JPH0686459B2 - ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法 - Google Patents

３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法

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JPH0686459B2
JPH0686459B2 JP1316424A JP31642489A JPH0686459B2 JP H0686459 B2 JPH0686459 B2 JP H0686459B2 JP 1316424 A JP1316424 A JP 1316424A JP 31642489 A JP31642489 A JP 31642489A JP H0686459 B2 JPH0686459 B2 JP H0686459B2
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雄一 山本
恒夫 小此木
聖至 柴原
重治 井上
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、3-置換チオ‐3-セフェム化合物の製造法に
関する。さらに詳細には、強い抗菌活性と良好な経口吸
収性を有する3-置換チオ‐セファロスポリン類の合成の
ために有用な中間体の製造法に関する。
〔従来の技術〕
強い抗菌作用と良好な経口吸収性とをあわせ持つセファ
ロスポリン類の創製を目指して、以前より種々の研究が
続けられてきたが、中でも3-置換チオ‐3-セフェム化合
物型のセファロスポリン類は、優れた経口吸収性を示す
ことから注目されている化合物である。これらの3-置換
チオ‐3-セフェム化合物は、従来は主に「Helvetica Ch
imica Acta」58巻、2437頁（1975）に示されるように、
3-ヒドロキシ‐3-セフェム化合物の３位のエノール性水
酸基のスルホン酸エステル又はリン酸エステルに塩基の
存在下、チオール化合物を作用させることにより合成さ
れてきた。
〔発明が解決しようとする課題〕 しかしながら従来の方法においては、反応速度が充分速
くないことから、反応を円滑に進めるためには、多くの
場合、チオールや塩基を過剰量で用いたり、反応温度を
上げたりする必要があった。これらのことは、７位の側
鎖や４位のエステル形成基の種類によっては、分解反応
や望ましくない副生物の生成につながり、目的生成物の
収率の低下の大きな原因の一つとなっていた。特にセフ
ェム環の二重結合の移動したΔ2異性体は生成しやす
く、これが生成した場合は、これを、目的とするΔ3異
性体に異性化させるための余計な工程が必要であった。
また、反応剤として用いるチオール類の中には、それの
良い合成法が知られていない物も存在した。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討を
重ねた結果、3-アシルチオ‐セフェム化合物を或る種類
の三級アミン及び二級アミンと反応させ、これによっ
て、３位メルカプト基に三級アミンが付加している形の
3-メルカプト‐3-セフェム化合物を生成させ、引続いて
この化合物の３位メルカプト基の所で置換反応をさせる
ことにより3-置換チオ‐3-セフェム化合物が高収率で得
られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、詳しく言えば、本発明の要旨とするところ
は、一般式（１） 〔式中、R1は反応に関与しないアシル基であり、R2はカ
ルボキシル基の保護基であり、R3は炭素数６以下の置換
又は無置換の低級アルキル基、アリール基または置換基
を有するアリール基を示し、式（１）の構造式中の点線
は式（１）の化合物の６員環がΔ2二重結合を有してい
るか、またはΔ3二重結合を有しているか、あるいは両
者の混合物であることを示す〕で示される3-アシルチオ
セフェム化合物を次式 〔式中、R5、R6及びR7は同じ又は相異なるアルキル基、
特に低級アルキル基であるか、あるいはR5がアルキル
基、特に低級アルキル基であり且つR6及びR7はこれらが
結合している窒素原子と共同して、ヘテロ原子として酸
素原子を含む一つの含窒素複素環を形成する）で示され
る三級アミンと、二級アミンとに対して反応させて、次
式 〔式中、R1、R2、R5、R6及びR7は前記と同じ意味をも
ち、また式中の点線も前記と同じ意味をもつ〕で示され
る化合物を生成させ、次いで式（３）の化合物を次の一
般式（４） R4‐Ｘ （４） 〔式中、R4は置換された又は置換されていない低級アル
キル基、シクロアルキル基または複素環基であるか、あ
るいは複素環基で置換されたメチル基であり、Ｘは脱離
基を示す〕で示される化合物と反応させて次の一般式
（５） 〔式中、R1、R2及びR4は前記と同じ意味である〕で表さ
れる3-置換チオ‐3-セフェム化合物を生成することを特
徴とする、一般式（５）の3-置換チオ‐3-セフェム化合
物の製造法を提供するにある。
本発明の方法を実施するに当っては、まず一般式（１）
の出発化合物を適当な溶媒に溶解し、式（１）の化合物
に式（２）で示される三級アミンと、二級アミンとを反
応させる。式（１）の出発化合物中におけるR1で示され
るアシル基は、本発明の方法で実施される反応を妨げな
いアシル基であれば特に制限されないわけであるが、具
体的な例としてはR1はセファロスポリン類の合成に当っ
て常用されるアシル基型のアミノ保護基、例えば置換さ
