JPH0334966A - Ｎ―アリール―アゼチジノンと、その製造方法と、エラスターゼ阻害剤としてのその応用 - Google Patents

Ｎ―アリール―アゼチジノンと、その製造方法と、エラスターゼ阻害剤としてのその応用

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JPH0334966A
JPH0334966A JP1329376A JP32937689A JPH0334966A JP H0334966 A JPH0334966 A JP H0334966A JP 1329376 A JP1329376 A JP 1329376A JP 32937689 A JP32937689 A JP 32937689A JP H0334966 A JPH0334966 A JP H0334966A
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azetidinone
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alkyl group
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JP1329376A
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Roger Joyeau
ロジェ　ジョワイヨ
Randa Kobaiter
ランダ　コベテ
Michel Wakselman
ミシェル　ワセルマン
Michele Reboud
ミシェル　ルブー
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なＮ−アリール−アゼチジノンと、その製
造方法と、活性セリンエラスターゼ阻害剤としてのその
応用に関するものである。
より詳細には、本発明はエラスターゼ、特に、白血球エ
ラスターゼと膵臓エラスターゼに対して選択的特性を与
え且つこれらのエラスターゼに非可逆的に阻害する能力
を与える適当な置換基によって官能基化されたＮ−アリ
ール−アゼチジノンに関するものである。
従来の技術 エラスターゼとそれらの自然高分子阻害剤との濃度のア
ンバランスは多くの病理学的作用の原因となる。
すなわち、白血球エラスターゼにより結合組織と軟骨の
エラスチンが大きく崩壊すると、肺気腫、リューマチ性
関節炎、その他多数の炎症性作用を引き起こし、皮膚が
老化する。
また、欠乏または失効した自然阻害剤を回復させてる非
可逆的な脅威阻害剤を発見ために多くの研究がなされて
きている。こうした脅威阻害剤は治療において大きな利
点を有している。
この種の合成阻害剤はグルタース（Ｗ、　Ｃ，Ｇｒｏｕ
ｔａｓ）による「メディカル　リザーヂ　リビュー（Ｍ
ｅｄＲｅｓ、　Ｒｅｖｅｗ）　Ｊ　１９８７年、第７巻
、第２号の２２７〜２４１頁と、トレイナー（Ｔｒａｉ
ｎｅｒ）　　による「トレンド　イン　ファーマコロジ
カル　ザイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｉｅｎｃｅｓ）　Ｊ　１９
３７年８月、第８巻、第８号の３０３〜３０７頁に記載
されている。
この阻害剤には、ドウバーティ　（Ｄｏｈｅｒｔｙ）達
による「ネーチャア（Ｎａｔｕｒｅ）　Ｊ　１９８６年
、第３２２号の１９２〜１９４頁と、ナビア（Ｎａｖｉ
ａ）達による「ネーチーｗ　７　（Ｎａｔｕｒｅ）　Ｊ
　１９８７年、第３２７号の７９〜８２頁に記載されて
いるように、ヒトの白血球エラスターゼを阻害する変性
セファロスポリンが含まれる。
このセファロスポリンは下記の式で示される：（口　）
。
ＩＩ （ここで、Ｘは水素、弗素または塩素原子もしくはアル
コキシ基、アリール基、ＣＨ３Ｃ０ＮＨ。
ＣＦ３Ｃ０ＮＨまたはＨＣＯＮＨ等の他の基であり、Ｙ
は水素原子または他の有機基であり、Ｚはカルボキシル
基、エステル、アミドまたは水素原子である。） ツリーヘン（Ｚｒｉｈｅｎ）達の「ヨーロピアン　ジャ
ーナル　オブ　メディカル　ケミストリイーケミカルテ
ラビイ（Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉ
ｍ、　Ｔｈｅｒ、　」１９８３年、第１８巻、第４号の
３０７〜３１４頁には官能基化したＮ−アリール−アゼ
チジノンによるβ−ラクタマーゼの非可逆的な不活性化
メカニズムの一例が記載されているが、この論文の第１
表の結果は、基本的に親電子性の官能基を有するＮ−ア
リール−アゼチジノンのハロメチル化誘導体は非可逆向
阻害剤ではなく、これらの６Ｙ素の拮抗性阻害剤である
ということを示している。
いつかの活性化されたＮ−アリールアゼチンノンについ
て行われたその後の研究の結果、ジョヮイユー（Ｊｏｙ
ｅａｕ）達の「ジャーナル　オブ　メゾインナルケミス
トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）　」第３１巻、第２号の３７０−３
７４頁に記載のように、これらの化合物はβ−ラクタマ
ーゼの拮抗性阻害剤にもなることが明らかになっている
。
後者のＮ−了り−ルアゼチジノンは下記の式で表わされ
る。
２ ＣＯ０１１ （ココで、Ｘ、とＸ２は、８ｒとＨ，ＢｒとＦ、ＦとＨ
またはＦ、：！：Ｆを示す。） これらの化合物はβ−ラクタマーゼと親和性があるが、
この酵素の基質ではない。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、白血球エラスターゼや膵臓エラスター
ゼ等の活性セリンエラスターゼの非可逆的阻害剤となる
特性を有する新規な置換されたＮアリールアゼチジノン
を提供することにある。
課題を解決するための手段 本発明による新規なＮ−アリール−アゼチジノンは下記
の式で表わされる： １ 〔ここで、 Ｒ１とＲ２は、Ｆ、　Ｂｒ、　ＣＩまたはＩ原子もしく
は式ＣＦ３、Ｃ○ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ０ＮＨＲ５ま■ たは、ＣＯＲ５（但し、Ｒ５はアルキル基またはアリー
ル基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていてもよ
く、 Ｒ３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは式
○Ｃ（０）Ｒ６、Ｏ３○２Ｒ６、○Ｐ（０）Ｒ６２また
はＳ”Ｒ６２（但し、Ｒ６はアルキル基、ペルフルオロ
アルキル基またはアリール基を示す）を表し、 Ｒ４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ０
ＯＲ’、Ｃ０ＮＨＲ７、ＮＯ３、ＣＦ３、ＣＮＸ５Ｏ２
Ｒ７、（ＣＨ２）。ＯＲ７および０Ｒ７（但し、Ｒ７は
水素原子またはアルキル基またはアリール基を示し、ｎ
は１〜１８の整数を示す）の中から選択された基を表す
〕 本発明のＮ−アリール−アゼチジノンの上記の式におい
て、置換基Ｒ’、Ｒ２およびＲ３を選択することによっ
て、他のプロテアーゼに較べて、エラスターゼに対する
選択性を分子に与えることができると同時に、スイサイ
ド阻害剤の役目を果たさせることができる。阻害剤とし
て作用のメカニズムは、下記の概略式に示すように、恐
らく、基本的に親電子性官能基がマスクされていないこ
とと、活性中心に存在する求核性残基によって置換され
ていることに関連している。
すなわち、 アシル 酵素におけるアミノーベン ジイルハロゲン化物は良好な出発基を有するので、Ｒ３
は極めて活性である。酵素の活性中心の求核性残基Ｎｕ
による置換は、中間物としてメチレンキノンイミンによ
る解離メカニズム（除去−付加）によって迅速に起こる
。この阻害剤は、アシル酵素の存在期間中、共有結合に
よって活性中心に維持される。残基Ｎｕをアルキル化す
ることによってエラスターゼを非可逆的阻害する。
この「スイサイド（自殺）」型メカニズムにおいて、反
応性官能基は潜在性であって、活性中心の内部で目標酵
素の触媒段階の過程でのみ解放される。従って、この阻
害剤と、これが通過する生体経路内に存在する他の化合
物とが反応する可能性は制限される。
上記のＮ−アリール−アゼチジノンを自殺阻害剤として
用いるためには、置換基−ＣＨ２Ｒ３をＮに対してオル
トまたはパラの位置にする必要がある。
置換基−ＣＨ２ＲはＮに対してオルトの位置にするのが
好ましい。
Ｒ４は各種の置換基でよいが、Ｒ４として水素■ 原子を用いると良好な結果を得ることができる。
本発明で使用される置換基Ｒ３は、求核性残基による置
換メカニズムにとって有利な良好な出発基を横腹するよ
