JPH0334966A - Ｎ―アリール―アゼチジノンと、その製造方法と、エラスターゼ阻害剤としてのその応用 - Google Patents
Ｎ―アリール―アゼチジノンと、その製造方法と、エラスターゼ阻害剤としてのその応用Info
- Publication number
- JPH0334966A JPH0334966A JP1329376A JP32937689A JPH0334966A JP H0334966 A JPH0334966 A JP H0334966A JP 1329376 A JP1329376 A JP 1329376A JP 32937689 A JP32937689 A JP 32937689A JP H0334966 A JPH0334966 A JP H0334966A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aryl
- formula
- azetidinone
- group
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規なＮ−アリール−アゼチジノンと、その製
造方法と、活性セリンエラスターゼ阻害剤としてのその
応用に関するものである。
造方法と、活性セリンエラスターゼ阻害剤としてのその
応用に関するものである。
より詳細には、本発明はエラスターゼ、特に、白血球エ
ラスターゼと膵臓エラスターゼに対して選択的特性を与
え且つこれらのエラスターゼに非可逆的に阻害する能力
を与える適当な置換基によって官能基化されたＮ−アリ
ール−アゼチジノンに関するものである。
ラスターゼと膵臓エラスターゼに対して選択的特性を与
え且つこれらのエラスターゼに非可逆的に阻害する能力
を与える適当な置換基によって官能基化されたＮ−アリ
ール−アゼチジノンに関するものである。
従来の技術
エラスターゼとそれらの自然高分子阻害剤との濃度のア
ンバランスは多くの病理学的作用の原因となる。
ンバランスは多くの病理学的作用の原因となる。
すなわち、白血球エラスターゼにより結合組織と軟骨の
エラスチンが大きく崩壊すると、肺気腫、リューマチ性
関節炎、その他多数の炎症性作用を引き起こし、皮膚が
老化する。
エラスチンが大きく崩壊すると、肺気腫、リューマチ性
関節炎、その他多数の炎症性作用を引き起こし、皮膚が
老化する。
また、欠乏または失効した自然阻害剤を回復させてる非
可逆的な脅威阻害剤を発見ために多くの研究がなされて
きている。こうした脅威阻害剤は治療において大きな利
点を有している。
可逆的な脅威阻害剤を発見ために多くの研究がなされて
きている。こうした脅威阻害剤は治療において大きな利
点を有している。
この種の合成阻害剤はグルタース（Ｗ、 Ｃ，Ｇｒｏｕ
ｔａｓ）による「メディカル リザーヂ リビュー（Ｍ
ｅｄＲｅｓ、 Ｒｅｖｅｗ） Ｊ １９８７年、第７巻
、第２号の２２７〜２４１頁と、トレイナー（Ｔｒａｉ
ｎｅｒ） による「トレンド イン ファーマコロジ
カル ザイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ５ｉｅｎｃｅｓ） Ｊ １９
３７年８月、第８巻、第８号の３０３〜３０７頁に記載
されている。
ｔａｓ）による「メディカル リザーヂ リビュー（Ｍ
ｅｄＲｅｓ、 Ｒｅｖｅｗ） Ｊ １９８７年、第７巻
、第２号の２２７〜２４１頁と、トレイナー（Ｔｒａｉ
ｎｅｒ） による「トレンド イン ファーマコロジ
カル ザイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ５ｉｅｎｃｅｓ） Ｊ １９
３７年８月、第８巻、第８号の３０３〜３０７頁に記載
されている。
この阻害剤には、ドウバーティ （Ｄｏｈｅｒｔｙ）達
による「ネーチャア（Ｎａｔｕｒｅ） Ｊ １９８６年
、第３２２号の１９２〜１９４頁と、ナビア（Ｎａｖｉ
ａ）達による「ネーチーｗ ７ （Ｎａｔｕｒｅ） Ｊ
１９８７年、第３２７号の７９〜８２頁に記載されて
いるように、ヒトの白血球エラスターゼを阻害する変性
セファロスポリンが含まれる。
による「ネーチャア（Ｎａｔｕｒｅ） Ｊ １９８６年
、第３２２号の１９２〜１９４頁と、ナビア（Ｎａｖｉ
ａ）達による「ネーチーｗ ７ （Ｎａｔｕｒｅ） Ｊ
１９８７年、第３２７号の７９〜８２頁に記載されて
いるように、ヒトの白血球エラスターゼを阻害する変性
セファロスポリンが含まれる。
このセファロスポリンは下記の式で示される：（口 ）
。
。
ＩＩ
（ここで、Ｘは水素、弗素または塩素原子もしくはアル
コキシ基、アリール基、ＣＨ３Ｃ０ＮＨ。
コキシ基、アリール基、ＣＨ３Ｃ０ＮＨ。
ＣＦ３Ｃ０ＮＨまたはＨＣＯＮＨ等の他の基であり、Ｙ
は水素原子または他の有機基であり、Ｚはカルボキシル
基、エステル、アミドまたは水素原子である。） ツリーヘン（Ｚｒｉｈｅｎ）達の「ヨーロピアン ジャ
ーナル オブ メディカル ケミストリイーケミカルテ
ラビイ（Ｅｕｒ、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉ
ｍ、 Ｔｈｅｒ、 」１９８３年、第１８巻、第４号の
３０７〜３１４頁には官能基化したＮ−アリール−アゼ
チジノンによるβ−ラクタマーゼの非可逆的な不活性化
メカニズムの一例が記載されているが、この論文の第１
表の結果は、基本的に親電子性の官能基を有するＮ−ア
リール−アゼチジノンのハロメチル化誘導体は非可逆向
阻害剤ではなく、これらの６Ｙ素の拮抗性阻害剤である
ということを示している。
は水素原子または他の有機基であり、Ｚはカルボキシル
基、エステル、アミドまたは水素原子である。） ツリーヘン（Ｚｒｉｈｅｎ）達の「ヨーロピアン ジャ
ーナル オブ メディカル ケミストリイーケミカルテ
ラビイ（Ｅｕｒ、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉ
ｍ、 Ｔｈｅｒ、 」１９８３年、第１８巻、第４号の
３０７〜３１４頁には官能基化したＮ−アリール−アゼ
チジノンによるβ−ラクタマーゼの非可逆的な不活性化
メカニズムの一例が記載されているが、この論文の第１
表の結果は、基本的に親電子性の官能基を有するＮ−ア
リール−アゼチジノンのハロメチル化誘導体は非可逆向
阻害剤ではなく、これらの６Ｙ素の拮抗性阻害剤である
ということを示している。
いつかの活性化されたＮ−アリールアゼチンノンについ
て行われたその後の研究の結果、ジョヮイユー（Ｊｏｙ
ｅａｕ）達の「ジャーナル オブ メゾインナルケミス
トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ） 」第３１巻、第２号の３７０−３
７４頁に記載のように、これらの化合物はβ−ラクタマ
ーゼの拮抗性阻害剤にもなることが明らかになっている
。
て行われたその後の研究の結果、ジョヮイユー（Ｊｏｙ
ｅａｕ）達の「ジャーナル オブ メゾインナルケミス
トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ） 」第３１巻、第２号の３７０−３
７４頁に記載のように、これらの化合物はβ−ラクタマ
ーゼの拮抗性阻害剤にもなることが明らかになっている
。
後者のＮ−了り−ルアゼチジノンは下記の式で表わされ
る。
る。
２
ＣＯ０１１
