JPH0332537B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基または２〜７個の炭素原子を有するアル
ケニル基である）で表わされる新規な２−（２−
フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオン酸のア
ルキルカルボニルオキシエチルエステル誘導体お
よびアルケニルカルボニルオキシエチルエステル
誘導体およびそれらの製造法に関する。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸（一般名：フルルビプロフエン、以下
FPという）は強力な消炎・鎮痛・解熱剤として
知られ、既に市販されている。 しかしながら、FPは刺激性を有するので、注
射剤およびシロツプ剤あるいは点眼剤、坐剤、ク
リーム、ブラスターなどの外用剤などの利用形態
をとり、医薬品として開発するばあいその刺激性
を減少させるのに製剤上の工夫が必要であり、そ
の製造が困難であつた。 本発明者らは、叙上の問題を解決するため鋭意
研究を重ねた結果、無刺激であり、しかも薬効が
FPの数倍ありかつ副作用の少ない安全な医薬品
を見出し、本発明を完成するにいたつた。 すなわち、FPをエステル化してえられる本発
明の化合物は刺激性を有さない。しかも本発明の
化合物は親油性が大きいため粘膜および経皮吸収
に優れ、その結果薬効の速やかな発現と増大がみ
られる。一方、製剤の一適用として油性基剤を使
用すれば薬効の増大と持続性も期待でき、医薬品
としての応用範囲が広がる。また本発明の化合物
の物理化学的性質、すなわち遊離の極性基を有さ
ないことおよび油状であることにより投与後生体
内の蛋白質とは結合し難いため、本発明の化合物
はFPと比較して投与後の生体内分布および代謝
様式が異なり、その結果炎症局所での薬物濃度が
高まり薬効が増強する。 叙上のことから、本発明の化合物は親化合物で
あるFPと比較して無刺激であり、優れた薬効を
有し、速効性および持続性の両方を兼え備えた安
全域の広い優れた医薬品である。 したがつて本発明の目的は、消炎・鎮痛・解熱
作用に優れ、副作用が少なく高い安全性を示し、
しかも広範な応用が可能な医薬品として極めて有
用な新規なFP誘導体およびその製造法を提供す
ることにある。 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の具
体例としては、 化合物１：２−（アセチルオキシ）エチル−２−
（２−フルオロ−４−ビフエニリル）
プロピオネート、 化合物２：２−（プロピオニルオキシ）エチル−
２−（２−フルオロ−４−ビフエニリ
ル）プロピオネート、 化合物３：２−（クロトノイルオキシ）エチル−
２−（２−フルオロ−４−ビフエニリ
ル）プロピオネート、 化合物４：２−（３，３−ジメチルアクリロイル
オキシ）エチル−２−（２−フルオロ
−４−ビフエニリル）プロピオネー
ト、 化合物５：２−（２，４−ヘキサジエノイルオキ
シ）エチル−２−（２−フルオロ−４
−ビフエニリル）プロピオネート、 化合物６：２−（３，７−ジメチル−２，６−オ
クタジエノイルオキシ）エチル−２−
（２−フルオロ−４−ビフエニリル）
プロピオネート、 などがあげられる。 本発明の化合物は一般式（）： （式中、Ｙは水素原子または金属塩である）で表
わされるプロピオン酸誘導体またはその塩と一般
式（）： （式中、Ｒは前記と同じ、Ｘはフツ素、塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子または水酸基であ
る）で表わされる化合物とを反応させるか、式
（） で表わされるビフエニリルプロピオン酸エチルヒ
ドロキシエステルと一般式（Ｖ）： （式中、Ｒは前記と同じである）で表わされる酸
無水物と反応させるか、あるいは一般式（）： （式中、Ｚはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲン原子である）で表わされるビフエニリル
プロピオン酸エチルハライドエステルと一般式
（）： RCOOH （） （式中、Ｒは前記と同じである）で表わされる酸
とを反応させることによりえられる。かかるエス
テル化反応は従来公知のいずれの方法をも採用す
ることができ、とくに限定はされないが、たとえ
ばつぎに示す反応を用いることが収率や工業化指
向の面から好ましい。 すなわち、一般式（）で表わされるプロピオ
ン酸誘導体と一般式（）で表わされるアシロキ
