例１と同様にして、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−
γ−Ｄ−（α−アミノ−α−ヒドロキシメチル）−
ブチリル−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−（Ｌ−α−アミノ
−Ｄ−ε−アミノ−ε−ヒドロキシメチル）ヘキ
サノイル−（Ｌ）−GlyOH(2)を得た。 IR（KBr）：3360，2950，1650，1530cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.3−2.7（16H，ｍ），1.45
（9H，ｓ），3.5−3.7（4H，ｍ），3.80（2H，ｓ），
4.1−4.5（5H，ｍ） (2) 工程２ 実施例２の工程２と同様にして、Ｄ−Lac−Ｌ
−Ala−γ−Ｄ−（α−アミノ−α−ヒドロキシ
メチル）ブチリル−（Ｌ）−（Ｌ−α−アミノ−Ｄ
−ε−アミノ−ε−ヒドロキシメチル）ヘキサノ
イル−（Ｌ）−GlyOH(3)を得た。 〔α〕_D−27.6゜（Ｃ＝0.2，H₂O） IR（KBr）：3340，2950，1645，1545cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.1−2.1（8H，ｍ），1.34（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），1.45（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
2.34（2H，ｔ，Ｊ＝０Hz），3.2−4.0（5H，ｍ），
3.77（2H，ｓ），4.1−4.4（4H，ｍ） 実施例 ４ (1) 工程１ Boc−（Ｄ）−（Ｄ−ε−アミノ−ε−ヒドロキ
シメチル−Ｌ−α−アミノ）ヘキサノイル−（Ｌ）
−Ｄ−AlaOH(2)（694mg）とトリエチルアミン
（240mg）を乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解し
た。これにステアロイル−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu
（OSu）OBzl(1)（1.34g）を加え、室温で７時間
放置した。溶媒を留去した後、水（30ml）及び
1N塩酸（３ml）を残留物に添加した。沈殿物を
別し、水、熱イソプロピルエーテルの順で十分
に洗浄すると、ステアロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ
−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−（Ｌ−ε
−アミノ−ε−ヒドロキシメチル）ヘキサノイル
−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)（1.67g）が得られた。 mp141−143℃ IR（Nujol）：3300，1740，1650cm^-1 NMR（CDCl₃−CD₃OD），δ：0.89（3H，ｍ），
1.1−2.5（57H，ｍ），3.55（1H，ｍ），5.20（2H，
ｓ），7.36（5H，ｓ） (2) 工程２ ステアロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−（Ｄ−ε−アミノ−
ε−ヒドロキシメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−Ａ
−AlaOH(3)（1.50g）を酢酸（40ml）に溶解し、
10％パラジウム−炭素（400mg）上で常圧下水素
雰囲気中で水素化した。触媒を去した後、塩酸
で飽和した酢酸（10ml）を液に加え、混合液を
室温で５時間放置した。溶媒を留去した後、残留
物に少量のトルエンを加え、再び溶媒を留去して
得た塊状結晶をイソプロピルエーテルで洗浄する
と、ステアロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OH）−（Ｌ）−（Ｄ−ε−アミノ−ε−ヒドロキシ
メチル−Ｌ−α−アミノ）ヘキサノイル−（Ｌ）−
Ｄ−AlaOHの塩酸塩(4)（1.16g）が得られた。 mp148−153℃ IR（Nujol）：3300，1725，1625cm^-1 NMR（CDCl₃−CD₃CD），δ：0.91（3H，ｍ），
1.1−2.6（48H，ｍ） 実施例 ５ (1) 工程１ Boc−（Ｄ）−（Ｄ−ε−アミノ−ε−ヒドロキ
シ−メチル−Ｌ−α−アミノ）ヘキサノイル−
（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(2)（1.13g）とトリエチルアミ
ン（0.36g）を塩化メチレン（20ml）に溶解した。
これにｎ−ヘプタノイル−Ｄ−Glu（OSu）OBzl
(1)（1.34g）を加えた。室温で16時間放置した後、
混合液を濃縮し、1N塩酸（40ml）及び水（20ml）
を加えた。得られた殿物を集め、水洗して得た白
色結晶を、熱イソプロピルエーテルで処理する
と、ｎ−ヘプタノイル−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）
−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−（Ｄ−ε−アミノ−ε−ヒ
ドロキシメチル−Ｌ−α−アミノ）ヘキサノイル
−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)（1.74g）が得られた。 mp155−162℃ IR（Nujol）：3300，1735，1685，1635cm^-1 NMR（CD₃OD），δ：0.86（3H，ｍ），1.13−2.44
（32H，ｍ），3.40（3H，ｍ，）4.20−4.52（3H，
ｍ），5.12（2H，ｓ），7.31（5H，ｓ） (2) 工程２ ｎ−ヘプタノイル−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−
（Ｌ）Boc−（Ｄ）−（Ｄ−ε−アミノ−ε−ヒドロ
キシメチル−Ｌ−α−アミノ）ヘキサノイル−
（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)（1.64g）を酢酸（30ml）に