（ココで、Ｘ、とＸ２は、８ｒとＨ，ＢｒとＦ、ＦとＨ
またはＦ、：！：Ｆを示す。） これらの化合物はβ−ラクタマーゼと親和性があるが、
この酵素の基質ではない。
またはＦ、：！：Ｆを示す。） これらの化合物はβ−ラクタマーゼと親和性があるが、
この酵素の基質ではない。
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、白血球エラスターゼや膵臓エラスター
ゼ等の活性セリンエラスターゼの非可逆的阻害剤となる
特性を有する新規な置換されたＮアリールアゼチジノン
を提供することにある。
ゼ等の活性セリンエラスターゼの非可逆的阻害剤となる
特性を有する新規な置換されたＮアリールアゼチジノン
を提供することにある。
課題を解決するための手段
本発明による新規なＮ−アリール−アゼチジノンは下記
の式で表わされる： １ 〔ここで、 Ｒ１とＲ２は、Ｆ、 Ｂｒ、 ＣＩまたはＩ原子もしく
は式ＣＦ３、Ｃ○ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ０ＮＨＲ５ま■ たは、ＣＯＲ５（但し、Ｒ５はアルキル基またはアリー
ル基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていてもよ
く、 Ｒ３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは式
○Ｃ（０）Ｒ６、Ｏ３○２Ｒ６、○Ｐ（０）Ｒ６２また
はＳ”Ｒ６２（但し、Ｒ６はアルキル基、ペルフルオロ
アルキル基またはアリール基を示す）を表し、 Ｒ４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ０
ＯＲ’、Ｃ０ＮＨＲ７、ＮＯ３、ＣＦ３、ＣＮＸ５Ｏ２
Ｒ７、（ＣＨ２）。ＯＲ７および０Ｒ７（但し、Ｒ７は
水素原子またはアルキル基またはアリール基を示し、ｎ
は１〜１８の整数を示す）の中から選択された基を表す
〕 本発明のＮ−アリール−アゼチジノンの上記の式におい
て、置換基Ｒ’、Ｒ２およびＲ３を選択することによっ
て、他のプロテアーゼに較べて、エラスターゼに対する
選択性を分子に与えることができると同時に、スイサイ
ド阻害剤の役目を果たさせることができる。阻害剤とし
て作用のメカニズムは、下記の概略式に示すように、恐
らく、基本的に親電子性官能基がマスクされていないこ
とと、活性中心に存在する求核性残基によって置換され
ていることに関連している。
の式で表わされる： １ 〔ここで、 Ｒ１とＲ２は、Ｆ、 Ｂｒ、 ＣＩまたはＩ原子もしく
は式ＣＦ３、Ｃ○ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ０ＮＨＲ５ま■ たは、ＣＯＲ５（但し、Ｒ５はアルキル基またはアリー
ル基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていてもよ
く、 Ｒ３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは式
○Ｃ（０）Ｒ６、Ｏ３○２Ｒ６、○Ｐ（０）Ｒ６２また
はＳ”Ｒ６２（但し、Ｒ６はアルキル基、ペルフルオロ
アルキル基またはアリール基を示す）を表し、 Ｒ４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ０
ＯＲ’、Ｃ０ＮＨＲ７、ＮＯ３、ＣＦ３、ＣＮＸ５Ｏ２
Ｒ７、（ＣＨ２）。ＯＲ７および０Ｒ７（但し、Ｒ７は
水素原子またはアルキル基またはアリール基を示し、ｎ
は１〜１８の整数を示す）の中から選択された基を表す
〕 本発明のＮ−アリール−アゼチジノンの上記の式におい
て、置換基Ｒ’、Ｒ２およびＲ３を選択することによっ
て、他のプロテアーゼに較べて、エラスターゼに対する
選択性を分子に与えることができると同時に、スイサイ
ド阻害剤の役目を果たさせることができる。阻害剤とし
て作用のメカニズムは、下記の概略式に示すように、恐
らく、基本的に親電子性官能基がマスクされていないこ
とと、活性中心に存在する求核性残基によって置換され
ていることに関連している。
すなわち、
アシル
酵素におけるアミノーベン
ジイルハロゲン化物は良好な出発基を有するので、Ｒ３
は極めて活性である。酵素の活性中心の求核性残基Ｎｕ
による置換は、中間物としてメチレンキノンイミンによ
る解離メカニズム（除去−付加）によって迅速に起こる
。この阻害剤は、アシル酵素の存在期間中、共有結合に
よって活性中心に維持される。残基Ｎｕをアルキル化す
ることによってエラスターゼを非可逆的阻害する。
は極めて活性である。酵素の活性中心の求核性残基Ｎｕ
による置換は、中間物としてメチレンキノンイミンによ
る解離メカニズム（除去−付加）によって迅速に起こる
。この阻害剤は、アシル酵素の存在期間中、共有結合に
よって活性中心に維持される。残基Ｎｕをアルキル化す
ることによってエラスターゼを非可逆的阻害する。
この「スイサイド（自殺）」型メカニズムにおいて、反
応性官能基は潜在性であって、活性中心の内部で目標酵
素の触媒段階の過程でのみ解放される。従って、この阻
害剤と、これが通過する生体経路内に存在する他の化合
物とが反応する可能性は制限される。
応性官能基は潜在性であって、活性中心の内部で目標酵
素の触媒段階の過程でのみ解放される。従って、この阻
害剤と、これが通過する生体経路内に存在する他の化合
物とが反応する可能性は制限される。
上記のＮ−アリール−アゼチジノンを自殺阻害剤として
用いるためには、置換基−ＣＨ２Ｒ３をＮに対してオル
トまたはパラの位置にする必要がある。
用いるためには、置換基−ＣＨ２Ｒ３をＮに対してオル
トまたはパラの位置にする必要がある。
置換基−ＣＨ２ＲはＮに対してオルトの位置にするのが
好ましい。
好ましい。
Ｒ４は各種の置換基でよいが、Ｒ４として水素■
原子を用いると良好な結果を得ることができる。
本発明で使用される置換基Ｒ３は、求核性残基による置
換メカニズムにとって有利な良好な出発基を横腹するよ
うに選択される。Ｒ３がＣＩまたは０３０２ＣＨ，の時
に良好な結果が得られる。
換メカニズムにとって有利な良好な出発基を横腹するよ
うに選択される。Ｒ３がＣＩまたは０３０２ＣＨ，の時
に良好な結果が得られる。
本発明のＮ−アリールアセチジノンがエラスターゼの阻
害剤として用いない場合には、Ｒ３を弗素原子にするこ
とができる。このＮ−アリールアセチジノンは特にエラ
スターゼの基質として使用できる。
害剤として用いない場合には、Ｒ３を弗素原子にするこ
とができる。このＮ−アリールアセチジノンは特にエラ
スターゼの基質として使用できる。
本発明では、Ｒ１とＲ２は、Ｎ−アリール−アゼチジノ
ンに被阻害エラスターゼに対する選択性を付与するよう
に選択される。例えば、エラスターゼが白血球エラスタ
ーゼまたは膵臓エラスターゼである場合には、Ｒ１とＲ
２の両方を弗素原子にするか、Ｒ１を弗素原子に、Ｒ２
を臭素原子にすることができる。
ンに被阻害エラスターゼに対する選択性を付与するよう
に選択される。例えば、エラスターゼが白血球エラスタ
ーゼまたは膵臓エラスターゼである場合には、Ｒ１とＲ
２の両方を弗素原子にするか、Ｒ１を弗素原子に、Ｒ２
を臭素原子にすることができる。
本発明でＲ５とＲ６として使用されるアルキル基または
ペルフルオロ基は直線状または分岐状の基でよく、一般