うに選択される。Ｒ３がＣＩまたは０３０２ＣＨ，の時
に良好な結果が得られる。
本発明のＮ−アリールアセチジノンがエラスターゼの阻
害剤として用いない場合には、Ｒ３を弗素原子にするこ
とができる。このＮ−アリールアセチジノンは特にエラ
スターゼの基質として使用できる。
本発明では、Ｒ１とＲ２は、Ｎ−アリール−アゼチジノ
ンに被阻害エラスターゼに対する選択性を付与するよう
に選択される。例えば、エラスターゼが白血球エラスタ
ーゼまたは膵臓エラスターゼである場合には、Ｒ１とＲ
２の両方を弗素原子にするか、Ｒ１を弗素原子に、Ｒ２
を臭素原子にすることができる。
本発明でＲ５とＲ６として使用されるアルキル基または
ペルフルオロ基は直線状または分岐状の基でよく、一般
に１〜１８個の炭素原子を含む。
０ Ｒ５とＲ６がアリール基である場合には、６〜１４個の
炭素原子を含むことができる。このような基の例として
はフェニル基またはナフチル基を挙げることができる。
本発明のＲ４またはＲ７がアルキル基である場合には、
直線状または分岐状の基でよく、一般に１〜１８個の炭
素原子を有するアルキル基にすることができる。Ｒ７が
アリール基である場合には、上記のアリール基を使用す
ることができる。
式（Ｉ）で示した本発明のＮ−アリールアセチジノンは
従来の方法によって製造できる。
例えば、先ず、下記の式： （ここで、Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は前記の意味を有する
） のＮ−アリール−アゼチジノンを製造し、次いで、Ｒ３
基を導入するために選択した適当な反応物と反応させて
、この式（Ｉ　＋）のＮ−アリール−アゼチジノンを式
（１）のＮ−アリール−アゼチジノンに転化する。
式（ＩＩ）のＮ−アリール−アゼチジノンは下記のよう
にして製造できる： （ａ）　　下記の式： ％式％（） （ここで、ｘｌはＦＳＣｌ、Ｂｒまたは■を示し、ｘ２
はＣＩ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ１とＲ２は前記の意味
を有する） のβ−ハロゲノプロパノイルのハロゲン化物を下記の式
： のシロキシメチルアニリンと反応させて下記の式Ｒ２−
Ｃ（ｌ（２Ｘ’ のハロプロピオンアニリドを生成させ、次いで、（Ｉ）
）式（ｖ）のハロプロピオンアニリドを環化して下記の
式： のＮ−アリール−アゼチジノンを生成させ、（Ｃ）　　
この式（ＩＶ）のＮ−アリール−アゼチジノンを弗化水
素酸と水との混合物と反応させることによって、式（Ｉ
Ｉ）のＮ−アリール−アゼチジノンに転化させる。
上記のように、式（ＩＩ）のＮ−アリール−アゼチジノ
ンを式（＋）　　のＮ−アリール−アゼチジノンに２′
Ｚ 転化するのに使用される反応物は、導入すべき置換基Ｒ
３によって決定される。
Ｒ３がＣＩの場合には、反応物としてＳＯＣｌ２を使用
する。
Ｒ３がＦの場合には、反応物として５Ｂｒ３．５ＯＢｒ
２゜Ｒ’ＳｉＸ　（Ｘ＝Ｂｒまたは１、Ｒはアルキル）
、　Φ３Ｐ十１２　＋イミダゾールを使用することがで
きる。
Ｒ３が○Ｃ（○）Ｒ６、Ｏ５○２Ｒ６またはＯＰ　ＯＲ
６２である場合には、反応物として、これらに対応する
酸の塩化物または無水物を使用することができる。例え
ば、式０３０２Ｒ６の置換基Ｒ３を導入する場合には反
応物としてＣｌ５０２Ｒ６を使用することができる。
Ｒ３がＳ＋Ｒ２６の場合には、硫化ジアルキルとの対応
するハロゲン化誘導体を反応物として用いることができ
る。
Ｎ−アリール−アゼチジノンの製造に使用される上記出
発反応物は市販の製品であるか、標準的な方法で製造す
ることができる。
例えば、式（Ｉｌｌ）のβ−プロモプロパノイルハ４ ライドは、弗素化および／または塩素化反応によって式
ＢｒＣＨ２ＣＯＣＯ２Ｃ２Ｈ５のエステルから製造する
ことができる。Ｘが塩素で、Ｒ１とＲ２がＦの場合が「
ジャーナル　オブ　メディカル　ケミストリイ（Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　　Ｊ　１９８８年、３１号、３７
０頁に記載されている。ＸがＢｒで、Ｒ１とＲ２が各々
ＢｒとＦの場合にはモリン（Ｍｏｌｉｎｅｓ）達の「シ
ンティシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　」１９Ｂ５年の７
５５頁に記載された方法を使用することができる。
式（ＩＶ）のソリルオキシメチルアニリンは、イミダゾ
ールの存在化でンリルハライドと反応させることによっ
て、対応するアミノベンジルアルコールから製造するこ
とができる。
Ｒ３が臭素原子で、Ｒ４が水素原子または式％式％ よび５Ｏ２Ｒ７（但し、Ｒ７は水素原子またはアルキル
基またはアリール基であり、ｎは１〜１８の整数である
）の中から選択された基である式（１）のＮ−アリール
−アゼチジノンは下記の式：（ここで、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ４は前記と同様の意味を有する〉 のＮ−了り−ルーアゼチジノンをＮ−プロモスクシニミ
ドと反応させる方法によって製造することもできる。
この方法で使用される式（Ｖｌｌ）のＮ−アリール−ア
ゼチジノンは、式（Ｖｌ）のＮ−アリール−アゼチジノ
ンの場合と同じ方法によって、式（ｌ　Ｉ　Ｉ）のβハ
ロゲノプロパノイルハライドを下記の式（ここで、Ｒ４
は前記と同様の意味を有する）のトルイジンと反応させ
ることによって製造することができる。
既に述べたように、本発明によるＮ−アリール−アゼチ
ジノンは、エラスターゼ阻害剤等の医薬組成物どじで使
用することができる。
本発明は、さらに、エラスターゼ阻害剤を含む医薬組成
物において、このエラスターゼ阻害剤が下記の式 Ｒ１とＲ２は、Ｆ、　Ｂｒ５ＣｌまたはＩ原子もしくは
式ＣＦ３、ＣＯＯＲ５、ＣＮ、Ｃ０ＮＨＲ’または、Ｃ
ＯＲ５（但し、Ｒ５はアルキル基またはアリール基を示
す）を表し、互いに同一でも異なっていてもよく、 Ｒ３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは式
ＱＣ（０）Ｒ６，０３Ｏ２Ｒ６、ＯＰ　（０）　Ｒ６２
またはＳ”Ｒ６２（但し、Ｒ６はア２フ ルキル基、ペルフルオロアルキル基またはアリル基を示
す）を表し、 Ｒ４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ○
ＯＲ’、Ｃ０ＮＨＲ７、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮＸ５Ｏ２
Ｒ７、（ＣＨ２）、ＯＲ７およびＯＲ７（但し、Ｒ７は
水素原子またはアルキル基またはアリール基を示し、ｎ
は１〜１８の整数を示す）の中から選択された基を表す
〕 のＮ−アリール−アゼチジノンであることを特徴とする
医薬組成物にも関するものである。
この医薬組成物は、溶液、懸濁液、粉末または可溶性顆
粒、シロップまたは飲薬、耳、鼻または目の滴下薬、錠
剤、ゼラチンコート錠剤、エーロゾール、軟膏、皮膚の
塗布薬または座薬の形態をとることのでき、投与剤は無
害な担体、補助剤、賦形剤と組み合わせることができる
。例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮肉、筋骨内、関節
内の注射を行うことができる。また、吸入または滴下方
法（例えば、気管内）を使用することもできる。
肺組織を特に目標とする場合には、Ｎ−アリ−３ ルーアゼチジノンを共有結合させたアルフミンのミクロ
球を含む溶液を製造することもできる。
経口用調製物は、１つまたは複数の甘味剤、芳香剤およ
び保存剤を含むことができる。錠剤の場合には、Ｎ−ア
リール−アゼチジノンの活性分子を毒性の無い賦形剤と
混合して用いることができる。
賦形剤の例としては、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリ
ウム、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムおよびラク
トース等の不活性希釈液、コンスターチ等の顆粒化と解
離が可能な薬剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウ
ム等の潤滑剤が挙げられる。錠剤は分解および吸収を遅
らせるためにコーティング（例えば、モノステアリン酸
グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールを使用
して）してもよい。
ゼラチン−コート錠剤は、不活性固体（例えば、炭酸力
