JPH033665B2 - - Google Patents
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- JPH033665B2 JPH033665B2 JP57143568A JP14356882A JPH033665B2 JP H033665 B2 JPH033665 B2 JP H033665B2 JP 57143568 A JP57143568 A JP 57143568A JP 14356882 A JP14356882 A JP 14356882A JP H033665 B2 JPH033665 B2 JP H033665B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、シアノグアニジン誘導体、特に下記
〔〕式で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−（４−メチル−５−イミダゾールメチル）チ
オエチル−グアニジンの製造法に関する。
〔〕式で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−（４−メチル−５−イミダゾールメチル）チ
オエチル−グアニジンの製造法に関する。
本発明目的化合物〔〕は、H2一受容体拮抗
作用を有し、胃および十二指腸潰瘍治療薬として
有用な化合物であり、一般名をシメチジン
（cimetidine）として知られている。
作用を有し、胃および十二指腸潰瘍治療薬として
有用な化合物であり、一般名をシメチジン
（cimetidine）として知られている。
従来、シメチジン〔〕の合成法として、種々
の方法が提案されているが（例えば、特開昭50−
32174号、同51−54561号、同51−125074号、同54
−59275号、特公昭56−1309号）、これらの方法
は、生成物のクロマトグラフイーによる分離・精
製を必要としたり、反応試薬として高価なシステ
アミンを必要とするなど、工業的な面で問題が多
い。また、別法として、４−メチル−５−メルカ
プトメチルイミダゾールのナトリウム塩と、Ｎ−
シアノ−N′−メチル−N″−（２−プロモエチル）
グアニジンとを反応させる方法（特開昭54−
180566号）があるが、原料のイミダゾール化合物
がアルカリ性条件下で酸化されやすいため、収率
の低下を逸れ得ない。
の方法が提案されているが（例えば、特開昭50−
32174号、同51−54561号、同51−125074号、同54
−59275号、特公昭56−1309号）、これらの方法
は、生成物のクロマトグラフイーによる分離・精
製を必要としたり、反応試薬として高価なシステ
アミンを必要とするなど、工業的な面で問題が多
い。また、別法として、４−メチル−５−メルカ
プトメチルイミダゾールのナトリウム塩と、Ｎ−
シアノ−N′−メチル−N″−（２−プロモエチル）
グアニジンとを反応させる方法（特開昭54−
180566号）があるが、原料のイミダゾール化合物
がアルカリ性条件下で酸化されやすいため、収率
の低下を逸れ得ない。
本発明は上記問題を解決したものである。
本発明方法は、従来のシメチジン合成反応形式
とは全く異なり、下記〔〕式： で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−
メルカプトメチル）−N″−｛（４−メチル−５−イ
ミダゾールメチル）｝−グアニジンのアルカリ金属
塩を加熱して目的とするシメチジン〔〕を得る
ものである。
とは全く異なり、下記〔〕式： で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−
メルカプトメチル）−N″−｛（４−メチル−５−イ
ミダゾールメチル）｝−グアニジンのアルカリ金属
塩を加熱して目的とするシメチジン〔〕を得る
ものである。
本発明に使用される原料化合物であるグアニジ
ン誘導体〔〕は、本発明者等によつて見出され
た化合物であり、本発明者等は、その一般式
〔〕 において、矢印部の結合が分断され易いであろう
と推測し、分子内転位反応を種々試みた結果、上
記のようにアルカリ金属塩の形で加熱することに
より、分子内転位を生起させシメチジン〔〕を
得ることを成功した。
ン誘導体〔〕は、本発明者等によつて見出され
た化合物であり、本発明者等は、その一般式
〔〕 において、矢印部の結合が分断され易いであろう
と推測し、分子内転位反応を種々試みた結果、上
記のようにアルカリ金属塩の形で加熱することに
より、分子内転位を生起させシメチジン〔〕を
得ることを成功した。
本発明に使用される化合物〔〕のアルカリ金
属塩は、アルカリ塩、ナトリウム塩、リチウム塩
である。
属塩は、アルカリ塩、ナトリウム塩、リチウム塩
である。
反応溶媒としては、水、エタノール、ジエチレ
ングリコール、ジオキサン、第３級ブタノールな
どの極性溶媒が好ましい。
ングリコール、ジオキサン、第３級ブタノールな
どの極性溶媒が好ましい。
反応温度は80〜200℃の広範囲にわたる。反応
時間は１〜３時間で十分である。
時間は１〜３時間で十分である。
