JPH0139413B2 - - Google Patents
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- JPH0139413B2 JPH0139413B2 JP15857882A JP15857882A JPH0139413B2 JP H0139413 B2 JPH0139413 B2 JP H0139413B2 JP 15857882 A JP15857882 A JP 15857882A JP 15857882 A JP15857882 A JP 15857882A JP H0139413 B2 JPH0139413 B2 JP H0139413B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkenylcarbonyloxymethyl
- carbon atoms
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規な２―（２―フルオロ―４―ビフ
エニリル）プロピオン酸のアルキルカルボニルオ
キシメチルエステルおよびアルケニルカルボニル
オキシメチルエステル誘導体ないしそれらの製造
法に関する。 ２―（２―フルオロ―４―ビフエニリル）プロ
ピオン酸（フルルビプロフエン、以下FPという）
は強力な消炎、鎮痛、解熱剤としてすでに市販さ
れている。 しかしFPは水への溶解性がわるいため、水溶
液とするにはアルカリ金属などの塩の形にする必
要がある。しかも最大の欠点はその塩の水溶液が
刺激性を有することである。それゆえ、注射、点
眼などの使用形態をとるばあいその使用が困難で
あつた。 本発明者らはこのような問題解決のため鋭意研
究を重ねた結果、FPの物理化学的性質の変換を
試み本発明を完成した。 すなわち、FPをエステル化合物に変換し、そ
の親油性を増大することにより刺激性を消失せし
めた。しかも本発明の化合物は単に無刺激である
にとどまらず、親油性であるのでFPと比較して
投与後の生体内分布および代謝様式が変化し、そ
の結果炎症局所での薬物濃度が高まるため薬効が
増大する。たとえば、ラツトカラゲニン足浮腫試
験ではその薬効はFPの約３倍増加する。また消
炎剤の副作用の１つである潰瘍形成が少ないので
本発明の化合物は安全な化合物である。一方、一
般的には薬物の親油性の増大、無刺激性を意図し
てカルボン酸のアルキルエステル化を行なうが、
単なるアルキルエステルは生体内での分解速度が
遅く、薬効が発現し難い欠点がある。ところが本
発明の化合物はFPのエチルエステルと比較した
ばあい、人血漿中での分解率は10倍以上であり、
薬物の速やかな薬効発現がみられる。また本発明
の化合物は親油性であるため油性基剤との組合せ
により薬効の持続性も期待できるし、皮膚、粘膜
などの組織への親和性も大きいので速やかな生体
内吸収も期待できる。 以上のことから、本発明の化合物は親化合物で
あるFPと比較して無刺激であり、数倍の薬効を
示し、速効性、安全域の高い優れたものである。 したがつて、本発明の目的は消炎、鎮痛性に優
れ、速効性を有し、安全性が高く、しかも広範な
応用範囲を有する医薬品として極めて有用な新規
FP誘導体およびその製造法を提供することにあ
る。 本発明の化合物は式（）： で表わされるFPまたはその塩と一般式（）： XR （） （式中、Ｒは炭素数１〜15のアルキル基を有す
るアルキルカルボニルオキシメチル基または炭素
数２〜15のアルケニル基を有するアルケニルカル
ボニルオキシメチル基、Ｘはフツ素、塩素、臭素
またはヨウ素などのハロゲン原子を表わす）で表
わされるアルキルまたはアルケニルカルボニルオ
キシメチルハライドとをエステル化反応すること
によりえられる。かかるエステル化反応は従来公
知のいずれの方法をも採用することができ、とく
に限定はされないが、たとえばつぎに示す反応を
用いることが収率や工業化指向の面から好まし
い。 すなわち、この反応は通常アルカリ金属炭酸塩
（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウムなど）、水酸化アルカリ
（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アル
カリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、水素化リチウムなど）および有機塩基
（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアニリンなどの三級アミン）の存在下またはな
しで非プロトン性有機溶媒（Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホニルトリアミドなど）中で行なわれる。
FPの塩としては銀、銅塩またはリチウム、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属塩が用いら
れる。また前記の溶媒とエーテル、テトラヒドロ
フランまたはアセトンなどの溶媒との混合溶媒も
使用することができる。 一般式（）： XR （） （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）で表わされ
るアルキルまたはアルケニルカルボニルオキシメ
チルハライドの使用量はFPまたはその塩に対し
て等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍モルが経済
的に有利である。 反応温度はとくに制限されないが通常０〜120
℃で行なうのが好ましい。 反応時間は用いる溶媒、塩基触媒および温度に
より変化するが、一般に１〜24時間で反応は終了
する。 前記のごとくして製造される本発明のFPのア
ルキルまたはアルケニルカルボニルオキシメチル