溶解し、10％パラジウム−炭素（0.30g）上で常
圧下水素雰囲気中で水素化した。触媒を去した
後、塩酸飽和酢酸（５ml）を液に加え、室温で
２時間撹拌した。反応混合液を濃縮して得た油状
残留物をHP−20（30ml）のカラムに展開し、ク
ロロホルムとメタノール（７：３）の混液で溶出
した。目的物質を含む画分を集め溶媒を留去した
後、凍結乾燥すると、ｎ−ヘプタノイル−γ−Ｄ
−Glu（α−OH）−（Ｌ）−（Ｄ−ε−アミノ−ε−
ヒドロキシメチル−Ｌ−α−アミノ）ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(4)（0.60g）が得られた。 mp121℃（dec） 〔α〕_D−24.0゜（Ｃ＝0.2，MeOH） IR（Nujol）：3280，1720，1640cm^-1 NMR（D₂O），δ：0.86（3H，ｍ），1.05−2.65
（23H，ｍ），3.25−3.90（3H，ｍ），3.95−4.50
（3H，ｍ） 実施例 ６ (1) 工程１ 実施例４の工程１と同様にして、Ｄ−Lac
（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NHNHBoc−（Ｌ）−NHCH₂−CH₂OH(3)を得
た。 IR（Nujol）：3250，1710，1660，1630cm^-1 NMR（CD₃OD），δ：1.2−1.9（30H，ｍ），2.07
（3H，ｓ），2.0−2.4（4H，ｍ），3.4−3.7（4H，
ｍ），3.9−5.0（5H，ｍ），5.18（2H，ｓ），7.37
（5H，ｓ） (2) 工程２ Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NHNHBoc−（Ｌ）−NHCH₂CH₂OH(3)（2.0g）
をトリフルオロ酢酸（20ml）に加え、室温で１時
間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去した後、残
留物をエーテルで洗浄し、水（20ml）、1N塩酸
（2.5ml）及びジオキサン（10ml）の混液に溶解し
た。溶液を０℃に冷却し、臭素（0.30g）を加え
た。同温度で５分間撹拌した後、溶液の色が茶色
から透明になるまで硫酸ナトリウム水溶液を加え
た。ジオキサンを留去して得られた水溶液をPH３
に調整した後、多孔質非イオン吸着樹脂HP−20
（50ml）のカラムに展開した。カラムを水洗し、
80％メタノール水溶液で溶出した。溶出液から溶
媒を留去して得た結晶性固体をエーテルで洗浄す
ると、Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu
（α−OBzl）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−
NHCH₂CH₂OH(4)（1.08g）が得られた。 IR（Nujol）：3260，1720，1635cm^-1 NMR（CD₃OD），δ：1.39（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.46（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，2.11（3H，ｓ），1.5
−2.4（10H，ｍ），3.5−3.7（4H，ｍ），4.2−5.1
（5H，ｍ），5.16（2H，ｓ），7.34（5H，ｓ） (3) 工程３ Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−
NHCH₂CH₂OH(4)（1.77g）を50％メタノール水
溶液（36ml）に溶解した。これに1N水酸化ナト
リウム水溶液（8.4ml）を加え、室温で２時間撹
拌した。メタールを留去して得た水溶液に５％塩
酸を加えてPH３に調整し、活性炭（60ml）のカラ
ムに展開した。カラムを水洗した後、60％メタノ
ールで溶出した。溶出液を濃縮し凍結乾燥させる
と、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−NHCH₂CH₂OH(5)
（0.90g）が得られた。 IR（Nujol）：3300，1730，1640cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.35（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.42（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.5−2.4（10H，
ｍ），3.32（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.64（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），3.76（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.1−
4.5（2H，ｍ） 実施例 ７ 実施例１と同様にして、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−
γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−（Ｌ−α−アミノ
−Ｄ−ε−アミノ−ε−ヒドロキシメチル）ヘキ
サノイル−（Ｌ）−NHCH₂CH₂OH(2)を得た。 〔α〕_D−29.3゜（Ｃ＝0.145，H₂O） IR（KBr）：3250，1630，1520cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.2−2.5（10H，ｍ），1.36
（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.43（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），3.2−3.9（7H，ｍ），4.2−4.5（4H，ｍ） 実施例 ８ Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