シエチルハライドまたは一般式（）で表わされ
るエチルハライド誘導体と一般式（）で表わさ
れる酸とのエステル化反応は、通常アルカリ金属
炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、水酸化アル
カリ（水酸基ナトリウム、水酸基カリウムなど）、
アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水素化リチウムなど）および有機塩
基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、テトラメチルエチレンジアミン）
またはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの
アルカリ金属ヨウ化物の存在下または不存在下
に、または15−クラウン−５、18−クラウン−６
などのクラウンエーテルまたは〔２，２，２〕−
クリプテート、〔２，２，２〕−ベンゾクリプテー
トなどの相間移動触媒の存在下非プロトン性有機
溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルスルホニルトリアミ
ドなど）中またはアセトニトリル、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、
エーテル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中
で行なわれる。 なお、一般式（）で表わされる化合物の塩と
しては銀、銅塩またはリチウム、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属塩が用いられる。また
前記の非プロトン性有機溶媒とエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタンまたはアセトンなどの
混合溶媒も用いることができる。 一方、一般式（）で表わされるアシロキシエ
タノールと一般式（）で表わされるプロピオン
酸誘導体との反応は、中性条件下、有機溶媒中で
無触媒あるいは触媒の存在下、脱水剤の存在下ま
たは不存在下に脱水縮合させて行なわれる。使用
される有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、エーテル、ベンゼン、テトラヒドロフ
ランなどが好ましい。使用される脱水剤として
は、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（水溶性カルボジイミド）または
その塩酸塩などがある。使用される触媒としては
ピリジン、ハロゲノピリジン、トリブチルアミ
ン、アミノピリジンなどがあるが、好ましくはＰ
−ジメチルアミノピリジンを使用することによつ
て反応収率が著しく高くなる。 また、活性エステル化法の一応用として、一般
式（）で表わされるプロピオン酸誘導体をカル
ボニルジイミダゾールと反応させ、イミダゾエー
トとしたのち、一般式（）で表わされるアルコ
ール誘導体と反応させて目的とするエステル化合
物をえてもよい。また、トリフエニルホスフイン
または亜リン酸トリエチルとアゾジカルボン酸ジ
アルキルエステルを用いる脱水縮合反応によつて
も高収率で目的化合物をうることができる。 一方、式（）で表わされるビフエニリルプロ
ピオン酸エチルヒドロキシエステルと一般式
（Ｖ）で表わされる酸無水物との反応は、ピリジ
ン、コリジンなどの有機塩基溶媒中またはベンゼ
ン、ジメトキシエタン、トルエンなどの有機溶媒
との混合溶媒中で行なわれる。 叙上の各反応において、一般式（）、一般式
（Ｖ）、一般式（）で表わされる化合物の使用量
はそれぞれ一般式（）、一般式（）、一般式
で表わされる化合物に対して等モル以上、好まし
くは1.0〜1.5倍モルが経済的に有利である。反応
温度はとくに制限されないが、通常０〜120℃で
行なうのが好ましい。反応時間は用いる溶媒、触
媒および反応温度により変化するが、一般には、
数分から十数時間である。 叙上のごとくして製造される本発明のビフエニ
リルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキシエ
チルエステル誘導体、アルケニルカルボニルオキ
シエチルエステル誘導体は体内での加水分解率も
優れ、強い消炎・鎮痛・解熱効果を示す。 つぎに本発明の化合物の薬理作用、UD₅₀値、
LD₅₀値および加水分解率を第１表に示す。