エステル誘導体はいずれも優れた消炎、鎮痛効果
を示し、体内での加水分解率も優れている。 つぎに本発明の化合物の薬理効果、加水分解
率、LD50値を第１表に示す。
エニリル）プロピオン酸のアルキルカルボニルオ
キシメチルエステルおよびアルケニルカルボニル
オキシメチルエステル誘導体ないしそれらの製造
法に関する。 ２―（２―フルオロ―４―ビフエニリル）プロ
ピオン酸（フルルビプロフエン、以下FPという）
は強力な消炎、鎮痛、解熱剤としてすでに市販さ
れている。 しかしFPは水への溶解性がわるいため、水溶
液とするにはアルカリ金属などの塩の形にする必
要がある。しかも最大の欠点はその塩の水溶液が
刺激性を有することである。それゆえ、注射、点
眼などの使用形態をとるばあいその使用が困難で
あつた。 本発明者らはこのような問題解決のため鋭意研
究を重ねた結果、FPの物理化学的性質の変換を
試み本発明を完成した。 すなわち、FPをエステル化合物に変換し、そ
の親油性を増大することにより刺激性を消失せし
めた。しかも本発明の化合物は単に無刺激である
にとどまらず、親油性であるのでFPと比較して
投与後の生体内分布および代謝様式が変化し、そ
の結果炎症局所での薬物濃度が高まるため薬効が
増大する。たとえば、ラツトカラゲニン足浮腫試
験ではその薬効はFPの約３倍増加する。また消
炎剤の副作用の１つである潰瘍形成が少ないので
本発明の化合物は安全な化合物である。一方、一
般的には薬物の親油性の増大、無刺激性を意図し
てカルボン酸のアルキルエステル化を行なうが、
単なるアルキルエステルは生体内での分解速度が
遅く、薬効が発現し難い欠点がある。ところが本
発明の化合物はFPのエチルエステルと比較した
ばあい、人血漿中での分解率は10倍以上であり、
薬物の速やかな薬効発現がみられる。また本発明
の化合物は親油性であるため油性基剤との組合せ
により薬効の持続性も期待できるし、皮膚、粘膜
などの組織への親和性も大きいので速やかな生体
内吸収も期待できる。 以上のことから、本発明の化合物は親化合物で
あるFPと比較して無刺激であり、数倍の薬効を
示し、速効性、安全域の高い優れたものである。 したがつて、本発明の目的は消炎、鎮痛性に優
れ、速効性を有し、安全性が高く、しかも広範な
応用範囲を有する医薬品として極めて有用な新規
FP誘導体およびその製造法を提供することにあ
る。 本発明の化合物は式（）： で表わされるFPまたはその塩と一般式（）： XR （） （式中、Ｒは炭素数１〜15のアルキル基を有す
るアルキルカルボニルオキシメチル基または炭素
数２〜15のアルケニル基を有するアルケニルカル
ボニルオキシメチル基、Ｘはフツ素、塩素、臭素
またはヨウ素などのハロゲン原子を表わす）で表
わされるアルキルまたはアルケニルカルボニルオ
キシメチルハライドとをエステル化反応すること
によりえられる。かかるエステル化反応は従来公
知のいずれの方法をも採用することができ、とく
に限定はされないが、たとえばつぎに示す反応を
用いることが収率や工業化指向の面から好まし
い。 すなわち、この反応は通常アルカリ金属炭酸塩
（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウムなど）、水酸化アルカリ
（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アル
カリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、水素化リチウムなど）および有機塩基
（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアニリンなどの三級アミン）の存在下またはな
しで非プロトン性有機溶媒（Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホニルトリアミドなど）中で行なわれる。
FPの塩としては銀、銅塩またはリチウム、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属塩が用いら
れる。また前記の溶媒とエーテル、テトラヒドロ
フランまたはアセトンなどの溶媒との混合溶媒も
使用することができる。 一般式（）： XR （） （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）で表わされ
るアルキルまたはアルケニルカルボニルオキシメ
チルハライドの使用量はFPまたはその塩に対し
て等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍モルが経済
的に有利である。 反応温度はとくに制限されないが通常０〜120
℃で行なうのが好ましい。 反応時間は用いる溶媒、塩基触媒および温度に
より変化するが、一般に１〜24時間で反応は終了
する。 前記のごとくして製造される本発明のFPのア
ルキルまたはアルケニルカルボニルオキシメチル
エステル誘導体はいずれも優れた消炎、鎮痛効果
を示し、体内での加水分解率も優れている。 つぎに本発明の化合物の薬理効果、加水分解
率、LD50値を第１表に示す。
【表】
【表】
第１表に示したごとく、本発明の化合物は比較
例であるFPおよびインドメタシンと比較して優
れた薬理効果を示す。たとえば、アセチルオキシ
メチル２―（２―フルオロ―４―ビフエニリル）
プロピオネート（化合物１）のカラゲニンン浮腫
抑制作用（静注）は比較例のFP（化合物９）の
3.8倍、インドメタシン（化合物10）の15.6倍の
効力がある。さらに単なるアルキルエステルであ
る比較例FPエチルエステル（化合物８）と人血
漿中での分解率を比較したばあい、化合物１は約
11倍の分解率があるので、人体内での速やかな薬
効発現が期待される。また酸性消炎剤の副作用の
１つである消化管潰瘍形成についてFPと比較す
