JPH0333708B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、グアニジン誘導体、特に下記〔〕
式で示されるＮ−メチル−N′−シアノ−N″−〔２
−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチ
オ｝エチル〕グアニジンの製造方法に関する。 上記グアニジン誘導体〔〕は一般名をシメチ
ジン（Cimetidine）と称せられ、ヒスタミン−
H₂−セレプタ拮抗作用を有する抗潰瘍剤として
有用である。 シメチジンの従来の製造法（例えば、特開昭49
−75574号、同50−105664号、同51−125074号な
ど）は、いづれもイミダゾール環を酸付加塩もし
くはフリー塩基として反応を行なわしめるもので
あるが、イミダゾール環自体、アミンの性格をも
つ反応活性基であるため、副反応を避け得ず、目
的生成物の単離に煩雑な処理を要するばかりか、
収率も約30％程度と極めて低い。しかも、その反
応には高価なシステアミン（HSCH₂CH₂NH₂）
の使用を要するためコスト上昇を余儀なくされて
いる。 本発明は上記欠点を解消した新規合成法を提供
する。以下、本発明について説明する。 本発明方法によれば、まず式〔〕： で示される４−メチル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールまたはその塩酸塩と、ベンジルクロラ
イド〔〕： とを塩基の存在下に反応させて、式〔〕： 〔式中、Bzは

【式】を表わす。〕 で示される１−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−
ヒドロキシメチルイミダゾールを得る。 上記反応に用いられる塩基は脱塩化水素剤とし
ての役割を有するもので、これにはトリエチルア
ミン、ピリジンなどの第３級アミンの有機塩基が
好ましく、また炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることも
できる。また、化合物〔〕がフリー塩基の場合
は自体脱塩化水素剤として作用することもある。
該反応は無溶媒でも進行するが、好ましくは、メ
タノール、エタノールなどの低級アルコール、
水、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中で行なわれる。反応は室温から140℃の広範囲
で行なうことができ、また反応時間は約５〜12時
間であるが、厳密なものではない。 上記反応生成物〔〕を、塩化チオニル
〔〕： SOCl₂ 〔〕 と反応させて、式〔〕 （式中、Bzは前記と同義〕 で示される１−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−
クロロメチルイミダゾールまたはその塩酸塩を得
る。 上記反応は、クロロホルムなど、塩化チオニル
に対して不活性な溶媒中、あるいは塩化チオニル
自体を溶媒として行なうことができる。反応温度
は室温で十分であり、また約30分以内で反応は
ほゞ完結する。 上記で得られた生成物〔〕は、ついで脱塩化
水素剤としての塩基の存在下に、メルカプトエタ
ノール〔〕：HS−CH₂CH₂−OH 〔〕 と反応させて、式〔〕 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される１−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−
〔（２−ヒドロキシエチル）チオメチル〕イミダゾ
ールを得る。 上記反応は、溶媒中、窒素ガスなどの不活性雰
囲気下に行なわれる。溶媒はメタノール、エタノ
ールなどの低級アルコールが好ましく、特にエタ
ノールが好適である。塩基としては、ナトリウム
エチラート（C₂H₅ONa）、カリウムエチラート
（C₂H₅OK）などアルカリ金属のアルコラートが
好ましい。該反応は室温以下、好ましくは約０℃
以下で行なわれる。反応時間は約10時間で十分で
ある。なお、上記反応におけるメルカプトエタノ
ール〔〕は２倍モル量加えられるが、単離操作
により容易に除去でき、生成した化合物〔〕は
精製処理を要することなく次の工程に進むことが
できる。 ついで上記生成物〔〕は塩化チオニル
（SOCl₂）と反応させて、式〔〕： 〔Bzは前記と同義〕 で示される１−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−
〔（２−クロロエチル）チオメチル〕イミダゾール
