JPH0333151B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の背景〕 （発明分野） 本発明は、光学活性シアノメチルエステルの製
造方法に関し、更に詳しくは、酸およびアルコー
ル部の両方にキラル中心を持つシアノメチルエス
テルの製造方法、これらの生成物のための新規な
触媒および光学活性で所望により置換されたＳ−
α−シアノ−３−フエノキシベンジルアルコール
中間体（前記エステルへの）の製造方法に関する
ものである。 （先行技術） α−キラルカルボン酸キラルシアノメチルエス
テルまたは酸それ自身の立体異性体は、通常、生
物系中で異なつた効果を持つ。対応するキラルα
−ヒドロキシニトリルがたやすくは入手できず、
合成方法では低ないし無濃度でしか生成物が得ら
れなかつたので、過去において光学活性シアノメ
チルエステルを直接製造することは簡単ではなか
つた。光学活性α−ヒドロキシニトリルが入手で
きるかまたは比較的たやすく入手できるようにな
つた時でさえ、光学活性酸はたやすく入手できな
かつた。光学活性酸は古典的分割により得られた
が、これには時間を要し、大規模で実施できなか
つた。光学活性α−ヒドロキシベンゼンアセトニ
トリル類は当業者に公知であり、それ自体として
もまた（例えばエステルへの）中間体として興味
がもたれている。アルコール誘導ピレスロイドエ
ステルにおいて、適当なピレスロイド酸と結合し
た（α−Ｓ）−α−ヒドロキシ−ニトリル部分を
持つものは、通常最も高い殺虫活性を有する。し
かし、このような（α−Ｓ）−α−ヒドロキシ−
ニトリルは普通分割により製造されていたので、
過去においてたやすく得ることはできなかつた。 本発明の方法は、対応する光学活性酸およびア
ルコールの煩わしい古典的分割を避けて、直接合
成法により高収率でα−キラルカルボン酸キラル
シアノメチルエステルを製造する方法を提供する
ものである。 〔発明の要約〕 本発明は、非対称ケテンをラセミ性または光学
活性α−ヒドロキシニトリルで処理することから
なるα−キラル（光学活性）カルボン酸の光学活
性シアノメチルエステル（即ち、α−キラルカル
ボン酸のα−キラルシアノメチルエステル）また
はこれの豊富な混合物の製造方法である。光学活
性シアノメチルエステル生成物は式 〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴は置換基を、＊
は無対称置換炭素原子を、破線は所望による結合
を表わす〕 で示される化合物を含む。 反応は、溶媒の存在下または不在下に行なう。
溶媒を使用する場合、溶媒は好ましくは、炭化水
素、塩素化炭化水素、エーテルなどのような非水
酸基溶媒である。例えば、適当な溶媒は、ｎ−ペ
ンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オク
タン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンおよびこれらの異
性体のような炭素原子数５〜10のアルカンであ
る。アルカンの豊富な石油留分も適当で、例えば
大気圧で沸点範囲40〜65℃、60〜80℃または80〜
110℃のガソリンが挙げられる。石油エーテルも
適当である。シクロヘキサンおよびメチルシクロ
ヘキサンは炭素原子数６〜８の有用なシクロアル
カンの例である。芳香族炭化水素溶媒は、炭素原
子数６〜10であつてよく、例えばベンゼン、トル
エン、ｏ−、ｍ−ならびにｐ−キシレン、トリメ
チルベンゼンおよびｐ−エチルトルエンなどを含
む。適当な塩素化炭化水素は、塩素原子１ないし
４個が結合した炭素原子数１〜４のアルカン鎖ま
たはベンゼン環を含み、例えば、四塩化炭素、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロ
エタン、トリクロロエタン、パークロロエタン、
クロロベンゼンおよび１，２−もしくは１，３−
ジクロロベンゼンなどが挙げられる。エーテル
は、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエー
テルおよびジイソプロピルエーテルなどのように
一般的に炭素原子数４〜６のものである。溶媒と
しては、芳香族溶媒、特にトルエンが好ましい。 全ての非対称ケテンは、（もしα−ヒドロキシ
ニトリルと他の安定な反応生成物を作る置換基を
含まないなら）使用できる。非対称ケテンは式 〔式中、R¹およびR²は異なつており、それぞ
れ炭素原子数１〜10のアルキル、アラルアルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルホニル、アリールチオまたはア
リールスルホニル基、または炭素原子数３〜７の
シクロアルキル基を表わすか、またはR²は炭素
原子数２〜10のアルケニルもしくはアルキニル
基、またはナフチル基、フエニル基、１個の複素
原子が酸素、硫黄、もしくは窒素であり、残りが
炭素原子である５〜６員環の複素環式基または炭
素原子数10までのアシルもしくはアルキル基、ま
たはフエニル基でジ置換されたアミノ基を表わす
か、またはR¹およびR²は、それらが結合してい
る炭素原子を介して一緒になる場合、環内炭素原
子数が４〜７で炭素原子数４〜14の非対称シクロ
アルキル基を形成する〕 で示される。R¹およびR²基は、所望により原子
番号９〜35のハロゲン原子、炭素原子数１〜４の
アルキルもしくはハロアルキル、炭素原子数２〜
４のアルケニルもしくはハロアルケニル、炭素原
子数１〜４のハロアルコキシもしくはアルコキシ
炭素原子数１〜４のハロアルキルチオもしくはア
ルキルチオまたは同一かそれ以上の炭素数である
均等な種類ならびに大きさの置換基１個またはそ
れ以上により置換されていてもよい。 本発明の方法で使用する非対称ケテンの１つの
態様は、アメリカ合衆国特許第4062968号、第
4137324号および第4199595号に記載されている酸
部分を有するエステルを含むピレスロイドエステ
ルを生成するものである。このようなケテンの例
は、式（）において、R¹がイソプロピルまた
はシクロプロピルであり、R²が炭素原子数１〜
６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル
基、それぞれ所望によりハロゲンが臭素、塩素ま
たはふつ素で、アルキル基が炭素原子数１〜４で
ある１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシによ
り環が置換されたナフチル基、フエニル基または
（ベンジルオキシカルボニル）フエニルアミノ基
のものである。 生成するエステルが通常高い殺虫活性を有する
ので、非対称ケテン反応体として特に興味あるの
は、式（）において、R¹がイソプロピル、R²
が、ハロゲンが例えば塩素またはふつ素で、アル
キルが炭素数１〜４（例えばメチル）であるハロ
ゲン、アルキルまたはハロアルコキシによりパラ
置換されたフエニル基のものである。 例えば、非対称ケテンは、（４−クロロフエニ
ル）−イソプロピルケテン、（４−（ジフルオロメ
トキシ）フエニル）イソプロピルケテンおよび
（（４−（トリフルオロメチル）−３−クロロフエニ
ル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）イソ
プロピルケテンなどである。 全てのラセミのまたは光学活性のα−ヒドロキ
シニトリルは、（もし非対称ケテンまたは存在す
る触媒と安定な反応生成物を作る置換基を含まな
いなら）使用できる。好ましくは、α−ヒドロキ
シニトリルは、式 〔式中、R³は所望により置換されたヒドロカ
ルビルまたは複素環式基、R⁴は所望により置換
されたヒドロカルビル基または水素原子である
か、またはR³およびR⁴は、破線で示した様に、
それらが結合している炭素原子を介して一緒にな
り炭素環式基を形成する〕 で示される対称または非対称の、ラセミ性または
光学活性α−ヒドロキシニトリルである。 式（）のR³およびR⁴で示されるヒドロカル
ビル基は、例えば、炭素原子数20まで、好ましく
は炭素原子数10までのアルキル、シクロアルキ
ル、またはアリール基であつてよく、または式
（）のR³は、炭素環式またはＯもしくはＳ−複
素環式アリール基であつてよい。炭素環式アリー
ル基の例は、フエニル、１−ナフチル、２−ナフ
チルおよび２−アントリル基である。複素環式芳
香族基は、キルク・オスマーの「エンサイクロペ
デイア・オブ・ケミカル・テクノロジー」第２
版、第２巻、702ページに規定されている複素芳
香族化合物から誘導される。これは、ＯまたはＳ
から選択されるヘテロ原子により炭素環式芳香族
化合物の１個またはそれ以上の炭素原子を置き換
えることより得られ、芳香族特性を示す５員環で
ある複素環式化合物を含み、上記文献の703ペー
ジに述べられている。所望による置換基は、原子
番号９〜35（両端の数を含む。以下同じ）のハロ
ゲン原子、またはそれぞれ所望により１個または
それ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数
１〜６のアルキル、アルケニル、またはアルコキ
シ基、所望により置換されたフエノキシ、フエニ
ル、ベンジルまたはベンゾイル、および均等の基
１個またはそれ以上を含む。光学活性α−ヒドロ
キシニトリルの実例は、α−ヒドロキシ−α−メ
チルブチロニトリル、α−ヒドロキシ−α−メチ
ルベンゼンアセトニトリルおよびα−ヒドロキシ
イソブチロニトリルなどを含む。 好ましくは、α−ヒドロキシニトリル化合物は
式 〔式中、各Ａは、同一または異なつており、水
素原子、原子番号９〜35のハロゲン原子、それぞ
れ所望により原子番号９〜35の１個またはそれ以