OMe−（Ｌ）−GlyOMe(1)（1.95g）をトリフルオ
ロ酢酸（20ml）に加え、室温で20分間撹拌した。
トリフルオロ酢酸を留去した後、残留物を水（50
ml）に溶解した。これを、水素化ホウ素ナトリウ
ム（5.67g）を水（50ml）に溶解した冷溶液に加
えた。室温で1.5時間撹拌した後、10％塩酸を加
えてPH４の酸性とし、更に約50ml迄濃縮した。こ
れを活性炭（60ml）のカラムに展開し、水洗後、
60％メタノール水溶液で溶出した。溶出液を濃縮
して得た残留物を少量の水に溶解した後、多孔質
非イオン吸着樹脂HP−20（150ml）のカラムに展
開した。カラムを水で溶出し、溶出液を濃縮後凍
結乾燥させると、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−
（α−アミノ−α−ヒドロキシメチル）ブチリル
−（Ｌ）−（Ｌ−α−アミノ−Ｄ−ε−アミノ−ε
−ヒドロキシメチル）ヘキサノイル−（Ｌ）−
NHCH₂CH₂OH(2)（0.73g）が得られた。 〔α〕_D−17.7゜（Ｃ＝0.357，H₂O） IR（KBr）：3300，1630，1530cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.39（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.46（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.1−2.1（8H，ｍ），
2.36（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.37（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），3.5−4.1（7H，ｍ），4.1−4.5（4H，ｍ） 実施例 ９ 実施例１と同様にして、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−
γ−Ｄ−（α−アミノ−α−ヒドロキシメチル）
ブチリル−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−
NHCH₂CH₂OH(2)を得た。 〔α〕_D−21.0゜（Ｃ＝1.0，H₂O） IR（KBr）：3350，1635，1530cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.40（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.45（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.2−2.1（8H，ｍ），
2.33（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.36（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），3.5−4.0（5H，ｍ），4.1−4.5（4H，ｍ） 製造例 ５ Boc−（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
OMe(1)（5.13g）とＮ−メチルモルホリン
（1.18g）を塩化メチレン（100ml）に溶解し、−10
〜−15℃においてクロル炭酸イソブチルを加え
た。混合液を同温度で30分間撹拌した後、−30〜
−40℃まで冷却した。これに、エタノールアミン
（0.72g）を塩化メチレン（６ml）に溶解した溶液
を加え、−10〜−15℃において２時間撹拌した。
溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル（150ml）
に溶解し、2.5％塩酸（50ml）、１％塩酸（50ml）、
水（50ml）、2.5％炭酸水素ナトリウム水溶液（50
ml）及び水（50ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、Boc−
（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−NH
（CH₂）₂OH−（Ｄ）−OMe(2)（5.39g）が得られ
た。 NMR（CDCl₃），δ：1.40（9H，ｓ），1.4−2.0
（6H，ｍ），3.2−3.6（4H，ｍ），3.73（3H，ｓ），
3.9−4.5（2H，ｍ），5.12（2H，ｓ），7.35（5H，
ｓ） 実施例 10 (1) 工程１ Boc−（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−NH
（CH₂）₂OH−（Ｄ）−OMe(2)（420mg）をトリフル
オロ酢酸（４ml）に溶解し、室温で30分間撹拌し
た。トリフルオロ酢酸を減圧留去した後、残留物
を50％ジオキサン水溶液（20ml）に溶解した。混
合液にトリエチルアミンを加えてPH８に調整し、
これに、ヘプタノイル−Ｄ−Glu（OSu）OBzl(1)
（0.39g）をジオキサン（４ml）に溶解して加え
た。反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。ジオ
キサンを留去した後、得られた水溶液を５％塩酸
でPH３の酸性とした。沈殿した結晶性固体を別
収集し、水洗すると、ヘプタノイル−γ−Ｄ−
Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−
（Ｌ）−NH（CH₂）₂OH−（Ｄ）−OMe(3)（540mg）
が得られた。 NMR（CD₃OD），δ：0.88（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
1.0−2.4（20H，ｍ），3.2−3.6（4H，ｍ）−3.66
（3H，ｓ），4.0−4.6（3H，ｍ），5.05（2H，ｓ），
5.12（2H，ｓ），7.32（10H，ｍ） (2) 工程２ ヘプタノイル−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）
−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−NH（CH₂）₂OH−