れた低級アルカノイル基、特に置換アセチル基であるこ
とができ、若しくは抗菌性の3-置換チオ‐セファロスポ
リン類の７位アミノ基上で汎用されるものであって本発
明の方法での反応に関与しない種類のアシル基、例えば
フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、2-チエニ
ルアセチル基などのアシル基、あるいは式（６） 〔式中、R8は保護されたアミノ基、R9は置換された又は
置換されてないアルコキシカルボニル基で置換された又
は置換されていない炭素数６以下の低級アルキル基を示
す）で示されるようなアシル基であることができる。ま
た、式（１）の化合物におけるカルボキシル保護基R
2は、４位カルボキシル基を保護しているエステル形成
性の基であって、温和な条件で除去可能なエステル形成
基であればよい。R2の具体的な例としては、当該分野で
慣用的に用いられる置換された又は置換されてない低級
アルキル基、例えばジフェニルメチル基、ベンジル基、
p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、t-ブチル
基、2,2,2-トリクロロエチル基、アリル基などが挙げら
れる。式（１）の化合物におけるR3の例としては、メチ
ル、エチル、プロピル基などの炭素数１〜６の低級アル
キル基、好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であ
ることができ、あるいはアリール基、例えばフェニル
基、またはp-メトキシフェニル基、p-ニトロフェニル
基、p-トリル基及びp-クロロフェニル基並びにナフチル
基などの置換されたアリール基、好ましくは置換フェニ
ル基であることができる。
R3が置換された又は置換されていないアリール基又は低
級アルキル基である場合に、式（１）の化合物の３位チ
オ基に結合する式‐COR3のアシル基は、該アシル基が式
（２）の三級アミンと、二級アミン、好ましくは次式
（７） 〔式中、R10及びR11は同じ又は相異ってもよい低級アル
キル基であるか、あるいはR10及びR11はそれが結合する
窒素原子と共同してモルホリン環、ピロリジン環、ピペ
リジン環、又はピペラジン環を形成する〕で示されるジ
アルキルアミン又は含窒素複素環化合物とに反応させら
れた際に、置換反応により式（１）の化合物から脱離さ
れて次式（８） 〔式中、R3、R10、R11は上記の意味をもつ〕のアミド化
合物を形成するものであると共に、式（３）の化合物を
与えるものである限り、R3である置換又は非置換のアリ
ール基又は低級アルキル基は特定の種類のものに制限さ
れない。
なお一方、本発明の方法において式（１）の化合物との
反応に用いられる式（２）の三級アミンの例は、トリア
ルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルア
ミン、あるいはN-（低級）アルキル‐モルホリン、例え
ばN-メチルモルホリンあるいはN-（低級）アルキル‐ピ
ペリジン、例えばN-エチルピペリジンなどが挙げられる
が、トリエチルアミンが好適である。
更に、式（１）の化合物との反応に用いられる二級アミ
ンは、前記の式（７）の二級アミン化合物であることが
できるが、好適な二級アミンの例としては、モルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジエチルア
ミンなどが挙げられる。これらの三級アミン及び二級ア
ミンは化合物（１）に対してそれぞれに1.0モル当量以
上の量で用いる必要があるが、1.0〜1.1モル当量が最適
である。
反応用の溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルア
セトアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸
トリアミドなどの極性有機溶媒やジクロロメタン、テト
ラヒドロフランなどが適している。反応温度は特に制限
されないが、氷冷下または室温で行なうのが好ましい。
反応時間は化合物（１）の種類や反応条件などによって
異なるが、通常は１時間以内である。そして、薄層クロ
マトグラフィーなどにより反応の終了を確認した後に、
生成した式（３）の化合物に対して式（４）の化合物を
反応させる。この際、式（３）の化合物を、それを含む
反応液から単離することは必らずしも必要でなく、直接
にこの反応液に式（４）で示される化合物を加えて置換
反応を行なわせる。式（４）の化合物における脱離基Ｘ
の好適な例としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲ
ンやメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
アルコキシスルホニルオキシ基、などが挙げられる。R4
の具体的な例は以下に後述する。これらは式（４）の化
合物の入手や合成の難易、反応性などを考慮して適宜選
択される。式（４）の化合物は出発原料の式（１）の化
合物に対して、すなわち生成した式（３）の化合物に対
して１モル比よりも多い過剰な量で用いることができる
が、通常1.0〜5.0モル当量用いるのが好適である。反応
温度は特に制限されないが、氷冷下または室温で行なう
のが好ましい。反応時間は、式（４）の化合物の反応
性、使用量、あるいは使用する溶媒などの反応条件によ
り異なるが、通常は１時間以内に終了する。
式（４）の化合物の具体的な例には、ジアルキル硫酸
（この場合の脱離基Ｘはアルコキシスルホニルオキシ基