ルンウムまたはカオリン）と混合した活性分子を含む固
いゼラチンカプセルか、もしくは、Ｎ−アリール−アゼ
チジノンを水または脂肪性物質（例えば、流動パラフィ
ン）と混合した柔らかいゼラチンカプセルにすることも
できる。
特に、以下の３種類のエーロゾールが考えられる。
（ａ）　　補助溶剤を添加するか、ミセルを形成するこ
とによって、Ｎ−アリール−アゼチジノンを可溶性のよ
り良い水性エーロゾール（アトマイザ−によって投与）
にする。
（ｂ）　　Ｎ−アリール−アゼチジノンを例えば、ベク
トルガスとして塩素化または弗素化された炭化水素（ま
たはそれら置換体）中に希釈または懸濁させた各種の加
圧エアロゾールにする。
（Ｃ）　　例えば、ゼラチンカプセル内に微粒子のＮア
リール−アセチジノンを含む粉末エーロゾールにする。
Ｎ−アリール−アゼチジノンと、適当な賦形剤とを含み
、必要に応じて１種または複数の保存剤（例えば、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エチル）と、着色剤、甘味剤および
芳香剤とを含む水性懸濁液を製造することもできる。こ
れらの賦形剤としては懸濁剤（例えば、メチルセルロー
ス、アラビアコム）、希釈および湿潤剤、例えば、天然
ホスファチド（例えば、レンチン）または、酸化エチレ
ンと脂肪酸または脂肪族アルコールの種々の部分エステ
ルとを縮合させた生成物が挙げられる。活性分子の油状
懸濁液は、必要に応じて、上記の甘味剤または芳香剤の
存在下で、植物油（例えば、オリーブオイル）または鉱
物油（例えば、流動パラフィン）を保存剤（特に酸化防
止剤）と−緒に使用することによって製造できる。
シロップと飲薬は、甘味剤（例えば、スクロースやソル
ビトール〉と、１種または複数の保存剤および芳香剤と
、アトマイザ−剤とを含むことができる。水中に９濁可
能な顆粒または粉末は、Ｎアリール−アゼチジノンを湿
潤剤および分散液と、１種または複数の保存剤および各
種賦形剤と混合することによって得られる。Ｎ−アリー
ルアセチジノンの水中エマルジョンは、鉱物油または植
物油と、天然ゴム、天然ホスファチド等の各種乳化剤と
、各種のエステル化脂肪酸とを使用することによって製
造することができる。
１ また、上記の種類の懸濁剤または湿潤剤を使用すること
によって、Ｎ−アリール−アゼチジノンを無菌の水性ま
たは油性懸濁注射液にすることもできる。この溶媒、希
釈波または賦形剤としては例えば、１，３−ブタンジオ
ール、塩化ナトリウム等の等張溶液、水等にすることが
できる。有効成分を含む座薬は、ポリエチレングリコー
ルまたはカカオバター等の従来の賦形剤を使用して製造
することができる。局所的使用用には、有効成分を含む
軟膏、クリーム、ゼリー、懸濁液、溶液等に製造するこ
とができる。
体重７日の投与量は、０．１〜４０■／ｋｇが適当であ
る。しかし、各患者への投与量は、上記のＮアリール−
アゼチジノンの有効性、年齢、体重、投与方法、薬剤の
相互作用および疾患の重症度等の多数の因子によって決
定される。
本発明組成物は、特に、全ての器官の急性または慢性炎
症性作用および変性作用、例えば、肺気腫、ＩＪ　、−
マチ性関節炎、感染性関節炎、リューマチ熱、皮膚の老
化、歯周炎、歯肉炎、動脈硬化、２ 糸球体腎炎、呼吸困難症、敗血症、クローン病、痛風、
膵臓炎および類似疾患等に使用できる。
本発明のその他の特徴および利点は、以下の実施例の説
明によってより明らかとなろう。
実施例１〜７ これらの実施例でと下記の反応概略図によって本発明の
３つのＮ−アリール−アゼチジノンを製造する方法を示
す。
（化合物２ａ） （化合物５ｄ） 実施例１ この合皮のために、 ジャスト（Ｇ、　Ｊｕｓｔ）とザンボ ５ ニ（Ｒ，Ｚａｍｂｏｎ　ｉ）の「カナデイアン　ジャー
ナルオブ　ケミストリイ（Ｃａｎａｄ、　Ｊ、　Ｃｈｅ
ｍ、　）　Ｊ　１９７８年第５ｂ号の２７２０頁に記載
された方法によって製造したｔ−ブチル−２−ジメチル
シリロキシメチルアニリンとジョワイユー（Ｊｏｙｅａ
ｕ）達の「ジャーナルオブ　メディシナル　ケミストリ
イ　（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ　１９８８年、第３１巻、第２号
の３７２〜３７３頁に記載の方法によって製造された３
−ブロモ−２２−ジフルオロプロパノイルクロライドを
使用した。
乾燥トルエン中の３−ブロモ−２２−ジフルオロプロパ
ノイルクロライド（１，１当量）の溶液（２ｍ２７２９
モル）に、トルエン中に溶解したトリエチルアミンと、
ｔ−ブチル−２−ジメチルシリロキシメチルアニリンの
等モル混合物（１ｍｉ！／ミＩＪモル〉を４℃で一滴ず
つ添加する。３５分間、温度を１５〜２０℃に維持する
。反応混合物をエーテルで吸収させ、飽和した水性Ｎａ
ＨＣ○３溶液で洗浄し、次いで、飽和した水性ＮａＣ］
で洗浄して、中和させる。ＭｇＳＯ３で有機相を乾燥・
蒸発させる。
６ 容積比１６のエーテル／ペンタン混合物を使用したフラ
ッシュクロマトグラフィによって、得られた残留物を精
製する。これによって、Ｎ（ｔ−２，プチルジメチルン
リロキシメチルフェニル）２２−ジフルオロ−３−ブロ
モプロピオンアミド５６０ｍｇが得られる。収率は、６
８％である。
得られた生成物は下記の特性を示す： 融点：　　３６．８℃ 赤外線分析：　Ｔ　Ｒ（［：ＬＣＩ２）　：　３４００
　；　１７００ｃｍ核磁気共鳴分析：’ＨＮＭＲ（ＣＤ
３）２ＣＯＯ，１７ｐＩ１ｍ（６Ｈ，ｓ）；　　０．９
６　（９Ｈ，ｓ）；４．１６　（２Ｈ，ｔＸＪ＝１４．
０７１＋ｚ）；４．９４　（２Ｈ，ｓ）；　　７．４（
３Ｈａｒｍ、　ｍ）８．０７　（ＩＨ，ＮＨ） ’ＦＮＭＲδ（ＣＦＣｌ２＞ １０５、６ｐｐｍ　（２Ｆ　、　ｔ　ＸＪ　＝１４．１
ｔｌｚ）元素分析： （２３０−２２８）　；　　１３０　；９１　；７７実
施例２ 実施例１で得られた化合物２ａ、１．５ミｌＪモルを、
容積比が１：６のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とＣ
Ｈ２Ｃ］２の混合物９−に溶解させる。次に、４０分間
かけて、−１０℃で、この溶液をＤＭＦとＣＨ２ＣＩ□
の同じ溶媒混合物中のＮａＨ懸濁液（油中に６０％分散
；３．５当量）に添加する。
この反応混合物を３５〜４５分間撹拌した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液で素早く洗浄して、中和させる。Ｍ
ｇＳ○、で乾燥させて、滑り羽根型回転ポンプで蒸発さ
せる。次に、エタンとペンタンの混合物（１：１２）を
使用するフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）塔で、残留物
を精製する。これによって、白色の固体の形状の化合物
３ａが３０３■得られ、その収率は５３％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す；Ｑ 融点・　３０．２℃ 赤外線分析：　Ｔ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７７５
ｃＭ核磁気共鳴による分析：’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ
０Ｏ，１３ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）　　；０．９５　（９Ｈ
，ｓ）；４．５６（２１＋　、ｔ、　Ｊ＝６．７８Ｈｚ
）４．９１（２Ｈ，ｓ）；　７．４６　（３Ｈ，ａｒｏ
ｍ、　ｍ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２）　　：　−１
１７ｐｐｍ（２Ｆ、　ｔ、　Ｊ＝６．５０Ｈ２） ｍ／ｚ　：３１２（Ｍ−１５）　　；２７０；　　１６
２；　　１４８；　　１１７；９１・　７７ 実施例３ 化合物３ａ、０．１９ミＩＪモルをアセトニ）　ＩＪル
１−に溶解させ、この溶液を３当量に対応する４０％Ｈ
２０／ＨＦｆｉ合物に１滴ずつ添加する。周囲温度で、
５分間撹拌して、５％Ｎａ　ＨＣＯ３水溶液によって過
剰なＨＦを中和させる。
次に、この混合物をエーテルに吸収させて、有機相を素
早く飽和したＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳ○。
で乾燥・蒸発させる。これによって、無色の油状の化合
物４ａが得られる。この生成物は、以下の特性を示す 赤外線分析“Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：３５９０−３