本発明によれば、高価な反応試剤を必要とせ
ず、また反応操作が簡単である。反応生成分の採
取にもクロマトグラフイー等の頻瑣な処理は不要
である。
ず、また反応操作が簡単である。反応生成分の採
取にもクロマトグラフイー等の頻瑣な処理は不要
である。
なお、本発明の原料化合物〔〕を製造するに
は、まず式〔〕の４−メチル−５−クロルメチ
ルイミダゾール と式〔〕のＮ−シアノ−N′、Ｓ−エチレンイ
ソチオウレア とを塩基性条件下に反応させて、式〔〕で示さ
れるＮ−シアノ−N′、Ｓ−エチレン−N′−〔（４
−メチル−５−イミダゾリル）メチル〕イソチオ
レア を得る。ついで、このイソチオウレア誘導体
〔〕をメチルアミン（CH2NH2）との反応によ
りチアゾリジン環を開環すれば、原料化合物
〔〕が得られる。
は、まず式〔〕の４−メチル−５−クロルメチ
ルイミダゾール と式〔〕のＮ−シアノ−N′、Ｓ−エチレンイ
ソチオウレア とを塩基性条件下に反応させて、式〔〕で示さ
れるＮ−シアノ−N′、Ｓ−エチレン−N′−〔（４
−メチル−５−イミダゾリル）メチル〕イソチオ
レア を得る。ついで、このイソチオウレア誘導体
〔〕をメチルアミン（CH2NH2）との反応によ
りチアゾリジン環を開環すれば、原料化合物
〔〕が得られる。
実施例（シメチジン〔〕の合成）
窒素気流下、ｔ−ブタノール10mlに、Ｎ−シア
ノ−N′−メチル−N″−メルカプトメチル−N″−
｛（４−メチル−５−イミダゾール）メチル｝−グ
アニジン（化合物〔〕252mg（1.0×10-3モル）
および50％NaH48mgを溶解したｔ−ブタノール
５ml溶液を加え、環流する。３時間攪拌後、溶媒
を留去し、反応液に5N水酸化ナトリウム溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル相
を1N−HClで逆抽出し、水相を再び5N−NaOH
でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を活性炭で脱色および乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をエーテル・アセトニトリル・石油エ
ーテルの混合溶媒から結晶化させて目的とする化
合物〔〕を得る。その融点および赤外線スペク
トルともに標品のシメチジンのそれと一致する。
収率82％。
ノ−N′−メチル−N″−メルカプトメチル−N″−
｛（４−メチル−５−イミダゾール）メチル｝−グ
アニジン（化合物〔〕252mg（1.0×10-3モル）
および50％NaH48mgを溶解したｔ−ブタノール
５ml溶液を加え、環流する。３時間攪拌後、溶媒
を留去し、反応液に5N水酸化ナトリウム溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル相
を1N−HClで逆抽出し、水相を再び5N−NaOH
でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を活性炭で脱色および乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をエーテル・アセトニトリル・石油エ
ーテルの混合溶媒から結晶化させて目的とする化
合物〔〕を得る。その融点および赤外線スペク
トルともに標品のシメチジンのそれと一致する。
収率82％。
参考例（原料化合物〔〕の合成）
〔Ａ〕化合物〔〕＋化合物〔Ｖ〕→化合物
〔〕 ジメチルホルムアミド20mlに50％水酸化ナトリ
ウム0.288ｇを加え、これにＮ−シアノ−N′、Ｓ
−エチレンイソチオウレア（化合物〔〕）0.76
ｇ（6.0×10-3モル）を加える。10分間攪拌のの
ち、４−メチル−５−クロルメチルイミダゾール
塩酸塩（化合物〔〕）0.5ｇ（3.0×10-3モル）を
30分を要して除々に加える。この反応液を３時間
攪拌したのち、過し、液を留去する。1N−
HClで酸性にすると、過剰のＮ−シアノ−N′、
Ｓ−エチレンイソチオウレアが析出するので、こ
れを取して回収する。液を炭酸カリウムでア
ルカリ性に調節すると結晶が析出するので、これ
を取する。アセトンから再結晶して化合物
〔〕0.51ｇ（79.6％）を得る。
〔〕 ジメチルホルムアミド20mlに50％水酸化ナトリ
ウム0.288ｇを加え、これにＮ−シアノ−N′、Ｓ
−エチレンイソチオウレア（化合物〔〕）0.76
ｇ（6.0×10-3モル）を加える。10分間攪拌のの
ち、４−メチル−５−クロルメチルイミダゾール
塩酸塩（化合物〔〕）0.5ｇ（3.0×10-3モル）を
30分を要して除々に加える。この反応液を３時間
攪拌したのち、過し、液を留去する。1N−
HClで酸性にすると、過剰のＮ−シアノ−N′、
Ｓ−エチレンイソチオウレアが析出するので、こ
れを取して回収する。液を炭酸カリウムでア
ルカリ性に調節すると結晶が析出するので、これ
を取する。アセトンから再結晶して化合物
〔〕0.51ｇ（79.6％）を得る。
〔Ｂ〕化合物〔〕＋メチルアミン→化合物
〔〕 メチルアミン20mlにＮ−シアノ−N′、Ｓ−エ