〔２−ヒドロキシエチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネートの製造〕

２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸（以下、FPという）12.2g（50ミリモル）
を乾燥ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、無水
炭酸カリウム6.9（50ミリモル）を加え、氷冷下エ
チレンブロモヒドリン6.25（50ミリモル）を滴下
し、滴下終了後60〜70℃で15時間加熱撹拌した。 反応混合物を氷冷し、無機物を別したのち溶
媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテル50ml
を加え、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去し、13.8gの透明油状
物をえた。 えられた油状物をシリカゲルカラムクロマト
（メルク社製キーゼルゲル60F；展開溶媒：ジ
クロロメタンジクロロメタン：エーテル（９：
１）ジクロロメタン：エーテル（８：２））に
て精製し、融点73〜75℃の白色結晶である目的物
質9.97g（収率：69.2％）をえた。 質量スペクトル（直接導入、20eV） ｍ／e288（M⁺）、244、199（base peak）、184、
178、45 参考例 ２ 〔２−ブロモエチル−２−（２−フルオロ−４
−ビフエニリル）プロピオネートの製造〕 FP12.2g（50ミリモル）をジクロロメタン40ml
に溶解し、０℃撹拌下、これにエチレンブロモヒ
ドリン6.25g（50ミリモル）とｐ−ジメチルアミノ
ピリジン0.3g（2.5ミリモル）を加え、ついでジク
ロロメタンに溶解したジシクロヘキシルカルボジ
イミド10.3g（50ミリモル）を滴下し、滴下終了後
室温にて30分間加熱撹拌した。 反応混合物を氷冷して不溶物を別したのち、
有機層を0.1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、析出
したジシクロヘキシルウレアを別後えられた黄
色油状物を参考例１と同様に精製して透明油状の
目的物質15.6g（収率：89％）をえた。 質量スペクトル（直接導入、20eV） ｍ／e351（M⁺）、353（Ｍ＋２）、244、199（base
peak）184、178、108、110 実施例 １ 〔２−（アセチルオキシ）エチル−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート
（化合物１）の製造〕 FP2.44g（10ミリモル）を乾燥ジクロロメタン
25mlに溶解し０℃撹拌下これに２−〔アセチルオ
キシ）エチルアルコール（1.04g：10ミリモル）
とｐ−ジメチルアミノピリジン0.13g（１ミリモ
ル）を加え、乾燥ジクロロメタンに溶解したジシ
クロヘキシルカルボジイミド2.3g（11ミリモル）
を滴下し、滴下終了後室温で１時間撹拌した。 反応混合物を氷冷して不溶物を別したのち、
有機層を0.1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、析
出したジシクロヘキシルウレアを別後、えられ
た透明油状物を減圧蒸留によつて精製し、沸点
234〜238℃／１mmHgの留分を集め透明油状物の
目的物質2.6g（収率：80％）をえた。 えられた目的物質の特性値を示す。 元素分析値：C₁₉H₁₉FO₄（分子量：330.4として） 計算値（％）：C69.07 H5.75 実測値（％）：C69.28 H5.77 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄中、内部標準：テ
トラメチルシラン）（ppm） δ1.55（ｄ、3H、

【式】） δ1.96（ｓ、3H、

【式】） δ3.74（ｑ、1H、

【式】） δ4.20（ｓ、4H、

【式】） δ6.90〜7.42（ｍ、8H、アロマテイツクプロト
ン） 質量スペクトル（直接導入、20eV） ｍ／e330（M⁺） ｍ／e226 ｍ／e199〔base peak、

【式】〕 ｍ／e43〔−COCH₃〕⁺ ｍ／e87

〔２−（プロピオニルオキシ）エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート（化合物２）の製造〕

FP2.44g（10ミリモル）を無水ジメチルホルム
アミド（以下、DMFという）25mlに溶解し、無
水炭酸カリウム1.38g（10ミリモル）を加え、室温
下１時間撹拌した。ついで蒸留精製した２−（プ
ロピオニルオキシ）エチルクロライド1.77g（13ミ
リモル）を滴下し、滴下終了後40℃〜50℃で１時
間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、無機物を別したのち溶
媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテル50ml
を加え水、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。えられた透明油
状物を減圧留去にて精製し、沸点225〜228℃／
0.5mmHgの留分を集め透明油状の目的物質2.5g
（収率74％）をえた。 えられた目的物質の特性値を示す。 元素分析値：C₂₀H₂₁FO₄（分子量：344.4とし
て） 計算値（％）：C69.69 H6.10 実測値（％）：C69.90 H6.12 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄中、内部標準：テ
トラメチルシラン）（ppm） δ1.08（ｔ、3H、−CH₂CＨ〜₃） δ1.52（ｄ、3H、

【式】） δ2.26（ｑ、2H、−ＣＨ〜₂CH₃） δ3.75（ｑ、1H、

【式】） δ4.22（ｓ、4H、

【式】） δ6.90〜7.42（ｍ、8H、アロマテイツクプロト
ン） 質量スペクトル（直接導入、20eV） ｍ／e344（M⁺） ｍ／e226 ｍ／e199〔base peak

【式】〕 ｍ／e101

〔２−（クロトノイルオキシ）エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート（化合物３）の製造〕

FP3.66g（15ミリモル）、乾燥DMF10ml、無水
炭酸カリウム2.07g（15ミリモル）および２−（ク
ロトノイルオキシ）−エチルブロミド2.89g（15ミ
リモル）を用いたほかは実施例２と同様にして反
応後処理、精製して沸点205〜215℃／1.5mmHgの
透明油状である目的物質3.39g（収率：63.4％）を
えた。 えられた目的物質の特性値を示す。 元素分析値：C₂₁H₂₁FO₄（分子量356.4として） 計算値（％）：C70.77 H5.89 実測値（％）：C70.98 H5.91 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄中、内部標準：テ
トラメチルシラン）（ppm） δ1.40（ｄ、3H、