４９０（ν○Ｈ）；１７６８　（ｖ　ＣＯ）　ｃｍ 核磁気共鳴による分析・’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○：
４．５８ｐｐｍ（２ＨＳｔＸＪ＝６゜８４Ｈｚ）４７６
　（２ＨＸｍ） ７４　（２Ｈａｒｍ、、ｍ） ７．６２　（２Ｈａｒｍ、、ｍ） １９ＦＮＭＲδ（ＣＦＣｌ２＞’ ２．６６（２Ｆ、　ｔＳＪ＝６．７Ｈｚ）実施例４ この場合使用する反応物は、ピルスメイヤー（Ｖｉｌｓ
ｍａｉｅｒ、）反応剤であり、これは０〜４℃で塩化チ
オニル（ｓ　０ＣＴ２）２００μｌを５分間撹拌しなが
ら乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１−に０ 添加することによって製造される。これによってＳＯＣ
ｌ２　／ＤＭＦ反応体が得られる。次に、この反応体５
３μβを、最小限の乾燥ＤＭＦに溶解させた化合物４ａ
、０．１１ミｌＪモルに１滴ずつ添加する。
次に、この混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次に、
塩化チオニルの真空蒸発を実施する。次に、滑り羽根型
回転ポンプでＤＭＦの除去を実施する。
得られた残留物を容積比が１：１．５のエーテルとペン
タンの混合物を使用するソリ力ゲル分取層で精製する。
これによって、油状の化合物５ａ、１３ｍｇが得られ、
その収率は５１％である。
この生成物の特性を以下に示す： Ｉ　　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　　：　１７８０　　（νＣ
Ｏ）　　ｃｍ□’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ｌ）　２　ＣＯ
：４．６ｐｐｍ　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．８８Ｈｚ）；
４．９７（２Ｈ，ｓ）；　　７．６３　（４Ｈａｒｍ、
　ｍ）９ＦＮＭＲ−δ　（ＣＦＣｌ２）　： １１２．８（２ＦＸｔ、　Ｊ＝６．７　Ｈｚ）Ｃ’、ａ
　ＨｓＣ］　Ｆ　２　Ｎ　Ｏの分子量測定値：　２３１
．０２６３ 計算値：　２３１．０２６２５ ｍ／　ｚ　：　２３１−２３３　（Ｍ”ＣＩ同位体）；
↓６５−１６７；１３２．１１８．９２．７７ 実施例５ ７８℃で、乾燥雰囲気化で、乾燥塩化メチレン中の化合
物４ａの溶液に等モル量のジェチルアミノサルファトリ
プルオリド（ＤＡＳＴ＞を添加する。
この反応混合物を４０〜５０分間−４０℃に保つ。反応
の終わりは、シリカフィルムで調節する。溶媒を蒸発さ
せた後、得られた残留物を比が１：１５のエーテル／ペ
ンタン混合物を使用する分取層で精製する。これによっ
て、無色の油状の化合物５ｂが１１■得られる。その収
率は、４１％である。
この生成物の特性を以下に示す； ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　　１７８０　ｍ−’　（ν
ｃｏ）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３）　２　ＣＤ）：４．
５９ｐｐｍ　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；５、
ｆ）４　　（２Ｈ，ｃｌ、　　Ｊ、（Ｆ＝４７．５１）
７．５９　　（４Ｈ，ｍ） ９ＦＮＭＲ−δ　（ＣＦＣｌ２）　　：１１２．６　　
（２Ｆ、　　ｔ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ）２０５　　　（
２Ｆ、　　ｔ、　　Ｊ＝４７．５ｌ−１ｚ）ＣＩＯＨ８
ＣＩＦ２ＮＯの分子量 測定値：　２３］、、　０２６３ 計算値１２３１．０２６２５ ｍ／　ｚ　：　２１５　　（Ｍ”）　　；　１５１　；
　１０９実施例６ ０℃で、０．ＩＬ：ＩＪモルの化合物４ａを２．６−ル
チジン０．８−に溶解させ、この溶液にスルホニルメタ
ンクロリド０．１８ミリモルを添加する。４〜１０℃の
温度で、９０分間、この反応混合物を撹拌した後、エー
テル１社中に溶液を吸収させ、飽和したＮａＣ］水溶液
０．５−で二度洗浄する。
有機層をＭｇＳＯ３で乾燥させて、次に蒸発させ３ る。比が１．１のエーテル：ペンタン混合物を使用する
ンリカ分取層で、得られた油を精製する。
これによって、化合物５　ｃ　Ｘｌ、９ｍｇが得られ、
収率は３９％になる。
この生成物は、以下の特性を示す ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２）　：１７８０ｃｍ−’　（νｃｏ
）；　　１３５０ｃｍＨＮＭＲ（ＣＤ３）２ＣＯ）： ３．９５　（２Ｈ，ｓ）；　　４．６　（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝６．３１）１ｚ）４．９５　（２Ｈ，ｓ）；　　７
．６　　（ｌ（、ｍ）９ＦＮＭＲ（ＣＦＣｌ２） １１８１］ｐｍ　（２Ｆ　、　ｔ　ＸＪ　＝６．４Ｈｚ
）実施例７ 周囲温度で、３５分間かけて、６０　ｍｇ　（０，０２
８ミリモル）の化合物４ａをトリメチルシリプロミド４
当！　（０，１５ｄ）で処理する。エーテルとペンタン
の混合物（１：６）を使用するシリカゲルプレートクロ
マトグラフィによって得られた化合物を精製４′１ する。これによって、化合物５ｄが１６ｍｇ得られる。
その収率は２５％である。
この生成物は、以下の特性を示す Ｔ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７７５ｃｍＨＮＭＲ（
ＣＤ３）２ＣＯ ７，３７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）；　４．７２　（２Ｈ，Ｓ
）；４．４７　　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．７　Ｈｚ）９
ＦＮＭＲ（／ＣＦＣｌ３）： １１５．６ｐｐｍ　（ｔ、　Ｊ＝　　６．６　Ｈｚ）精
密重量： （測定値／計算値：　２７４．９１４０／２１４．９７
５７９）ｍ／　ｚ　：　２７５−２７７　（Ｍ”　Ｂｒ
同位体）；１９６（Ｍ−Ｂｒ）；　１３１；　９１；　
　７７実施例８〜１２ これらの実施例は、以下の反応概略式で示される。
Ａ　へ （化合物２ｂ） （化合物３ｂ） ６ Ｆ （化合物５・ａ）　　　　　　＜化合物５′ｂ）実施例
８ 化合物２ｂを製造するために、３−ブロモ−２，２ジフ
ルオロプロパノイルクロリド１１当量に変えて、２．３
−シｆロモー２−フルオロプロパノイルプロミド１．１
　当量を使用する以外は、実施例１と同様に操作する。
これによって、８８２　ｍｇの化合物２ｂが得られ、そ
の収率は６３％である。
得られた生成物は以下の特性を示す 融点：　　５８．２℃ Ｊ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２）　：　３２９０：　１６９５　
ｃｍＨＮＭＲ，（ＣＤ、）２Ｃ○ ０．０８　（６Ｈ，ｓ）；　　０．８７　（９Ｈ，ｓ）
；７ ４．４［１（ＩＨ，（ｌ（］、　　Ｊ　＝１１．４９　
；９．０ＩＨｚ）；４．６３　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ
＝１１．５２　　；３１．０６ｔｌｚ）　；７．３　　
Ｎｌ（、ｍ）；　　９．２　　（ＩＨ，ＮＨ）１９ＦＮ
ＭＲδ　（ＣＦＣｌ２） １１８．６ｐｐｍ　（ｄｄｄ；　３０ 元素分析 ８１１ｚ） ｍ／　ｚ　：　　４１０−４１２−４１４（Ｍ−１４）
；２５２（Ｍ　−２８ｒ）　　１３０．９１７７実施例
９ 化合物２ａ、１．５　ミ’Ｊモルの代わりに化合物２ｂ
、１．５ミｌＪモルを使用することを除いて、実施例２
と同様に操作して、化合物３ｂを製造する。
続いて、比がｌ：１０の酢酸エチレン／ペンクン混合物
を使用して、シリカゲル分取層で精製すると、８ 油状の化合物３ｂ、９３ｍｇが得られる。その収率は、
４１％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す。
Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２＞　：　　１７７０　ｃｍ−’Ｈ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３）　２　ＣＯ： ０．１４ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）；　　０．９５　（９Ｈ，
ｓ）；４．６　　（ＩＨ，ｄｄ　；　Ｊ＝７．２１　（
Ｘ　２）Ｈｚ）；４．８　　（ＩＨＸｄｄ、　Ｊ＝７．
３６；９．２９Ｈｚ）；４．９　　（２Ｈ，５ｙｓ（Ａ