である）、例えばジメチル硫酸、並びにテトラヒドロフ
ルフリルブロマイド、α‐ブロモ‐γ‐ブチロラクト
ン、3-ブロモテトラヒドロフラン、1-メチル‐2-ブロモ
メチル‐5-（4-メトキシベンジルオキシ）‐4-ピリドン
及びその他がある。一般的には、式（４）の化合物にお
けるR4は置換されてない又は置換された低級アルキル基
又はシクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基で
あることができ、これの例には、メチル基、エチル基の
如き、アルキル基、シアノメチル基、2-フルオロエチル
基、2,2,2-トリフルオロエチル基、アルコキシカルボニ
ルメチル基、（低級）アルコキシエチル基、フェナシル
基及びベンジル基、並びにシクロペンチル基及びシクロ
ペンチルメチル基がある。また、R4は複素環基、または
複素環で置換されたメチル基であることもでき、この場
合に、ここで述べる複素環基はO,N,Sから選ばれるヘテ
ロ原子の１〜２個（同じでも異なってもよい）を環員原
子として含有する飽和又は不飽和の複素環式環であるの
が好ましく、その環上は任意に置換されていてもよい。
式（４）の化合物におけるR4が複素環基であるか、又は
複素環基で置換されたメチル基である場合のR4の具体的
な例には、下記に挙げた式の基がある。
式（３）の化合物と式（４）の化合物との反応により置
換反応の生成物として生成された式（５） 〔式中、R1、R2、R4は前記と同義である）は、その後に
常法による後処理により反応系中より単離される。もし
必要であれば、式（５）の化合物の再結晶や再沈殿、あ
るいは各種のクロマトグラフィーにより精製を行なう。
〔発明の効果〕
本発明の方法は、従来の方法に比べて、以下に示すよう
な大きな利点を有している。
1.反応操作が簡単で且つ収率が高い。
2.反応条件を適切に設定することにより、反応の経過中
に副生成物として生じ易いΔ2異性体の生成を大幅に低
下させ得る。
3.原料とする式（１）の3-アシルチオセフェム化合物が
Δ3異性体の形である他に、Δ2異性体の形、あるいはΔ
2異性体とΔ3異性体の混合物であっても目的とする式
（５）の3-置換チオセフェム化合物のΔ3異性体が優先
的に得られる。
4.式（３）の化合物に対する反応剤として用いる式
（４）の化合物のうち、ジアルキル硫酸及びハロゲン化
アルキルなどは、対応するチオール類と比較して、その
入手あるいは合成が容易である。
本発明の方法で得られた式（５）の化合物は、経口用の
抗菌剤として知られた各種の3-置換チオ‐セファロスポ
リンの合成を初めとして、本出願人の同日出願に係る特
願平1- 号明細書（発明の名称：セファロスポリン
誘導体）に記載されて経口用抗菌剤としてその有用性が
期待される新規な3-置換チオ‐セファロスポリンの合成
のための有用な中間体である。
以下、本発明の方法を実施例、参考例を参照して説明す
る。尚、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
く、一般式（１）で示される化合物のR1、R2、R3が実施
例に例示されたもの以外であっても、本発明の方法が実
施し得ることは明らかである。また、実施例で示されて
いるNMRのデータは90MHzにおいてTMSを内部標準物質と
した時のケミカルシフトの値（δ/ppm）である。
実施例１ 7-フェニルアセトアミド‐3-アセチルチオ‐3-セフェム
‐4-カルボン酸p-ニトロベンジルエステル265mgをN,N-
ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、その溶液を５℃に
冷却した。三級アミンとして用いられるトリエチルアミ
ン1.39mlと二級アミンとして用いられるモルホリン0.84
mlをベンゼンで10mlに希釈した混合液0.5mlをゆっくり
と加え、同温度で10分間攪拌した。このようにして生成
された7-フェニルアセトアミド‐3-メルカプト‐3-セフ
ェム‐4-カルボン酸p-ニトロベンジルエステルとトリエ
チルアミンとの付加物を含む反応液に対して、ジメチル
硫酸72μｌを加え、さらに10分間攪拌して反応させた後
に、その反応液を酢酸エチル8mlとジイソプロピルエー
テル8mlで希釈し、水8mlと1N-HClの0.5mlを加えて充分
に攪拌した。生成した結晶を濾取し、水、次いで酢酸エ
チルとジイソプロピルエーテルの1:1（容量比）の混合
液で洗浄し、乾燥すると7-フェニルアセトアミド‐3-メ
チルチオ‐3-セフェム‐4-カルボン酸p-ニトロベンジル
エステルが淡黄色の結晶として185mg（73％）得られ
た。
NMR（CDCl3‐DMSO-d6）： 2.33（3H,s） 3.56（2H,s） 3.60（2H,s） 4.95（1H,d,J＝5Hz） 5.20,5.38（2H,ABq,J＝12Hz） 5.63（1H,dd,J＝5Hz,8Hz） 7.26（5H,s） 7.52（2H,d,J＝9Hz） 7.72（1H,d,J＝8Hz） 8.13（2H,d,J＝9Hz） 実施例２ 7-フェニルアセトアミド‐3-アセチルチオ‐3-セフェム
‐4-カルボン酸p-ニトロベンジルエステル132mgをN,N-
ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解し、その溶液を５℃
に冷却した。この溶液に三級アミンとしてトリエチルア
ミン1.39mlと二級アミンとしてピロリジン0.84mlをベン
ゼンで10mlに希釈した混合液0.25mlをゆっくりと加え、