ると、その発生率は約1/3であり、薬効と副作用
の比で表わされる安全域は約11倍も高い。また
LD50（mg／Kg体重）はFPの約２倍であり、毒性
も低い。 つぎに実施例をあげて本発明の化合物および製
造法を詳しく説明するが、本発明はそれらの実施
例のみに限定されるものではない。 実施例 １ （アセチルオキシメチル２―（２―フルオロ―
４―ビフエニリル）プロピオネート（化合物１
の製造） ２（２―フルオロ―４―ビフエニリル）プロピ
オン酸（以下FPという）7.32ｇ（30mmol）を無
水ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、氷冷下
に無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）を加えて１
時間撹拌した。ついで蒸留精製したアセチルオキ
シメチルクロライド3.3ｇ（30mmol）を０〜５℃
で10分間かけて滴下し、滴下終了後室温で２時間
撹拌した。反応混合物は氷冷し、無機物を別し
たのち、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエ
ーテル150mlを加え、水、10％炭酸ソーダ水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去するこ
とにより油状の目的物8.24ｇ（粗収率：86.9％）
をえた。 さらにこのものをチツ素雰囲気下で減圧蒸留す
ることにより油状の目的物6.55ｇ（収率：69.1
％、bp：196〜197℃／0.4mmHｇ）をえた。 つぎに化合物１の特性値を示す。 元素分析値：（C18H17C4F、MW：316として） 計算値（％）：C68.35 H5.38 実測値（％）：C68.42 H5.51 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）、（ppm） δ1.49（ｄ，3H，CH―ＣＨ 3） δ2.00（ｓ，3H，―OCO―ＣＨ 3） δ3.74（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.71（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―０―） δ7.03〜7.56（ｍ，8H，aromaticH） マススペクトル（20eV）、（Direct） ｍ／ｅ 316（m+） ｍ／ｅ 226（〔Ｍ―OCH2OAc〕+） ｍ／ｅ 199（base peak、〔Ｍ―
CO2CH2OAc〕+ ｍ／ｅ 73〔―CH2OAc〕+ ｍ／ｅ 43〔―COCH3〕+ IRスペクトル（Neat） 3100〜2850cm-1（aromatic，alkyl νC―Ｈ） 1760cm-1（ν―COOR） 1625〜1420cm-1（aromatic，νC＝Ｃ） 1370cm-1（ν―COCH3） 屈折率 n26 D＝1.5488 UV吸収 λmax＝248nm 実施例 ２ （プロピオニルオキシメチル２―（２―フルオ
ロ―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合
物２）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）を無水ジメチルホルムア
ミド100mlに溶解し、氷冷下に無水炭酸カリウム
2.1ｇ（15mmol）を加えて１時間撹拌した。つい
で蒸留精製したプロピオニルオキシメチルクロラ
イド4.78ｇ（39mmol）を氷冷下滴下し、滴下終
了後室温で２時間撹拌し、さらに60〜70℃で１時
間加熱撹拌して反応を完結させた。反応混合物は
氷冷し無機物を別したのち溶媒を減圧留去し
た。残渣にジエチルエーテル150mlを加え、水、
10％炭酸ソーダ水、飽和食塩水で順次洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、このものを窒素雰囲気下減圧留去する
ことにより無色油状の目的物質7.35ｇ（収率：
74.2％、bp194〜196℃／0.8mmHｇ）をえた。 つぎに化合物２の特性値を示す。 元素分析値（C19H19O4F，MW：330として） 計算値（％）：C69.09 H5.76 実測値（％）：C69.33 H5.98 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）（ppm） δ1.08（ｔ，3H，―CH2―ＣＨ 3） δ1.52（ｄ，3H，ＣＨ 3―CH） δ2.26（ｑ，2H，ＣＨ 2―CH3） δ3.72（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.69（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ7.06〜7.55（ｍ，8H，aromaticH） マススペクトル（20eV）、（Direct） ｍ／ｅ 330（m+） ｍ／ｅ 226
例であるFPおよびインドメタシンと比較して優
れた薬理効果を示す。たとえば、アセチルオキシ
メチル２―（２―フルオロ―４―ビフエニリル）
プロピオネート（化合物１）のカラゲニンン浮腫
抑制作用（静注）は比較例のFP（化合物９）の
3.8倍、インドメタシン（化合物10）の15.6倍の
効力がある。さらに単なるアルキルエステルであ
る比較例FPエチルエステル（化合物８）と人血
漿中での分解率を比較したばあい、化合物１は約
11倍の分解率があるので、人体内での速やかな薬
効発現が期待される。また酸性消炎剤の副作用の
１つである消化管潰瘍形成についてFPと比較す
ると、その発生率は約1/3であり、薬効と副作用
の比で表わされる安全域は約11倍も高い。また
LD50（mg／Kg体重）はFPの約２倍であり、毒性
も低い。 つぎに実施例をあげて本発明の化合物および製