上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６
のアルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を表
わし、Ｂは、水素原子、原子番号９〜35のハロゲ
ン原子、それぞれ所望により原子番号９〜35の１
個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された炭
素原子数１〜６のアルキル、アルケニルまたはア
ルコキシ基、または基 〔式中、ＹはＯ、CH₂またはＣ（Ｏ）、ｍは０ま
たは１，ＤおよびＥは、同一または異なつてお
り、それぞれ水素原子、原子番号９〜35のハロゲ
ン原子、それぞれ所望により原子番号９〜35の１
個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された炭
素原子数１〜６のアルキル、アルケニルまたはア
ルコキシ基を表わす〕 を表わす〕 で示される。 好ましくは、α−ヒドロキシニトリルは、Ｒ−
またはＳ−立体配置を持ち、式、 〔式中、ＹはＯ、CH₂またはＣ（Ｏ）、Ａ、Ｄお
よびＥは、同一または異なつており、水素原子、
原子番号９〜35のハロゲン原子、それぞれ所望に
より原子番号９〜35の１固またはそれ以上のハロ
ゲン原子で置換された炭素原子数１〜６のアルキ
ル、アルケニルまたはアルコキシ基を表わす〕で
示されるＲ−または好ましくはＳ−α−ヒドロキ
シニトリルを含む。ＹはＯを表わすのが好まし
い。好ましくは、Ａ、ＤおよびＥは、同一または
異なつており、水素原子、ふつ素原子、塩素原
子、メチル基、トリフルオロメチル基またはメト
キシ基を表わす。ＤおよびＥの１つは水素原子で
あるのが好ましい。特に好ましいＳ−α−ヒドロ
キシニトリルの種類は、Ｄが水素原子、Ａおよび
Ｅが同一または異なつており、ふつ素原子または
水素原子である上式のものであり、好ましくは、
ＡまたはＥがふつ素の場合、Ａの場合ベンジル炭
素に対し、またはＥの場合Ｙ＝Ｏを有する炭素原
子に対し、環の４位に位置する。特に適当なアル
コールは、Ａが４位のふつ素原子でＥが水素原子
の場合である。 上式くα−ヒドロキシニトリルの例としては、
Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアルコ
ール、Ｓ−α−シアノ−４−フルオロ−３−フエ
ノキシベンジルアルコール、Ｓ−α−シアノ−３
−（４−フルオロフエノキシ）ベンジルアルコー
ルおよび対応する鏡像体などが含まれる。 本発明は、触媒の不存在下またはキラルでない
第３級アミンもしくは光学活性（キラル）第３級
アミンの存在下、非対称ケテンをラセミ性または
光学活性のα−ヒドロキシニトリル（ここでヒド
ロキシおよびニトリル置換基の両者は同じ炭素原
子に結合している）で処理することにより、立体
異性体に富んだシアノメチルエステルを製造する
方法である。 光学活性（キラル）第３級アミン触媒は、炭素
原子数40までの所望により置換されたアルキル、
シクロアルキル、芳香族のもしくは複素環式のモ
ノまたはポリアミン（ポリマ−、コポリマ−およ
びアミン塩などを含む）であつて、反応を妨害し
ないものである。アミンは、好ましいのは、中な
いし弱塩基性アミンである。光学活性なアミン、
ポリマーおよびコポリマーは、当技術で知られた
慣用される種類の物質で、以下で述べる新規なケ
テン反応生成物を除いて、既知の方法により製造
される。例えば、多数の光学活性なアミンが、ニ
ユーマン、「オプテイカル・レゾリユーシヨン・
プロセデユアズ・フオ−・ケミカル・コンパウン
ズ」第１巻、「アミンズ・アンド・リレイテツ
ド・コンパウンズ」オプテイカル・レゾリユーシ
ヨン・インフオメイシヨン・センタ−、マンハツ
タン・カレツジ・リバーデール、ニユーヨーク、
ライブラリー・オブ・コングレス・カタログ・カ
ード番号78−61452に個々に記載されている。こ
の文献は、公知の方法で重合または共重合して本
発明で使用する光学活性アミンポリマーを製造し
得る光学活性なモノー・ジーおよびポリーアミン
をも記載している。 光学活性アミン触媒の１つの態様は、置換光学
活性アミノ酸、好ましくは中ないし弱塩基性の窒
素塩基の置換基により置換された炭素原子数20ま
での、好ましくは10までの非環式アミノ酸、炭素
環式アミノ酸、芳香族アミノ酸または複素環式ア
ミノ酸であるか、またはケテン約１ないし約３モ
ルとこれらとの反応生成物を含む。適当な窒素塩
基の置換基は、それぞれ所望により炭素原子数１
〜６のアルキルまたはシクロアルキル基、または
所望により置換されたフエニルにより置換された
窒素複素環式基またはアミノ基を含む。他の所望
による置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、
アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、ホスホリル
オキシおよびアミドなどが含まれる。窒素複素環
式基の例としては、チアゾリル、イミダゾリル、
ピロリルおよびベンゾピロリルなどが含まれる。 光学活性触媒の例は、β−アミノアラニン、オ
ルニチン、カナバニン、アンセリン、キヌレニ
ン、ミモシン、シスタチオニン、エフエドリン、
アシル化エフエドリン、ヒスチジノール、シトル
リン、カルバモイルセリン、シンコニン、キニン
またはアシル化キヌクリジニルアルコールである
が、これらに限定されるものではない。 アミン触媒の別の態様は、複素環式アミンおよ
び複素環式アミンのポリマーである。その例は、
ジーおよびポリーアジリジン、アクリロイルシン
コニンだけのポリマーまたはＮ，Ｎ−ジアクリロ
イルヘキサメチレンジアミンとアクリロイルシン
コニンのポリマー、ジ−およびポリ（イミノイソ
ブチルエチレン）、アクリレートまたは低級アル
カン酸と（Ｎ−ベンジル−２−ピロリジニルメチ
ルエステル）のポリマーなどを含むが、これらに
限定されるものではない。 本発明の他の態様において、触媒は、少なくと
も１個のヒスチジンの遊離のＮ−Ｈおよび遊離の
COOH基が所望により保護基でそれぞれアミド
（またはそれの酸付加塩）およびエステル基に変
えられた光学活性ヒスチジン含有ペプチド、また
はヒスチジン含有ジ−もしくはポリペプチドであ
るか、またはヒスチジン基１モル当りケテン約１
モルとヒスチジンまたはヒスチジン含有ジ−もし
くはポリペプチド１モルとの反応生成物である。 ジ−またはポリペプチドは、直鎖状または環状
であり得る。このペプチドは、通常約２〜16のペ
プチド単位、好ましくは２〜４のペプチド単位を
含む。ヒスチジン含有ジ−およびポリペプチドを
含む窒素置換アミノ酸は、例えばグリーンステイ
ンおよびウイニツ、「ケミストリー・オブ・ジ・
アミノアシツズ」ジヨンウイリー・アンド・ソン
ズ・インコーポレイテツド、ニユーヨーク、1961
年に記載された公知のペプチド合成により製造さ
れる。 ヒスチジン含有触媒のジペプチド、特に環状ジ
ペプチド形が好ましい。アラニンを含むジ−また
はポリペプチド、およびアラニン、フエルアラニ
ンもしくはアラニン誘導体を用いて製造されたジ
−またはポリペプチドが好ましい。 本発明の１つの態様において、ヒスチジン含有
ペプチドにおける無対称炭素原子はＤ−立体配置
の触媒であるが、ヒスチジン含有ペプチドにおけ
るＬ−立体配置体も有用である。触媒におけるキ
ラル性の選択は、生成物に所望のキラル性を与え
る様になされる。 アミン酸触媒における官能基は保護基を含み
得、当該技術で既知の任意の常用アミン酸保護基
が使用される。例えば、保護基は、遊離Ｎ−Ｈの
場合有機酸であり、遊離COOHの場合アルコー
ルである。反応を妨害しない全ての有機酸および
アルコールを保護基として用い得る。保護基は他
のアミノ酸であるのが好ましい。全てのアミノ酸
を用い得るが、好ましくは、アミノ酸は、アラニ
ン、フエニルアラニン、グルタミン酸およびグリ
シンなどのように非複素環式でモノアミノまたは
ジアミノのアルカン酸またはアリールアルカン酸
である。 アミン触媒の酸付加塩は反応を妨害しない任意
の酸で作られる。塩酸または臭化水素酸のような
ハロゲン化水素酸、硫酸またはトルエンスルホン
酸のような硫黄酸、りん酸またはフエニルホスホ
ン酸のようなりんの酸を含む無機酸およびしゆう
酸のような有機酸は、塩を形成するのに適当であ
る。 アラニン（部分を含む）を有するジ−またはポ
リペプチド触媒を製造する場合、これは、アラニ
ンまたはその誘導体から製造され、該誘導体は、
アラニン、β−アミノアラニン、β−フエニルア
ラニンおよび３，４−ジヒドロキシフエニルアラ
ニンなどどを含む。ヒスチジン（部分を含む。）
から触媒を製造する場合、ヒスチジン、３−メチ
ルヒスチジン、１−メチルヒスチジン、１−エチ
ルヒスチジン、１−プロピルヒスチジンまたは１
−ベンジルヒスチジンなどが好ましい。触媒は、
ヒスチジン部分およびアラニン部分を含む環状ジ
ペプチドが好ましい。 ケテンとのペプチド付加物（反応生成物）は新
規であり、本発明の他の１つを構成する。付加物
は、ペプチド１モル当りケテン約１〜３モル、
（環状）ジペプチド１モル当りケテン好ましくは
約２モル、特に約１モルを含むように製造され
る。明らかに、製造条件について後述する方法に
おける非対称ケテン反応体と反応液中で付加物を
形成することが好ましい。しかし、好ましくは溶
媒の不在下、またはケテンを製造するのに用いる
あらゆる溶媒の存在下に、光学活性触媒をケテン
約１〜３モルで処理する方法は適当である。この
ケテンは、例えばジメチルケテン、ジフエニルケ
テンなどのような同種ではあるが対称のケテンま
たはケテンそのものでもよい。 光学活性ヒスチジン含有触媒の例としては、遊
離または保護された形の、ヒスチジン、α−メチ
ルヒスチジン、１−メチル−ヒスチジン、３−メ