同温度で10分間攪拌した。その反応液にメチル化剤とし
てジメチル硫酸36μｌを加え、さらに10分間攪拌して反
応させた。その後に、反応液を酢酸エチル4mlとジイソ
プロピルエーテル4mlで希釈し、水4mlと1N-HClの0.25ml
を加えて充分に攪拌した。生成した結晶を濾取し、水、
次いで酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの1:1（容
重比）の混合液で洗浄し、乾燥した。収量88mg（70
％）。この生成物は、実施例１で得られた物と同一であ
った。
実施例３ 実施例２におけるピロリジンの代りに二級アミンとして
ピペリジン0.99mlを用い、実施例２と同様に反応と後処
理を行なうと淡黄色の結晶が89mg（71％）得られた。こ
の生成物は、実施例１で得られた物と同一物質であっ
た。
実施例４ 実施例２におけるピロリジンの代わりに、二級アミンと
してジエチルアミン1.04mlを用い、実施例２と同様に反
応と後処理を行なうと、淡黄色の結晶が83mg（66％）得
られた。その生成物は、実施例１で得られた物と同一物
質であった。
実施例５ 7-フェニルアセトアミド‐3-アセチルチオ‐3-セフェム
‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル140mgをN,N-
ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解し、その溶液を５℃
に冷却した。ここに三級アミンとしてトリエチルアミン
1.39mlと二級アミンとしてモルホリン0.84mlをベンゼン
で10mlに希釈した混合液0.25mlをゆっくりと加え、同温
度で10分間攪拌した。その反応液にジメチル硫酸48μｌ
を加え、さらに10分間攪拌して反応させた。その後に、
得られた反応液に酢酸エチル8mlと水8mlを加え、充分に
攪拌後、有機層を分取した。
有機層を水、食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧下に濃縮すると、淡黄色の油状物が得られ
た。これをシリカゲル15gを用いるカラムクロマトグラ
フィーで精製すると、7-フェニルアセトアミド‐3-メチ
ルチオ‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル80mg（60％）が無色の結晶として得られた。
NMR（CDCl3）： 2.08 （3H,s） 3.12,3.38（2H,ABq,J＝17Hz） 3.64 （2H,s） 4.94 （1H,d,J＝4.5Hz） 5.61 （1H,dd,J＝4.5Hz,9Hz） 6.70 （1H,d,J＝9Hz） 6.86 （1H,s） 7.20〜7.40（15H,m） 実施例６ 実施例５における7-フェニルアセトアミド‐3-アセチル
チオ‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルの代りに、7-フェニルアセトアミド‐3-アセチルチ
オ‐2-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル140mgを用いて実施例５と同様に反応と精製を行なう
と、目的物である7-フェニルアセトアミド‐3-メチルチ
オ‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルが75mg（56％）得られた。この生成物は、実施例５で
得られた生成物と同一であり、NMR分析によるとΔ2異性
体を含んでいなかった。
実施例７ 7-フェニルアセトアミド‐3-ベンゾイルチオ‐3-セフェ
ム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル156mgをN,N
-ジメチルホルムアミド1.5mlに溶かし、氷冷下、トリエ
チルアミン1.39mlとモルホリン0.84mlをベンゼンで10ml
に希釈した混合液0.25mlをゆっくりと加えて同温度で30
分間攪拌した。この反応液から試料を抜取り、薄層クロ
マトグラフィーで原料物質の消失を確認後に反応液にジ
メチル硫酸36μｌを加え氷冷下さらに10分間反応させ
た。その後、実施例５と同様の後処理と精製を行なう
と、7-フェニルアセトアミド‐3-メチルチオ‐3-セフェ
ム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル98mg（73
％）が無色の結晶として得られた。
実施例８ 実施例７において7-フェニルアセトアミド‐3-ベンゾイ
ルチオ‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルの代りに7-フェニルアセトアミド‐3-（4-メトキ
シベンゾイルチオ）‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル163mgを用い、実施例７と同様に反
応と精製を行なうと、7-フェニルアセトアミド‐3-メチ
ルチオ‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル105mg（79％）が無色の結晶として得られた。
実施例９ 7-フェニルアセトアミド‐3-アセチルチオ‐3-セフェム
‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.68gをヘキ
サメチルリン酸トリアミド18mlに溶解し、５℃で冷却し
た。この溶液にトリエチルアミン1.39mlとモルホリン0.