（Ｄ）−OMe(3)（2.0g）をメタノール（65ml）と
水（５ml）の混液に溶解し、10％パラジウム−炭
素（0.6g）上で3.5時間水素化した。触媒を別
した後、液を減圧下に濃縮した。残留物を水
（40ml）に溶解し、HP−20（40ml）のカラムに展
開した。このカラムを水洗後、30％メタノール水
溶液（500ml）で溶出した。溶出液を約10mlに濃
縮し凍結乾燥すると、ヘプタノイル−γ−Ｄ−
Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−NH
（CH₂）₂OH−（Ｄ）−OMe(4)（0.87g）が得られ
た。 IR（Nujol）：3270，1750，1640，1540，1225，
1170，1065cm^-1 NMR（D₂O），δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.0
−2.5（20H，ｍ），3.2−3.7（4H，ｍ），3.87
（3H，ｓ），4.0−4.4（3H，ｍ） (3) 工程３ ヘプタノイル−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）
−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−NH（CH₂）₂OH−
（Ｄ）−OMe(3)（0.356g）をメタノール（10ml）
と水（５ml）の混液に溶解し、室温で６時間撹拌
した。メタノールを留去した後、得られた水溶液
に５％塩酸を加えてPH２の酸性とし、酢酸エチル
（25ml）で抽出した。有機層を水（10ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、更に溶媒を減圧
留去した。残留物をメタノール（10ml）に溶解
し、10％パラジウム−炭素（0.1g）上で3.5時間
水素化した。触媒を去した後、液を減圧下に
濃縮した。残留物をHP−20（９ml）に展開し30
％メタノール水溶液で溶出させると、ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−
（Ｌ）−NH（CH₂）₂OH(5)（170mg）が得られた。 IR（Nujol）：3370，1720，1640，1540，1224，
1130，1065cm^-1 NMR（D₂O），δ：0.83（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.0
−2.5（20H，ｍ），3.2−3.6（4H，ｍ），３，73
（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.1−4.4（2H，ｍ） 製造列 ６ Ｌ−セリン(2)（0.21g：2mM）とトリエチルア
ミン（0.2g：2mM）をアセトン（６ml）と水
（３ml）との混液に溶解し、これに、Ｚ−（Ｌ）−
Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−OSu−（Ｄ）−
NHNHBoc(1)（1.27g：2mM）をアセトン（３
ml）に溶解した溶液を０℃下、撹拌しながら加え
た。更に同温度で２時間撹拌した後、冷蔵庫に一
晩放置した。続いて追加のＺ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）
−メゾDAP−（Ｌ）−OSu−（Ｄ）NHNHBoc(1)
（1.27g）及びトリエチルアミン（0.2g）を加え、
９時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢
酸エチル（20ml）と水（20ml）の混液に溶解し、
水層を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸（10ml）を
加え酢酸エチル（20ml）で抽出した。抽出層を水
（20ml×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムを加え
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にジエチル
エーテル（15ml）を加えながら粉砕処理すると、
粉状のＺ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）
−Ser−（Ｄ）−NHNHBoc(3)（0.61g）が得られ
た。 mp121℃（dec） IR（Nujol）：3300，1725，1675，1650，1520，
1245，1220，1165cm^-1 NMR（CDCl₃），δ：1.3−2.0（6H，ｍ），1.43
（18H，ｓ），3.9−4.9（5H，ｍ），5.10（2H，
ｓ），7.33（5H，ｓ），9.0（1H，ｓ） 製造例 ７ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｌ
−Ser−（Ｄ）−NHNHBoc(1)（0.55g：0.88mM）
を80％メタノール水溶液（25ml）に溶解し、10％
パラジウム−炭素（0.1g）上で水素化した。触媒
を去した後、溶媒を減圧留去すると、Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｌ−Ser−（Ｄ）−
NHNHBoc(2)（0.47g）が得られた。 mp173℃（dec） IR（Nujol）：3350，1690，1680，1520，1170cm^-1 NMR（CD₃OD），δ：1.47（18H，ｓ），1.5−2.0
（6H，ｍ），3.7−4.5（5H，ｍ） 実施例 11 (1) 工程１ Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｌ−Ser−（Ｄ）
−NHNHBoc(1)（0.43g：0.87mM）とトリエチ
ルアミン（0.09g：0.9mM）を67％ジオキサン
（15ml）に溶解し、これに、Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ
−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl）−γ−OSu(2)