またはその塩酸塩を得る。 この反応は、好ましくはクロロホルムなど、塩
化チオニルに不活性な溶媒中で行われるが、必ず
しもこれを必要とせず、塩化チオニル自体を溶媒
としてもよい。反応温度は室温で十分であり、約
30分以内に反応の完結をみる。 上記反応生成物〔〕は、ついで溶媒中、塩基
の存在下に、式〔〕： で示されるＮ−メチル−N′−シアノグアニジン
と反応させ、式〔XI〕： 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示されるＮ−メチル−N′−シアノ−N″−〔２−
｛（１−ベンジル４(5)−メチル−５(4)−イミダゾリ
ル）メチルチオ｝エチル〕グアニジンを得る。 上記反応の溶媒として、メタノール、エタノー
ルなどの低級アルコール、ジメチルホルムアミ
ド、水、アセトン、アセトン−水混合系などが用
いられる。溶媒の選択は上記反応生成物〔XI〕の
収率に極めて大きな影響を与える。この点より、
アセトン−水混合系は最も好ましい溶媒の１つで
ある。塩基は、脱塩化水素剤として加えられ、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基が
好ましく用いられる。該塩基は酸付加塩としての
化合物〔〕の塩酸を捕捉する分を考慮して２倍
モル量以上加えることが望ましい。なお、反応は
室温ないし約130℃前後の広範囲で行なつてよい
が、単に室温で攪拌するだけで、反応を完結させ
ることができる。反応時間は、反応温度より１日
〜１週間にわたる。 上記で得られた反応生成物〔XI〕を、ついで脱
ベンジル化することにより最終目的化合物である
シメチジン〔〕が得られる。この脱ベンジル化
は、水素源としての液体アンモニアを溶媒とし、
金属ナトリウムの存在下で行なうことによりグア
ニジン部を破壊することなく達成される。 本発明方法は、上述のように、イミダゾール環
の窒素原子の水素をベンジル基で置換して反応を
行なう。従来のようにイミダゾール環をフリー塩
基などの形で反応させるのでは、自体弱塩基性で
あるため、塩基性条件下で極めて不安定で副反応
の生起を避け得ない。例えば、ESPAA474083
号には、下記化合物〔XII〕： と、前記化合物〔〕（Ｎ−メチル−N′−シアノ
グアニジン）とを反応させてシメチジン〔〕を
合成する方法が記載されているが、本発明者等の
追試によれば、目的化合物の合成は殆んど不可能
であり、その原因は、上記化合物〔XII〕のアミン
の性格をもつイミダゾール環のＮ−の窒素原子
が反応に関与するためであることが確認された。
本発明では、上記のように、このイミダゾール環
の窒素原子がベンジル基で保護され、アミンとし
ての性格がブロツクされるので、塩基性条件下に
も安定で副反応を防ぐことができ、かつ最終的な
脱ベンジル化も、前記のごとくグアニジン部を破
壊させず容易に達成することができる。 このように本発明によれば、副反応を生ずるこ
となく円滑な反応の進行により、目的とするシメ
チジン〔〕を高収率で合成することができる。
しかも、その合成に、従来法のようなシステアミ
ンなどの高価な試薬を必要としない。また、本発
明方法における各反応工程はいづれも常温以下で
行なうことができ、かつ化合物〔〕以外は粗生
成物のまゝで次工程に進むこともできるなど、操
作が極めて簡単である。 次に、本発明方法について実施例を挙げて具体
的に説明する。但し、本発明方法はこれに限定さ
れるものではなく、またその方法のみが最適条件
と解釈されてはならない。 実施例 〔Ａ〕 １−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール（化合物〔〕の
合成： 化合物〔〕＋化合物〔〕→化合物〔〕 ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル〔〕10ｇ（0.089モル）、炭酸カリウム
（K₂CO₃）12.3ｇ（0.089モル）およびジルクロラ
イド〔〕12.5ｇ（0.982モル）をアセトン100ml
に加え一夜還流する。反応液を温かいうちに過
し、無機塩をアセトンで洗浄して液に合する。
該液を約半分量まで濃縮し、放置冷却すると結
晶化し、粗結晶13.3ｇ（74％）を得る。これをア
セトンから再結晶させると、針状結晶として１−
ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール〔〕を得る。 融点：171〜174℃。 TLC：キーゼルゲルプレートにより展開溶媒
を、メタノール−酢酸エチル（１：１）にする