84mlをベンゼンで10mlに希釈した溶液3.0mlを加えて同
温度で15分間攪拌した。その後、その反応液にテトラヒ
ドロフルフリルブロマイド2.48gを加えて室温でさらに
２時間攪拌して反応させた。反応液を酢酸エチル40mlで
希釈した後、冷水で２回、次いで食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥された溶液から溶媒を減
圧下に留去し、得られる黄色の油状物をシリカゲル150g
を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、7-フ
ェニルアセトアミド‐3-テトラヒドロフルフリルチオ‐
3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル36
0mg（20％）が無色の粉末として得られた。
NMR（CDCl3）： 1.40〜2.10（4H,m） 2.65 （2H,m） 3.30 （2H,m） 3.57 （2H,s） 3.50〜4.00（5H,m） 4.88 （1H,d,J＝4Hz） 5.60 （1H,dd,J＝4Hz,8Hz） 6.68 （1H,d,J＝8Hz） 6.85 （1H,s） 7.20〜7.50（15H,m） 実施例10 7-フェニルアセトアミド‐3-アセチルチオ‐3-セフェム
‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル280mgをジク
ロロメタン4mlに溶解し、その溶液を氷冷し、その溶液
に氷冷下にトリエチルアミン0.70mlとモルホリン0.44ml
をジクロロメタンで10mlに希釈した溶液1.0mlを加えて
同温度で攪拌して反応させた。この際、次の反応式に従
って反応液中には下記の式（９）の化合物が生成した。
（但し、phはフェニル基を示す、以下同様）。
一方、5-ヒドロキシメチル‐4-メチルチアゾール78mgと
2-フルオロ‐1-メチルピリジニウム‐p-トルエンスルホ
ネート170mgをジクロロメタン2mlに溶解し、トリエチル
アミン84μｌを加えて室温で30分間攪拌して反応させ
た。この際に、次の反応式に従って反応液中には下記の
式（10）の化合物が生成した。
この反応液を、式（９）の化合物を含む前の反応液に氷
冷下に加え、同温度で更に10分間攪拌した。得られた反
応液を冷水、希塩酸、食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲル20gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製
すると、次式（11）； で示される7-フェニルアセトアミド‐3-（4-メチルチア
ゾール‐5-イルメチルチオ）‐3-セフェム‐4-カルボン
酸ジフェニルメチルエステル200mg（63％）が無色の結
晶として得られた。
NMR（DMSO-d6）： 2.30 （3H,s） 3.50 （2H,s） 3.81 （2H,s） 4.34 （2H,s） 5.09 （1H,d,J＝4Hz） 5.65 （1H,dd,J＝4Hz,9Hz） 6.82 （1H,s） 7.20〜7.50（15H,m） 8.81 （1H,s） 9.06 （1H,d,J＝9Hz） 実施例11 7-フェニルアセトアミド‐3-アセチルチオ‐3-セフェム
‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル560mgをジク
ロロメタン6mlに溶解し、その溶液に対して氷冷下に、
トリエチルアミン0.70mlとモルホリン0.44mlをジクロロ
メタンで10mlに希釈した溶液2.0mlを加えて同温度で15
分間攪拌して反応させた。その反応液へα‐ブロモ‐γ
‐ブチロラクトン215mgを加え、さらに２時間攪拌して
反応させた。得られた反応液を水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に濃縮すると褐色の固形物が得られ
た。
これをシリカゲル40gを用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテルから
結晶化させると、7-フェニルアセトアミド‐3-（2-オキ
ソテトラヒドロフラン‐3-イルチオ）‐3-セフェム‐4-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル440mg（73％）が
淡黄色の結晶として得られた。この生成物は薄層クロマ
トグラフィーで２つのスポットを示し、NMR分析による
と３位側鎖中の2-オキソテトラヒドロフラン‐3-イル基
に関するジアステレオマーの1:1の混合物であった。
NMR（CDCl3）： 1.73〜2.20（1H,m） 2.20〜2.70（1H,m） 3.35〜3.75（3H,m） 3.60 （2H,s） 4.15 （1H,t,J＝8Hz） 4.17 （1H,t,J＝8Hz） 4.95 （0.5H,d,J＝4Hz） 4.96 （0.5H,d,J＝4Hz） 5.75 （1H,dd,J＝4Hz,9Hz） 6.30 （1H,d,J＝9Hz） 6.84 （0.5H,s） 6.92 （0.5H,s） 7.20〜7.40（15H,m） 実施例12 7-フェニルアセトアミド‐3-アセチルチオ‐3-セフェム
‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.68gをヘキ
サメチルリン酸トリアミド18mlに溶解し、５℃に冷却し
た。その溶液へトリエチルアミン1.39mlとモルホリン0.