に１〜１８個の炭素原子を含む。
ペルフルオロ基は直線状または分岐状の基でよく、一般
に１〜１８個の炭素原子を含む。
０
Ｒ５とＲ６がアリール基である場合には、６〜１４個の
炭素原子を含むことができる。このような基の例として
はフェニル基またはナフチル基を挙げることができる。
炭素原子を含むことができる。このような基の例として
はフェニル基またはナフチル基を挙げることができる。
本発明のＲ４またはＲ７がアルキル基である場合には、
直線状または分岐状の基でよく、一般に１〜１８個の炭
素原子を有するアルキル基にすることができる。Ｒ７が
アリール基である場合には、上記のアリール基を使用す
ることができる。
直線状または分岐状の基でよく、一般に１〜１８個の炭
素原子を有するアルキル基にすることができる。Ｒ７が
アリール基である場合には、上記のアリール基を使用す
ることができる。
式（Ｉ）で示した本発明のＮ−アリールアセチジノンは
従来の方法によって製造できる。
従来の方法によって製造できる。
例えば、先ず、下記の式：
（ここで、Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は前記の意味を有する
） のＮ−アリール−アゼチジノンを製造し、次いで、Ｒ３
基を導入するために選択した適当な反応物と反応させて
、この式（Ｉ ＋）のＮ−アリール−アゼチジノンを式
（１）のＮ−アリール−アゼチジノンに転化する。
） のＮ−アリール−アゼチジノンを製造し、次いで、Ｒ３
基を導入するために選択した適当な反応物と反応させて
、この式（Ｉ ＋）のＮ−アリール−アゼチジノンを式
（１）のＮ−アリール−アゼチジノンに転化する。
式（ＩＩ）のＮ−アリール−アゼチジノンは下記のよう
にして製造できる： （ａ） 下記の式： ％式％（） （ここで、ｘｌはＦＳＣｌ、Ｂｒまたは■を示し、ｘ２
はＣＩ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ１とＲ２は前記の意味
を有する） のβ−ハロゲノプロパノイルのハロゲン化物を下記の式
： のシロキシメチルアニリンと反応させて下記の式Ｒ２−
Ｃ（ｌ（２Ｘ’ のハロプロピオンアニリドを生成させ、次いで、（Ｉ）
）式（ｖ）のハロプロピオンアニリドを環化して下記の
式： のＮ−アリール−アゼチジノンを生成させ、（Ｃ）
この式（ＩＶ）のＮ−アリール−アゼチジノンを弗化水
素酸と水との混合物と反応させることによって、式（Ｉ
Ｉ）のＮ−アリール−アゼチジノンに転化させる。
にして製造できる： （ａ） 下記の式： ％式％（） （ここで、ｘｌはＦＳＣｌ、Ｂｒまたは■を示し、ｘ２
はＣＩ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ１とＲ２は前記の意味
を有する） のβ−ハロゲノプロパノイルのハロゲン化物を下記の式
： のシロキシメチルアニリンと反応させて下記の式Ｒ２−
Ｃ（ｌ（２Ｘ’ のハロプロピオンアニリドを生成させ、次いで、（Ｉ）
）式（ｖ）のハロプロピオンアニリドを環化して下記の
式： のＮ−アリール−アゼチジノンを生成させ、（Ｃ）
この式（ＩＶ）のＮ−アリール−アゼチジノンを弗化水
素酸と水との混合物と反応させることによって、式（Ｉ
Ｉ）のＮ−アリール−アゼチジノンに転化させる。
上記のように、式（ＩＩ）のＮ−アリール−アゼチジノ
ンを式（＋） のＮ−アリール−アゼチジノンに２′
Ｚ 転化するのに使用される反応物は、導入すべき置換基Ｒ
３によって決定される。
ンを式（＋） のＮ−アリール−アゼチジノンに２′
Ｚ 転化するのに使用される反応物は、導入すべき置換基Ｒ
３によって決定される。
Ｒ３がＣＩの場合には、反応物としてＳＯＣｌ２を使用
する。
する。
Ｒ３がＦの場合には、反応物として５Ｂｒ３．５ＯＢｒ
２゜Ｒ’ＳｉＸ （Ｘ＝Ｂｒまたは１、Ｒはアルキル）
、 Φ３Ｐ十１２ ＋イミダゾールを使用することがで
きる。
２゜Ｒ’ＳｉＸ （Ｘ＝Ｂｒまたは１、Ｒはアルキル）
、 Φ３Ｐ十１２ ＋イミダゾールを使用することがで
きる。
Ｒ３が○Ｃ（○）Ｒ６、Ｏ５○２Ｒ６またはＯＰ ＯＲ
６２である場合には、反応物として、これらに対応する
酸の塩化物または無水物を使用することができる。例え
ば、式０３０２Ｒ６の置換基Ｒ３を導入する場合には反
応物としてＣｌ５０２Ｒ６を使用することができる。
６２である場合には、反応物として、これらに対応する
酸の塩化物または無水物を使用することができる。例え
ば、式０３０２Ｒ６の置換基Ｒ３を導入する場合には反
応物としてＣｌ５０２Ｒ６を使用することができる。
Ｒ３がＳ＋Ｒ２６の場合には、硫化ジアルキルとの対応
するハロゲン化誘導体を反応物として用いることができ
る。
するハロゲン化誘導体を反応物として用いることができ
る。
Ｎ−アリール−アゼチジノンの製造に使用される上記出
発反応物は市販の製品であるか、標準的な方法で製造す
ることができる。
発反応物は市販の製品であるか、標準的な方法で製造す
ることができる。
例えば、式（Ｉｌｌ）のβ−プロモプロパノイルハ４
ライドは、弗素化および／または塩素化反応によって式
ＢｒＣＨ２ＣＯＣＯ２Ｃ２Ｈ５のエステルから製造する
ことができる。Ｘが塩素で、Ｒ１とＲ２がＦの場合が「
ジャーナル オブ メディカル ケミストリイ（Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、） Ｊ １９８８年、３１号、３７
０頁に記載されている。ＸがＢｒで、Ｒ１とＲ２が各々
ＢｒとＦの場合にはモリン（Ｍｏｌｉｎｅｓ）達の「シ
ンティシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 」１９Ｂ５年の７
５５頁に記載された方法を使用することができる。
ＢｒＣＨ２ＣＯＣＯ２Ｃ２Ｈ５のエステルから製造する
ことができる。Ｘが塩素で、Ｒ１とＲ２がＦの場合が「
ジャーナル オブ メディカル ケミストリイ（Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、） Ｊ １９８８年、３１号、３７
０頁に記載されている。ＸがＢｒで、Ｒ１とＲ２が各々
ＢｒとＦの場合にはモリン（Ｍｏｌｉｎｅｓ）達の「シ
ンティシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 」１９Ｂ５年の７
５５頁に記載された方法を使用することができる。
式（ＩＶ）のソリルオキシメチルアニリンは、イミダゾ
ールの存在化でンリルハライドと反応させることによっ
て、対応するアミノベンジルアルコールから製造するこ
とができる。
ールの存在化でンリルハライドと反応させることによっ
て、対応するアミノベンジルアルコールから製造するこ
とができる。
Ｒ３が臭素原子で、Ｒ４が水素原子または式％式％
よび５Ｏ２Ｒ７（但し、Ｒ７は水素原子またはアルキル
基またはアリール基であり、ｎは１〜１８の整数である
）の中から選択された基である式（１）のＮ−アリール
−アゼチジノンは下記の式：（ここで、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ４は前記と同様の意味を有する〉 のＮ−了り−ルーアゼチジノンをＮ−プロモスクシニミ
ドと反応させる方法によって製造することもできる。
基またはアリール基であり、ｎは１〜１８の整数である