【式】） δ1.72（dd、3H、オレフイニツクＣＨ〜₃） δ3.57（ｑ、1H、

【式】） δ4.06（ｓ、4H、

【式】） δ5.54、5.51（dd、1H、オレフイニツクプロト
ン） δ6.44〜7.33（ｍ、9H、アロマテイツク、オレフ
イニツクプロトン） 質量スペクトル（直接導入、20eV） ｍ／e356（M⁺） ｍ／e226 ｍ／e199〔base peak

【式】〕 ｍ／e113

〔２−（３，３−ジメチルアクリロイルオキシ）エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート（化合物４）の製造〕

FP3.66g（15ミリモル）、乾燥DMF20ml、無水
炭酸カリウム2.07ｇ（15ミリモル）および２−
（３，３−ジメチルアクロリロイルオキシ）エチ
ルブロマイド3.0g（15ミリモル）を用いたほかは
実施例２と同様にして反応、後処理、精製して沸
点225〜228℃／0.8mmHgの透明油状物である目的
物質3.31g（収率59.6％）をえた。 えられた目的物質の特性値を示す。 元素分析値：C₂₂H₂₃FO₄（分子量370.5として） 計算値（％）：C71.32 H6.21 実測値（％）：C71.53 H6.24 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄中、内部標準：テ
トラメチルシラン）（ppm） δ1.44（ｄ、3H、

【式】） δ1.72（ｓ、3H、オレフイニツク−CH₃） δ2.03（ｓ、3H、オレフイニツク−CH₃） δ3.62（ｑ、1H、

【式】） δ4.08（ｓ、4H、

【式】） δ5.40（ｍ、1H、オレフイニツクプロトン） δ6.82〜7.52（ｍ、8H、アロマテイツクプロト
ン） 質量スペクトル（直接導入、20eV） ｍ／e370（M⁺） ｍ／e226 ｍ／e199〔base peak 〕 ｍ／e127

〔２−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエノイルオキシ）エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート（化合物６）の製造〕

３，７−ジメチル−２，６−オクタジエノイツ
クアシド1.68g（10ミリモル）、乾燥DMF10ml、無
水炭酸カリウム1.38g（10ミリモル）および２−ブ
ロモエチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオネート3.51g（10ミリモル）を用い
たほかは実施例２と同様にして反応、後処理し、
えられた残渣をシリカゲルカラムクロマト（メル
ク社製キーゼルゲル60F；60g、展開溶媒：ジク
ロロメタン−シクロヘキサン混合溶媒）にて精製
し透明油状の目的物質3.1g（収率：83.7％）をえ
た。沸点250℃／１mmHg以上 えられた目的物質の特性値を示す。 元素分析値：C₂₇H₃₁FO₄（分子量438.6として） 計算値（％）：C73.94 H7.07 実測値（％）：C74.16 H7.06 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄中、内部標準：テ
トラメチルシラン）（ppm） δ1.44（ｄ、3H、

【式】） δ1.46、1.55（ss、6H、オレフイニツク−CH₃×
２） δ1.96（ｍ、7H、オレフイニツク−ＣＨ〜₃、オレ
フイニツク、−ＣＨ〜₂−ＣＨ〜₂−） δ3.50（ｑ、1H、

【式】） δ3.96（ｓ、4H、

【式】） δ4.66〜4.92（ｍ、1H、オレフイニツクプロト
ン） δ5.24（ｓ、1H、オレフイニツクプロトン） δ6.64〜7.18（ｍ、8H、アロマテイツクプロト
ン） 質量スペクトル（直接導入、20eV） ｍ／e438（M⁺） ｍ／e226 ｍ／e199〔base peak

〔２−（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート（化合物５）の製造〕

乾燥アセトニトリル200mlに18−クラウン−
60.1g、ソルビン酸カリウム1.5g（20ミリモル）お
よび２−ブロモエチル−２−２−（２−フルオロ
−４−ビフエニリル）プロピオネート3.5g（10ミ
リモル）を加え、50℃にて８時間加熱撹拌した。
以下、常法に従い、実施例５と同様にして後処
理、精製して融点59〜61℃の白色結晶である目的
物質3.5g（収率：91.6％）をえた。 えられた目的物質の特性値を示す。 元素分析値：C₂₃H₃₃FO₄（分子量382.3として） 計算値（％）：C72.26 H6.02 実測値（％）：C72.40 H6.04 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄中、内部標準：テ
トラメチルシラン）（ppm） δ1.44（ｄ、3H、