造法を詳しく説明するが、本発明はそれらの実施
例のみに限定されるものではない。 実施例 １ （アセチルオキシメチル２―（２―フルオロ―
４―ビフエニリル）プロピオネート（化合物１
の製造） ２（２―フルオロ―４―ビフエニリル）プロピ
オン酸（以下FPという）7.32ｇ（30mmol）を無
水ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、氷冷下
に無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）を加えて１
時間撹拌した。ついで蒸留精製したアセチルオキ
シメチルクロライド3.3ｇ（30mmol）を０〜５℃
で10分間かけて滴下し、滴下終了後室温で２時間
撹拌した。反応混合物は氷冷し、無機物を別し
たのち、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエ
ーテル150mlを加え、水、10％炭酸ソーダ水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去するこ
とにより油状の目的物8.24ｇ（粗収率：86.9％）
をえた。 さらにこのものをチツ素雰囲気下で減圧蒸留す
ることにより油状の目的物6.55ｇ（収率：69.1
％、bp：196〜197℃／0.4mmHｇ）をえた。 つぎに化合物１の特性値を示す。 元素分析値：（C18H17C4F、MW：316として） 計算値（％）：C68.35 H5.38 実測値（％）：C68.42 H5.51 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）、（ppm） δ1.49（ｄ，3H，CH―ＣＨ 3） δ2.00（ｓ，3H，―OCO―ＣＨ 3） δ3.74（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.71（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―０―） δ7.03〜7.56（ｍ，8H，aromaticH） マススペクトル（20eV）、（Direct） ｍ／ｅ 316（m+） ｍ／ｅ 226（〔Ｍ―OCH2OAc〕+） ｍ／ｅ 199（base peak、〔Ｍ―
CO2CH2OAc〕+ ｍ／ｅ 73〔―CH2OAc〕+ ｍ／ｅ 43〔―COCH3〕+ IRスペクトル（Neat） 3100〜2850cm-1（aromatic，alkyl νC―Ｈ） 1760cm-1（ν―COOR） 1625〜1420cm-1（aromatic，νC＝Ｃ） 1370cm-1（ν―COCH3） 屈折率 n26 D＝1.5488 UV吸収 λmax＝248nm 実施例 ２ （プロピオニルオキシメチル２―（２―フルオ
ロ―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合
物２）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）を無水ジメチルホルムア
ミド100mlに溶解し、氷冷下に無水炭酸カリウム
2.1ｇ（15mmol）を加えて１時間撹拌した。つい
で蒸留精製したプロピオニルオキシメチルクロラ
イド4.78ｇ（39mmol）を氷冷下滴下し、滴下終
了後室温で２時間撹拌し、さらに60〜70℃で１時
間加熱撹拌して反応を完結させた。反応混合物は
氷冷し無機物を別したのち溶媒を減圧留去し
た。残渣にジエチルエーテル150mlを加え、水、
10％炭酸ソーダ水、飽和食塩水で順次洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、このものを窒素雰囲気下減圧留去する
ことにより無色油状の目的物質7.35ｇ（収率：
74.2％、bp194〜196℃／0.8mmHｇ）をえた。 つぎに化合物２の特性値を示す。 元素分析値（C19H19O4F，MW：330として） 計算値（％）：C69.09 H5.76 実測値（％）：C69.33 H5.98 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）（ppm） δ1.08（ｔ，3H，―CH2―ＣＨ 3） δ1.52（ｄ，3H，ＣＨ 3―CH） δ2.26（ｑ，2H，ＣＨ 2―CH3） δ3.72（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.69（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ7.06〜7.55（ｍ，8H，aromaticH） マススペクトル（20eV）、（Direct） ｍ／ｅ 330（m+） ｍ／ｅ 226
【式】
ｍ／ｅ 199
【式】
ｍ／ｅ 87
【式】
ｍ／ｅ 57
【式】
IRスペクトル（Neat）
3100〜2850cm-1（aromatic，alkyl νC―Ｈ）
1760cm-1（νR―COO―Ｒ）
1625〜1420cm-1（aromatic （νC＝Ｃ）
屈折率
n26 D＝1.5431
UV吸収
λmax＝248nm
実施例 ３
（イソブチリルオキシメチル２―（２―フルオ
ロ―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合
物３）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド70ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）お
よびイソブチリルオキシメチルクロライド4.08ｇ
（30mmol）を用いて実施例２と同様に反応、後
処理、精製することにより油状の目的物7.29ｇ
（収率：70.6％、bp：188〜190℃／0.4mmHｇ）