Ｂ）；　　Ｊ＝１３．９３Ｈｚ）７．３５（２Ｈａｍ　
；　ｍ）；　　７．６　（２Ｈａｍ、　ｍ）’ＦＮＭＲ
−δ（ＣＦＣｌ２） １２０ｐｐｍ　（ｄｄ　；　Ｊ　＝７．５２　（ｘ　２
Ｅｚ）Ｃ＋５Ｈ２３ＢｒＦＮ○２Ｓ１の分子量：測定値
＋　３８７．０６４０ 計算値：　３８７．０６６６ ｍ／　ｚ　　二３８８　　　（Ｍ　＋・低）；　　　（
３７３−３７５）（３３２−３３５）　　；１３２；　
　９１ 実施例１０ 化合物３ａ、０．１９ミｌＪモルの代わりに化合物３ｂ
Ｏ，１９ミＩＪモルを使用することを除いて、実施例３
と同様に操作して、化合物４ｂを製造する。これによっ
て、無色の油状の化合物４ｂ、３２ｍｇが得られる。そ
の収率は、８０％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す。
Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）：　３５７０−３６４０　（ν
ＯＨ）：１７６５　（νｃｏ）　ｃｍ− ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○： ４．３２ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．２６ｔｌｚ）；
４．４７　（１１−１，ｄｄ、　Ｊ　＝７．２９　；　
７．２４Ｈ２）　；４．６４　（Ｉ　ＨＸｄｄ、　Ｊ＝
７．２７　；９．３４Ｈｚ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ
２）　： １２２．３３　（ｄｄ；　　Ｊ−；　９．４　Ｈｚ）ｍ
／ｚ　：　　２７３−２７５（Ｍ”Ｂｒ同位体〉２１６
−１９４．１７６．１４９．１０５．１１８．９３．７
７．６５ 実施例１１ 化合物４ａ、０．１１：ＩＪモルの代わりに化合物４ｂ
、０．１１ミｌＪモルを使用することを除いて、実施例
４と同様に操作して、化合物５”ａを製造する。
これによって、無色の油状の化合物５°ａ３２ｍｇが得
られ、その収率は７５％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す。
Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７７０ｃ酊’　（ｖ　
Ｃ○）ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ０゜ ４．４７ｐｐｍ（Ｉ　Ｈ，ｄｄ　；　Ｊ　＝７．２３　
；６．９３　Ｈｚ）４．７３　（］　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
７．２３　；９．３７Ｈｚ）４、８５　（２Ｈ，ｄｄ、
　５ｙｓ（Ａ　Ｂ）　；　Ｊ　＝１２８ｚｌ；７．４　
　（４Ｈａｒｍ　、　ｍ） ９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２）　　： １１８、７ｐｐｍ　（ｄｄ、　Ｊ　＝　７　；　９．２
Ｈｚ＞Ｃ＋ｏＨｅＦＣＩＢｒＮ○の分子量 測定値：　２９０．９４１１ 計算値：　２９０．９４６２４ ｍ／ｚ ２９０−２９３−２９５（Ｍ”−ＣＩ同位体、Ｂｒ）；
２１６．１６７；　　　１３２，１４Ｂ実施例１２ 化合物４ａの代わりに化合物４ｂを使用することを除い
て、実施例５と同様に操作して、化合物５・ｂを製造す
る。これによって、無色の油状の化合物５・ｂ１２ｍｇ
が得られ、その収率は６４％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す。
Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　＋１７７０ｃｍ−’　（νｃ
ｏ）ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３）　２ＣＯ： ４．５５ｐｐｍ（Ｌ　Ｈ，ｄｄ　ＨＪＡＢ＝７．３　　
；９．０６Ｈｚ）４．７６　　（ＩＨ，ｄｄ’ＪＡＢ＝
７．３；９．０６Ｈｚ＞５．５　　（２Ｈ１ｄ、　Ｊ＝
４７．５５Ｈｚ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２）　　ニ ー２０４．４（ＩＦ、　ｔ、　Ｊ＝７．１　；９．２３
Ｈｚ）分子量：測定値：　２７４．９７６３ ２ 計算値：　２７４．９７５７９ ｍ／　ｚ　：　　（２７５−２７７＞　　（Ｍ”）；１
５１　；　１２３　；　１０９　；　９６実施例１３〜
１８ これらの実施例は、以下の反応概略式を使用した本発明
によるＮ−アリール−アゼチジノンの製造に関するもの
である。
３ 実施例１３ ４−アミノベンジルアルコール１２３■（１ミリモル）
を乾燥ＤＭＦ２Ｉ７１１！中に溶解させて、その溶液に
、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１８０■（１，２
ミ’Ｊモル）を添加し、次に、イミダゾール１７０■（
２，５ミリモル）を添加する。
Ａ 周囲温度で、４０分間撹拌して、次に、滑り羽根型回転
ポンプでＤＭＦを蒸発させる。残留物をエテル１．　Ｏ
ｄに吸収させ、そのエーテル相を水４×７１−で洗浄し
て、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥させ、蒸発させる。容積比が３．
２のエーテル／ペンクン混合物を使用するフラッンユク
ロマトグラフィによって、得られた油を精製する。これ
によって、１７３ｍｇの化合物６が得られる。その収率
は、７３％である。
得られた生成物の特性を以下に示す。
Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）・３４３（］−３３８（１；　
２８［）Ｏ；　１６１［）１１．００ｃｍ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３）　２　ＣＯ）　：０．０５ｐｐ
ｍ（６１−１，Ｓ）　０．８５　（９Ｈ，ｓ）；４．４
（２Ｈ，ＮＨ２、広いＳ）： ４．５５　（２Ｈ，ｓ）；　　６．３５　（２ＨＳｄ。
６．９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ）１５１０　
゛ Ｊ　＝８．８Ｈｚ） 実施例１４ ５ ｔ−ブチル−２−ジメチルンリロキシメチルアニリンの
代わりに化合物６を使用することを除いて、実施例１と
同様に操作する。これによって、２３０　ｍｇの化合物
７が得ら゛れ、その収率は７０％である。
得られた生成物の特性を以下に示す 融点：　５７．３℃ Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ］２）　：　３４００　’　１７００
ｃｍＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３＞　２　ＣＯ： ０．１７ｐｐｍ（６Ｈ，、ｓ）　　；　１　　（９Ｈ，
ｓ）　　；４、１６　（２ＨＳｔ　、　Ｊ　＝１４．３
）１ｚ）４．８２　（２Ｈ，ｓ） ７．４３　（２Ｈａｍ　；　ｄ　；　Ｊ＝８．５８Ｈｚ
）；７．８（２Ｈ，ｄ、Ｊ二８．５３Ｈｚ）９ＦＮＭＲ
−δ（ＣＦＣｌ２）　　’ １２０、８ｐｐｍ　（ｔ　ＳＪ　＝１４Ｈｚ＞Ｃｌ６Ｈ
２４Ｆ２　ＢｒＮ０２Ｓｉの分子量；測定値：　４０７
．０７２９ 計算値：　４０７．０７２８３ 元素分析： ６ ｍ／　Ｚ　：　４０７（Ｍ゛・）　弱；（２３０−２２
８）　；　１０６．９０（３５２ ３５０）　Ｂｒ同位体 実施例１５ 化合物２　ａ、　１．５　　ミＩＪモルの代わりに化合
物７を１．５ミリモルを使用して、実施例２と同様に操
作し、化合物８を製造する。次に、容積比が１６のエー
テル／ペンタン混合物を使用して、フロリシル（Ｆｌｏ
ｒｉｓｉｌ＞塔で精製すると、７２ｍｇの化合物８が得
られ、その収率は５１％である。この化合物は、４８℃
で融解する白色固体である。
得られた生成物の特性を以下に示す。
Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ：１２）　：　１７７０ｃｍ’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤ３）２Ｃ○） ０．２ｐｐｍ（６ＨＸｓ）；　１　　（９Ｈ，ｓ）４．
４９　（２Ｈ，ｔ　、　　Ｊ二６．４２Ｈｚ）　　；７ ４．８７　（２Ｈ，ｓ）；７．５５　（４ＨＳｍ）９Ｆ
ＮＭＲ−δ　（ＣＦＣｌ２）　　：１１１．６ｐｐｍ　
（２ＦＸｔ、、Ｊ＝６．４Ｈ２）分子量； 測定１直：　３２７．１４７１ 計算値：　３２７．１４６６１ ｍ／　ｚ　：３２７（Ｍ”）　　；　３１２　；２７０