と、Rf＝0.5。 〔Ｂ〕 １−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−ク
ロロメチルイミダゾール塩酸塩〔〕の合成： 化合物〔〕＋化合物〔〕→〔〕 上記で針状結晶として得た１−ベンジル−４(5)
−メチル−５(4)−ヒドロキシメチルイミダゾール
〔〕0.2ｇ（0.00099モル）に室温下、塩化チオ
ニル〔〕５mlを滴下し、反応液が均一化したの
ち30分間攪拌を続ける。塩化チオニル〔〕を留
去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化させ、１−
ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−クロロメチルイ
ミダゾール塩酸塩〔〕を定量的に得る。収量
0.22ｇ（85.0％） 融点：165〜171℃。 TLC：キーゼルゲルプレートにより展開溶媒
をメタノール−酢酸エチル（１：１）にすると、
Rf＝0.7。 〔Ｃ〕 １−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−
〔（２−ヒドロキシエチル）チオメチル〕イミダ
ゾール〔〕の合成： 化合物〔〕＋化合物〔〕→化合物〔〕 無水エタノール20mlに金属ナトリウム0.179ｇ
（0.0078モル）を溶かす。氷−塩系でこれを冷却
しながら、５mlの無水エタールにメルカプトエタ
ノール〔〕0.6ｇ（0.0078モル）を溶かした溶
液を徐々に滴下する。滴下終了後、その温度で30
分間攪拌を続ける。 前記実施例で得られた１−ベンジル−４(5)メチ
ル−５(4)−クロロメチルイミダゾール塩酸塩
〔〕１ｇ（0.0039モル）を無水エタノール10ml
に溶かしこの溶液を前記反応液に30分を要して滴
下し、一夜攪拌したのち、過する。液を留去
し、１規定水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチ
ルで振とうし、酢酸エチル相を得る。これを活性
炭処理し、芒硝で乾燥したのち留去して、油状物
として１−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−〔（２
−ヒドロキシエチル）チオメチル〕イミダゾール
〔〕を得る。収量0.8ｇ（78.1％）・ 〔Ｄ〕 １−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−
〔（２−クロロエチル）チオメチル〕イミダゾー
ル塩酸塩〔〕の合成： 化合物〔〕＋化合物〔〕→化合物〔〕 上記で得られた油状物0.2ｇにクロロホルム10
c.c.を加え溶解する。これに塩化チオニル〔〕１
c.c.を室温で徐々に滴下し滴下し終つたら30分間攪
拌する。反応液より塩化チオニルを留去し、残渣
に酢酸エチルを加えて結晶化させる。結晶を取
し、メタノールに溶かし、脱色炭により処理、芒
硝による乾燥を経て、溶媒を留去する。得られた
結晶をアセトンで再結晶させ、鱗状結晶として１
−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−〔（２−クロロ
エチル）チオメチル〕イミダゾール塩酸塩〔〕
を得る。収量0.21ｇ（86.7％）。 融点：155〜157℃（分解）。 TLC：キーゼルゲルプレートで展開溶媒を酢
酸エチルにすると、Rf＝0.4〜0.5。 〔Ｅ〕 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−
｛（21−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−イミダ
ゾリル）メチルチオ｝エチル〕グアニジン
〔XI〕の合成： 化合物〔〕＋化合物〔〕→化合物〔XI〕 水１mlに水酸化ナトリウム0.1ｇ（0.0025モル）
を溶かし攪拌する。これにアセトン10mlを加え、
ついでＮ−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
0.12ｇ（0.0012モル）〔この製造法は後記参考例
参照〕を溶かす。この溶液に、前記で得られた１
−ベンジル−４(5)−メチル−５(4)−〔（２−クロロ
エチル）チオメチル〕イミダゾール塩酸塩〔〕
0.2ｇ（0.00063モル）を加え、温度20℃前後で５
日間攪拌する。反応終了後、温度を加えずにアセ
トンを留去し、１規定水酸化ナトリウム溶液と酢
酸エチルで振とうし、分液して酢酸エチル相を
得、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