チルヒスチジン、シクロ（ヒスチジン−ヒスチジ
ン）、（ベンジルオキシカルボニルアラニル）ヒス
チジンメチルエステル、シクロ（アラニル−ヒス
チジン）、ジクロ（β−フエニルアラニル−ヒス
チジン）、ヒスチジンメチルエステル塩酸塩、ヒ
スチジンエチルエステルジ塩酸塩、アンセリン、
シクロ（バリル−ヒスチジン）、グリシル−ヒス
チジン、シクロ（フエニルアラニル−グリシル−
ヒスチジン）、シクロ（ロイシル−ヒスチジン）、
シクロ（ホモフエニルアラニル−ヒスチジン）、
シクロ（フエニルアラニル−メチルヒスチジン）、
Ｎ−α−（β−ナフトイル）ヒスチジン、ヒスチ
ジル−アラニン、ヒスチジル−フエニルアラナミ
ド塩酸塩、ヒスチジル−フエニルアラニン、シク
ロ（ヒスチジル−プロリン）、シクロ（グリシル
−ヒスチジン）またはこれらの物質とケテン（特
に（４−クロロフエニル）イソプロピルケテン）
との反応生成物を含むが、これらに限定されるも
のではない。（４−（ジフルオロメトキシ）フエニ
ル）イソプロピルケトンとシクロ（β−フエニル
アラニル−ヒスチジン）の付加物、ジメチルケテ
ンとヒスチジンの付加物、（４−（ジフルオロメト
キシ）フエニル）イソプロピルケテンとシクロ
（グリシル−ヒスチジン）の付加物またはジメチ
ルケテンとヒスチジル−アラニンの付加物なども
含む。 本発明の１つの種類において、ペプチド触媒は
式 〔式中、ＸはＨ、アルキルまたはＲ−COを示
し、各Ｒは同一または異なつており、炭素原子数
７までのアルキルもしくはシクロアルキル、所望
により置換されたフエニル、ベンジル等、

【式】のｎ個の単位の各々は、同一 または異なつて置換されており、ここでＹは水
素、炭素原子数10までのアシル、アルキルもしく
はアリールアルキル、Ｚは、ベンジル、３−カル
ボキシプロピル、３−アミノ−プロピル、メルカ
プトメチル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾ
ール−４−イルメチルを含む本発明の反応を妨害
しない通常のアミノ酸の残基を表わし、各ｍは０
または１を、ｎは２〜16を表わし、両方のｍが０
である場合、触媒は破線で示すような環状構造を
有する。但し、少なくとも１個のヒスチジンまた
は置換ヒスチジン単位が触媒に含まれる〕で示さ
れ、また触媒は、１〜３モルのケテンと前述の触
媒の反応生成物を表わす。 ペプチド触媒が溶媒（例えば、水）の存在下、
従来法により製造される場合、固体ならば触媒は
結晶溶媒（例えば、水）を含み得る。光学活性な
窒素塩基のアミノ酸（例えば、ヒスチジン含有ペ
プチド）の本発明の触媒は、固体の場合、結晶溶
媒（例えば、水）存在のものも不在のものも包含
する。 非キラルの第３級アミン触媒は、炭素原子数約
40までの所望により置換されたアルキル、シクロ
アルキル、芳香族または複素環式の第３級アミン
（ポリマー、コポリマー、アミン塩を含む。）であ
つて、反応を妨害しないものである。アミンとし
ては、中ないし強塩基性のものが用いられる。非
キラルの第３級アミン、ポリマーおよびコポリマ
ーは、当技術で公知の慣用される種類の物質であ
り、既知の方法で調製される。 非キラル第３級アミン触媒の実例としては、１
−メチルイミダゾール、ピリジン、２，６−ルヂ
ジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチ
ルアミンおよび１，４−ジアザビシクロ〔２，
２，２〕オクタンなどが含まれる。 本発明の１つの態様において、非キラル第３級
アミンは、炭素原子数約20までの非環式、炭素環
式、芳香族または複素環式のアミンである。好ま
しくは、第３級アミンは炭素原子数３〜８の脂肪
族または芳香族のアミンであり、好都合にはトリ
エチルアミンまたはトリメチルアミンなどのよう
な脂肪族第３級アミンである。 ここでいう非キラル第３級アミンには、その酸
付加塩を含む。酸付加塩は、反応を妨害しない任
意の酸で形成される。塩酸または臭化水素酸のよ
うなハロゲン化水素酸、硫酸またはスルホン酸の
ような硫黄酸、りん酸またはホスホン酸のような
りんの酸を含む適当な無機酸およびしゆう酸など
のような有機酸が、塩を形成するのに適当であ
る。 別の方法として、本発明の方法は、所望により
前に規定した非キラルまたはキラル（光学活性）
触媒の存在下に前記ケテンをアルデヒドまたはケ
トンおよびシアンイオン供給源で処理することか
ら構成される。反応は、好ましくは前述の型の非
水酸基溶媒中で行なわれる。 あらゆるアルデヒドまたはケトン（カルボニル
化合物）が使用される（但し、シアンイオンまた
は触媒と他の安定な反応生成物を形成する置換基
を含まないことを要する）。好ましくは、アルデ
ヒドまたはケトンは、式 〔式中、R³は所望により置換されたヒドロカ
ルビルまたは複素環式基、R⁴は所望により置換
されたヒドロカルビル基または水素原子を表わす
か、またはR³およびR⁴はそれらが結合する炭素
原子を介して一緒になり、炭素環式基を形成す
る。〕 で示される。 式（）のR³およびR⁴で示されるヒドロカル
ビル基は、例えば、炭素原子数20まで、好ましく
は10までのアルキル、シクロアルキルまたはアリ
ール基であつてよく、式（）のR³は炭素環式
またはＯもしくはＳの複素環式アリール基であつ
てよい。炭素環式アリール基の例は、フエニル、
１−ナフチル、２−ナフチルおよび２−アントリ
ル基である。複素環式芳香族基は、キルク・オス
マー「エンサイクロペデイア・オブ・ケミカル・
テクノロジー」第２版、第２巻（1963）、702ペー
ジに規定されるような複素芳香族化合物から誘導
される。これはＯまたはＳから選択されるヘテロ
原子により炭素環式芳香族化合物の１個またはそ
れ以上の炭素原子を置き換えて得られ、芳香族特
性を示す５員環を有する複素環式化合物を含み、
前述の文献の703ページに記載されている。この
ようなアルデヒドおよびケトン化合物は、アメリ
カ合衆国特許第4132728号に記述されている。所
望による置換基は、原子番号９〜35の１個または
それ以上のハロゲン原子、またはそれぞれ所望に
より１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れた炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニル、
アルコキシ基、所望により置換されたフエノキ
シ、フエニル、ベンジル、ベンゾイルまたは均等
な種類の置換基を含む。 好ましくは、芳香族アルデヒドは式 〔式中、各Ａは、同一または異なつており、水
素原子、原子番号９〜35のハロゲン原子、それぞ
れ所望により原子番号９〜35の１個またはそれ以
上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６
のアルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を表
わし、Ｂは、水素原子、原子番号９〜35のハロゲ
ン原子、それぞれ所望により原子番号９〜35の１
個またはそれ以上のハロゲン原子で任意に置換さ
れた炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニルま
たはアルコキシ基、または基 〔式中、ＹはＯ、CH₂またはＣ（Ｏ）、ｍは０ま
たは１、ＤおよびＥは、同一または異なつてお
り、それぞれ水素原子、原子番号９〜35のハロゲ
ン原子、それぞれ所望により原子番号９〜35の１
個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された炭
素原子数１〜６のアルキル、アルケニルまたはア
ルコキシ基を表わす〕 を表わす〕 で示されるものを用いる。 好ましくは、アルデヒドは前に定義したα−ヒ
ドロキシニトリルに対応したもので、したがつて
式 〔式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＹは前述の式と同意
義を表わす〕 で示される。 上の式の適当なアルデヒドの例は、３−フエノ
キシベンズアルデヒド、４−フルオロ−３−フエ
ノキシベンズアルデヒドなどである。 シアンイオン供給源は、シアン化水素または、
α−ヒドロキシニトリル、シアノヒドリンのよう
に反応条件下でシアン化水素を生成する試薬であ
る。アルデヒドまたはケトン１モル当りのシアン
化水素のモル比は、約1.0〜約3.0、好ましくは約
1.1〜約2.0である。 シアノメチルエステルの製造は、好ましくは触
媒を含む溶媒に溶解したα−ヒドロキシニトリル
へまたは、アルデヒドまたはケトンおよびシアン
イオン供給源に、非対称ケテンを加え、例えば撹
拌により、混合物を混合し、光学活性エステルの
形成を達成する時間反応条件を保つことにより行
なわれる。光学活性エステル生成物の分離および
回収は、抽出などの従来公知の方法により、行な
われる。 触媒の量は、変化し得る。例えば、使用する第
３級非キラルアミンに依存して、触媒の量は、存
在するα−ヒドロキシニトリル、アルデヒドまた
はケトンの重量に基づいて約１〜約100％、好ま
しくは約１〜約10モル％の範囲で変化する。触媒
がキラル第３級アミンである場合、触媒は、存在
するα−ヒドロキシニトリル、アルデヒドまたは
ケトンの重量に基づいて約0.1〜約10モル％、好
ましくは約0.1〜約５モル％、特に約1.5〜約５モ
ル％の範囲で使用される。 出発物質（非対称ケテンおよびα−ヒドロキシ
ニトリル、アルデヒドまたはケテン）のモル比
は、変化し得る。例えば、α−ヒドロキシニトリ
ルに対するケテンのモル比は、約５：１〜約１：
５、好ましくは約２：１〜約１：２である。しか
し、α−ヒドロキシニトリル、アルデヒドまたは
ケトンに対し約１：1.1〜約１：1.5モル過剰のケ