をえた。 つぎに化合物３の特性値を示す。 元素分析値（C20H21O4F，MW：344として） 計算値（％）：C69.77 H6.10 実測値（％）：C70.03 H6.08 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）、（ppm） δ0.98（ｍ，6H，
ロ―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合
物３）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド70ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）お
よびイソブチリルオキシメチルクロライド4.08ｇ
（30mmol）を用いて実施例２と同様に反応、後
処理、精製することにより油状の目的物7.29ｇ
（収率：70.6％、bp：188〜190℃／0.4mmHｇ）
をえた。 つぎに化合物３の特性値を示す。 元素分析値（C20H21O4F，MW：344として） 計算値（％）：C69.77 H6.10 実測値（％）：C70.03 H6.08 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）、（ppm） δ0.98（ｍ，6H，
【式】）
δ1.50（ｄ，3H，ＣＨ 3―CH）
δ2.46（ｍ，1H，
【式】
δ3.72（ｑ，1H，CH3―ＣＨ）
δ5.69（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―）
δ7.00〜7.60（ｍ，8H，aromaticH）
マススペクトル（20eV）（Direct）
ｍ／ｅ 344（m+）
ｍ／ｅ 243
【式】
ｍ／ｅ 266
【式】
ｍ／ｅ 199
【式】
ｍ／ｅ 101
【式】
ｍ／ｅ 71（〔―COCH（CH3）2〕+）
ｍ／ｅ 43（〔―CH（CH3）2〕+）
IRスペクトル（Neat）
3100〜2850cm-1（aromatic，alkyl νC―Ｈ）
1755cm-1（νR―COO―Ｒ）
1625〜1420cm-1（aromatic νC＝Ｃ）
屈折率
n26 D＝1.5409
実施例 ４
（クロトノイルオキシメチル２―（２―フルオ
ロ―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合
物４）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド100ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）
およびクロトノイルオキシメチルクロライド４ｇ
（30mmol）を用いて実施例２と同様に反応、後
処理、精製することにより油状の目的物5.57ｇ
（収率：54.3％、bp217〜219℃／0.4mmHｇ）を
えた。 つぎに化合物４の特性値を示す。 元素分析値：（C20H19O4F、MW：342として） 計算値（％）：C70.18 H5.55 実測値（％）：C70.46 H5.79 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）、（ppm） δ1.52（ｄ，3H，ＣＨ 3―CH） δ1.68〜1.95（ｍ，3H，olefinic ＣＨ 3） δ3.73（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.67〜5.94（ｍ，1H，olefinic Ｈ） δ5.75（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ6.80〜6.98（ｍ，1H，olefinic Ｈ） δ7.00〜7.52（m.8H，aromatic Ｈ） マススペクトル（20eV）（Direct） ｍ／ｅ 342（m+） ｍ／ｅ 226
ロ―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合
物４）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド100ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）
およびクロトノイルオキシメチルクロライド４ｇ
（30mmol）を用いて実施例２と同様に反応、後
処理、精製することにより油状の目的物5.57ｇ
（収率：54.3％、bp217〜219℃／0.4mmHｇ）を
えた。 つぎに化合物４の特性値を示す。 元素分析値：（C20H19O4F、MW：342として） 計算値（％）：C70.18 H5.55 実測値（％）：C70.46 H5.79 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）、（ppm） δ1.52（ｄ，3H，ＣＨ 3―CH） δ1.68〜1.95（ｍ，3H，olefinic ＣＨ 3） δ3.73（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.67〜5.94（ｍ，1H，olefinic Ｈ） δ5.75（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ6.80〜6.98（ｍ，1H，olefinic Ｈ） δ7.00〜7.52（m.8H，aromatic Ｈ） マススペクトル（20eV）（Direct） ｍ／ｅ 342（m+） ｍ／ｅ 226
【式】
ｍ／e199
【式】
ｍ／ｅ 69（base peak、〔―COCH＝
CHCH3〕+） IRスペクトル（Neat） 3100〜2850cm-1（aromatic、alkyl νC―Ｈ） 1740cm-1（νR―COO―Ｒ） 1658cm-1