　；１９６　；　１６８実施例１６ 化合物３ａ、０．１！Ｈ！Ｊモルの代わりに化合物８を
０．１！Ｈ！７モルを使用して、実施例３と同様に操作
し、化合物９を製造する。これによって、固体状の４２
ｍｇの化合物９が得られ、その収率は８２％である。
得られた生成物の特性を以下に示す。
融点；１２４℃ Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２）　：３５８０−３４９０　（ν
ｃｏ）：１７７０　（νｃｏ）　ｃｍ− ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２ＣＯ）： 電　Ω ４．６８ｐｐｍ（２８，ｄ、　　Ｊ＝５．７）１ｚ）４
．４５　　（２Ｈ，ｔ　　、　　Ｊ　＝６．３２１＋ｚ
）４．３５　　（Ｉ　Ｈ，ｔ　ＸＪ　＝５．７６１（ｚ
）７．５　　（４Ｈａｍ、ｓ） ９ＦＮＭＲ−δ　（ＣＦＣｌ２） １１１、６ｐｐｍ　（２Ｆ　、　　ｔ　、　　Ｊ　＝６
．４Ｈｚ）Ｃｌｏ　Ｈ９Ｆ　２　Ｎ　Ｏ２の分子量測定
値：　２１３．０６０４ 計算値・２］、３．０６０１４ ｍ／　ｚ　：　２１３（Ｍ”）　　；　１４９　；　１
０６実施例１７ 化合物４　ａ、　Ｏ，１，］ミ’Ｊモルの代わりに化合
物９を０．１１ミＩＪモルを使用して、実施例４と同様
に操作し、化合物１０ａを製造する。これによって、白
色の固体状の化合物１．０　ａ　、　１６ｍｇが得られ
、その収率は５５％である。
得られた生成物の特性を以下に示す。
融点：９３℃ 　ｉｌ １　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７７０　　（νＣＯ）
　　ｃｍＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３）　２　ＣＯ） ４、．４８（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝６．５３Ｈｚ）４．７９
　　（２Ｈ，、ｓ） ７．５　　（４ＨａｍＳｓ、　　Ｊ＝８．６Ｈｚ）９Ｆ
ＮＭＲ−δ　（ＣＦＣｌ２） １１１．５ｐｐｍ　（２Ｆ、　　ｔ、　　Ｊ＝６．６ｆ
ｌｚ）Ｃ，０Ｈ８Ｆ２Ｃ］Ｎ○の分子量 測定値＋　２１３．０２６０ 計算値“２１３．０２６２５ ｍ／　Ｚ　：　２３１−２３３（Ｍ”−ＣＩ同位体）；
１９６１６８　；　１３２　；　１１８　；　９０　；
　７７；１．６７； 実施例１８ 化合物４ａに化合物９を使用して、実施例５と同様に操
作し、化合物１０ｂを製造する。これによって、固体状
の化合物１［］ｂ、１６ｍｇが得られ、その収率は３８
％である。
０ 得られた生成物の特性を以下に示す。
融点、１０４℃ Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７７０ｃｍ−’　（Ｃ
○）ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○） ４．４９Ｍ＋ｍ（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．４９Ｈｚ）５．
４６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４８Ｈｚ）７．５８　（４Ｈ
，ｓ＞ ９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） １１１、５ｐｐｍ　（２Ｆ　Ｓｔ　、　Ｊ　＝６．６１
＋ｚ）２００．３９　（ＩＦ、　ｔ、、Ｊ＝４８１１ｚ
）分子量； 測定値：　２１．５．０５５９ 計算値：　２１５．０５５８０ ｍ／ｚ　：２１５（Ｍ゛・）　　；１５１　；１０６；
　１０９実施例１９〜２２ これらの実施例は、以下の反応概略式を使用した本発明
によるＮ−アリール−アゼチジノンの製造を説明するも
のである。
１ Ｈ３ １ １ （化合物２ｅ） ２ 実施例１９ この台底のため１こは、ジャスト（Ｇ、　Ｊｕｓｔ）と
ザンボーニ（Ｒ，２ａｍｂｏｎｉ）の「カナデイアン　
ジャーナル　オブ　ケミストリイ（Ｃａｎａｄ、　Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、　）　Ｊ　１９７Ｂ年、第５号すの２７２
０頁に記載された方法によって製造されたｔ−ブチル−
２−ジメチルシリロキシメチルアニリンと、以下の方法
によって製造したトリクロロプロパノイルクロリドを使
用する。
まず、プリンツィンガー（Ｈ，Ｂｒｉｎｔｚｉｎｇｅｒ
）達の「アンゲハンテチェミー（へｎｇｅｗ、　Ｃｈｅ
ｍｉｅ）　Ｊ　１９４８年、第６０号の３１１頁に記載
の方法で、α−クロロアクリロニ）　ＩＪルに塩素を添
加して、２．２３−）リクロロプロピオニトリルを製造
し、次に、ラッ）　（Ｈ，Ｌａｔｔｏ）の「シュオーメ
ン　ケミスティレーチ（Ｓｕｏｍｅｎ　Ｋｅｍｉｓｔｉ
ｌｅｈｔｉ）　」１９６８年、第４１号Ｂの２６６頁に
記載の方法で、１２５℃で、５時間かけて、この２．２
．３−トリクロロプロピオニトリルを６０％Ｈ２ＳＯ４
で加水分解して、対応する酸を生成す３ る。次に、この酸を触媒量のＤＭＦの存在下で、４０〜
５０℃で、１時間かけて、Ｓ　０ＣＩ２で処理して、２
、２．３−トリクロロプロパノイルクロライドを得た。
これを５０℃で、２７００Ｐａ　（Ｈｇ、　２０ｍｍ）
で蒸留する。その収率は、６６％である。
この化合物の特性を以下に示す： ｌ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２）　　：　１８００１７７０　ｃ
ｍ　’　（強力帯）ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　：　４
．４　ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ　）実施例１と同様の操作をし
て、ｔ〜ブチル−２−ジメチルシリロキシメチルアニリ
ンと２．２．３　＝トリクロロプロパノイルクロリドか
らＮ−（ｔブチル−２−ジメチルシリロキシメチルフェ
ニル〉２．２．３−トリクロロプロピオンアミドを製造
する。これによって、化合物２ｅが８１４■生成し、そ
の収率は７０％である。
この化合物の特性を以下に示す。
白色固体；融点　４１℃ Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２）　　＋３３００；　１６９０　
；１５８５　ｃｍＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３　） １０．２５（ＩＨＳＮＨ）；８．２５（ＩＨ，ｄ）４ ７．３５（２Ｈ，ｍ＞　　　４．８（２＋（、Ｓ）４．
２（２Ｈ，ｓ）　　；０．９５（９Ｈ，ｓ）０．１５（
６Ｈ，ｓ＞ ｍ／　ｚ　：３８２−３８４（Ｍ−１４）　　；３３８
−３４０　；２６８２００　；１９２　；１６４　；１
３２　；９３　；７５　；２９微量分析 実施例２０ 実施例２と同様の操作方法を使用して、化合物２ｅから
化合物３ｅを製造するエーテル／ペンタン混合物（１：
１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって
、得られた生成物を精製する。
これによって、白色固体状の化合物３ｅが得られ、その
収率は５９％である。
この化合物は、以下の特性を有する。
Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　　：　１７７０ｃｍ−’　（
ｖ　ＣＯβラクタム）″′餉５゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ７．５（４Ｈ，ｍ）　　；４．８　　（２Ｈ，ｓ）　　
・４．５（２Ｈ，ｓ）　　；０．９５（９Ｈ，ｓ＞０．
１５（６Ｈ，ｓ） 精密重量：　（測定値／計算値：　３５９．０８７　／
３５９．０８７５＞ｍ／　ｚ　：３４４−３４６　　；
３０２−３０４　；２０６　；　１９２　；１３２　；
９３；７３；２９ 微量分析； 実施例２１ 実施例４と同様な操作方法を利用して、化合物３ｅから
化合物４ｅを製造する。これによって、無色の油状の化
合物４ｅが得られ、その収率は７０％である。
この化合物は、以下の特性を有する。
ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２）　　：３５８０−３４８０　（ν
ＯＨｃｍ−’　；６ １７６５　（νＣＯラクタム） ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞ ７．４５ｐｐｍ（４Ｈ，ｒｒ＋）　　；Ｌ７５（２Ｈ，
