JPH0332538B2 - - Google Patents

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JPH0332538B2
JPH0332538B2 JP58007826A JP782683A JPH0332538B2 JP H0332538 B2 JPH0332538 B2 JP H0332538B2 JP 58007826 A JP58007826 A JP 58007826A JP 782683 A JP782683 A JP 782683A JP H0332538 B2 JPH0332538 B2 JP H0332538B2
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JP
Japan
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water
acid
cne
carboxyethyl
base
Prior art date
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JP58007826A
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English (en)
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JPS59134758A (ja
Inventor
Itsuya Ito
Shinji Kanbara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされ
る化合物を塩基の存在下、４−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸（以下HPAと略称する）と反応
させて、４−（２−カルボキシエチル）フエニル
トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボキシ
ラート（以下CNEと略称する）を製し、次いで
これを還元することからなる４−（２−カルボキ
シエチル）フエニルトランス−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボキシラート（セトラキサー
ト、以下NEと略称する）またはその塩の製造法
に関する。 NEは抗潰瘍作用及び抗プラスミン作用を有す
る化合物であり、その製造法としては以下のよう
なものが知られている。 １） トランス−４−シアノシクロヘキサンカル
ボン酸クロリドを塩基の存在下、４−ヒドロキ
シフエニルプロピオン酸ベンジルエステルと反
応させて、４−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルエチル）フエニルトランス−４−シアノシク
ロヘキサンカルボキシラートを製し、次いでこ
れを接触還元して保護基のベンジル基を除去す
る方法（特公昭46−19950号及び特公昭51−
40075号公報） ２） トランス−４−アミノエチルシクロヘキサ
ンカルボン酸クロリドを４−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸エステル類と反応させて４−
（トランス−４−シアノシクロヘキシルカルボ
ニルオキシ）フエニルプロピオン酸エステル類
を製し、次いでこれを加水分解する方法（特開
昭53−56642号及び特開昭53−56643号公報）。 しかしながら上記方法は次のような欠点を有す
る。即ち１）の方法は保護基としてのベンジル基
の導入及びベンジル基の除去という２工程を必要
とし、工業的見地からは好ましいものではない。
２）の方法では保護基の導入及び除去という２工
程を必要とし、かつ分子内エステル部分と末端の
保護基のエステル結合との間に選択的加水分解を
生じさせるために保護基として特殊なものを使用
しなければならず、工業的見地からは必ずしも満
足すべきものではない。 本発明者らは従来法のかかる欠点を克服すべく
鋭意検討した結果本発明に到達した。 即ち、本発明は式（Ｉ）の化合物を塩基の存在
下HPAと反応させてCNEを製し、次いでこれを
還元することからなるNEの製造法である。 CNEはHPA及び塩基の水溶液に式（Ｉ）の化
合物をそのまま又は有機溶媒に溶解した溶液の状
態で加えることにより製造されるが、式（Ｉ）の
化合物を製した際の反応液をHPA及び塩基の水
溶液に加えてもよく、この場合には操作的に便利
である。 HPA及び塩基の水溶液は、HPAもしくは
HPA及び塩基から製したHPAの塩及び塩基を水
に加えることにより製せられるが、水溶液中の塩
基がHPAに対して大過剰に存在すると生成した
CNEが加水分解されるので、水溶液中のHPAと
塩基の当量比が１：２〜３になるのが好ましい。 塩基としては種々の無機塩基又は有機塩基の使
用が可能であり、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又はトリエ
チルアミン、ピリジン等があげられる。 式（Ｉ）の化合物及びHPAの使用量の割合は
通常等モル比でよいが、どちらかの化合物を過剰
に用いてもよい。 反応は０〜30℃で行うことが可能であるが生成
物の加水分解を防ぐため０〜10℃で行うのが好ま
しい。 有機溶媒としてはアルコール系、有機酸および
ケトン系以外のものが使用できるが、通常塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは二塩
化エチレン等のハロゲン化炭化水素又はベンゼン
もしくはトルエン等の芳香族炭化水素が使用され
る。 反応系溶媒は水又は有機溶媒と水との混合溶媒
となるが、混合溶媒における水の割合が少ないと
CNEの収率が低下するので、水の割合は70％
（容量）以上が好ましい。 生成したCNEは、反応液に酸を加えて酸性と
し、次いで反応液を濃縮することにより結晶とし
て析出するので、これを濾取することにより高純
度のCNEを容易に得ることができる。 CNEからNEを製造する方法は、CNEを製し
た反応液に又は単離したCNEを溶媒中に懸濁も
しくは溶解した液に触媒を加え接触還元すること
により実施されるが、触媒の活性の低下を防ぐた
めCNEを単離した後接触還元するのが好ましい
場合がある。 触媒としてはニツケル、パラジウム、白金、ル
テニウム、ロジウムおよびコバルト等が使用可能
であるが、ニツケル、パラジウム又は白金が好ま
しい。ニツケル、コバルトまたはルテニウムを使
用する場合はアンモニア等の塩基の存在下、また
パラジウム、ロジウムもしくは白金を使用する場
合には塩酸等の鉱酸の存在下接触還元を行うと副
反応物の生成が少なく、酸又は塩基の使用量は通