CHCH3〕+） IRスペクトル（Neat） 3100〜2850cm-1（aromatic、alkyl νC―Ｈ） 1740cm-1（νR―COO―Ｒ） 1658cm-1
【式】屈折率
n26 D＝1.5525
UV吸収
λmax＝248nm
実施例 ５
（３，３―ジメチルアクリロイルオキシメチル
２―（２―フルオロ―４―ビフエニリル）プロ
ピオネート（化合物５）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）を無水ジメチルホルムア
ミド100ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）
および３，３―ジメチルアクリロイルオキシメチ
ルクロライド5.8ｇ（39mml）を用いて実施例２
と同様に反応、後処理、精製することにより油状
の目的物6.57ｇ（収率：61.5％、bp：210〜214
℃／0.5mmHｇ）をえた。 つぎに化合物５の特性値を示す。 元素分析値：（C21H21O4F、MW：356として） 計算値（％）：C70.79 H5.90 実測値（％）：C71.12 H6.25 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）（ppm） δ1.52（ｄ、3H、ＣＨ 3―CH） δ1.94（ｓ，3H，olefinic ＣＨ 3） δ2.10（ｓ，3H，olefinic ＣＨ 3） δ3.70（ｑ，1H，CH3―ＣＨ 3） δ5.55〜5.69（ｍ，1H，olefinic Ｈ） δ5.72（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ7.00〜7.51（ｍ，8H，aromatic Ｈ） マススペクトル（20eV）（Direct） ｍ／ｅ 356（m+） ｍ／ｅ 226
２―（２―フルオロ―４―ビフエニリル）プロ
ピオネート（化合物５）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）を無水ジメチルホルムア
ミド100ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）
および３，３―ジメチルアクリロイルオキシメチ
ルクロライド5.8ｇ（39mml）を用いて実施例２
と同様に反応、後処理、精製することにより油状
の目的物6.57ｇ（収率：61.5％、bp：210〜214
℃／0.5mmHｇ）をえた。 つぎに化合物５の特性値を示す。 元素分析値：（C21H21O4F、MW：356として） 計算値（％）：C70.79 H5.90 実測値（％）：C71.12 H6.25 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）（ppm） δ1.52（ｄ、3H、ＣＨ 3―CH） δ1.94（ｓ，3H，olefinic ＣＨ 3） δ2.10（ｓ，3H，olefinic ＣＨ 3） δ3.70（ｑ，1H，CH3―ＣＨ 3） δ5.55〜5.69（ｍ，1H，olefinic Ｈ） δ5.72（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ7.00〜7.51（ｍ，8H，aromatic Ｈ） マススペクトル（20eV）（Direct） ｍ／ｅ 356（m+） ｍ／ｅ 226
【式】
ｍ／ｅ 199
【式】
ｍ／ｅ 83
【式】
ｍ／ｅ 55
【式】
IRスペクトル（Neat）
3100〜2850cm-1（aromatic，alkyl νC―Ｈ）
1745cm-1（νR―COO―Ｒ）
1645cm-1
【式】
1625〜1420cm-1（aromatic （νC＝Ｃ）
屈折率
n26 D＝1.5535
実施例 ６
（パルミトイルオキシメチル２―（２―フルオ
ロ―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合
物６）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド50ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）お
よびパルミトイルオキシメチルクロライド11.9ｇ
（39mmol）のエーテル溶液を用いて実施例２と
同様に反応、後処理を行ない白色結晶の粗製目的
物9.7ｇ（粗収率：73.1％）とえた。このものを
遠心液体クロマトグラフイー（担体：KT2106、
Eluent＝Cyclohexane：Dichloromethane（１：
１））を用いて精製することにより融点45.5〜48
℃を示す白色結晶の目的物7.3ｇ（収率：47.5％）
をえた。 つぎに化合物６の特性値を示す。 元素分析値：（C32H45O4F，MW：512として） 計算値（％）：C75.0 H8.79 実測値（％）：C75.34 H9.04 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）（ppm） δ0.88（ｔ，3H，―CH2―ＣＨ 3） δ1.11〜1.42（ｍ，26H，―alkyl Ｈ） δ1.51（ｄ，3H，ＣＨ 3―CH） δ2.23（ｔ，2H，―OCO―ＣＨ 2―CH2―） δ3.71（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.65（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ7.00〜7.67（m.8H，aromatic Ｈ） マススペクトル（20eV）（Direct） ｍ／ｅ 512（m+） ｍ／ｅ 244
ロ―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合