ｓ）４．５（２Ｈ，ｓ）　　；　　３　　（ＩＨ，ｓ）
実施例２２ 実施例４と同様の操作方法を使用して、化合物４ｅから
化合物５ｅを製造するエーテル／ペンタン混合物（１・
５）を使用するンリカゲルクロマトクラフィによって、
得られた生成物を精製する。
これによって、白色固体状の化合物５ｅが得られ、その
収率は６７％である。
この化合物は、以下の特性を有する。
Ｆ：７９℃ Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　　＋　１７７０ｃｍ　’’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　： ７．５（４Ｈ，Ｓ）；４．８　（２Ｈ，Ｓ）；４５（２
Ｈ，ｓ） 精密重量＝　（測定値／計算値：　２６２．９６７５／
２６２．９６７１５）６　’／ ｍ／ｚ ６３ ２６１（ＣＩ同位体） ６９ ６７ ３２ ９＋、　；　７７　；　４．０ 微量分析 実施例２３ この実施例は、実施例７の化合物５ｄを製造するために
、 もう１つの方法を使用する。
この方法 ８ 出発原料は実施例１で用いた３−ブロモ−２，２−ジフ
ルオロプロパノイルクロライドと実施例１の操作方法の
後に化合物３ａを作るために結晶化して得たオルト−ト
ルイジンとを用いた。
化合物１１の２４ｍｇを２０ｍ１のＣＣＣｌ２　と、２
１ｍ１　（０，１２モル）のＮ−プロモスシンイミドと
、触媒量のベンゾイルパーオキサイドとを添加した。１
時間、１５０　ワットのランプで照射しながら還流（７
８℃）し、底形したスシンイミドを加熱濾過する。濾液
を冷却し、真空蒸発させると固体の生成物が得られる。
これをシリカゲルクロマトグラフで精製すると化合物５
ｄが２０ｍｇ得られる。
収率は６２％である。
実施例２４ 実施例４．５．６．７．１１．１７．２２及び２３で得
られたＮ−アリール−アゼチジノンの特性、特に、豚の
バンクレアヂンエラスターゼ（ＰＰＥ）とヒトの白血球
エラスターゼ（ＨＬＥ）脱活性化能力を調べた。化合物
５ａ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５′ａ及び１．Ｏａの場合に
はＨＬＥ用のキーツ（Ｋｉｔｚ）及びウィルソン（ｌ＋
ｌ１ｌｓｏｎ）の方法を、化合物５ａ、５Ｇ、５ｅ及び
１０ａの場合にはＰＰＥ用のキー’７（Ｋ＋ｔｚ）及び
ウィルソン（ｌｌｉｌｓｏｎ）の方法を、化合物５ａ及
び５′ａの場合にはＰＰＥ用のハート（Ｈａｒｔ）及び
オーブライアン（０・Ｂｒ１ａｎ）の方法を使用する。
３７℃で、ｐＨ８で、ＯｌＭ）リス緩衝液（Ｐ　Ｐ　Ｅ
）または０．ＩＭ）リス緩衝液、Ｂｒ１ｊＯ，０１％、
ＮａＮ３００２％（１４ＬＥ＞（化合物５ｄの場合はｐ
　Ｈ７，５）を使用して、全ての反応速度を測定した。
ハート（１−ｔａｒｔ）及びオーブライアン（０’　Ｂ
ｒ１ａｎ）の方法は、１９７３年に「バイオケミストリ
イ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ第１２巻の２９４
．０〜２９４５頁に、キーツ（Ｋｉｔｚ）及びウィルソ
ン（Ｗｉｌｓｏｎ）の方法は「バイオロジカル　ケミス
トリイ（Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　Ｊ第２３７号、
１９６２年の３２４５〜３２４９頁に掲載されている。
このようにして、脱活性酵素の生成のための次定数ｋｌ
と酵素−阻害剤錯体の解離定数に１を測定した。ｋｉ：
Ｋｉの比は、脱活性化を特徴づける明らかな二次定数で
ある。
得られた結果を以下の第１表に示した。
これらの結果に基づき、化合物５ａ、５Ｃｌ５・ａ、５
ｅ及び１０ａは、ＰＰＥ及びＨＬＥを阻害することが分
かった。
同じ条件下で、化合物５ａ、５Ｃｌ５・ａ及び１０ａを
キモトリプシンまたはトリプシン阻害剤として調べると
、これらの酵素に対して全く作用しないことが分かる。
実施例２５ この実施例は、エラスターゼに対する化合物５ｂ及び１
０ｂの特性を調べるものであり、それによって、これら
の化合物はエラスターゼの基質であるが、阻害剤ではな
いことが分かる。従ってＲ３１ 置換基の種類は、得られる生成物の特性に重大な影響を
与える。
実施例２６ ヒトの器官におけるエラスターゼの本来の基質であるエ
ラスチンの減成に対する化合物５ａの効果を調べた。予
め化合物５ａで処理したエラスターゼは、エラスチンを
減成させる能力を失う。化合物５ａ、５Ｃ及び５・ａは
予め過剰なエラスチンの存在下（２ｍｇ）で、３０分間
培養したエラスターゼを阻害することができるままであ
る。
雄及び雌のマウスについて実験した化合物５ａの急性の
毒性は、２００ｍｇ／ｋｇである。
と

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の式で表わされるＮ−アリール−アゼチジノ
    ン： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＾１とＲ＾２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ原子もしく
    は式ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾５、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ＾５ま
    たは、ＣＯＲ＾５（但し、Ｒ＾５はアルキル基またはア
    リール基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていて
    もよく、 Ｒ＾３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは
    式ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾６、ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、ＯＰ（Ｏ）Ｒ
    ＾６＿２またはＳ＾＋Ｒ＾６＿２（但し、Ｒ＾６はアル
    キル基、ペルフルオロアルキル基またはアリール基を示
    す）を表し、 Ｒ＾４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ
    ＯＯＲ＾７、ＣＯＮＨＲ＾７、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ
    Ｎ、ＳＯ＿２Ｒ＾７、（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ＾７および
    ＯＲ＾７（但し、Ｒ＾７は水素原子またはアルキル基ま
    たはアリール基を示し、ｎは１〜１８の整数を表す）の
    中から選択された基を表す〕
  2. （２）−ＣＨ＿２Ｒ＾３が、Ｎに対してオルトまたはパ
    ラの位置にあることを特徴とする請求項１に記載のＮ−
    アリール−アゼチジノン。
  3. （３）−ＣＨ＿２Ｒ＾３が、Ｎに対してオルトの位置に
    あることを特徴とする請求項１に記載のＮ−アリール−
    アゼチジノン。
  4. （４）Ｒ＾４が水素原子であることを特徴とする請求項
    １に記載のＮ−アリール−アゼチジノン。
  5. （５）Ｒ＾３がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＳＯ＿２ＣＨ＿
    ３であることを特徴とする請求項１に記載のＮ−アリー
    ル−アゼチジノン。
  6. （６）Ｒ＾１とＲ＾２がＦであることを特徴とする請求
    項５に記載のＮ−アリール−アゼチジノン。
  7. （７）Ｒ＾１がＦであり、Ｒ＾２がＢｒであることを特
    徴とする請求項５に記載のＮ−アリール−アゼチジノン
    。
  8. （８）Ｒ＾１とＲ＾２がＣｌであることを特徴とする請
    求項５に記載のＮ−アリール−アゼチジノン。
  9. （９）下記の式； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＾１とＲ＾２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ原子もしく
    は式ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾５、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ＾５ま
    たは、ＣＯＲ＾５（但し、Ｒ＾５はアルキル基またはア