）の中から選択された基である式（１）のＮ−アリール
−アゼチジノンは下記の式：（ここで、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ４は前記と同様の意味を有する〉 のＮ−了り−ルーアゼチジノンをＮ−プロモスクシニミ
ドと反応させる方法によって製造することもできる。
この方法で使用される式（Ｖｌｌ）のＮ−アリール−ア
ゼチジノンは、式（Ｖｌ）のＮ−アリール−アゼチジノ
ンの場合と同じ方法によって、式（ｌ Ｉ Ｉ）のβハ
ロゲノプロパノイルハライドを下記の式（ここで、Ｒ４
は前記と同様の意味を有する）のトルイジンと反応させ
ることによって製造することができる。
ゼチジノンは、式（Ｖｌ）のＮ−アリール−アゼチジノ
ンの場合と同じ方法によって、式（ｌ Ｉ Ｉ）のβハ
ロゲノプロパノイルハライドを下記の式（ここで、Ｒ４
は前記と同様の意味を有する）のトルイジンと反応させ
ることによって製造することができる。
既に述べたように、本発明によるＮ−アリール−アゼチ
ジノンは、エラスターゼ阻害剤等の医薬組成物どじで使
用することができる。
ジノンは、エラスターゼ阻害剤等の医薬組成物どじで使
用することができる。
本発明は、さらに、エラスターゼ阻害剤を含む医薬組成
物において、このエラスターゼ阻害剤が下記の式 Ｒ１とＲ２は、Ｆ、 Ｂｒ５ＣｌまたはＩ原子もしくは
式ＣＦ３、ＣＯＯＲ５、ＣＮ、Ｃ０ＮＨＲ’または、Ｃ
ＯＲ５（但し、Ｒ５はアルキル基またはアリール基を示
す）を表し、互いに同一でも異なっていてもよく、 Ｒ３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは式
ＱＣ（０）Ｒ６，０３Ｏ２Ｒ６、ＯＰ （０） Ｒ６２
またはＳ”Ｒ６２（但し、Ｒ６はア２フ ルキル基、ペルフルオロアルキル基またはアリル基を示
す）を表し、 Ｒ４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ○
ＯＲ’、Ｃ０ＮＨＲ７、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮＸ５Ｏ２
Ｒ７、（ＣＨ２）、ＯＲ７およびＯＲ７（但し、Ｒ７は
水素原子またはアルキル基またはアリール基を示し、ｎ
は１〜１８の整数を示す）の中から選択された基を表す
〕 のＮ−アリール−アゼチジノンであることを特徴とする
医薬組成物にも関するものである。
物において、このエラスターゼ阻害剤が下記の式 Ｒ１とＲ２は、Ｆ、 Ｂｒ５ＣｌまたはＩ原子もしくは
式ＣＦ３、ＣＯＯＲ５、ＣＮ、Ｃ０ＮＨＲ’または、Ｃ
ＯＲ５（但し、Ｒ５はアルキル基またはアリール基を示
す）を表し、互いに同一でも異なっていてもよく、 Ｒ３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは式
ＱＣ（０）Ｒ６，０３Ｏ２Ｒ６、ＯＰ （０） Ｒ６２
またはＳ”Ｒ６２（但し、Ｒ６はア２フ ルキル基、ペルフルオロアルキル基またはアリル基を示
す）を表し、 Ｒ４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ○
ＯＲ’、Ｃ０ＮＨＲ７、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮＸ５Ｏ２
Ｒ７、（ＣＨ２）、ＯＲ７およびＯＲ７（但し、Ｒ７は
水素原子またはアルキル基またはアリール基を示し、ｎ
は１〜１８の整数を示す）の中から選択された基を表す
〕 のＮ−アリール−アゼチジノンであることを特徴とする
医薬組成物にも関するものである。
この医薬組成物は、溶液、懸濁液、粉末または可溶性顆
粒、シロップまたは飲薬、耳、鼻または目の滴下薬、錠
剤、ゼラチンコート錠剤、エーロゾール、軟膏、皮膚の
塗布薬または座薬の形態をとることのでき、投与剤は無
害な担体、補助剤、賦形剤と組み合わせることができる
。例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮肉、筋骨内、関節
内の注射を行うことができる。また、吸入または滴下方
法（例えば、気管内）を使用することもできる。
粒、シロップまたは飲薬、耳、鼻または目の滴下薬、錠
剤、ゼラチンコート錠剤、エーロゾール、軟膏、皮膚の
塗布薬または座薬の形態をとることのでき、投与剤は無
害な担体、補助剤、賦形剤と組み合わせることができる
。例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮肉、筋骨内、関節
内の注射を行うことができる。また、吸入または滴下方
法（例えば、気管内）を使用することもできる。
肺組織を特に目標とする場合には、Ｎ−アリ−３
ルーアゼチジノンを共有結合させたアルフミンのミクロ
球を含む溶液を製造することもできる。
球を含む溶液を製造することもできる。
経口用調製物は、１つまたは複数の甘味剤、芳香剤およ
び保存剤を含むことができる。錠剤の場合には、Ｎ−ア
リール−アゼチジノンの活性分子を毒性の無い賦形剤と
混合して用いることができる。
び保存剤を含むことができる。錠剤の場合には、Ｎ−ア
リール−アゼチジノンの活性分子を毒性の無い賦形剤と
混合して用いることができる。
賦形剤の例としては、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリ
ウム、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムおよびラク
トース等の不活性希釈液、コンスターチ等の顆粒化と解
離が可能な薬剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウ
ム等の潤滑剤が挙げられる。錠剤は分解および吸収を遅
らせるためにコーティング（例えば、モノステアリン酸
グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールを使用
して）してもよい。
ウム、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムおよびラク
トース等の不活性希釈液、コンスターチ等の顆粒化と解
離が可能な薬剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウ
ム等の潤滑剤が挙げられる。錠剤は分解および吸収を遅
らせるためにコーティング（例えば、モノステアリン酸
グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールを使用
して）してもよい。
ゼラチン−コート錠剤は、不活性固体（例えば、炭酸力
ルンウムまたはカオリン）と混合した活性分子を含む固
いゼラチンカプセルか、もしくは、Ｎ−アリール−アゼ
チジノンを水または脂肪性物質（例えば、流動パラフィ
ン）と混合した柔らかいゼラチンカプセルにすることも
できる。
ルンウムまたはカオリン）と混合した活性分子を含む固
いゼラチンカプセルか、もしくは、Ｎ−アリール−アゼ
チジノンを水または脂肪性物質（例えば、流動パラフィ
ン）と混合した柔らかいゼラチンカプセルにすることも
できる。
特に、以下の３種類のエーロゾールが考えられる。
（ａ） 補助溶剤を添加するか、ミセルを形成するこ
とによって、Ｎ−アリール−アゼチジノンを可溶性のよ
