JPH0332554B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、β−ラクタム系抗生物質のアミノ基
のアシル化反応によるβ−ラクタム系抗生物質誘
導体の製造法である。 ６−アミノペニシラン酸、又は７−アミバノセ
フアロスポラン酸誘導体のアミノ基をアシル化し
て得られる種々のβ−ラクタム系抗生物質はすぐ
れた抗菌活性を示し広く抗菌剤として用いられて
いる。既に６−アミノペニシラン酸、又は７−ア
ミノセフアロスポラン酸誘導体のアミノ基のアシ
ル化法は多数知られている。すなわち五塩化リン
やチオニルクロリドを用いる酸クロリド法、
DMF−POCl₃によるビルスマイヤー法、イソブ
チルオキシカルボニルクロリドによる混合酸無水
物法、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール−
DCC、若しくはトリフエニルホスフイン−ジエ
チルアゾジカルボキシレートによる活性エステル
化法などがある。 これらのアシル化法は反応温度、用いる溶媒の
制約が厳しく、反応中に副反応が起りやすい、た
とえばセフアロスポリンの３位の二重結合が２位
に転位したり、アシル化剤にオキシム基を有する
場合シンからアンチへの異性化を起こしたり、ア
シル化剤の保護基として酸に弱いtert−ブトキシ
カルボニル基を有する場合には保護基の脱離を起
こす。これらの副反応により従来のアシル化法で
は目的物の単離が煩雑になることが多い。又活性
エステル化法、たとえばＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール−DCC、若しくはトリフエニルホス
フイン−ジエチルアゾカルボキシレートなどを用
いた場合には上記の副反応の他に反応試剤に由来
する生成物が生じ目的化合物の分離が困難にな
る。 本発明者等は、β−ラクタム抗生物質のアミノ
基のアシル化法を種々検討し上述の欠点を克服す
べく鋭意努力しオキシ塩化リンを用いるアシル化
法は反応操作が容易でありかつ上述した副反応を
全く起こさず、反応試剤による分離困難な生成物
も生ぜず、非常にすぐれたアシル化法であること
を見い出し本発明を完成した。 一般式（）においてR¹は水素原子又はアル
コキシ基たとえばメトキシ若しくはエトキシ基で
ある。R²は水素原子、金属原子（たとえばリチ
ウム、ナトリウム、又はカリウムなどである。）
又はエステル残基〔たとえばカルボキシ基の保護
基（カルボキシ基の保護基としては特に限定はな
く通常β−ラクタム系抗生物質のカルボキシ基の
保護基を用いることができる。たとえばtert−ブ
チル、ベンツヒドリル、２，２，２−トリクロル
エチル、アリル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、トリメチルシリル、メトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル又はフエナシルなどで
ある）、−CHR⁵OCO₂R⁶基（式中R⁵は水素原子、
又は低級アルキル基たとえばメチル、エチル基で
あり、R⁶は炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ペンチル、３−ペンチル、tert−ペンチル、
ヘキシル、若しくは３−ヘキシル、炭素数１〜６
個のシクロアルキル基、たとえばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシ
クロヘキシル基などである。）、−CH₂OCOR⁷（式
中R⁷は、低級アルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、
sec−ブチル、イソブチル、若しくはtert−ブチ
ル基、又は低級アルキル基で置換されたシクロア
ルキル基、たとえば１−メチル−１−シクロペン
チル、１−メチル−１−シクロヘキシル、若しく
は１−エチル−１−シクロペンチルなどである。）
である。〕である。Ａは

【式】又は

【式】〔式中Ｂは水素原子、ハロゲン原子、 たとえば弗素、塩素若しくは臭素原子、低級アル
コキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、若しく
はプロポキシ基、ビニル基、又は−CH₂D（式中
Ｄは水素原子、ハロゲン原子、たとえば弗素、塩
素、臭素、若しくはヨウ素原子、低級アルコキシ
基、たとえばメトキシ、若しくはエトキシ基、ア
セトキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキ
ルチオ基、たとえばメチルチオ、若しくはエチル
チオ基、芳香族複素環チオ基、たとえば１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イルチオ、１−カ
ルボキシメチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオ、１−（２−ジメチルアミノエタン−１−イ
ル）−1H−テトラゾール−５−イルチオ、１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオ、５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチ
オ、若しくは2.5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−
イルチオ基、又はピリジニオ基、たとえば１−ピ
リジニオ、若しくは４−カルバモイル−１−ピリ
ジニオ基などである）である。〕である。本発明
は一般式（）を有する化合物と一般式（）を
有する化合物を塩基の存在下にオキシ塩化リンを
用いて反応させ一般式（）を有する化合物へ導
く化合物（）の製造法である。 一般式（）において、R³はクロルメチル基、
ジクロルメチル基、置換基を有してもよいフエノ
キシメチル基（その置換基としてはハロゲン原
子、たとえば塩素、若しくは臭素原子、メトキシ
基、ニトロ基、又はアセトキシ基などでありその
置換基はオルソ、メタ、若しくはパラ位のいずれ
でもよい。）、芳香族複素環置換メチル基、たとえ
ば２−テニル、フルフリル、若しくはアミノ基の
保護された（アミノ基の保護基としては特に限定
がなく通常のアミノ基の保護基を用いることがで
きる。たとえばトリチル、ホルミル、クロルアセ
チル、トリフルオロアセチル、tert−ブトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、又はアリルオキシカ
ルボニルである。）２−アミノチアゾール−４−
イルメチル基、

【式】基〔式中、R⁸はフエ ニル基、オルソ、メタ、又はパラ位に水酸基、若
しくは保護された水酸基（保護基として特に限定
はなく、広く一般的に用いられている水酸基の保
護を用いることができる。たとえば、トリメチル
シリル、tert−ブチルジメチルシリル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニル、若しくは