【式】） δ1.71（ｄ、3H、オレフイニツク−CH₃） δ3.48（ｑ、1H、

【式】） δ4.00（ｓ、4H、

【式】） δ5.24、5.38（ｄ、1H、オレフイニツクプロト
ン） δ5.63〜5.72（ｍ、2H、オレフイニツクプロト
ン） δ6.60〜7.18（ｍ、9H、アロマテイツク、オレフ
イニツクプロトン） 質量スペクトル（直接導入、20eV） ｍ／e382（M⁺） ｍ／e271

【式】 ｍ／e226（base peak） ｍ／e199

〔２−（アセチルオキシ）エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート（化合物１）の製造〕

２−ヒドロキシエチル−２−（２−フルオロ−
４−ビフエニリル）プロピオネート7.55g（26.2ミ
リモル）を乾燥ピリジン35mlに溶解し、氷冷しな
がら無水酢酸4g（39.3ミリモル）を滴下し、滴下
終了後40℃で３時間加熱撹拌し、反応混合物を冷
却したのち、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテル
400mlで抽出した。このものを10％塩酸および水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、えられた透明油状物
を減圧蒸留にて精製し、透明油状の目的物質
7.61g（収率：88％）をえた。 えられた目的物質の特性値は実施例１のものと
一致した。 実施例 ８ 〔２−（アセチルオキシ）エチル−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート
（化合物１）の製造〕 乾燥アセトニトリル100mlにFPのカリウム塩
2.82g（10ミリモル）、18−クラウン−60.1gおよび
アセチルオキシエチルクロライド1.22g（10ミリモ
ル）を加え、室温下８時間撹拌した。 以下、常法に従い後処理し、実施例１と同様に
して精製を行ない、透明油状の目的物質1.48g（収
率：44.8％）をえた。 えられた目的物質の特性値は実施例１のものと
一致した。 実施例 ９ 〔２−（プロピオニルオキシ）エチル−２−（２
−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネー
ト（化合物２）の製造〕 乾燥アセトニトリル100mlにFPのカリウム塩
2.82g（10ミリモル）、プロピオニルオキシエチル
クロライド1.7g（10ミリモル）、トリエチルアミン
1g、ヨウ化カリウム1.6gを加え、60℃で５時間加
熱撹拌した。 以下、常法に従い後処理し、減圧下蒸留して透
明油状の目的物2.86g（収率：83％）をえた。 えられた目的物質の特性値は実施例２のものと
一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル基または２〜７個の炭素原子を有するアル
   ケニル基である）で表わされるビフエニリルプロ
   ピオン酸のアルキルカルボニルオキシエチルエス
   テル誘導体およびアルケニルカルボニルオキシエ
   チルエステル誘導体。 ２ 前記Ｒがメチル基、エチル基、１−プロペニ
   ル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，３−
   ペンタジエニル基、２，６−ジメチル−1.5−ヘ
   プタジエニル基よりなる群から選ばれた置換基で
   ある特許請求の範囲第一項記載の誘導体。 ３ 一般式（）： （式中、Ｙは水素原子または金属塩）で表わされ
   る２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
   ピオン酸またはその塩と一般式（）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル基、または２〜７個の炭素原子を有するア
   ルケニル基、Ｘはフツ素、塩素、臭素またはヨウ
   素などのハロゲン原子または水酸基である）で表
   わされる化合物とを反応させることを特徴とする
   一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル基または２〜７個の炭素原子を有するアル
   ケニル基である）で表わされるビフエニリルプロ
   ピオン酸のアルキルカルボニルオキシエチルエス
   テル誘導体およびアルケニルカルボニルオキシエ
   チルエステル誘導体の製造法。 ４ 式（）： で表わされるビフエニリルプロピオン酸エチルヒ
   ドロキシエステルと 一般式（Ｖ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル基または２〜７個の炭素原子を有するアル
   ケニル基である）で表わされる酸無水物とを反応
   させることを特徴とする 一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル基または２〜７個の炭素原子を有するアル
   ケニル基である）で表わされるビフエニリルプロ
   ピオン酸のアルキルカルボニルオキシエチルエス
   テル誘導体およびアルケニルカルボニルオキシエ
   チルエステル誘導体の製造法。 ５ 一般式（）： （式中、Ｚはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素などの
   ハロゲン原子である）で表わされるビフエニリル
   プロピオン酸エチルハライドエステルと一般式
   （）： RCOOH （） （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル基または２〜７個の炭素原子を有するアル
   ケニル基である）で表わされる酸とを反応させる
   ことを特徴とする一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされるビフエニ
   リルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキシエ
   チルエステル誘導体およびアルケニルカルボニル
   オキシエチルエステル誘導体の製造法。