り良い水性エーロゾール（アトマイザ−によって投与）
にする。
とによって、Ｎ−アリール−アゼチジノンを可溶性のよ
り良い水性エーロゾール（アトマイザ−によって投与）
にする。
（ｂ） Ｎ−アリール−アゼチジノンを例えば、ベク
トルガスとして塩素化または弗素化された炭化水素（ま
たはそれら置換体）中に希釈または懸濁させた各種の加
圧エアロゾールにする。
トルガスとして塩素化または弗素化された炭化水素（ま
たはそれら置換体）中に希釈または懸濁させた各種の加
圧エアロゾールにする。
（Ｃ） 例えば、ゼラチンカプセル内に微粒子のＮア
リール−アセチジノンを含む粉末エーロゾールにする。
リール−アセチジノンを含む粉末エーロゾールにする。
Ｎ−アリール−アゼチジノンと、適当な賦形剤とを含み
、必要に応じて１種または複数の保存剤（例えば、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エチル）と、着色剤、甘味剤および
芳香剤とを含む水性懸濁液を製造することもできる。こ
れらの賦形剤としては懸濁剤（例えば、メチルセルロー
ス、アラビアコム）、希釈および湿潤剤、例えば、天然
ホスファチド（例えば、レンチン）または、酸化エチレ
ンと脂肪酸または脂肪族アルコールの種々の部分エステ
ルとを縮合させた生成物が挙げられる。活性分子の油状
懸濁液は、必要に応じて、上記の甘味剤または芳香剤の
存在下で、植物油（例えば、オリーブオイル）または鉱
物油（例えば、流動パラフィン）を保存剤（特に酸化防
止剤）と−緒に使用することによって製造できる。
、必要に応じて１種または複数の保存剤（例えば、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エチル）と、着色剤、甘味剤および
芳香剤とを含む水性懸濁液を製造することもできる。こ
れらの賦形剤としては懸濁剤（例えば、メチルセルロー
ス、アラビアコム）、希釈および湿潤剤、例えば、天然
ホスファチド（例えば、レンチン）または、酸化エチレ
ンと脂肪酸または脂肪族アルコールの種々の部分エステ
ルとを縮合させた生成物が挙げられる。活性分子の油状
懸濁液は、必要に応じて、上記の甘味剤または芳香剤の
存在下で、植物油（例えば、オリーブオイル）または鉱
物油（例えば、流動パラフィン）を保存剤（特に酸化防
止剤）と−緒に使用することによって製造できる。
シロップと飲薬は、甘味剤（例えば、スクロースやソル
ビトール〉と、１種または複数の保存剤および芳香剤と
、アトマイザ−剤とを含むことができる。水中に９濁可
能な顆粒または粉末は、Ｎアリール−アゼチジノンを湿
潤剤および分散液と、１種または複数の保存剤および各
種賦形剤と混合することによって得られる。Ｎ−アリー
ルアセチジノンの水中エマルジョンは、鉱物油または植
物油と、天然ゴム、天然ホスファチド等の各種乳化剤と
、各種のエステル化脂肪酸とを使用することによって製
造することができる。
ビトール〉と、１種または複数の保存剤および芳香剤と
、アトマイザ−剤とを含むことができる。水中に９濁可
能な顆粒または粉末は、Ｎアリール−アゼチジノンを湿
潤剤および分散液と、１種または複数の保存剤および各
種賦形剤と混合することによって得られる。Ｎ−アリー
ルアセチジノンの水中エマルジョンは、鉱物油または植
物油と、天然ゴム、天然ホスファチド等の各種乳化剤と
、各種のエステル化脂肪酸とを使用することによって製
造することができる。
１
また、上記の種類の懸濁剤または湿潤剤を使用すること
によって、Ｎ−アリール−アゼチジノンを無菌の水性ま
たは油性懸濁注射液にすることもできる。この溶媒、希
釈波または賦形剤としては例えば、１，３−ブタンジオ
ール、塩化ナトリウム等の等張溶液、水等にすることが
できる。有効成分を含む座薬は、ポリエチレングリコー
ルまたはカカオバター等の従来の賦形剤を使用して製造
することができる。局所的使用用には、有効成分を含む
軟膏、クリーム、ゼリー、懸濁液、溶液等に製造するこ
とができる。
によって、Ｎ−アリール−アゼチジノンを無菌の水性ま
たは油性懸濁注射液にすることもできる。この溶媒、希
釈波または賦形剤としては例えば、１，３−ブタンジオ
ール、塩化ナトリウム等の等張溶液、水等にすることが
できる。有効成分を含む座薬は、ポリエチレングリコー
ルまたはカカオバター等の従来の賦形剤を使用して製造
することができる。局所的使用用には、有効成分を含む
軟膏、クリーム、ゼリー、懸濁液、溶液等に製造するこ
とができる。
体重７日の投与量は、０．１〜４０■／ｋｇが適当であ
る。しかし、各患者への投与量は、上記のＮアリール−
アゼチジノンの有効性、年齢、体重、投与方法、薬剤の
相互作用および疾患の重症度等の多数の因子によって決
定される。
る。しかし、各患者への投与量は、上記のＮアリール−
アゼチジノンの有効性、年齢、体重、投与方法、薬剤の
相互作用および疾患の重症度等の多数の因子によって決
定される。
本発明組成物は、特に、全ての器官の急性または慢性炎
症性作用および変性作用、例えば、肺気腫、ＩＪ 、−
マチ性関節炎、感染性関節炎、リューマチ熱、皮膚の老
化、歯周炎、歯肉炎、動脈硬化、２ 糸球体腎炎、呼吸困難症、敗血症、クローン病、痛風、
膵臓炎および類似疾患等に使用できる。
症性作用および変性作用、例えば、肺気腫、ＩＪ 、−
マチ性関節炎、感染性関節炎、リューマチ熱、皮膚の老
化、歯周炎、歯肉炎、動脈硬化、２ 糸球体腎炎、呼吸困難症、敗血症、クローン病、痛風、
膵臓炎および類似疾患等に使用できる。
本発明のその他の特徴および利点は、以下の実施例の説
明によってより明らかとなろう。
明によってより明らかとなろう。
実施例１〜７
これらの実施例でと下記の反応概略図によって本発明の
３つのＮ−アリール−アゼチジノンを製造する方法を示
す。
３つのＮ−アリール−アゼチジノンを製造する方法を示
す。
（化合物２ａ）
（化合物５ｄ）
実施例１
この合皮のために、
ジャスト（Ｇ、 Ｊｕｓｔ）とザンボ
５
ニ（Ｒ，Ｚａｍｂｏｎ ｉ）の「カナデイアン ジャー
ナルオブ ケミストリイ（Ｃａｎａｄ、 Ｊ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ） Ｊ １９７８年第５ｂ号の２７２０頁に記載
された方法によって製造したｔ−ブチル−２−ジメチル
シリロキシメチルアニリンとジョワイユー（Ｊｏｙｅａ
ｕ）達の「ジャーナルオブ メディシナル ケミストリ
イ （Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ） Ｊ １９８８年、第３１巻、第２号
の３７２〜３７３頁に記載の方法によって製造された３
−ブロモ−２２−ジフルオロプロパノイルクロライドを
使用した。
ナルオブ ケミストリイ（Ｃａｎａｄ、 Ｊ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ） Ｊ １９７８年第５ｂ号の２７２０頁に記載
された方法によって製造したｔ−ブチル−２−ジメチル
シリロキシメチルアニリンとジョワイユー（Ｊｏｙｅａ
ｕ）達の「ジャーナルオブ メディシナル ケミストリ
イ （Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ） Ｊ １９８８年、第３１巻、第２号
の３７２〜３７３頁に記載の方法によって製造された３