（0.45g：0.87mM）をジオキサン（５ml）に溶解
した溶液を０℃で撹拌しながら加え、冷蔵庫に一
晩放置した。溶媒を減圧留去して得た残留物を、
酢酸エチル（10ml）と水（10ml）の混液に溶解
し、水層をとり出し1N塩酸を加え酸性とした後、
酢酸エチル（10ml×２）で抽出した。有機層を水
（10ml×３）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで処理
すると、Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−
Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP
−（Ｌ）−Ｌ−Ser−（Ｄ）−NHNHBoc(3)（0.37g）
が得られた。 pm132−136℃ IR（Nujol）：3280，1730，1675，1645，1525，
1170cm^-1 NMR（DMSO−d₆），δ：1.40（18H，ｓ），1.1−
2.0（14H，ｍ），2.10（3H，ｓ），1.9−2.4（2H，
ｍ），3.5−4.7（7H，ｍ），4.93（1H，ｍ），5.17
（2H，ｓ），7.40（5H，ｓ），9.57（1H，ｓ） (2) 工程２ Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｌ
−Ser−（Ｄ）−NHNHBoc(3)（0.28g：0.31mM）
をトリフルオロ酢酸（５ml）に溶解し、室温で20
分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を
1N塩酸（２ml）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウ
ム（0.07g：0.33mM）を加え、０℃で15分間撹拌
した。混合液を3N硫酸水素ナトリウム水溶液で
還元し、1M炭酸ナトリウム水溶液を加えPH３に
調整した。溶液をHP−20（10ml）のカラムに展
開し、水（100ml）で洗浄後、70％メタノール水
溶液で溶出させ、溶出液を凍結乾燥すると、粉状
のＤ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｌ−Ser(4)
（0.15g）が得られた。 mp181℃（dec） IR（Nujol）：3300，1735，1650，1590，1535，
1250，1170cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.37（3H，ｄ，７Hz），1.47
（3H，ｄ，７Hz），1.3−2.5（10H，ｍ），2.15
（3H，ｓ），3.6−4.0（3H，ｍ），4.1−4.6（4H，
ｍ），5.03（1H，ｑ，７Hz），5.23（2H，ｓ），
7.45（5H，ｓ） (3) 工程３ Ｄ−Lac（OAc）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｌ−Ser(4)
（0.13g：0.19mM）をメタノール（５ml）に溶解
し、2N炭酸カリウム水溶液（１ml）を０℃で撹
拌しながら加えた。同温度で８時間撹拌した後、
冷蔵庫に一晩放置した。溶液に10％塩酸を加えPH
３に調整し、溶媒を減圧留去した。残留物を水に
溶解後、HP−20（20ml）のカラムに展開し、水
で溶出した。溶出液を減圧留去し凍結乾燥させる
と、Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｌ−Ser(5)（0.07g）
が得られた。 mp127−130℃ IR（KBr）：3350，1720，1635，1530cm^-1 NMR（D₂O），δ：1.36（3H，ｄ，７Hz），1.44
（3H，ｄ，７Hz），1.6−2.5（10H，ｍ），3.6−
4.5（8H，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はヒドロキシまたは低級アルカノ
   イルオキシで置換されていてもよい炭素数１−20
   のアルカノイル、R²は低級アルキル、R³及びR⁶
   は夫々カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
   式：−CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシ
   カルボニルを意味する）で示される基、フエニル
   低級アルコキシカルボニル、またはヒドロキシメ
   チル、R⁴は水素、低級アルキルまたはヒドロキ
   シ低級アルキル、R⁵はカルボキシまたはヒドロ
   キシ低級アルキル、R⁷は水素、低級アルコキシ
   カルボニルまたはフエニル低級アルコキシカルボ
   ニル、及びｎは０または１（但しR³及びR⁶がヒド
   ロキシメチルでない場合は、R⁴とR⁵のいずれか
   一方は常にヒドロキシ低級アルキルであるものと
   する。）］ で示されることを特徴とする新規ペプチドまたは
   その医薬として許容される塩。 ２ 一般式 ［式中、R¹はヒドロキシまたは低級アルカノ
   イルオキシで置換されていてもよい炭素数１−20
   のアルカノイル、R²は低級アルキル、R³及びR⁶
   は夫々カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
   式：−CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシ
   カルボニルを意味する）で示される基、フエニル
   低級アルコキシカルボニルまたはヒドロキシメチ
   ル、R⁴は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
   低級アルキル、R⁵はカルボキシまたはヒドロキ
   シ低級アルキル、R⁷は水素、低級アルコキシカ
   ルボニルまたはフエニル低級アルコキシカルボニ
   ル、及びｎは０または１（但しR³及びR⁶がヒドロ
   キシメチルでない場合は、R⁴とR⁵のいずれか一
   方は常にヒドロキシ低級アルキルであるものとす
   る。）］ で示される新規ペプチドまたはその医薬として許
   容される塩を有効成分とする病原微生物感染症治
   療剤。