84mlをベンゼンで10mlに希釈した溶液3.0mlを加えて同
温度で15分間攪拌して反応させた。その後、反応液に3-
ブロモテトラヒドロフラン2.27gを加えて室温で２時間
攪拌して反応させた。
得られた反応液を酢酸エチル30mlと冷水30mlで希釈した
後、有機層を分取した。有機層を冷水、次いで食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると
黄色の油状物が得られた。これをシリカゲル65gを用い
るカラムクロマトグラフィーで精製すると、7-フェニル
アセトアミド‐3-（テトラヒドロフラン‐3-イルチオ）
‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
600mg（34％）が無色の結晶として得られた。
NMR（DMSO-d6）： 1.4〜1.8（1H,m） 1.9〜2.3（1H,m） 3.2〜4.0（7H,m） 3.50 （2H,s） 5.12 （1H,d,J＝4Hz） 5.61 （1H,dd,J＝4Hz,9Hz） 6.82 （1H,s） 7.10〜7.50（15H,m） 9.05 （1H,d,J＝9Hz） 実施例13 7-〔（Ｚ）‐2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イ
ル）‐2-（2-t-ブトキシカルボニル‐2-プロポキシイミ
ノ）アセトアミド〕‐3-アセチルチオ‐3-セフェム‐4-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル350mgをジクロロ
メタン4mlに溶解し、その溶液を５℃に冷却した後に、
トリエチルアミン1.74mlとモルホリン1.09mlをジクロロ
メタンで25mlに希釈した溶液0.77mlを加えて同温度で15
分間攪拌して反応させた。この際、反応液中には次式
（12） （但し、phはフェニル基、Butはt-ブチル基を表わす）
で示される化合物が生成される。一方、1-ジフェニルメ
チルオキシ‐2-ヒドロキシメチル‐5-（4-メトキシベン
ジルオキシ）‐4-ピリドン205mgと2-フルオロ‐1-メチ
ルピリジニウム・p-トルエンスルホネート131mgをジク
ロロメタン2mlに懸濁し、トリエチルアミン65μｌを加
えて室温で30分間攪拌して反応させた。この際には、次
の反応式に従って下記の式（13）で示される化合物が反
応液中に生成した。
この式（13）の化合物を含む反応液を、前記の式（12）
の化合物を含む前の反応液に氷冷下に加え更に30分間攪
拌して反応させた。得られた反応液をジクロロメタン10
mlで希釈し冷水、次いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去すると黄色の油状物が得ら
れた。これをシリカゲル65gを用いるカラムクロマトグ
ラフィーで精製すると、次式（14）： で示される７〔（Ｚ）‐2-（2-トリチルアミノチアゾー
ル‐4-イル）‐2-（2-t-ブトキシカルボニル‐2-プロポ
キシイミノ）アセトアミド〕‐3-〔1-ジフェニルメチル
オキシ‐5-（4-メトキシベンジルオキシ）‐4-ピリドン
‐2-イルメチルチオ〕‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル320mg（59％）が淡黄色の粉末と
して得られた。
NMR（CDCl3）： 1.37 （9H,s） 1.56 （3H,s） 1.61 （3H,s） 3.10, 3.14（2H,ABq,J＝18Hz） 3.37 （2H,s） 3.73 （3H,s） 4.72 （2H,s） 4.83 （1H,d,J＝5Hz） 5.85 （1H,s） 5.86 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.10 （1H,s） 6.63〜7.40（40H,m） 8.12 （1H,d,J＝9Hz） 実施例14 ７〔２−（（Ｚ）‐2-トリチルアミノチアゾール‐4-イ
ル）‐2-（2-t-ブトキシカルボニル‐2-プロポキシイミ
ノ）アセトアミド〕‐3-アセチルチオ‐3-セフェム‐4-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル200mgをジメチル
ホルムアミド2mlに溶解し、５℃に冷却した。その溶液
にトリエチルアミン0.7mlとモルホリン0.44mlをベンゼ
ンで10mlに希釈した溶液0.4mlを加えて同温度で15分間
攪拌して反応させた。その後、その反応液へ1-メチル‐
2-ブロモメチル‐5-（4-メトキシベンジルオキシ）‐4-
ピリドン102mgを加えてさらに30分間攪拌して反応させ
た。得られた反応液を酢酸エチル10mlで希釈し冷水、次
いで食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル25gを用い