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルなど
である。）を有するフエニル基、芳香族複素環基、
たとえば２−フリル、若しくは２−チエニル基、

【式】｛式中、R¹⁰は水素原子、又は水 酸基の保護基（水酸基の保護基としては特に限定
はなく、たとえばトリメチルシリル、tert−ブチ
ルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、メトキシメチル、又はテトラヒ
ドロピラニルなどである。）である。R¹¹は低級
アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル基などである。｝である。R⁹は
水素原子、アミノ基の保護基（アミノ基の保護基
としては特に限定はなく、たとえばホルミル、ア
セチル、クロルアセチル、トリフルオロアセチ
ル、トリチル、tert−ブトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、又はアリルオキシカルボニルなどで
ある）、アシル基R¹²CO｛式中R¹²は４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、水酸基
の保護された６，７−ジヒドロキシクロモン−３
−イル、４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−
３−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジ
ン−３−イル、又はＮ−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ基（水酸基の保
護基は一般的な水酸基の保護基を用いることがで
き特に限定はない、たとえばアセチル、トリフル
オロアセチル、クロルアセチル、ベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイル、テトラヒドロピラニル、メ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリメチ
ルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリチ
ル、tert−ブチル、２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、若しくはア
リルオキシカルボニル基である。）｝である。〕、

【式】〔式中R⁸は前述したものと同意義を 示し、R¹³はカルボキシ基、保護されたカルボキ
シ基（カルボキシ基の保護基としては特に限定は
ないがたとえばtert−ブチル、トリチル、ベンツ
ヒドリル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル、２，２，２−トリクロルエチル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、又は
アリルである）、又はスルホン酸基である。｝、

【式】基〔式中R¹⁴は水素 原子又はアミノ基の保護基（アミノ基の保護基と
しては特に限定はなく、たとえばトリチル、ホル
ミル、クロルアセチル、トリフルオロアセチル、
tert−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、又
はアリルオキシカルボニルである。）である。
R¹⁵は炭素数１〜３個の置換基を有してもよい直
鎖、若しくは分枝鎖アルキル基を、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル基｛その置
換基としてはメチル、エチル、弗素、塩素、臭素
原子、水酸基、アセトキシ基、ジメチルアミノ
基、又はカルボキシ基である。たとえば−
CH₂CH₂R¹⁶（式中R¹⁶は弗素、塩素、臭素原子、
水酸基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基、又は
カルボキシ基である。）又は

【式】基（式中R¹⁷は水素原子、 メチル、又はエチル基、R¹⁸は水素原子、メチ
ル、又はエチル基、R¹⁹は水素原子又はカルボキ
シ基の保護基（カルボキシ基の保護基としては特
に限定でなく、たとえばtert−ブチル、トリチ
ル、ベンツヒドリル、トリメチルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル、２，２，２−トリクロル
エチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル又はアリルである。）｝である。ＸはNH基、
酸素又は硫黄原子である。なお式中のオキシムは
シン配位を有する。〕、又は

【式】〔式中Ｚは水素原子、ハ ロゲン原子たとえば塩素、臭素、若しくはヨウ素
原子、メシルオキシ、トシルオキシ、若しくはベ
ンゼンスルホニルオキシ基であり、R¹⁵は前述し
たものと同意義を示す。なお式中のオキシムはシ
ン配位を有する。〕である。R⁴は水素原子、金属
原子たとえばナトリウム、リチウム、若しくはカ
リウム、又はアンモニウムイオン｛たとえばジメ
チルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、DABCO、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、キノリン、イソキノリンなど
とR³CO₂H（式中、R³は一般式（）におけるR³
と同意義を示す）から生成するアンモニウムイオ
ンである。｝である。 一般式（）を有する化合物と一般式（）を
有する化合物を有機溶媒（使用する溶媒は特に限
定はなくベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジクロル
メタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素、アセトニトリル、酢酸エチル、ア
セトン、水又は水と上記有機溶媒との混合物であ
る。）に溶解又は懸濁し、１〜３当量の２級又は
３級アミン（本反応を妨げないものであれば特に
限定はない。たとえばジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、ジオクチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、又はシクロヘキシルイソプロピルアミン
などの２級アミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、DABCO、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチ
ジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
キノリン、又はイソキノリンなどの３級アミンで
ある）の存在下に−30゜〜室温でオキシ塩化リン
を加え、10分間〜数時間反応させる。反応液を常
法に従つて処理すると一般式（）（式中R¹、
R²、R³又はＡは前述したものと同意義を示す）