トンを用いることは望ましい。 シアノメチルエステルを製造するための反応温
度は、圧力と同様に変化し得る。常圧において、
温度は、約−10〜約50℃前後である。約０〜約35
℃の室温、特に約０〜約15℃が好都合である。 α−ヒドロキシニトリルおよび対応するアルデ
ヒドまたはケトンは、一般に文献で知られてい
る。アメリカ合衆国特許第3649457号、第4273727
号、オク等、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イアテイ・ケミカル・コミユニケーシヨン、229
〜230ページ、およびベツカー等、ジヤーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
イ、88巻4299〜4300ページなどに記載されている
様に、これらは、化学的に、しばしば酵素的に直
接合成され、光学活性α−ヒドロキシニトリルの
場合、当該技術で既知の方法で分割される。 光学活性の所望により置換されたＳ−α−シア
ノ−３−フエノキシベンジルアルコールも、実質
的に水不混和性非プロトン溶媒中で、シクロ（Ｄ
−フエニル−アラニル−Ｄ−ヒスチジン）ジペプ
チド触媒の存在下、対応するアルデヒドまたはケ
トンをシアン化水素で処理することにより製造さ
れる。このような所望により置換されたＳ−α−
シアノ−３−フエノキシベンジルアルコールの製
造法もこの発明に含まれる。 触媒は、例えばグリーンステインおよびウイニ
ツ、「ケミストリー・オブ・ジ・アミン・アシツ
ズ」ジヨンウイリーアンド・ソンズ・インコーポ
レイテツド、ニユーヨーク、1961年に記載された
公知のペプチド合成により製造される。 本発明で使用する実質的に水不混和性非プロト
ン溶媒は、水に対する溶解度が５容量％を越えな
い非プロトン溶媒として規定される。例えば、溶
媒は、脂肪族、脂環式もしくは芳香族の物質を含
む炭化水素またはエーテル溶媒である。好ましく
は、反応温度で溶媒は約150℃より下の沸点を有
する（そして反応を妨害しない）ものである。例
えば適当な溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、
ｎ−デカンおよびこれらの異性体のような炭素原
子数５〜10のアルカンである。アルカンに富む石
油留分も適当である（例えば、大気圧で40〜65
℃、60〜80℃または80〜110℃の沸点範囲のガソ
リン）。石油エーテルも適当である。シクロヘキ
サンおよびメチルシクロヘキサンは、炭素原子数
６〜８の有用なシクロアルカンの例である。芳香
族炭化水素溶媒は炭素原子数６〜10のものである
（例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−、ｐ
−キシレン、トリメチルベンゼンおよびｐ−エチ
ルトルエンなど）。有用なエーテルは、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテルおよびメチル
−ｔ−ブチルエーテルなどを含む。好ましくは、
溶媒は、芳香族炭化水素、特にトルエン、ジイソ
プロピルエーテルまたはジメチルエーテルまたは
これらの混合物（例えば、25/75のジエチルエー
テル／トルエン）である。 光学活性Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベン
ジルアルコールを製造する反応は、シクロ（Ｄ−
フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）触媒にアル
デヒドおよび溶媒を加え、分散させ（混合物を、
機械的に粉砕するか、例えば撹拌により混合す
る。）、シアン化水素を加え、光学活性α−ヒドロ
キシニトリルの形成を達成する時間反応条件を保
つことより行なわれる。すなわち、好ましくは、
シアン化水素は、溶媒および／またはアルデヒド
と同時にもしくはその後に加えるかまたは、シア
ン化水素に続いてすぐにこれらを加え、転化率お
よび立体選択性を増加させる。シアンイオンの存
在は、この反応において触媒に悪影響を持ち、競
争的に起るラセミ化はシアンイオンから触媒を保
護することより減少する。よく分散した、必ずで
はないが均一状の反応混合物を形成し保つことは
有用である。光学活性アルコール生成物の分離お
よび回収は、抽出などの従来の技術により行なわ
れる。 圧力と同様に反応温度は変化し得る。常圧で、
温度は約−10℃〜約80℃前後である。好ましく
は、約５〜約35℃の室温が好都合で、良好な収
率、良好な反応速度および所望の光学活性生成物
の良好な鏡像体過剰を与え、５℃より低い温度
は、良好な結果を与える。 光学活性α−ヒドロキシニトリル（例えば、Ｓ
−α−ヒドロキシニトリル）を製造するのに使用
する触媒の量は、変化し得る。例えば、触媒は、
存在するアルデヒドの重量に基づいて、約0.1〜
約10モル％、好ましくは約0.1〜約５モル％、特
に約1.5〜約7.5モル％の範囲で使用される。触媒
は反応混合物中によく分散されるのが好ましい。 溶媒（例えば、水）の存在下、従来の方法によ
り触媒を製造する場合、触媒は、固体なら、結晶
溶媒（例えば、水）を含み得る。本発明の光学活
性シクロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ン）ジペプチド触媒は、このように固体の場合、
結晶溶媒（例えば、水）が存在するものまたは不
在のものを包含する。 シアノメチルエステルを製造するために使用す
る非対称ケテンは、当該技術で一般的に既知であ
る。本発明で使用するケテンは、対応する酸ハラ
イドを第三級アミンで処理することより製造され
る。 適当な第３級アミンとしては、モノーまたはポ
リアミンなどを含むアルキル、アリールまたは複
素環式の第３級窒素塩基を含む。好ましくは、第
３級アミンは、炭素原子数１〜10のあらゆるアル
キル基、炭素原子数６〜20でハイドロカルビル環
１〜２個のあらゆるアリールまたはアリールアル
キル基を有するアミン、および所望により硫黄、
酸素またはさらに窒素原子を含む５または６員の
複素環式環に少なくとも１個の環窒素原子を含む
あらゆる複素環式アミンであり、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミシ、トリーｎ−プロピルアミ
ンおよびピリジンなどが挙げられる。望ましく
は、第３級アミンは、炭素原子数１〜４の３個の
アルキル基を含むもの、例えば、トリメチルアミ
ン、トリーｎ−プロピルアミン、および特にトリ
エチルアミンまたはトリメチルアミンである。 非対称ケテンを製造する反応は、溶媒の存在ま
たは不在下で行なわれる。溶媒を使用する場合、
溶媒は、好ましくは、炭化水素、塩素化炭化水素
およびエーテルなどのような非水酸基溶媒であ
る。例えば、適当な溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノ
ナン、ｎ−デカンおよびこれらの異性体のような
炭素原子数５〜10のアルカンである。アルカンの
豊富な石油留分、例えば、大気圧で、40〜65℃、
60〜80℃または80〜110℃の沸点範囲のガソリン
も適当である。石油エーテルも適当である。シク
ロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンは、炭素
原子数６〜８の有用なシクロアルカンの例であ
る。芳香族炭化水素溶媒は、炭素原子数６〜10の
もの、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−
およびｐ−キシレン、トリメチルベンゼンおよび
ｐ−エチルトルエンなどであり得る。適当な塩素
化炭化水素は、塩素原子１〜４個が結合した炭素
原子数１〜４のアルカン鎖またはベンゼン環、例
えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、パークロロエタン、クロロベンゼン、１，２
−または１，３−クロロベンゼンなどを含む。エ
ーテルは一般的に、ジエチルエーテル、メチル−
ｔ−ブチルエーテルおよびジイソプロピルエーテ
ルなどのような炭素原子数４〜６のものである。
テトラヒドロフランおよびジオキサンも使用され
る。好ましくは、使用する場合の溶媒は、芳香族
炭化水素、特にトルエンである。 非対称ケテンの製造において、出発物質のモル
比は広範に変化しうる。例えば、塩基に対する酸
ハライドのモル比は、約10：１〜約１：10、好ま
しくは約５：１〜約１：５である。しかし、、酸
ハライドに対して１モル過剰の塩基を使用するの
が望ましい。したがつて、塩基に対する酸ハライ
ドのモル比は、好都合には約１：1.2〜約１：２、
望ましくは約１：１〜約１：５である。 非対称ケテンの製造において、温度は広範に変
化し得る。例えば、常圧では、反応温度は約75〜
95℃が大変有用とわかつているが、例えば約10〜
40℃前後で変ることができる。 生成物の非対称ケテンの分離および回収は、結
晶化などを含む従来の方法により行なわれる。 本発明の方法は、塩基と反応する置換基を含ま
ないあらゆる酸ハライドから非対称ケテンを製造
するのに用いられる。例えば、酸ハライドは、非
環式、脂環式、芳香族または複素環式の酸のハロ
ゲン化物であり得る。好ましくは、酸ハライドは
式 〔式中、Ｘは塩素または臭素のようなハロゲン
原子、R¹およびR²は同一または異なつており、
炭素原子数１〜10のアルキル、アラルキル、アル
コキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニ
ル基、環の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基
を表わすか、またはそれらが結合する炭素原子を