−ブロモ−２２−ジフルオロプロパノイルクロライドを
使用した。
乾燥トルエン中の３−ブロモ−２２−ジフルオロプロパ
ノイルクロライド（１，１当量）の溶液（２ｍ２７２９
モル）に、トルエン中に溶解したトリエチルアミンと、
ｔ−ブチル−２−ジメチルシリロキシメチルアニリンの
等モル混合物（１ｍｉ！／ミＩＪモル〉を４℃で一滴ず
つ添加する。３５分間、温度を１５〜２０℃に維持する
。反応混合物をエーテルで吸収させ、飽和した水性Ｎａ
ＨＣ○３溶液で洗浄し、次いで、飽和した水性ＮａＣ］
で洗浄して、中和させる。ＭｇＳＯ３で有機相を乾燥・
蒸発させる。
ノイルクロライド（１，１当量）の溶液（２ｍ２７２９
モル）に、トルエン中に溶解したトリエチルアミンと、
ｔ−ブチル−２−ジメチルシリロキシメチルアニリンの
等モル混合物（１ｍｉ！／ミＩＪモル〉を４℃で一滴ず
つ添加する。３５分間、温度を１５〜２０℃に維持する
。反応混合物をエーテルで吸収させ、飽和した水性Ｎａ
ＨＣ○３溶液で洗浄し、次いで、飽和した水性ＮａＣ］
で洗浄して、中和させる。ＭｇＳＯ３で有機相を乾燥・
蒸発させる。
６
容積比１６のエーテル／ペンタン混合物を使用したフラ
ッシュクロマトグラフィによって、得られた残留物を精
製する。これによって、Ｎ（ｔ−２，プチルジメチルン
リロキシメチルフェニル）２２−ジフルオロ−３−ブロ
モプロピオンアミド５６０ｍｇが得られる。収率は、６
８％である。
ッシュクロマトグラフィによって、得られた残留物を精
製する。これによって、Ｎ（ｔ−２，プチルジメチルン
リロキシメチルフェニル）２２−ジフルオロ−３−ブロ
モプロピオンアミド５６０ｍｇが得られる。収率は、６
８％である。
得られた生成物は下記の特性を示す：
融点： ３６．８℃
赤外線分析： Ｔ Ｒ（［：ＬＣＩ２） ： ３４００
； １７００ｃｍ核磁気共鳴分析：’ＨＮＭＲ（ＣＤ
３）２ＣＯＯ，１７ｐＩ１ｍ（６Ｈ，ｓ）； ０．９
６ （９Ｈ，ｓ）；４．１６ （２Ｈ，ｔＸＪ＝１４．
０７１＋ｚ）；４．９４ （２Ｈ，ｓ）； ７．４（
３Ｈａｒｍ、 ｍ）８．０７ （ＩＨ，ＮＨ） ’ＦＮＭＲδ（ＣＦＣｌ２＞ １０５、６ｐｐｍ （２Ｆ 、 ｔ ＸＪ ＝１４．１
ｔｌｚ）元素分析： （２３０−２２８） ； １３０ ；９１ ；７７実
施例２ 実施例１で得られた化合物２ａ、１．５ミｌＪモルを、
容積比が１：６のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とＣ
Ｈ２Ｃ］２の混合物９−に溶解させる。次に、４０分間
かけて、−１０℃で、この溶液をＤＭＦとＣＨ２ＣＩ□
の同じ溶媒混合物中のＮａＨ懸濁液（油中に６０％分散
；３．５当量）に添加する。
； １７００ｃｍ核磁気共鳴分析：’ＨＮＭＲ（ＣＤ
３）２ＣＯＯ，１７ｐＩ１ｍ（６Ｈ，ｓ）； ０．９
６ （９Ｈ，ｓ）；４．１６ （２Ｈ，ｔＸＪ＝１４．
０７１＋ｚ）；４．９４ （２Ｈ，ｓ）； ７．４（
３Ｈａｒｍ、 ｍ）８．０７ （ＩＨ，ＮＨ） ’ＦＮＭＲδ（ＣＦＣｌ２＞ １０５、６ｐｐｍ （２Ｆ 、 ｔ ＸＪ ＝１４．１
ｔｌｚ）元素分析： （２３０−２２８） ； １３０ ；９１ ；７７実
施例２ 実施例１で得られた化合物２ａ、１．５ミｌＪモルを、
容積比が１：６のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とＣ
Ｈ２Ｃ］２の混合物９−に溶解させる。次に、４０分間
かけて、−１０℃で、この溶液をＤＭＦとＣＨ２ＣＩ□
の同じ溶媒混合物中のＮａＨ懸濁液（油中に６０％分散
；３．５当量）に添加する。
この反応混合物を３５〜４５分間撹拌した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液で素早く洗浄して、中和させる。Ｍ
ｇＳ○、で乾燥させて、滑り羽根型回転ポンプで蒸発さ
せる。次に、エタンとペンタンの混合物（１：１２）を
使用するフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）塔で、残留物
を精製する。これによって、白色の固体の形状の化合物
３ａが３０３■得られ、その収率は５３％である。
アンモニウム水溶液で素早く洗浄して、中和させる。Ｍ
ｇＳ○、で乾燥させて、滑り羽根型回転ポンプで蒸発さ
せる。次に、エタンとペンタンの混合物（１：１２）を
使用するフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）塔で、残留物
を精製する。これによって、白色の固体の形状の化合物
３ａが３０３■得られ、その収率は５３％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す；Ｑ
融点・ ３０．２℃
赤外線分析： Ｔ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ： １７７５
ｃＭ核磁気共鳴による分析：’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ
０Ｏ，１３ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ） ；０．９５ （９Ｈ
，ｓ）；４．５６（２１＋ 、ｔ、 Ｊ＝６．７８Ｈｚ
）４．９１（２Ｈ，ｓ）； ７．４６ （３Ｈ，ａｒｏ
ｍ、 ｍ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） ： −１
１７ｐｐｍ（２Ｆ、 ｔ、 Ｊ＝６．５０Ｈ２） ｍ／ｚ ：３１２（Ｍ−１５） ；２７０； １６
２； １４８； １１７；９１・ ７７ 実施例３ 化合物３ａ、０．１９ミＩＪモルをアセトニ） ＩＪル
１−に溶解させ、この溶液を３当量に対応する４０％Ｈ
２０／ＨＦｆｉ合物に１滴ずつ添加する。周囲温度で、
５分間撹拌して、５％Ｎａ ＨＣＯ３水溶液によって過
剰なＨＦを中和させる。
ｃＭ核磁気共鳴による分析：’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ
０Ｏ，１３ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ） ；０．９５ （９Ｈ
，ｓ）；４．５６（２１＋ 、ｔ、 Ｊ＝６．７８Ｈｚ
）４．９１（２Ｈ，ｓ）； ７．４６ （３Ｈ，ａｒｏ
ｍ、 ｍ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） ： −１
１７ｐｐｍ（２Ｆ、 ｔ、 Ｊ＝６．５０Ｈ２） ｍ／ｚ ：３１２（Ｍ−１５） ；２７０； １６
２； １４８； １１７；９１・ ７７ 実施例３ 化合物３ａ、０．１９ミＩＪモルをアセトニ） ＩＪル
１−に溶解させ、この溶液を３当量に対応する４０％Ｈ
２０／ＨＦｆｉ合物に１滴ずつ添加する。周囲温度で、
５分間撹拌して、５％Ｎａ ＨＣＯ３水溶液によって過
剰なＨＦを中和させる。
次に、この混合物をエーテルに吸収させて、有機相を素
早く飽和したＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳ○。
早く飽和したＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳ○。
で乾燥・蒸発させる。これによって、無色の油状の化合