常CNEに対し１〜２倍モルが適当である。 反応は、常圧〜100Kg／cm2、好ましくは常圧〜
40Kg／cm2の水素圧でかつ０〜200℃、好ましくは
０〜100℃の温度で行なうのが適当である。 溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンもしくは酢酸エチル等の有機溶媒、これ
らと水との混合溶媒又は水が使用可能であるが、
目的物の溶解度等から有機溶媒と水との混合溶媒
又は水が好ましい。 反応終了後、反応液が酸性の場合は触媒を濾去
し、反応液が塩基性の場合には塩酸等の酸を添加
して酸性とし、触媒を濾去後、濾液を濃縮するこ
とにより容易にNEの塩を結晶として高純度及び
高収率で得ることができる。 以上のように、本発明方法により医療上有用な
NEを短工程数で得ることができるので本発明は
きわめて有用な方法である。 実施例 １ トランス−４−カルバモイルシクロヘキサンカ
ルボン酸18.8gを二塩化エチレン60gに懸濁し、こ
れに塩化チオニル26.0gを加え３時間加熱還流し、
トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸
クロリドとする。反応液を４−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸16.6gの水酸化ナトリウム8.8gと
水166gの溶液に撹拌下５℃、45分間で滴下する。
滴下後濃塩酸でPH２とし、減圧下二塩化エチレン
を留去する。析出した結晶を濾取し、アセトンよ
り再結晶すると融点181.5℃の４−（２−カルボキ
シエチル）フエニルトランス−４−シアノシクロ
ヘキサンカルボキシラートの白色針状晶24.1g（収
率80％）が得られる。 元素分析値 C17H19NO4 計算値 Ｃ 67.76、Ｈ 6.35、Ｎ 4.65 実測値 Ｃ 67.68、Ｈ 6.23、Ｎ 4.55 IRνKBrnax（cm-1）：2230（−CN）、1740
【式】 上記化合物3.01gを10％アンモニア水3.5ml及び
水27mlの混液に溶解し、これにラネーニツケル１
mlを加え、常温、常圧下の水素気流中で５時間接
触還元する。還元液を濃塩酸でPH３に調整し、ラ
ネーニツケルを濾去する。濾液を減圧下40℃で10
mlまで濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し
水洗すると融点232℃のセトラキサート・塩酸塩
2.72g（収率80％）が得られる。 実施例 ２ トランス−４−カルバモイルシクロヘキサンカ
ルボン酸18.8gを実施例１と同様に処理する。得
られた４−（２−カルボキシエチル）フエニルト
ランス−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラ
ート3.01gを50％イソプロパノール水溶液27ml及
び濃塩酸２mlの混液に懸濁し、これに５％パラジ
ウム炭素1gを加え、常温、常圧下の水素気流中
で５時間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を減
圧下40℃で10mlまで濃縮し、冷却する。析出した
結晶を濾取し水洗すると融点231℃のセトラキサ
ート・塩酸塩30.6g（収率89.7％）が得られる。 実施例 ３ トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン
酸16.8gをベンゼン50gに懸濁し、塩化チオニル
13gを加え90℃で１時間加熱撹拌し、トランス−
４−シアノシクロヘキサンカルボン酸クロリドと
する。反応液を４−ヒドロキシフエニルプロピオ
ン酸16.6g、水酸化カリウム12.3g及び水166gの溶
液に撹拌下10℃、60分間で滴下する。滴下後濃塩
酸でPH２とし、減圧下ベンゼンを留去する。析出
した結晶を濾取し、融点180℃の４−（２−カルボ
キシエチル）フエニルトランス−４−シアノシク
ロヘキサンカルボキシラート27.1g（収率90％）を
得る。 上記化合物3.01gを10％アンモニア水４ml及び
水30mlの混液に溶解し、これにラネーコバルト１
mlを加え、常温、30Kg／cm2の水素圧下３時間接触
還元する。還元液を濃塩酸でPH３に調整し、ラネ
ーコバルトを濾去し、濾液を減圧下40℃で10mlま
で濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し、水
洗すると融点230℃のセトラキサート・塩酸塩
2.9g（収率85％）が得られる。 実施例 ４ トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン
酸16.8gを実施例３と同様に処理する。得られた
４−（２−カルボキシエチル）フエニルトランス
−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラート
3.01gを60％アセトン水溶液30ml及び濃塩酸１ml
の混液に溶解し、これに５％ロジウム炭素1.0gを
加え、常温、５Kg／cm2の水素圧下で５時間接触還
元する。触媒を濾去し濾液を減圧下40℃で10mlま
で濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し、水
洗すると融点234℃のセトラキサート・塩酸塩
2.56g（収率75％）が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ４−（２−カルボキシエチル）フエニルトラ
    ンス−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラー
    トまたはその塩を還元することを特徴とする４−
    （２−カルボキシエチル）フエニルトランス−４
    −アミノメチルシクロヘキサンカルボキシラート
    またはその塩の製造法。 ２ 式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） で表わされる化合物を、塩基の存在下、４−ヒド
    ロキシフエニルプロピオン酸と反応させて、４−
    （２−カルボキシエチル）フエニルトランス−４
    −シアノシクロヘキサンカルボキシラートを製
    し、次いでこれを還元することを特徴とする４−
    （２−カルボキシエチル）フエニルトランス−４
    −アミノメチルシクロヘキサンカルボキシラート
    又はその塩の製造法。
JP58007826A 1983-01-20 1983-01-20 セトラキサ−トの製造法 Granted JPS59134758A (ja)

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