介して一緒になる場合、環の炭素原子数３〜７の
非対称シクロアルキル基を形成し、またR²は炭
素原子数２〜10のアルケニルまたはアルキニル
基、ナフチル基、フエニル基、環原子の１個が酸
素、硫黄または窒素であり残りが炭素原子である
５または６個の環原子を含む複素環式基、または
炭素原子数10までのアシル、アルキル基、または
フエニル基でジ置換されたアミノ基を表わす〕 で示される。R¹およびR²基は、所望により原子
番号９〜35の１個またはそれ以上のハロゲン、炭
素原子数７までのアルキル、ハロアルキルまたは
シクロアルキル基、炭素原子数２〜４のアルケニ
ルまたはハロアルケニル基、炭素原子数１〜４の
ハロアルコキシまたはアルコキシ基、炭素原子数
１〜４のハロアルキルチオまたはアルキルチオ
基、または均等な種類の置換基により置換され得
る。 酸ハライドの１つの種類は、アメリカ合衆国特
許第4062968号、第4199595号記載のものを含むピ
レスロイド酸ハライドである。このような酸ハラ
イドの例としては、式（）において、R¹がイ
ソプロピルまたはシクロプロピルであり、R²が
炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜
６のアルケニル基、所望によりハロゲンが臭素、
塩素またはふつ素であり、アルキル基が炭素原子
数１〜４である１個またはそれ以上のハロゲン、
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアル
コキシにより環置換されたナフチル基、フエニル
基または（ベンジルオキシカルボニル）フエニル
アミノ基であるものを含む。例えば、酸ハライド
は、イソプロピル（４−クロロフエニル）アセチ
ルクロライド、イソプロピル（４−（ジフルオロ
メトキシ）フエニル）アセチルクロライド、イソ
プロピル（（４−（トリフルオロメチル）−３−ク
ロロフエニル）（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノアセチルクロライドドなどである。 好ましくは、式（）において、R¹はイソプ
ロピルであり、R²は、好ましくはパラ位が所望
によりハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基で
置換されたフエニル基、特に有用なのは、４−ク
ロロフエニル、４−（ジフルオロメトキシフエニ
ル）、４−メチルフエニルまたは４−ｔ−ブチル
フエニルなどである。 本発明の多数の非対称ケトン、例えば、アメリ
カ合衆国特許第4199527号にある（４−クロロフ
エニル）イソプロピルケトンは、公知である。い
くつかの他の非対称ケテンは、一般的に既知であ
ると思われるが、特別な種類のもの、例えば、
（４−（ジフルオロメトキシ）フエニル）イソプロ
ピルケトンは新規である。 本発明の他の態様は、αキラル（光学活性）カ
ルボン酸ハライド、その反応性誘導体、またはこ
れに富んだ混合物を、前記のように製造される、
光学活性な所望により置換されたＳ−α−シアノ
−３−フエノキシベンジルアルコールまたはこれ
の豊富な混合物で処理することからなる光学活性
シアノエチルエステルまたはこれに富んだ混合物
の製造方法である。 本発明の方法は、あらゆる光学活性酸ハライド
（これは、塩基と反応する置換基を含まない）か
らエステルを製造するのに有用である。例えば、
酸ハライドは、非環式、脂環式、芳香族または複
素芳香族の酸ハライドであり得る。 反応は、非対称ケトンを処理してエステルを製
造する方法で前述したのと同種の非水酸基溶媒か
ら適当に選択される有機溶媒の存在下、または溶
媒の不在下に行なわれる。溶媒はトルエンのよう
な芳香族溶媒であるのが好ましい。 酸ハライドを用いる反応は、通常他の反応体が
よく混合された後、攪拌下にゆつくりと加えられ
る、好適にはトリエチルアミンまたはピリジンの
ような第３級アミンのようなハロゲン化水素受容
体の存在下に行なわれる。ン Ｓ−アルコールお
よびαキラルカルボン酸ハライドまたはその反応
性誘導体から、光学活性シアノメチルエステルを
製造する反応は、また、不均一系においてイオン
または他の反応性もしくは官能性化学種が相界面
を横断して移動するのを効果的に促進する相間移
動触媒の存在下、相間移動状態で行なわれる。相
間移動触媒の例としては、元素周期表のＡ族元
素（例えば、窒素、リン、ひ素、アンチモンおよ
びビスマス）の有機の四級塩が含まれるが、これ
らに限定されるものではない。 好ましい相間移動触媒は、テトラーｎ−ブチル
ホスホニウムクロライド、トリ−ｎ−ブチル−ｎ
−オクチルホスホニウムブロマイド、ヘキサデシ
ルトリブチルホスホニウムブロマイド、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルト
リエチルアンモニウムブロマイド、トリオクチル
エチルアンモニウムブロマイド、テトラヘプチル
アンモニウムヨウダイド、トリフエニルデシルホ
スホニウムヨウダイド、トリベンジルデシルアン
モニウムクロライド、テトラノニルアンモニウム
ヒドロキサイド、トリカプリリルメチルアンモニ
ウムクロライド、ジメチルジココアンモニウムク
ロライドである。最後の２つはゼネラル・ミル
ズ・カンパニー、ケミカル・デイビジヨン、カン
カキー、I11により製造され、それぞれ「アリコ
ート336（Ｒ）」、「アリコート221（Ｒ）」と名づけら
れている。 エステルの製造において、出発物質のモル比は
広範に変化し得る。例えば、アルコールに対する
酸ハライドのモル比は、約10：１〜約１：10、好
しくは約５：１〜約１：５である。しかし、アル
コールに対して１モル過剰の酸ハライドを用いる
のが望ましい。したがつて、酸ハライドに対する
アルコールのモル比は、望ましくは約１：１〜約
１：５、好都合には約１：１〜約１：1.2である。 エステルの製造において、温度は広範に変化し
得る。常圧では、反応温度は、例えば約０〜約70
℃に変化し得るが、好ましくのは約10〜40℃前後
である。 生成物のエステルの分離および回収は、再結晶
化などを含む従来の方法により行なわれる。 本発明のこの方法は、塩基と反応する置換基を
含まないあらゆる酸ハライドまたはその反応性誘
導体からエステルを製造するのに使用される。例
えば、酸ハライドまたはその反応性誘導体は、当
該技術で従来から既知であり、非環式、脂環式、
芳香族または複素芳香族の酸およびこれらの反応
性誘導体を含み、これらの反応性誘導体は望まし
くは、式 〔式中、Ｘは対応するカルボン酸の反応性誘導
体であり、R¹およびR²は同一または異なつてお
り、炭素原子数１〜10のアルキル、アラルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスル
ホニル基、環の炭素原子数３〜７のシクロアルキ
ル基を表わすか、またはそれらが結合する炭素原
子を介して一緒になる場合、環の炭素原子数３〜
７の非対称シクロアルキル基を形成し、またR²
は炭素原子数２〜10のアルケニルまたはアルキニ
ル基、ナフチル基、フエニル基、還原子の１個が
酸素、硫黄または窒素であり残りが炭素原子であ
る５または６個の環原子を含む複素環式基、また
は炭素原子数10までのアシル、アルキル基もしく
はフエニル基でジ置換されたアミノ基を表わす〕 で示される。 R¹およびR²基は、所望により原子番号９〜35
の１個またはそれ以上のハロゲン、炭素原子数７
までのアルキル、ハロアルキルまたはシクロアル
キル基、炭素原子数２〜４のアルケニルまたはハ
ロアルケニル基、炭素原子数１〜４のハロアルコ
キシまたはアルコキシ基、炭素原子数１〜４のハ
ロアルキルチオまたはアルキルチオ基、または均
等な種類の置換基により置換され得る。反応性誘
導体としては、ハライドすなわち上式（）にお
いてが塩素または臭素のものが好ましい。 酸ハライドの１つの種類は、アメリカ合衆国特
許第4024163号、第4062968号、第4220591号、第
3835176号、第4243819号、第4316913号および第
4199595号記載のものを含むピレスロイド酸ハラ
イドである。このような酸ハライドまたはこれの
反応性誘導体の例としては、式（）において、
R¹がイソプロピルまたはシクロプロピルであり、
R²が炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
数２〜６のアルケニル基、それぞれ所望によりハ
ロゲンが臭素、塩素またはふつ素であり、アルキ
ル基が炭素原子数１〜４である１個またはそれ以
上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコ
キシ、ハロアルコキシにより環置換されたナフチ
ル基、フエニル基または（ベンジルオキシカルボ
ニル）フエニルアミノ基であるか、またはR¹お
よびR²が結合している炭素原子を介してR¹およ
びR²が一緒になり、式 〔式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異な
つており、それぞれ水素原子、原子番号９〜35の
ハロゲン原子または炭素原子数１〜４のアルキル
基を表わすか、またはＹおよびＺは同一または異
なつており、それぞれ炭素原子数１〜４のアルキ
ル基、Ｗは水素原子、Ｘはペンタハロエチル、ジ
ハロビニル、イソブテニル、パーハロメチルビニ
ル、２−フエニル−２−ハロビニル、２−フエニ
ル−１，２，２−トリハロエチル基、または炭素
原子数１〜10のアルコキシイミノメチルもしくは
（シクロアルキル）アルコキシ）イミノメチルを
表わす〕 で示されるシクロプロピル基を形成するものを含
む。 例えば、酸ハライドは、イソプロピル（４−ク
ロロフエニル）アセチルクロライド、イソプロピ
ル（４−（ジフルオロメトキシ）フエニル）アセ