物４ａが得られる。この生成物は、以下の特性を示す 赤外線分析“Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ：３５９０−３
４９０（ν○Ｈ）；１７６８ （ｖ ＣＯ） ｃｍ 核磁気共鳴による分析・’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○：
４．５８ｐｐｍ（２ＨＳｔＸＪ＝６゜８４Ｈｚ）４７６
（２ＨＸｍ） ７４ （２Ｈａｒｍ、、ｍ） ７．６２ （２Ｈａｒｍ、、ｍ） １９ＦＮＭＲδ（ＣＦＣｌ２＞’ ２．６６（２Ｆ、 ｔＳＪ＝６．７Ｈｚ）実施例４ この場合使用する反応物は、ピルスメイヤー（Ｖｉｌｓ
ｍａｉｅｒ、）反応剤であり、これは０〜４℃で塩化チ
オニル（ｓ ０ＣＴ２）２００μｌを５分間撹拌しなが
ら乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１−に０ 添加することによって製造される。これによってＳＯＣ
ｌ２ ／ＤＭＦ反応体が得られる。次に、この反応体５
３μβを、最小限の乾燥ＤＭＦに溶解させた化合物４ａ
、０．１１ミｌＪモルに１滴ずつ添加する。
物４ａが得られる。この生成物は、以下の特性を示す 赤外線分析“Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ：３５９０−３
４９０（ν○Ｈ）；１７６８ （ｖ ＣＯ） ｃｍ 核磁気共鳴による分析・’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○：
４．５８ｐｐｍ（２ＨＳｔＸＪ＝６゜８４Ｈｚ）４７６
（２ＨＸｍ） ７４ （２Ｈａｒｍ、、ｍ） ７．６２ （２Ｈａｒｍ、、ｍ） １９ＦＮＭＲδ（ＣＦＣｌ２＞’ ２．６６（２Ｆ、 ｔＳＪ＝６．７Ｈｚ）実施例４ この場合使用する反応物は、ピルスメイヤー（Ｖｉｌｓ
ｍａｉｅｒ、）反応剤であり、これは０〜４℃で塩化チ
オニル（ｓ ０ＣＴ２）２００μｌを５分間撹拌しなが
ら乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１−に０ 添加することによって製造される。これによってＳＯＣ
ｌ２ ／ＤＭＦ反応体が得られる。次に、この反応体５
３μβを、最小限の乾燥ＤＭＦに溶解させた化合物４ａ
、０．１１ミｌＪモルに１滴ずつ添加する。
次に、この混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次に、
塩化チオニルの真空蒸発を実施する。次に、滑り羽根型
回転ポンプでＤＭＦの除去を実施する。
塩化チオニルの真空蒸発を実施する。次に、滑り羽根型
回転ポンプでＤＭＦの除去を実施する。
得られた残留物を容積比が１：１．５のエーテルとペン
タンの混合物を使用するソリ力ゲル分取層で精製する。
タンの混合物を使用するソリ力ゲル分取層で精製する。
これによって、油状の化合物５ａ、１３ｍｇが得られ、
その収率は５１％である。
その収率は５１％である。
この生成物の特性を以下に示す：
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ： １７８０ （νＣ
Ｏ） ｃｍ□’ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ、ｌ） ２ ＣＯ
：４．６ｐｐｍ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．８８Ｈｚ）；
４．９７（２Ｈ，ｓ）； ７．６３ （４Ｈａｒｍ、
ｍ）９ＦＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） ： １１２．８（２ＦＸｔ、 Ｊ＝６．７ Ｈｚ）Ｃ’、ａ
ＨｓＣ］ Ｆ ２ Ｎ Ｏの分子量測定値： ２３１
．０２６３ 計算値： ２３１．０２６２５ ｍ／ ｚ ： ２３１−２３３ （Ｍ”ＣＩ同位体）；
↓６５−１６７；１３２．１１８．９２．７７ 実施例５ ７８℃で、乾燥雰囲気化で、乾燥塩化メチレン中の化合
物４ａの溶液に等モル量のジェチルアミノサルファトリ
プルオリド（ＤＡＳＴ＞を添加する。
Ｏ） ｃｍ□’ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ、ｌ） ２ ＣＯ
：４．６ｐｐｍ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．８８Ｈｚ）；
４．９７（２Ｈ，ｓ）； ７．６３ （４Ｈａｒｍ、
ｍ）９ＦＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） ： １１２．８（２ＦＸｔ、 Ｊ＝６．７ Ｈｚ）Ｃ’、ａ
ＨｓＣ］ Ｆ ２ Ｎ Ｏの分子量測定値： ２３１
．０２６３ 計算値： ２３１．０２６２５ ｍ／ ｚ ： ２３１−２３３ （Ｍ”ＣＩ同位体）；
↓６５−１６７；１３２．１１８．９２．７７ 実施例５ ７８℃で、乾燥雰囲気化で、乾燥塩化メチレン中の化合
物４ａの溶液に等モル量のジェチルアミノサルファトリ
プルオリド（ＤＡＳＴ＞を添加する。
この反応混合物を４０〜５０分間−４０℃に保つ。反応
の終わりは、シリカフィルムで調節する。溶媒を蒸発さ
せた後、得られた残留物を比が１：１５のエーテル／ペ
ンタン混合物を使用する分取層で精製する。これによっ
て、無色の油状の化合物５ｂが１１■得られる。その収
率は、４１％である。
の終わりは、シリカフィルムで調節する。溶媒を蒸発さ
せた後、得られた残留物を比が１：１５のエーテル／ペ
ンタン混合物を使用する分取層で精製する。これによっ
て、無色の油状の化合物５ｂが１１■得られる。その収
率は、４１％である。
この生成物の特性を以下に示す；
ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２） ： １７８０ ｍ−’ （ν
ｃｏ）’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ ＣＤ）：４．
５９ｐｐｍ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；５、
ｆ）４ （２Ｈ，ｃｌ、 Ｊ、（Ｆ＝４７．５１）
７．５９ （４Ｈ，ｍ） ９ＦＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） ：１１２．６
（２Ｆ、 ｔ、 Ｊ＝６．８Ｈｚ）２０５ （
２Ｆ、 ｔ、 Ｊ＝４７．５ｌ−１ｚ）ＣＩＯＨ８
ＣＩＦ２ＮＯの分子量 測定値： ２３］、、 ０２６３ 計算値１２３１．０２６２５ ｍ／ ｚ ： ２１５ （Ｍ”） ； １５１ ；
１０９実施例６ ０℃で、０．ＩＬ：ＩＪモルの化合物４ａを２．６−ル
チジン０．８−に溶解させ、この溶液にスルホニルメタ
ンクロリド０．１８ミリモルを添加する。４〜１０℃の
温度で、９０分間、この反応混合物を撹拌した後、エー
テル１社中に溶液を吸収させ、飽和したＮａＣ］水溶液
０．５−で二度洗浄する。
ｃｏ）’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ ＣＤ）：４．
５９ｐｐｍ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；５、
ｆ）４ （２Ｈ，ｃｌ、 Ｊ、（Ｆ＝４７．５１）