を有する化合物が得られ、必要に応じてクロマト
グラフイー、再結晶、又は再沈殿法により目的物
を精製する。以下に実施例をあげて本発明を示
す。 実施例 １ １−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル ７−〔２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート（エステル部分に由来す
る異性体Ａ） ２−（２ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸252mg及び、１
−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボキレート パラトルエンスルホ
ン酸塩（異性体Ａ）547mgを、酢酸エチル６mlに
懸濁、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン47mgを加え、−
10℃に冷却する。この溶液に、オキシ塩化リン
169mgの酢酸エチル（１ml）溶液を滴下し、同温
で20分撹拌する。反応液を希塩酸、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液次いで食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を
ジイソプロピルエーテルで洗浄し取することに
より、上記化合物537mgを得る。 NMR（δppm、重アセトン）： 1.28（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.54（3H、ｄ、Ｊ＝
5.5Hz）、3.28（3H、ｓ）、3.58（2H、ｓ）、3.96
（3H、ｓ）、4.23（2H、ｓ）、4.82（1H、Sep、Ｊ＝
６Hz）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.91（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、Ｊ＝９Hz）、6.78（1H、ｑ、Ｊ＝5.5
Hz）、7.33（1H、ｓ）、8.38（1H、ｄ、J9Hz）、8.59
（1H、ｓ） 実施例 ２ １−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル ７−〔２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート（エステル部分に由来す
る異性体Ｂ） 2a ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸252mg及び、
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート塩酸塩（異性体
Ｂ）411mgを塩化メチレン６mlに懸濁し、ピリジ
ン253mgを加え−15℃に冷却する。この溶液に、
オキシ塩化リン169mgの塩化メチレン（１ml）溶
液を滴下し、同温で20分撹拌する。酢酸エチルを
加え、希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、取することにより、上記化合
物515mgを得る。 NMR（δppm、重アセトン）： 1.28（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.53（3H、ｄ、Ｊ＝
5.5Hz）、3.26（3H、ｓ）、3.57（2H、ｓ）、3.94
（3H、ｓ）、4.22（2H、ｓ）、4.83（1H、Sep、Ｊ＝
６Hz）、5.14（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.88（1H、dd、
Ｊ＝５Hz）、Ｊ＝９Hz）、6.86（1H、ｑ、Ｊ＝５
Hz）、7.34（1H、ｓ）、8.38（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.53（1H、ｓ） 2b 実施例2aの溶媒をテトラヒドロフランにかえ
て、同量で、同条件下にて反応させることによ
り、上記化合物351mgを得る。 2c 実施例2aのピリジンのかわりに、ジシクロヘ
キシルアミン199mg及び、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン328mgを用い、同量、同条件下にて反応させ
ることにより、上記化合物494mgを得る。 実施例 ３ １−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル ７−（４−メタンスルホニルオキシ−
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキソブチリル
アミノ）−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート（エステル部分に由来する
異性体Ｂ） ４−メタンスルホニルオキシ−（Ｚ）−２−メト
キシイミノ−３−オキソ酪酸ジシクロヘキシルア
ミン塩4.42ｇ、１−（イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル ７−アミノ−３−メトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
パラトルエンスルホン酸塩（異性体Ｂ）5.47ｇ、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン2.98ｇ、オキシ塩化リ
ン1.61ｇ及び、酢酸エチル70mlを用い、実施例１
と同様に反応させ、処理し、エタノールで再結晶
することにより、上記化合物5.46ｇを得る。
mp120〜121℃ NMR（δppm、重クロロホルム）： 1.30（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.55（3H、ｄ、Ｊ＝
5.5Hz）、3.18（3H、ｓ）、3.30（3H、ｓ）、3.53
（2H、ｓ）、4.14（3H、、ｓ）、4.85（1H、Sep、Ｊ
＝６Hz）、4.95（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.22（2H、
ｓ）、5.76（1H、dd、Ｊ＝５Hz）、Ｊ＝９Hz）、
6.87（1H、ｑ、Ｊ＝5.5Hz）、7.12（1H、ｄ、Ｊ＝
９Hz） 実施例 ４ ターシヤリ−ブチル ７−〔２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸378mg、ター
シヤリ−ブチル ７−アミノ−３−メトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート451mg、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン492mg、オキシ塩化リ
ン253mg及び、酢酸エチル７mlを用い、実施例１
と同様に反応させ、処理し、上記化合物664mgを