チルクロライド、イソプロピル（（４−トリフル
オロメチル−３−クロロフエニル）（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ）アセチルクロライド、
２，２−ジメチル−３−（２，２−ンクロロビニ
ル）シクロプロパンカルボニルクロライド、２，
２−ジメチル−３−（２，２−ジブロモビニル）
シクロプロパンカルボニルクロライド、２，２−
ジメチル−３−（１，２−ジブロモ−２，２−ジ
クロロエチル）シクロプロパンカルボニルクロラ
イド、１−（４−エトキシフエニル）−２，２−ジ
クロロシクロプロパンカルボニルクロライド、
２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチ
ル）−２−クロロビニル）シクロプロパンカルボ
ニルクロライド、２，２−ジメチル−３−（（イソ
ブトキシイミノ）メチル）シクロプロパンカルボ
ニルクロライド、２，２−ジメチル−３−（（ネオ
ペントキシイミノ）メチル）シクロプロパンカル
ボニルクロライド、２，２−ジメチル−３−
（（（シクロブチル）メトキシイミノ）メチル）シ
クロプロパンカルボニルクロライドまたはクリサ
ンテミルクロライドなどである。 好ましくは、式（）において、R¹はイソプ
ロピルであり、R²は、好ましくはパラ位が所望
によりハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基で
置換されたフエニル基、特に有用なのは、４−ク
ロロフエニル、４−（ジフルオロメトキシフエニ
ル）、４−メチルフエニルまたは４−ｔ−ブチル
フエニルなどである。 本発明の１つの態様において、Ｓ−α−シアノ
−３−フエノキシベンジルアルコールまたはこれ
の豊富な混合物をＳ−α−イソプロピルフエニル
酢酸クロライドまたは所望により置換されたキラ
ルシクロプロパンカルボン酸クロライドで処理し
て光学活性シアノメチルエステルまたはこれの豊
富な混合物が得られる。 光学活性形が本発明の方法の１つまたはそれ以
上の態様により製造されるシアノメチルエステル
すなわち式 で示されるものは、フランシス等、ジヤーナル・
オブ・ケミカル・ソサイアテイ95巻1403−1409
頁、（1909年）等の当該技術で一般に知られ、ア
メリカ合衆国特許第4151195号、第4239737号、第
4328167号、第4133826号およびイギリス特許第
2014137号などで光学形として知られている。製
造されたα−シアノメチルエステルの全ては、当
該技術で知られた従来の加水分解法により、対応
する酸に加水分解し得る。好ましくは、生成物の
光学活性エステルは、Ｓ−α−シアノ−３−フエ
ノキシベンジルＳ−α−イソプロピル（ｐ−クロ
ロフエニル）アセテート、Ｓ−α−シアノ−３−
フエノキシベンジルＳ−α−イソプロピル（ｐ−
（ジフルオロメトキシ）フエニル）アセテート、
Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジル（1R、
シス）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート、Ｓ
−α−シアノ−３−フエノキシベンジル（1R、
シス）−３−（２，２−ジブロモビニル）−２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート、Ｓ
−α−シアノ−３−フエノキシベンジル（1R、
シス）−３−（１，２−ジブロモ−２，２−ジクロ
ロエチル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシレート、Ｓ−α−シアノ−３−フエノキ
シベンジル（1R、シス）−２，２−ジメチル−３
−（ネオペントキシイミノメチル）シクロプロパ
ンカルボシレートなどである。 以下で実施例により、本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フエニ
ルアラニンの製造。 Ｄ−フエニルアラニン試料15.0gを、50％水酸
化ナトリウム7.26gを含有する水溶液45mlに溶解
した。この溶液を０〜10℃で撹拌し、これにベン
ジルクロロホルメート16.3gをいくつかに分けて
素早く加えた。反応は緩やかな発熱反応で、上記
添加後すぐに、固形物が沈澱した。水45mlおよび
50％水酸化ナトリウム3.63gを更に加えて、固形
物のほとんどを再溶解させた。反応混合物を20分
間撹拌し、その後6N塩酸で酸性化した。生成す
る固形物を過し、水、次いでヘキサンで洗い、
吸引し、さらに真空乾燥し、白色固形物47gを得
た。この固形物をエーテルに溶解し、1N塩酸で
２回次いで水で洗い、MgSO₄で乾燥し、35℃、
2.5mmHgで溶媒を除去し、無色の油として所望の
生成物27.7gを得た。 実施例 ２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フエニ
ルアラニンｐ−ニトロフエニルエステルの製造。 撹拌機および滴下漏斗を備えた300ml３つ口フラ
スコに、ピリジン135mlおよび上記実施例１の酸
27gを窒素気流下に仕込み、次いでｐ−ニトロフ
エノール13.2gを加えた。反応溶液を０〜10℃に
冷却し、オキシ塩化りん14.6gを加えた。反応混
合物を25℃に温め、15分間撹拌し、次いで冷水
300ml中に注いだ。生成固形物を過し、水で洗
浄し、減圧乾燥し、生成物33gを得た。熱エチル
アルコールから−５℃に冷却することにより結晶
化させた。生成物を過し、冷エチルアルコール
次いでヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、所望の生
成物28.7gを得た。融点：122.5〜124.5℃〔α〕
²³ _D：＋24.7（Ｃ＝2.0、溶媒：ジメチルホルムアミ
ド）。 実施例 ３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フエニ
ルアラニル−Ｄ−ヒスチジンメチルエステルの製
造。 Ｄ−ヒスチジンメチルエステル5.0gおよび塩化
メチレン40mlに、撹拌下、トリエチルアミン
4.18g、更に上記実施例２で製造したニトロフエ
ニルエステル8.27gを加えた。反応混合物はすぐ
に明黄色になり、固形物が沈澱し始めた。反応混
合物を２時間撹拌し、−10℃で１晩放置した。反
応混合物を室温に温めて、トリエチルアミン0.6
mlを加えた。次いで、Ｄ−ヒスチジンメチルエス
テル塩酸塩490mgを加え、撹拌を２時間続けた。
反応混合物を水20ml次いで10％水酸化アンモニウ
ム20mlで２回、さらに水20mlで２回洗浄した。全
ての洗浄液を塩化メチレン20mlで連続して逆抽出
し、一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥し、100ml
に濃縮し、シリカで過し、メタノール／酢酸エ
チル（20／80）混合液25mlを加えた。得られる溶
離液を40mlに濃縮し、ジエチルエーテルで120ml
にした。沈澱する固形物を過し、ジエチルエー
テルで洗い、減圧乾燥し、白色固形物として所望
の生成物5.66gを得た。融点：114.5〜117℃、
〔α〕²⁰ _D：−55.5（c2、溶媒：CHCl₃）。 実施例 ４ シクロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒステジ
ン）の製造。 上記実施例３のメチルエステル5.60gを、撹拌
下、メタノール100ml中で10％パラジウム炭素220
mgを用い大気圧で水素添加した。３時間後、固形
物が沈澱し始めた。撹拌を容易にするため更にメ
タノール2.5mlを加えた。７時間後、メタノール
280mlを更に加え、混合物を還流するために加熱
した。混合物を熱時過し、液をゲル柔塊にな
るまで濃縮し、ジエチルエーテル100mlと混合し
た。生成する固形物を過し、ジエチルエーテル
で洗い、吸引下次いで高真空下35℃で乾燥し、わ
ずかに灰色がかつた白色粉末として所望の生成物
3.29gを得た。〔α〕²³ _D：＋68.5（c2.0、溶媒：
CH₃COOH）。 実施例 ５ （４−クロロフエニル）イソプロピルケトンの
製造。 塩化メチレン10mlおよびイソプロピル（４−ク
ロロフエニル）アセチルクロライド2.31gの溶液
に、トリエチルアミン1.5gを１回で加えた。18時
間後、混合物にヘプタン15mlを加え、トリメチル
アミン塩酸塩を過により除いた。液から溶媒
を除去し、ヘプタン10mlを加え、混合物を過
し、溶媒を除去して黄色残渣を得た。この残渣を
GLC分析のため、ヘプタン５mlに溶解した。反
応液をバンタムウエアのシヨートネツクヘツドを
用いて125〜150℃の油浴により、0.2〜0.05mmHg、
110〜100℃のヘツド温度で蒸留すると、蒸留物
0.95gおよびゴム0.81gを得た。蒸留物を２倍容積
のヘキサンにより−180℃で２回結晶化した。固
形物を溶融して約40℃0.5mmHgで蒸留し、黄色液
として所望の生成物0.42gを得た。 実施例 ６ （４−クロロフエニル）イソプロピルケテンの
製造。 500mlフラスコ中で、イソプロピル（４−クロ
ロフエニル）酢酸53.2gを塩化チオニル21.5mlで
処理して、80℃にゆつくりと加熱し、20分間80℃
に保つた。反応混合物を２日間室温で放置した。
揮発物を、0.5mmHg、75℃で除去した。生成する
黄色液を塩化メチレン250mlで希釈し、続いてト
リエチルアミン38.0gを加えた。30分後トリエチ
ルアミン塩酸塩が沈澱し始めるまで混合物を撹拌
した。16時間後、反応混合物を過し、固形物の
トリエチルアミン塩酸塩をヘプタンで洗つた。溶
媒のほとんどを、50℃の回転式蒸発器により液
から除去した。残渣をヘプタン75mlで希釈し、前