物６）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド50ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）お
よびパルミトイルオキシメチルクロライド11.9ｇ
（39mmol）のエーテル溶液を用いて実施例２と
同様に反応、後処理を行ない白色結晶の粗製目的
物9.7ｇ（粗収率：73.1％）とえた。このものを
遠心液体クロマトグラフイー（担体：KT2106、
Eluent＝Cyclohexane：Dichloromethane（１：
１））を用いて精製することにより融点45.5〜48
℃を示す白色結晶の目的物7.3ｇ（収率：47.5％）
をえた。 つぎに化合物６の特性値を示す。 元素分析値：（C32H45O4F，MW：512として） 計算値（％）：C75.0 H8.79 実測値（％）：C75.34 H9.04 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）（ppm） δ0.88（ｔ，3H，―CH2―ＣＨ 3） δ1.11〜1.42（ｍ，26H，―alkyl Ｈ） δ1.51（ｄ，3H，ＣＨ 3―CH） δ2.23（ｔ，2H，―OCO―ＣＨ 2―CH2―） δ3.71（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.65（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ7.00〜7.67（m.8H，aromatic Ｈ） マススペクトル（20eV）（Direct） ｍ／ｅ 512（m+） ｍ／ｅ 244
【式】
ｍ／ｅ 239〔―CO（CH2）14CH3〕+
ｍ／ｅ 199
IRスペクトル（Neat）
3100〜2800cm-1（aromatic，alkyl νC―Ｈ）
1755cm-1（νR―COO―Ｒ）
1625〜1420cm-1（aromatic νC＝Ｃ）
実施例 ７
（ピバロイルオキシメチル２―（２―フルオロ
―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合物
７）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド100ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）
およびピバロイルオキシメチルクロライド4.51ｇ
（30mmol）を用いて実施例２と同様に反応、後
処理、精製することにより油状の目的物質7.73ｇ
（収率：72.0％、bp：191〜194℃／0.4mmHｇ）
をえた。 つぎに化合物７の特性値を示す。 元素分析値：（C21H23FO4，MW：358として） 計算値（％）：C70.45 H6.49 実測値（％）：C69.73 H6.88 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）（ppm） δ1.10（ｓ，9H，―Ｃ（ＣＨ 3）3） δ1.50（ｄ，3H，―ＣＨ 3―CH） δ3.72（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.69（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ7.00〜7.60（ｍ，8H，aromatio Ｈ） マススペクトル（20eV）（Direct） ｍ／ｅ 358（m+） ｍ／ｅ 243
―４―ビフエニリル）プロピオネート（化合物
７）の製造） FP7.32ｇ（30mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド100ml、無水炭酸カリウム2.1ｇ（15mmol）
およびピバロイルオキシメチルクロライド4.51ｇ
（30mmol）を用いて実施例２と同様に反応、後
処理、精製することにより油状の目的物質7.73ｇ
（収率：72.0％、bp：191〜194℃／0.4mmHｇ）
をえた。 つぎに化合物７の特性値を示す。 元素分析値：（C21H23FO4，MW：358として） 計算値（％）：C70.45 H6.49 実測値（％）：C69.73 H6.88 NMRスペクトル（CCl4中、TMS）（ppm） δ1.10（ｓ，9H，―Ｃ（ＣＨ 3）3） δ1.50（ｄ，3H，―ＣＨ 3―CH） δ3.72（ｑ，1H，CH3―ＣＨ） δ5.69（ｓ，2H，―Ｏ―ＣＨ 2―Ｏ―） δ7.00〜7.60（ｍ，8H，aromatio Ｈ） マススペクトル（20eV）（Direct） ｍ／ｅ 358（m+） ｍ／ｅ 243
【式】
ｍ／ｅ 227
【式】
ｍ／ｅ 199
ｍ／ｅ 115
【式】
ｍ／ｅ 85〔―COO（CH3〕3〕+
ｍ／ｅ 57〔―Ｃ（CH3）3〕+
IRスペクトル（Neat）
3100〜2850cm-1（aromatic，alkyl νC―Ｈ）
1755cm-1（ν―COOR）
1625〜1420cm-1（aromatic νC＝Ｃ）
屈折率
n26 D＝1.5398
UV吸収
λmax＝248nm
実施例 ８
（アセチルオキシメチル２―（２―フルオロ―
４―ビフエニリル）プロピオネート（化合物
１）の製造） FPのカリウム塩2.8ｇを無水ジメチルホルムア
ミド150mlに溶解したものにアセトキシメチルク
ロライド1.2ｇを加え、室温で１時間撹拌した。
実施例１と同様に後処理および精製することによ
り目的化合物2.56ｇ（収率：81％）をえた。この
ものの特性値は実施例１に示した値と一致した。
４―ビフエニリル）プロピオネート（化合物
１）の製造） FPのカリウム塩2.8ｇを無水ジメチルホルムア
ミド150mlに溶解したものにアセトキシメチルク
ロライド1.2ｇを加え、室温で１時間撹拌した。
実施例１と同様に後処理および精製することによ
り目的化合物2.56ｇ（収率：81％）をえた。この