得る。mp140〜156℃ （分解） NMR（δppm、重ジメチルスルホキシド）： 1.48（9H、ｓ）、3.20（3H、ｓ）、3.50（2H、ｓ）、
3.87（3H、ｓ）、4.10（2H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.76（1H、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝8.5Hz）、
７，34（1H、ｓ）、8.47（1H、ｓ）、9.62（1H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz）、12.52（1H、ｓ） 実施例 ５ ジフエニルメチル ７−〔２−（２−クロルアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート ２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシアミノ酢酸153mg、
ジフエニルメチル ７−アミノ−３−（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート248mg、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン187mg、オキシ塩化リン85
mg及び酢酸エチル５mlを用い、実施例１と同様に
反応させ、処理し、上記化合物290mgを得る。 NMR（δppm 重クロロホルム）： 3.69（2H、ｓ）、3.98（3H、ｓ）、4.07（2H、ｓ）、
4.38（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.92（1H、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝９Hz）、
6.88（1H、ｓ）、7.09（1H、ｓ）、7.17（1H、ｓ）、
7.0〜7.5（10H、ｍ）、7.84（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.85（1H、ｓ） 実施例 ６ ジフエニルメチル ７−〔２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ターシ
ヤリ−ブトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ターシヤリ−ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ酢酸254mg、ジフエニルメチル
７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボキシレート塩酸塩300mg、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアニリン334mg、オキシ塩化リン118mg及び塩化
メチレン５mlを用い、実施例2aと同様に反応さ
せ、処理し、上記化合物451mgを得る。 NMR（δppm、重クロロホルム） 1.42（9H、ｓ）、3.52（2H、ｓ）、4.62（2H、ｓ）、
5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.9〜5.6（3H、ｍ）、
5.85（1H、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝９Hz）、6.90（1H、
ｓ）、7.0〜7.5（10H、ｍ）、7.39（1H、ｓ）、8.52
（1H、ｓ）、8.74（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ７ ２，２，２−トリクロルエチル ７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセトア
ミド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノ
酢酸499mg、２，２，２−トリクロルエチル ７
−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート塩酸塩350mg、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン463mg、オキシ塩化リン161mg及び塩化メチ
レン７mlを用い、実施例2aと同様に反応させ、
処理し、上記化合物650mgを得る。 NMR（δppm、重クロロホルム）： 2.18（3H、ｓ）、３，33（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、4.23（2H、ｓ）、4.5〜5.1（2H、ｍ）、4.80
（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.78（1H、dd、Ｊ＝５Hz）、Ｊ＝８Hz）、
6.63（1H、ｓ）、6.97（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.22
（16H、ｓ） 実施例 ８ ジフエニルメチル ７〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−2.メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノ酢酸254mg、ジフエニルメ
チル ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート503mg、ジシク
ロヘキシルアミン228mg、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン344mg、オキシ塩化リン192mg及び酢酸エチル
15mlを用い、実施例2cと同様に反応させ、シリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、
上記化合物588mgを得る。展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：２）→酢酸エチル NMR（δppm、重クロロホルム） 1.92（3H、ｓ）、3.32（2H、ｓ）、3.87（3H、ｓ）、
4.75（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、4.88（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.65（2H、ｓ）、5.86（1H、dd、Ｊ＝５Hz、
Ｊ＝９Hz）、8.50（1H、ｓ）、6.77（1H、ｓ）、7.17
（10H、ｓ）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ９ ジフエニルメチル ７−〔２−（２−クロルセト
アミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート ２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４