溶媒を留去する。ついでワコーゲルＣ−300を用
い、残渣をメタノール−酢酸エチル（１：10）で
溶離し、目的分画にエーテルを加えて一日放置し
たのち、エーテルをデカンテーシヨンし、ついで
酢酸エチルで粉末化させ、Ｎ−メチル−N′−シ
アノ−N″−〔２−｛１−ベンジル−４(5)−メチル
−５(4)−イミダゾリル）メチルチオ｝エチル〕グ
アニジン〔XI〕を得る。収量0.18ｇ（83％。） 融点：170〜172℃。 TLC：キーゼルゲルプレートを用い、展開溶
媒をメタノールにすると、Rf＝0.8〜0.9。 〔Ｆ〕 Ｎ−メチル−N′−シアノ−N″−〔２−
｛（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチ
オ｝エチル〕グアニジン〔〕の合成： 化合物〔XI〕（脱ベンシル化） ―――――――→ 化合物（〕 アセトン−ドライアイス系で冷却した容器にア
ンモニアガスを通過させ（アンモニアガスは冷却
開始前から通過させる）、液体アンモニア50mlを
トラツプさせる。これに、前記で得たＮ−メチル
−N′−シアノ−N″−〔２−｛（１−ベンジル−45−
メチル−５(4)−イミダゾリル）メチルチオ｝エチ
ル〕グアニジン〔XI〕１ｇ（0.0029モル）を加
え、攪拌する。これに金属ナトリウム0.42ｇ
（0.018モル）を徐々に加え、反応液が青色から無
色になるのを持つ。この間約30分を要する。つい
で塩化アンモニウム0.98ｇ（0.019モル）を加え、
冷却そうを水浴に代えアンモニア、を蒸発させ
る。残渣を酢酸エチチルと１規定水酸化ナトリウ
ム溶液で振とうし、酢酸エチル相を芒硝で乾燥し
たのち、溶媒を留去する。残渣を石油エーテル−
エーテル−アセトニトリルから結晶化させ、粉末
状結晶としてシメチジン〔〕を得る。収量0.6
ｇ（82％）。 融点：139〜141℃。 赤外吸収スペクトル（cm^-1）2180，1620，
1580，1380，1200，1080。 参考例 （Ｎ−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
の合成） 〔Ａ〕 エタノール50mlに、氷冷下、アンモニア
ガス約５ｇを吸収させたのち、室温でジメチル
シアノジチオイミドカルボネート20ｇ（0.137
モル）を加える。しばらくすると液は完全に均
一化し、30分ほどすると再び結晶が析出し始め
る。約１時間半攪拌し、結晶を取する。さら
に液のアンモニアを加熱することなく留去
し、放置すると結晶化する。合計13ｇの結晶
（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルイソチオウレア）を
得る。収率84.3％ 融点：165〜166℃ TLC：キーゼルゲルプレートを用い、展開
溶媒を酢酸エチルにすると、Rf＝0.7（₂顕
色）。 〔Ｂ〕 上記で得られた−Ｎ−シアノ−Ｓ−メチ
ルイソチオウレア10ｇ（0.087モル）と、30％
メチルアミンのエタノール溶液70mlを50℃に加
熱し攪拌する。３時間攪拌後、溶媒を留去し、
残渣にジオキサンを加えると直ちに結晶化す
る。ジオキサンから再結晶し、一夜減圧乾燥し
て、Ｎ−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
を得る。収量6.9ｇ（81％）。融点90〜91℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物とベンジルクロライドを塩基の
   存在下に反応させて、 式： 〔式中、Bzは【式】を表わす。〕 で示される化合物を得、これを塩化チオニルと反
   応させて、 式： 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される化合物を得、これを溶媒中、脱塩化水
   素剤の存在下にメルカプトエタノールと反応させ
   て 式： 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される化合物を得、これを塩化チオニルと反
   応させて 式： 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される化合物を得、該化合物と 式： で示される化合物を塩基の存在下に反応させて 式： 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される化合物を得、ついでこれを液体アンモ
   ニア中、金属ナトリウムの存在下に脱ベンジル化
   することを特徴とする 式： で示されるグアニジン誘導体の製造方法。