    リール基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていて
    もよく、 Ｒ＾３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは
    式ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾６、ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、ＯＰ（Ｏ）Ｒ
    ＾６＿２またはＳ＾＋Ｒ＾６＿２（但し、Ｒ＾６はアル
    キル基、ペルフルオロアルキル基またはアリール基を示
    す）を表し、 Ｒ＾４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ
    ＯＯＲ＾７、ＣＯＮＨＲ＾７、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ
    Ｎ、ＳＯ＿２Ｒ＾７、（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ＾７および
    ＯＲ＾７（但し、Ｒ＾７は水素原子またはアルキル基ま
    たはアリール基を示し、ｎは１〜１８の整数を表す）の
    中から選択された基を表す〕 で示されるＮ−アリール−アゼチジノンを製造する方法
    において、下記の連続した段階を含むことを特徴とする
    方法： 第一段階： 下記の式のＮ−アリール−アゼチジノンを製造する： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４は前記の意味を有
    する） 第二段階： 上記の式（II）のＮ−アリール−アゼチジノンを、Ｒ＾
    ３の官能基として選択した反応物と反応させることによ
    って、上記の式（ I ）のＮ−アリール−アゼチジノン
    に転化させる。
  10. （１０）Ｒ＾３がＣｌであり、上記反応物がＳＯＣｌ＿
    ２であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. （１１）Ｒ＾３がＦであり、上記反応物がジエチルアミ
    ノスルファートリフルオリライドであることを特徴とす
    る請求項９に記載の方法。
  12. （１２）Ｒ＾３がＢｒであり、上記反応物が（ＣＨ＿３
    ）＿３ＳｉＢｒであることを特徴とする請求項９に記載
    の方法。
  13. （１３）Ｒ＾３がＯＳＯ＿２Ｒ＾６であり、上記反応物
    がＣｌＳＯ＿２Ｒ＾６であることを特徴とする請求項９
    に記載の方法。
  14. （１４）下記の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のＮ−アリール−アゼチジノンを下記の各段階を含む方
    法によって合成することを特徴とする請求項９〜１３の
    いずれか一項に記載の方法： （ａ）下記の式： Ｘ＾１ＯＣ−Ｃ（Ｒ＾１Ｒ＾２）−ＣＨ＿２Ｘ＾２（I
    II）（ここで、Ｘ＾１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し
    、Ｘ＾２はＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ＾１とＲ＾２
    は前記の意味を有する） のβ−バロゲノプロパノイルのハロゲン化物を下記の式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のシロキシメチルアニリンと反応させて下記の式：▲数
    式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のハロプロピオンアニリドを生成させ、次いで、（ｂ）
    式（Ｖ）のハロプロピオンアニリドを環化して下記の式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のＮ−アリール−アゼチジノンを生成させ、（ｃ）上記
    式（IV）のＮ−アリール−アゼチジノンを弗化水素酸と
    水との混合物と反応させることによって、式（II）のＮ
    −アリール−アゼチジノンに転化する。
  15. （１５）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＾１とＲ＾２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ原子もしく
    は式ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾５、ＣＮまたはＣＯＮＨＲ＾
    ５（但し、Ｒ＾５はアルキル基またはアリール基を示す
    ）を表し、互いに同一でも異なっていてもよく、 Ｒ＾３は臭素原子を表し、 Ｒ＾４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ
    ＯＯＲ＾７、ＣＯＮＨＲ＾７、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ
    ＮおよびＳＯ＿２Ｒ＾７（但し、Ｒ＾７は水素原子また
    はアルキル基またはアリール基を示し、ｎは１〜１８の
    整数を表す）の中から選択された基を表す〕 で表されるＮ−アリール−アゼチジノンを製造する方法
    において、下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４は前記と同じ意
    味を有する） のＮ−アリール−アゼチジノンをＮ−ブロモスクシニミ
    ドと反応させることを特徴とする方法。
  16. （１６）エラスターゼ阻害剤を含む医薬組成物において
    、上記エラスターゼ阻害剤が下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＾１とＲ＾２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ原子もしく
    は式ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾５、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ＾５ま
    たは、ＣＯＲ＾５（但し、Ｒ＾５はアルキル基またはア
    リール基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていて
    もよく、 Ｒ＾３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは
    式ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾６、ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、ＯＰ（Ｏ）Ｒ
    ＾６＿２またはＳ＾＋Ｒ＾６＿２（但し、Ｒ＾６はアル
    キル基、ペルフルオロアルキル基またはアリール基を示
    す）を表し、 Ｒ＾４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ
    ＯＯＲ＾７、ＣＯＮＨＲ＾７、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ
    Ｎ、ＳＯ＿２Ｒ＾７、（ＣＨ＿）＿ｎＯＲ＾７およびＯ
    Ｒ＾７（但し、Ｒ＾７は水素原子またはアルキル基また
    はアリール基を示し、ｎは１〜１８の整数を表す）の中
    から選択された基を表す〕 のＮ−アリール−アゼチジノンであることを特徴とする
    医薬組成物。
  17. （１７）Ｒ＾４が水素原子であり、Ｒ＾３がＣｌ、Ｂｒ
    またはＯＳＯ＿２ＣＨ＿３であることを特徴とする請求
    項１６に記載の医薬組成物。
  18. （１８）Ｒ＾１とＲ＾２がＦまたはＢｒであることを特
    徴とする請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
  19. （１９）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がＣｌであること
    を特徴とする請求項１６または１７に記載の医薬組成物
    。
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