−イル）（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸139mg、
ジフエニルメチル ７アミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート190mg、ジシク
ロヘキシルアミン90.6mg、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン74.5mg、オキシ塩化リン76.7mg、及び塩化メ
チレン３mlを用い、実施例2cと同様に反応させ、
処理し、上記化合物295mgを得る。 NMR（δppm、重クロロホルム） 2.08（3H、ｓ）、3.28（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、
3.98（2H、ｓ）、4.00（3H、ｓ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.94（1H、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝９Hz）、
6.87（1H、ｓ）、6.94（1H、ｓ）、7.1〜7.5（10H、
ｍ）、8.28（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 10 ジフエニルメチル ７〔２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−クロルメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸533mg、ジフ
エニルメチル ７−アミノ−３−クロルメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート塩酸塩1.0
ｇ、ジシクロヘキシルアミン422mg、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン661mg、オキシ塩化リン337mg、及
び塩化メチレン12mlを用い、実施例2cと同様に反
応させ、処理し、上記化合物1.084ｇを得る。 NMR（δppm、重ジメチルスルホキシド）： 3.67（2H、ｓ）、3.90（3H、ｓ）、4.44（2H、ｓ）、
5.25（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.94（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、Ｊ＝９Hz）、6.94（1H、ｓ）、7.1〜7.6（10H、
ｍ）、7.40（1H、ｓ）、8.49（1H、ｓ）、9.70（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 11 ジフエニルメチル ７−（Ｄ−α−ターシヤリ
−ブトキシカルボニルアミノフエニルアセトアミ
ド）−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート Ｄ−α−ターシヤリ−ブトキシカルボニルアミ
ノフエニル酢酸276mg、ジフエニルメチル７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート410mg、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン373mg、オキシ塩化リン169mg、及び塩化メチ
レン７mlを用い、実施例2aと同様に反応させ、
処理し、上記化合物461mgを得る。 NMR（δppm、重クロロホルム）： 1.40（9H、ｓ）、３，13（CH、ｓ）、3.34（2H、
ｓ）、4.14（2H、ｓ）、4.81（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、
5.17（1H、ｄ、J6Hz）、5.72（1H、dd、Ｊ＝4.5Hz、
Ｊ＝９Hz）、6.84（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.85（1H、
ｓ）、7.0〜7.5（16H、ｍ） 実施例 12 ジフエニルメチル ７−（４−メトキシフエノ
キシ）アセトアミド−３−メトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート ４−メトキシフエノキシ酢酸200mg、ジフエニ
ルメチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート410mg、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン373mg、オキシ塩化リン169
mg、及び酢酸エチル７mlを用い、実施例１と同様
に反応させ、処理し、上記化合物550mgを得る。 NMR（δppm、重クロロホルム） ３，14（3H、ｓ）、３，44（2H、ｓ）、3.68（3H、
ｓ）、4.17（2H、ｓ）、4.43（2H、ｓ）、4.90（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80（１、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝９
Hz）、6.75（4H、ｓ）、6.87（1H、ｓ）、7.0〜7.5
（10H、ｍ）、 実施例 13 ジフエニルメチル 7β−（４−ニトロフエノキ
シ）アセトアミド−7α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート ４−ニトロフエノキシ酢酸118mgとＮ，Ｎ−ジ
エチルアニリン179mgを塩化メチレン３mlに溶か
し、−10℃に冷却する。オキシ塩化リン92mgを滴
下し、５分撹拌後、ジフエニルメチル7β−アミ
ノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート262mgの塩化メチレン
（２ml）溶液を滴下し、１時間撹拌する。酢酸エ
チルを加え、希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、次いで、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフイーで精製する
ことにより、上記化合物44mgを得る。展開溶媒：
酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１） NMR（δppm、重クロロホルム） 3.52（3H、ｓ）、3.56（2H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、
4.48（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、4.63（2H、ｓ）、