るカラムクロマトグラフィーで精製すると、７〔（Ｚ）
‐2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イル）‐2-（2-
t-ブトキシカルボニル‐2-プロポキシイミノ）アセトア
ミド〕‐3-〔1-メチル‐5-（4-メトキシベンジルオキ
シ）ピリジン‐4-オン‐2-イルメチルチオ〕‐3-セフェ
ム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル150mg（62
％）が無色の粉末として得られた。
NMR（CDCl3）： 1.37 （9H,s） 1.55 （3H,s） 1.60 （3H,s） 3.23 （3H,s） 3.31, 3.44（2H,ABq,J＝8Hz） 3.51 （2H,s） 3.73 （3H,s） 5.00 （1H,d,J＝5Hz） 5.05 （2H,s） 5.94 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.20 （1H,s） 6.68〜7.40（30H,m） 8.22 （1H,d,J＝9Hz） 実施例15 ７〔（Ｚ）‐2-（2-トリチルアミノチアゾール‐4-イ
ル）‐2-メトキシイミノアセトアミド〕‐3-アセチルチ
オ‐3-セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル390mgをジクロロメタン4mlに溶解し、その溶液を５℃
に冷却した後に、トリエチルアミン1.74mlとモルホリン
1.09mlをジクロロメタンで25mlに希釈した溶液、1.0ml
を加えて同温度で15分間攪拌し反応させて反応液を得
た。
一方、1-ジフェニルメチルオキシ‐2-ヒドロキシメチル
‐5-（4-メトキシベンジルオキシ）‐4-ピリドン365mg
と2-フルオロ‐1-メチルピリジニウム・p-トルエンスル
ホネート170mgをジクロロメタン4mlに懸濁し、トリエチ
ルアミン84μｌを加えて室温で30分間攪拌して反応させ
ると、実施例13に示された式（13）の化合物を含む反応
液が得られた。この反応液を前の反応液に氷冷下に加え
更に30分間攪拌した。得られた反応液をジクロロメタン
15mlで希釈し、冷水、次いで食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を
シリカゲル65gを用いるカラムクロマトグラフィーで精
製すると、７〔（Ｚ）‐2-（2-トリチルアミノチアゾー
ル‐4-イル）‐2-メトキシイミノアセトアミド〕‐3-
〔1-ジフェニルメチルオキシ‐5-（4-メトキシベンジル
オキシ）‐4-ピリドン‐2-イルメチルチオ〕‐3-セフェ
ム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル250mg（39
％）が淡黄色の粉末として得られた。
NMR（CDCl3）： 3.10, 3.20（2H,ABq,J＝18Hz） 3.37, 3.41（2H,ABq,J＝18Hz） 3.72 （3H,s） 4.70 （2H,s） 4.88 （1H,d,J＝5Hz） 5.83 （1H,dd,J＝5Hz,8Hz） 5.86 （1H,s） 6.06 （1H,s） 6.63〜7.40（41H,m） なお、本発明の方法で出発化合物として用いられる式
（１）の化合物は、次式（Ａ） 〔式中、R1、R2は式（１）の化合物の場合と同じ意味を
もつ〕の化合物にジフェニルクロロホスフェートをトリ
アルキルアミンの如き塩基の存在下に無水の有機溶媒中
で反応させ、これによって次式（Ｂ） で示されるセフェム‐エノールホスフエート化合物を生
成し、次にこの式（Ｂ）の化合物に次式（Ｃ） R3COSH （Ｃ） 〔式中、R3は式（１）の化合物の場合と同じ意味をも
つ〕で示されるチオ酸をトリアルキルアミンの如き塩基
の存在下で有機溶媒中で反応させることから成る方法に
従って調製できる。
次の参考例１では、実施例１で用いられた出発化合物の
調製例を例示する。
参考例１ 7-フェニルアセトアミド‐3-ヒドロキシ‐3-セフェム‐
4-カルボン酸p-ニトロベンジルエステル14.1gをアセト
ニトリル140mlに懸濁し、−10℃に冷却した。N,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン6.3mlおよびジフェニルクロロ
ホスフェート9.7gをゆっくりと加え−10〜０℃にて90分
間攪拌して反応させた。
この反応により、次の反応式に従って、下記の式（15）
で示される化合物が反応液中に生成した。
（但し、phはフェニル基を示す）。
一方、チオ酢酸4.4mlをアセトニトリル50mlに溶解し、
−20℃以下を保ちながらN,N-ジイソプロピルエチルアミ
ン10.5mlを滴下して溶液を調製し、この溶液を、先に合