記のような過によりトリエチルアミン塩酸塩を
除いた。液から再び溶媒を除去し、ヘプタン75
mlで再希釈し、ヘプタン25mlを加えて再過し
た。液をドライアイス中で冷却し、接種して結
晶化させた。生成する結晶を過棒を用いて過
し、冷ヘプタンで洗つた。過固形物を1.5倍容
積のヘプタンに溶解、希釈し、−80℃で結晶化し、
集めた固形物を溶融し、−80℃に保存した、液
である溶液を温め、ほとんどの溶媒を除き、バン
タムウエアのシヨートパスヘツドを用いて油浴に
より0.05〜0.06mmHg、90〜120℃で蒸留した。全
蒸留物は、60〜85℃のヘツド温度で集め、明黄橙
色液として14.5gであつた。蒸留物を、等容積の
ペンタンから−80℃で結晶化させ、前記のように
過し、ヘプタンで２度洗い、温めると第二の溶
融物を得た。合計5.97gの溶媒除去した液を６
インチの試験管中で上記のように結晶化し、溶融
物は、上述のようにすぐに再結晶化し第三の溶融
物を与えた。３つの溶融物を一緒にし、５mmHg、
50℃で蒸留し、黄色液として所望のケテン29.4g
を得た。 実施例 ７ （４−クロロフエニル）イソプロピルケテンの
製造。 イソプロピル（４−クロロフエニル）アセチル
クロライド57.75gにトリエチルアミン69.4mlを加
えた。混合物を20℃で一夜放置した。生成する柔
塊固形物を破砕し、蒸留ヘキサン300mlで希釈し、
過した。固形物をヘキサン75mlで３回洗い、
過し、塩化カルシウム乾燥空気により吸引乾燥
し、トリエチルアミン塩酸塩32gを得た。一緒に
したケテンのヘキサン溶液から、ゆつくりとさら
に固形物が沈澱した。フラスコをアルミニウムホ
イルで包み、混合物を一晩室温で放置し、過す
ると、さらに固形物0.75gを得た。回転式蒸発に
より液から溶媒を除き、それから１mmHgにし
た。混合物にヘキサン500mlを加え、過後、
液を溶媒除去し黄色油を得た。この油をバンタム
ウエアのシヨートパスヘツドにより0.5mmHgで蒸
留して黄色液として所望のケテン28.61gを得た。
d²⁰：1.10。 実施例 ８ Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コールの製造。 100mlの３つ口バンタムウエア・フラスコにシ
クロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）
43mgを仕込み、このフラスコを窒素気流下におい
た。それからシリンジでシアン化水素3.51mlを加
えると、触媒は膨張し、ゲルになつた。５分後、
トルエン30mlを加えると、余分の触媒が沈澱し
た。３−フエノキシベンズアルデヒド5.95gを直
ちに全部加えた。反応混合物を4.75時間撹拌し、
それから濃塩酸10滴を含む水20mlで反応を止め
た。トルエン溶液を分離し、水で２回洗い、分析
のためトルエン50mlで希釈した。分析より、80％
Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアルコ
ール異性体が製造されていることがわかつた。 実施例 ９ Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コールの製造。 シクロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ン）171mgを使用して、上記実施例８の反応をく
り返した。時間をおいて、サンプル0.25mlを取
り、気液クロマトグラフイーにより分析し、下記
の結果を得た。

【表】 ７時間後、反応混合物に1N塩酸10mlを加え、
反応を止めた。有機層を分離し、水で２回洗い、
MgSC₄で乾燥し、過し、−10℃に保つた。液
をトルエンで50mlで希釈して旋光度測定し、10cm
セル中21℃で−1.54゜の結果を得た。生成物の試
料をｐ−ニトロフエニル酢酸無水物でアセチル化
し、立体異性比は、キラルパークルカラムの
HPLCで測定し、71％Ｓ−α−シアノ−３−フエ
ノキシベンジルアルコールおよび29％Ｒ−α−シ
アノ−３−フエノキシベンジルアルコールの結果
を得た。 実施例 10 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コールの製造。 磁石式撹拌機および隔膜カバー付丸底の小さい
フラスコ２個にそれぞれ、シクロ（Ｄ−フエニル
アラニル−Ｄ−ヒスチジン）を仕込み、窒素気流
下においた。シアン化水素0.98mlをトルエン25ml
で希釈し、この溶液５mlを２個のフラスコに入れ
た。約５分後、３−フエノキシベンズアルデヒド
（POAL）0.87mlを２個のフラスコに入れた。フ
ラスコNo.１を油浴中35℃で、フラスコNo.２を水浴
中24〜26℃で撹拌した。この実験の結果を第１表
に示す。

【表】 実施例 11 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コールの製造。 シクロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ン）0.0099m／Kgを３−フエノキシベンズアルデ
ヒド0.99m／Kg、続いてシアン化水素22m／Kgお
よび水190ppmと接触させて反応を行なつた。反
応は、トルエン中25℃で行なつた。アルデヒド93
％の転化率で得られた生成物は、88％のＳ−α−
シアノ−３−フエノキシベンジルアルコール異性
体であつた。 実施例 12 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コールの製造。 25℃のシクロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒ
スチジン）0.2933gおよびジエチルエーテル15ml
に３−フエノキシベンズアルデヒド2.907g、続い
てシアン化水素0.940gを加えた。２時間後、94％
の３−フエノキシベンズアルデヒドが転化し、生
成物は、84％の鏡像体過剰のＳ−α−シアノ−３
−フエノキシベンジルアルコールであつた。４〜
20時間後、99.4％の３−フエノキシベンズアルデ
ヒドが転化し、生成物は、67〜68％の鏡像体過剰
のＳ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コールであつた。 実施例 13 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コールの製造。 シクロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ン）0.0200gを25℃で窒素気流下、３−フエノキ
シベンズアルデヒド1.4037gで処理して触媒を分
散させ、続いて13.65％シアン化水素含有トルエ
ン液2.1812gを注入して処理することにより反応
を行なつた。2.7時間後、93％の３−フエノキシ
ベンズアルデヒドが転化し、生成物は、77％鏡像
体過剰のＳ−α−シアノ−３−フエノキシベンジ
ルアルコールであつた。 実施例 14 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コールの製造。 シクロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ン）0.0519gおよびジエチルエーテル9.32mlに３
−フエノキシベンズアルデヒド1.811g、続いてシ
アン化水素0.617gを接触させることより25℃で反
応を行なつた。3.6時間後、99.4％の３−フエノ
キシベンズアルデヒドが転化し、生成物は72％の
鏡像体過剰のＳ−α−シアノ−３−フエノキシベ
ンジルアルコールであつた。 実施例 15 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルＳ−
イソプロピル（４−クロロフエニル）アセテート
の製造。 トルエンを含む２個の１ドラムのバイヤルにＳ
−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアルコー
ル0.135gの溶液１ml、続いてＳ−イソプロピル
（４−クロロフエニル）アセチルクロライドのト
ルエン溶液0.504mlを仕込んだ。 第１のバイヤルに２，６−ルチジン0.07mlを撹
拌下に加えた。反応混合物は、すぐに温かくな
り、固形物が沈澱した。撹拌を10分間続けたが、
変化はなかつた。混合物を続けて水、うすい塩
酸、水で洗い、MgSO₄で乾燥した。生成する油
は、75.5％のＳ−α−シアノ−３−フエノキシベ
ンジルＳ−イソプロピル（４−クロロフエニル）
アセテート異性体を含んでいた。 第２のバイヤルにトリエチルアミン0.083mlを
撹拌下に加えた。反応がすぐに起こり、上記のよ
うに生成物を回収し、72.0％のＳ−α−シアノ−
３−フエノキシベンジルＳ−イソプロピル（４−
クロロフエニル）アセテート異性体を得た。 実施例 16 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジル
（1R，シス）−２，２−ジメチル−３−（２，２−
ジクロロビニル）シクロプロパンカルボキシレー
トの製造。 （1R，シス）−２，２−ジメチル−３−（２，
２−ジクロロビニル）シクロプロパンカルボン酸
1gの塩化メチレン25ml溶液に、塩化チオニル
0.5g、続いてジメチルホルムアミド数滴を加え
た。反応混合物を一晩還流し、40℃で加圧下に溶
媒を除いた。残渣をベンゼン20mlに溶解し、Ｓ−
α−シアノ−３−フエノキシベンジルアルコール
（90％のＳ−異性体鏡像体過剰）0.4gのベンゼン
２ml溶液、続いてピリジン0.5mlをベンゼン２ml
混合液を加えた。反応混合物を、1.5時間撹拌し