チレン−N′−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）
メチル｝イソチオウレア870mg（1.67×10-3モル）
を加え、封管して１時間室温で攪拌する。メチル
アミンを留去すると、Ｎ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−メルカプトエチル）−N″−｛（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチル｝グアニジン
〔〕が得られる。
〔〕 メチルアミン20mlにＮ−シアノ−N′、Ｓ−エ
チレン−N′−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）
メチル｝イソチオウレア870mg（1.67×10-3モル）
を加え、封管して１時間室温で攪拌する。メチル
アミンを留去すると、Ｎ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−メルカプトエチル）−N″−｛（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチル｝グアニジン
〔〕が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物のアルカリ金属塩を加熱するこ
とを特徴とする 式： で示されるシアノグアニジン誘導体の製造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57143568A JPS5933268A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | シアノグアニジン誘導体の製造法 |
| US06/508,182 US4520201A (en) | 1982-08-19 | 1983-06-27 | Synthesis of cimetidine and analogs thereof |
| GB08322102A GB2126221B (en) | 1982-08-19 | 1983-08-17 | Cimetidine and analogues preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57143568A JPS5933268A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | シアノグアニジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933268A JPS5933268A (ja) | 1984-02-23 |
| JPH033665B2 true JPH033665B2 (ja) | 1991-01-21 |
Family
ID=15341773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57143568A Granted JPS5933268A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | シアノグアニジン誘導体の製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4520201A (ja) |
| JP (1) | JPS5933268A (ja) |
| GB (1) | GB2126221B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19904310A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| WO2019053862A1 (ja) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | 株式会社エイエムジー | 化粧品容器用パッキン及び化粧品容器 |
-
1982
- 1982-08-19 JP JP57143568A patent/JPS5933268A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-27 US US06/508,182 patent/US4520201A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-17 GB GB08322102A patent/GB2126221B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| US4520201A (en) | 1985-05-28 |
| GB2126221B (en) | 1985-11-06 |
| JPS5933268A (ja) | 1984-02-23 |
| GB2126221A (en) | 1984-03-21 |
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