成した式（15）のセフェム‐エノールホスフェートを含
む反応液に−20℃にて加え、更にN,N-ジイソプロピルエ
チルアミン6.3mlを加えて−15〜−10℃にて90分間攪拌
して反応させると、次式（16）： の化合物が生成された。式（16）の化合物を含む反応液
を冷水200mlと2N-HCl50mlおよび酢酸エチル300mlの混液
に加え、充分に攪拌後、有機層を分取した。有機層を
水、食塩水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去すると赤色の油状物が得られた。これ
をシリカゲル500gを用いるカラムクロマトグラフィーで
精製すると、式（16）の化合物、すなわち7-フェニルア
セトアミド‐3-アセチルチオ‐3-セフェム‐4-カルボン
酸p-ニトロベンジルエステル13.6g（64％）が淡褐色の
結晶として得られた。
NMR（CDCl3）： 2.29（3H,s） 3.30,3.84（2H,ABq,J＝18Hz） 3.60（2H,s） 5.02（1H,d,J＝4Hz） 5.27（2H,s） 5.83（1H,dd,J＝4Hz,9Hz） 6.10（1H,d,J＝9Hz） 7.20〜7.30（5H,m） 7.48（2H,d,J＝9Hz） 8.15（2H,d,J＝9Hz） 次の参考例２では、実施例７で用いられた出発化合物の
調製例を例示する。
参考例２ 7-フェニルアセトアミド‐3-ジフェニルホスホリルオキ
シ‐セフェム‐4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（Δ2異性体とΔ3異性体の混合物）370mgをN,N-ジメチ
ルホルムアミド4mlに溶解し、−20℃に冷却した。その
溶液へチオ安息香酸0.12mlとN,N-ジイソプロピルエチル
アミン0.18mlを加え、氷冷下３時間反応させた。得られ
た反応液を酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、希重曹水
の順に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られる淡黄色の油状物をシリカゲル35gを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル
‐ジイソプロピルエーテルで結晶化すると7-フェニルア
セトアミド‐3-ベンゾイルチオ‐3-セフェム‐4-カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル190mg（61％）が無色の
結晶として得られた。
NMR（CDCl3）： 3.39, 3.87（2H,ABq,J＝18Hz） 3.63 （2H,s） 5.19 （1H,d,J＝4Hz） 5.85 （1H,dd,J＝4Hz,9Hz） 6.05 （1H,d,J＝9Hz） 6.94 （1H,s） 7.00〜7.70（20H,m）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 〔式中、R1は反応に関与しないアシル基であり、R2はカ
    ルボキシル基の保護基であり、R3は炭素数６以下の置換
    又は無置換の低級アルキル基、アリール基または置換基
    を有するアリール基を示し、式（１）の構造式中の点線
    は式（１）の化合物の６員環がΔ2二重結合を有してい
    るか、またはΔ3二重結合を有しているか、あるいは両
    者の混合物であることを示す〕で示される3-アシルチオ
    セフェム化合物を次式 〔式中、R5、R6及びR7は同じ又は相異なるアルキル基、
    特に低級アルキル基であるか、あるいはR5がアルキル
    基、特に低級アルキル基であり且つR6及びR7はこれらが
    結合している窒素原子と共同して、ヘテロ原子として酸
    素原子を含む一つの含窒素複素環を形成する）で示され
    る三級アミンと、二級アミンとに対して反応させて、次
    式 〔式中、R1、R2、R5、R6及びR7は前記と同じ意味をも
    ち、また式中の点線も前記と同じ意味をもつ〕で示され
    る化合物を生成させ、次いで式（３）の化合物を次の一
    般式（４） R4‐Ｘ （４） 〔式中、R4は置換された又は置換されていない低級アル
    キル基、シクロアルキル基または複素環基であるか、あ
    るいは複素環基で置換されたメチル基であり、Ｘは脱離
    基を示す〕で示される化合物と反応させて次の一般式
    （５） 〔式中、R1、R2及びR4は前記と同じ意味である〕で表さ
    れる3-置換チオ‐3-セフェム化合物を生成することを特
    徴とする、一般式（５）の3-置換チオ‐3-セフェム化合
    物の製造法。
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