た。反応溶液を水に注ぎ、エーテルで抽出し、エ
ーテル層を希塩酸、続いて炭酸水素ナトリウム溶
液で洗つた。有機層を水洗し、MgSO₄で乾燥し、
濃縮して黄色油を得た。これをクロマトグラフに
かけて、所望の生成物0.53gを得た。〔α〕²⁰ _D：
26.55゜（0.558g／ml、溶媒：CH₂Cl₂）。 実施例 17 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルＳ−
イソプロピル（４−クロロフエニル）アセテート
の製造。 １ドラムのバイヤルに、Ｒ／Ｓ比がおよそ72／
28であるα−シアノ−３−フエノキシベンジルア
ルコール液１mlおよび（４−クロロフエニル）イ
ソプロピルケテン0.121mlを加えた。次に、シク
ロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）を
加えた。反応混合物を20時間室温で撹拌し、白色
不溶塊を含む無色の生成物液を得た。反応混合物
を遠心分離し、不溶ゲル塊を１mlヘキサンで４回
洗浄して遠心分離した。有機抽出物を、希塩酸、
水で洗い、乾燥し、１ml以下に濃縮し、トルエン
で２mlに希釈した。所望の生成物はパークルカラ
ム分析により、63％のＳ−α−シアノ−３−フエ
ノキシベンジルＳ−イソプロピル（４−クロロフ
エニル）アセテートおよび15％のＲ−α−シアノ
−３−フエノキシベンジルＲ−イソプロピル（４
−クロロフエニル）アセテートを含んでいた。 実施例 19 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルＳ−
イソプロピル（４−クロロフエニル）アセテート
の製造。 上記実施例18から回収した触媒ゲルをヘキサン
1.5mlで洗い、１ドラムのバイセルに仕込んだ。
バイヤルに実施例14で述べたＳ−α−シアノ−３
−フエノキシベンジルアルコール液１mlおよび
（４−クロロフエニル）イソプロピルケテン0.121
mlを仕込んだ。反応混合物を16時間撹拌し、それ
からヘキサン１mlで５回抽出し、抽出物を濃縮
し、分析のためトルエンで２mlに希釈した。所望
の生成物は、パークルカラム分析により、62.4％
のＳ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルＳ−
イソプロピル（４−クロロフエニル）アセテート
および14.1％のＲ−α−シアノ−３−フエノキシ
ベンジルＲ−イソプロピル（４−クロロフエニ
ル）アセテートを含んでいた。 実施例 20 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルＳ−
イソプロピル（４−クロロフエニル）アセテート
の製造。 磁石式撹拌棒およびシクロ（Ｄ−フエニルアラ
ニル−Ｄ−ヒスチジン）４mgを含む0.5ドラムの
バイヤルを、窒素で満たし、栓をした。このバイ
ヤルに３−フエノキシベンズアルデヒド0.174g、
続いてシアン化水素0.044mlを注入した。５分間
撹拌して、（４−クロロフエニル）イソプロピル
ケテン0.18mlを加えた。２日後、反応混合物をト
ルエンで希釈し、1N塩酸、水で洗い、MgSO₄で
乾燥し、過した。これのトルエン１ml溶液を分
析し、所望化合物に富んでいると判明した。 実施例21〜103 バイヤルに13.5重量／体積％のラセミ性α−シ
アノ−３−フエノキシベンジルアルコール液の
0.6Mトルエン溶液、続いて５重量／体積％過剰
の（４−クロロフエニル）イソプロピルケテンお
よび4m％の触媒を仕込んだ。反応混合物を25℃
で、反応が本質的に完全に進行するか終了するま
で撹拌した。 第２表に、種々の触媒を使用した時に生成する
主要異性体を示した。ここで、触媒を表わすのに
使用する記号は、ペプチド化学では一般的なもの
であり、例えばシユローダーおよびラブクの
「ザ・ペプチド」第巻、XI〜ページ
（1966）に記載されている。異性体は、Aα＝Ｓ−
酸Ｓ−アルコール異性体、Aβ＝Ｓ−酸Ｒ−アル
コール異性体、Bα＝Ｒ−酸Ｓ−アルコール異性
体、Bβ＝Ｒ−酸Ｒ−アルコール異性体である。 本発明の範囲内である種々の反応条件を選択す
ることにより、反応速度および主要異性体の量が
変化し得る。もちろん、実施例20〜109において、
純粋な光学活性のＲ−もしくはＳ−α−シアノ−
３−フエノキシベンジルアルコールまたはこれが
非常に豊富である混合物に置き換えることは、本
発明の範囲内であり、主要異性体生成物の量を増
加させる。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 110 α−シアノ−３−フエノキシベンジルα−イソ
プロピル（４−クロロフエニル）アセテートの製
造。 イソプロピル（４−クロロフエニル）アセチル
クロライド2.31gの混合物を実施例５〜７と同じ
方法で、無水トリエチルアミン2.78mlで処理し、
イソプロピル（４−クロロフエニル）イソプロピ
ルケトンのトルエン８mlの溶液を得た。 ３−フエノキシベンズアルデヒド2.00g、トル
エン８mlとシアン化水素0.55gの混合物を窒素気
流下に撹拌した。この冷却溶液に、水0.5ml、続
いてゆつくりと濃塩酸0.86mlを加えた。反応混合
物を室温で10分間撹拌し、濃塩酸を一滴ずつ加え
た。有機層をピペツトで分離し、更にトルエン３
mlを加えMgSO₄3gを通して過した。この液
を、−50℃に冷却した上記ケトン溶液（トリエチ
ルアミン含有）に加えた。反応液を室温まで温め
て、10分間放置し、連続的にして水、５％炭酸ナ
トリウム溶液、水、次いで希塩酸で洗い、シリカ
ゲルのカラムに入れ、ジエチルエーテル／トルエ
ン＝36／64で溶離させた。溶離液をMgSO₄で乾
燥し、溶媒を除去し、茶色の油3.98gを得た。こ
れは、65％の鏡像体対、Ｓ−α−シアノ−３−フ
エノキシベンジルＲ−イソプロピル（４−クロロ
フエニル）アセテート、Ｒ−α−シアノ−３−フ
エノキシベンジルＳ−イソプロピル（４−クロロ
フエニル）アセテートおよび35％のPR、SSの鏡
像体対を有していた。 実施例 11 α−シアノ−３−フエノキシベンジルイソプロ
ピル（４−クロロフエニル）アセテートの製造。 １ドラムのバイヤルに、実施例９で製造した異
性体比Ｒ／Ｓ＝72／28であるα−シアノ−３−フ
エノキシベンジルアルコール0.6ミリモルのトル
エン溶液１mlを仕込んだ。これに（４−クロロフ
エニル）イソプロピルケテン0.121ml、続いてト
リエチルアミン0.0084mlを加えた。反応混合物は
温かくなり、反応は１分以内に完了した。混合物
を1NHCl、水で洗い、MgSO₄で乾燥し、トルエ
ンで２mlに希釈した。キラルパークルカラムの液
体クロマトグラフイ−分析によれば、Ｓ−α−シ
アノ−３−フエノキシベンジルＲ−イソプロピル
（４−クロロフエニル）アセテート／RS異性体／
SS異性体／RR異性体＝13.6／42.2／30.6／13.6の
異性体比であつた。 実施例 112〜121 Ｓ−α−シアノ−３−フエノキシベンジルイソ
プロピル（４−クロロフエニル）アセテートの製
造。 上記実施例110および111と同じ方法で、等量の
非キラル第３級アミン、（４−クロロフエニル）
イソプロピルケテンおよびＳ−α−シアノ−３−
フエノキシベンジルアルコールを０℃で反応させ
た。 この実験の結果を第３表に示す。ここで、大文
字のＡおよびＢは、エステル生成物の酸部分のＳ
またはＲの絶対立体配置をそれぞれ示し、αは、
エステル生成物のアルコール部分のＳの絶対立体
配置を示す。 全ての反応で、約86％のＳ−異性体であるα−
シアノ−３−フエノキシベンジルアルコールの同
試料を用いた。 本発明の範囲内である種々の反応条件を選択す
ることにより、反応速度および主要異性体の量が
変化し得る。もちろん、実施例110〜121におい
て、純粋な光学活性のＲ−もしくはＳ−α−シア
ノ−３−フエノキシベンジルアルコールまたはこ
れが非常に豊富である混合物に置き換えること
は、本発明の範囲内であり、ＲまたはＳ異性体の
量を増加させる。

【表】 ミン

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 実質的に水不混和性の非プロトン性溶媒およ
   びシクロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
   ン）ジペプチド触媒の存在下に、適宜置換されて
   いてもよい３−フエノキシベンズアルデヒドをシ
   アン化水素供給源で処理することを特徴とする適
   宜置換されていてもよいＳ−α−シアノ−３−フ
   エノキシベンジルアルコールまたはこれに富む混
   合物の製造方法。 ２ 溶媒が芳香族炭化水素もしくはエーテルまた
   はこれらの混合物である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３ 溶媒がトルエンもしくはジエチルエーテルま
   たはこれらの混合物である特許請求の範囲第２項
   記載の方法。 ４ 適宜置換されていてもよい３−フエノキシベ
   ンズアルデヒド１モル当り約１ないし約３モルの
   シアン化水素を使用する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ５ 溶媒および／またはアルデヒドの導入と同時
   または導入後にシアン化水素を導入するか、或い
   は溶媒および／またはアルデヒドの導入をシアン
   化水素の導入後に急速に行なう特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ６ アルデヒドが３−フエノキシベンズアルデヒ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の方法。