5.03（1H、ｓ）、6.84（1H、ｓ）、6.95（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、7.1〜7.6（11H、ｍ）、8.13（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 実施例 14 フエナシル ６−（４−ニトロフエノキシ）ア
セトアミドペニシラネート ４−ニトロフエノキシ酢酸207mg、フエナシル
６−アミノペニシラネート塩酸塩371mg、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン463mg、オキシ塩化リン161
mg、及び塩化メチレン７mlを用い、実施例2aと
同様に反応させ、処理し、上記化合物430mgを得
る。 NMR（δppm、重クロロホルム） 1.69（6H、ｓ）、4.54（1H、ｓ）、4.61（２、ｓ）、
5.38（3H、ABq、Ｊ＝16Hz）、5.4〜5.8（2H、ｍ）、
6.8〜8.2（6H、ｍ）、6.93（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.11（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 15 ７−（４−ニトロフエノキシ）アセトアミド−
３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸 ４−ニトロフエノキシ酢酸434mgを酢酸エチル
４mlに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン298mg
を加え、−10℃に冷却する。オキシ塩化リン337mg
を滴下し、５分撹拌後、７−アミノセフアロスポ
ラン酸545mg及び、炭酸水素ナトリウム840mgの50
％含水アセトン（14ml）溶液に氷冷下、加え、１
時間撹拌する。減圧でアセトンを濃縮後、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗
浄する。水層に酢酸エチルを加え、撹拌しながら
濃塩酸を滴下しPH２とし、有機層を分取する。３
％塩酸水次いで食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、上記
化合物630mgを得る。 NMR（δppm、重ジメチルスルホキシド） 2.05（3H、ｓ）、3.56（2H、ｓ）、4.79（2H、ｓ）、
4.87（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝８Hz）、
7.09（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.16（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、9.18（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 16 ７−（４−メトキシフエノキシ）アセトアミド
−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−アミノセフアロスポラン酸545mgを、無水
塩化メチレン７mlに懸濁し氷冷する。Ｎ，Ｏ−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド1.03mgを滴下
し、室温で50分撹拌する。一方、４−メトキシフ
エノキシ酢酸401mgを無水塩化メチレン５mlにと
かしＮ，Ｎ−ジエチルアニリン298mgを加え−10
℃に冷却し、オキシ塩化リン337mgを滴下し５分
撹拌する。この溶液を、先の溶液に−10℃で加
え、30分撹拌する。減圧濃縮後、酢酸エチルを加
え、５％塩酸水で２回、食塩水で１回洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧縮することに
より、上記化合物730mgを得る。 NMR（δppm、重ジメチルスルホキシド） 2.03（3H、ｓ）、3.53（2H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、
4.52（2H、ｓ）、4.85（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、
5.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、Ｊ＝８Hz）、6.7〜7.0（4H、ｍ）、8.88（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 17 ジフエニルメチル ７−〔Ｄ−〔２−（２，３−
ジオキソ−４−エチルピペラジン−１−イル）カ
ルボニルアミノ〕フエニルアセトアミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート ジフエニルメチル ７−アミノ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート247mg、
Ｄ−〔２，３−ジオキソ−４−チルピペラジ−１
−イル）カルボニルアミノ〕フエニル酢酸160mg
及び、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン164mgを、塩化
メチレン10mlにとかし、−10℃に冷却する。オキ
シ塩化リン77mgを滴下後、同温で20分撹拌し、酢
酸エチルを加え、希塩酸、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することによ
り、372mgの上記化合物を得た。 NMR（δppm、重クロロホルム） 1.07（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.1〜4.2（8H、ｍ）、
3.75（3H、ｓ）、4.22（2H、ｓ）、4.94（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.5〜5.9（２、ｍ）、6.83（1H、ｓ）、7.1
〜7.7（15H、ｍ）、7.01（1H、ｄ、Ｊ＝Hz）、9.97
（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ａは【式】又は【式】｛Ｂは水 素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、ビニル
   基、又は−CH₂D（Ｄは水素原子、ハロゲン原子、
   アルコキシ基、アセトキシ基、カルバモイルオキ
   シ基、アルキルチオ基、芳香族複素環チオ基、又
   はピリジニオ基を示し）｝を、R¹は水素原子又は
   アルコキシ基を、R²は水素原子、金属原子、又
   はエステル残基を示す。〕を有する化合物に、一
   般式 R³COOR⁴ （） 〔式中、R³COはアシル基を、R⁴は水素原子、金
   属原子又はアンモニウムイオンを示す。〕を有す
   るカルボン酸又はカルボン酸の塩をオキシ塩化リ
   ンの存在下反応させることを特徴とする一般式 〔式中Ａ、R¹、R²およびR³は前述したものと同
   意義を示す〕を有する化合物の製造法。