ものの特性値は実施例１に示した値と一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Ｒは炭素数１〜15のアルキル基を有す
るアルキルカルボニルオキシメチル基または炭素
数２〜15のアルケニル基を有するアルケニルカル
ボニルオキシメチル基を表わす）で表わされるビ
フエニリルプロピオン酸のアルキルカルボニルオ
キシメチルエステル誘導体およびアルケニルカル
ボニルオキシメチルエステル誘導体。 ２ 前記Ｒがアセチルオキシメチル基、プロピオ
ニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基、パルミトイルオ
キシメチル基、クロトノイルオキシメチル基およ
び３，３―ジメチルアクリロイルオキシメチル基
からなる群から選ばれた置換基である特許請求の
範囲第１項記載の誘導体。 ３ 式（）： で表わされる２―（２―フルオロ―４―ビフエニ
リル）プロピオン酸またはその塩と 一般式（）： XR （） （式中、Ｒは炭素数１〜15のアルキル基を有す
るアルキルカルボニルオキシメチル基または炭素
数２〜15のアルケニル基を有するアルケニルカル
ボニルオキシメチル基、Ｘはフツ素、塩素、臭素
またはヨウ素などのハロゲン原子を表わす）で表
わされる化合物とを反応させることを特徴とする
一般式（）： （式中、Ｒは炭素数１〜15のアルキル基を有す
るアルキルカルボニルオキシメチル基または炭素
数２〜15のアルケニル基を有するアルケニルカル
ボニルオキシメチル基である）で表わされるビフ
エニリルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキ
シメチルエステルおよびアルケニルカルボニルオ
キシメチルエステル誘導体の製造法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15857882A JPS5948445A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | ビフエニリルプロピオン酸誘導体およびその製造法 |
| AU18772/83A AU559633B2 (en) | 1982-09-10 | 1983-09-06 | Biphenylyl propionic acid derivatives |
| CA000436224A CA1201127A (en) | 1982-09-10 | 1983-09-07 | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| NZ20551683A NZ205516A (en) | 1982-09-10 | 1983-09-07 | Biphenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| AT83108796T ATE23988T1 (de) | 1982-09-10 | 1983-09-07 | Derivat der biphenylpropionsaeure, herstellungsverfahren und dieses enthaltende pharmazeutische komposition. |
| DE8383108796T DE3368046D1 (en) | 1982-09-10 | 1983-09-07 | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| EP19830108796 EP0103265B1 (en) | 1982-09-10 | 1983-09-07 | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| ES525498A ES8502962A1 (es) | 1982-09-10 | 1983-09-08 | Un procedimiento para preparar un derivado de acido bifenililpropionico |
| US06/531,535 US4699925A (en) | 1982-09-10 | 1983-09-12 | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15857882A JPS5948445A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | ビフエニリルプロピオン酸誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5948445A JPS5948445A (ja) | 1984-03-19 |
| JPH0139413B2 true JPH0139413B2 (ja) | 1989-08-21 |
Family
ID=15674745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15857882A Granted JPS5948445A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | ビフエニリルプロピオン酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5948445A (ja) |
-
1982
- 1982-09-10 JP JP15857882A patent/JPS5948445A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5948445A (ja) | 1984-03-19 |
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