７．５９ （４Ｈ，ｍ） ９ＦＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） ：１１２．６
（２Ｆ、 ｔ、 Ｊ＝６．８Ｈｚ）２０５ （
２Ｆ、 ｔ、 Ｊ＝４７．５ｌ−１ｚ）ＣＩＯＨ８
ＣＩＦ２ＮＯの分子量 測定値： ２３］、、 ０２６３ 計算値１２３１．０２６２５ ｍ／ ｚ ： ２１５ （Ｍ”） ； １５１ ；
１０９実施例６ ０℃で、０．ＩＬ：ＩＪモルの化合物４ａを２．６−ル
チジン０．８−に溶解させ、この溶液にスルホニルメタ
ンクロリド０．１８ミリモルを添加する。４〜１０℃の
温度で、９０分間、この反応混合物を撹拌した後、エー
テル１社中に溶液を吸収させ、飽和したＮａＣ］水溶液
０．５−で二度洗浄する。
有機層をＭｇＳＯ３で乾燥させて、次に蒸発させ３
る。比が１．１のエーテル：ペンタン混合物を使用する
ンリカ分取層で、得られた油を精製する。
ンリカ分取層で、得られた油を精製する。
これによって、化合物５ ｃ Ｘｌ、９ｍｇが得られ、
収率は３９％になる。
収率は３９％になる。
この生成物は、以下の特性を示す
ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２） ：１７８０ｃｍ−’ （νｃｏ
）； １３５０ｃｍＨＮＭＲ（ＣＤ３）２ＣＯ）： ３．９５ （２Ｈ，ｓ）； ４．６ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６．３１）１ｚ）４．９５ （２Ｈ，ｓ）； ７
．６ （ｌ（、ｍ）９ＦＮＭＲ（ＣＦＣｌ２） １１８１］ｐｍ （２Ｆ 、 ｔ ＸＪ ＝６．４Ｈｚ
）実施例７ 周囲温度で、３５分間かけて、６０ ｍｇ （０，０２
８ミリモル）の化合物４ａをトリメチルシリプロミド４
当！ （０，１５ｄ）で処理する。エーテルとペンタン
の混合物（１：６）を使用するシリカゲルプレートクロ
マトグラフィによって得られた化合物を精製４′１ する。これによって、化合物５ｄが１６ｍｇ得られる。
）； １３５０ｃｍＨＮＭＲ（ＣＤ３）２ＣＯ）： ３．９５ （２Ｈ，ｓ）； ４．６ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６．３１）１ｚ）４．９５ （２Ｈ，ｓ）； ７
．６ （ｌ（、ｍ）９ＦＮＭＲ（ＣＦＣｌ２） １１８１］ｐｍ （２Ｆ 、 ｔ ＸＪ ＝６．４Ｈｚ
）実施例７ 周囲温度で、３５分間かけて、６０ ｍｇ （０，０２
８ミリモル）の化合物４ａをトリメチルシリプロミド４
当！ （０，１５ｄ）で処理する。エーテルとペンタン
の混合物（１：６）を使用するシリカゲルプレートクロ
マトグラフィによって得られた化合物を精製４′１ する。これによって、化合物５ｄが１６ｍｇ得られる。
その収率は２５％である。
この生成物は、以下の特性を示す
Ｔ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ： １７７５ｃｍＨＮＭＲ（
ＣＤ３）２ＣＯ ７，３７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）； ４．７２ （２Ｈ，Ｓ
）；４．４７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．７ Ｈｚ）９
ＦＮＭＲ（／ＣＦＣｌ３）： １１５．６ｐｐｍ （ｔ、 Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）精
密重量： （測定値／計算値： ２７４．９１４０／２１４．９７
５７９）ｍ／ ｚ ： ２７５−２７７ （Ｍ” Ｂｒ
同位体）；１９６（Ｍ−Ｂｒ）； １３１； ９１；
７７実施例８〜１２ これらの実施例は、以下の反応概略式で示される。
ＣＤ３）２ＣＯ ７，３７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）； ４．７２ （２Ｈ，Ｓ
）；４．４７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．７ Ｈｚ）９
ＦＮＭＲ（／ＣＦＣｌ３）： １１５．６ｐｐｍ （ｔ、 Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）精
密重量： （測定値／計算値： ２７４．９１４０／２１４．９７
５７９）ｍ／ ｚ ： ２７５−２７７ （Ｍ” Ｂｒ
同位体）；１９６（Ｍ−Ｂｒ）； １３１； ９１；
７７実施例８〜１２ これらの実施例は、以下の反応概略式で示される。
Ａ へ
（化合物２ｂ）
（化合物３ｂ）
６
Ｆ
（化合物５・ａ） ＜化合物５′ｂ）実施例
８ 化合物２ｂを製造するために、３−ブロモ−２，２ジフ
ルオロプロパノイルクロリド１１当量に変えて、２．３
−シｆロモー２−フルオロプロパノイルプロミド１．１
当量を使用する以外は、実施例１と同様に操作する。
８ 化合物２ｂを製造するために、３−ブロモ−２，２ジフ
ルオロプロパノイルクロリド１１当量に変えて、２．３
−シｆロモー２−フルオロプロパノイルプロミド１．１
当量を使用する以外は、実施例１と同様に操作する。
これによって、８８２ ｍｇの化合物２ｂが得られ、そ
の収率は６３％である。
の収率は６３％である。
得られた生成物は以下の特性を示す
融点： ５８．２℃
Ｊ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２） ： ３２９０： １６９５
ｃｍＨＮＭＲ，（ＣＤ、）２Ｃ○ ０．０８ （６Ｈ，ｓ）； ０．８７ （９Ｈ，ｓ）
；７ ４．４［１（ＩＨ，（ｌ（］、 Ｊ ＝１１．４９
；９．０ＩＨｚ）；４．６３ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ
＝１１．５２ ；３１．０６ｔｌｚ） ；７．３
Ｎｌ（、ｍ）； ９．２ （ＩＨ，ＮＨ）１９ＦＮ
ＭＲδ （ＣＦＣｌ２） １１８．６ｐｐｍ （ｄｄｄ； ３０ 元素分析 ８１１ｚ） ｍ／ ｚ ： ４１０−４１２−４１４（Ｍ−１４）
；２５２（Ｍ −２８ｒ） １３０．９１７７実施例
９ 化合物２ａ、１．５ ミ’Ｊモルの代わりに化合物２ｂ
、１．５ミｌＪモルを使用することを除いて、実施例２
と同様に操作して、化合物３ｂを製造する。
ｃｍＨＮＭＲ，（ＣＤ、）２Ｃ○ ０．０８ （６Ｈ，ｓ）； ０．８７ （９Ｈ，ｓ）
；７ ４．４［１（ＩＨ，（ｌ（］、 Ｊ ＝１１．４９
；９．０ＩＨｚ）；４．６３ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ
＝１１．５２ ；３１．０６ｔｌｚ） ；７．３
Ｎｌ（、ｍ）； ９．２ （ＩＨ，ＮＨ）１９ＦＮ
ＭＲδ （ＣＦＣｌ２） １１８．６ｐｐｍ （ｄｄｄ； ３０ 元素分析 ８１１ｚ） ｍ／ ｚ ： ４１０−４１２−４１４（Ｍ−１４）
；２５２（Ｍ −２８ｒ） １３０．９１７７実施例
９ 化合物２ａ、１．５ ミ’Ｊモルの代わりに化合物２ｂ
、１．５ミｌＪモルを使用することを除いて、実施例２
と同様に操作して、化合物３ｂを製造する。
続いて、比がｌ：１０の酢酸エチレン／ペンクン混合物
を使用して、シリカゲル分取層で精製すると、８ 油状の化合物３ｂ、９３ｍｇが得られる。その収率は、
４１％である。
を使用して、シリカゲル分取層で精製すると、８ 油状の化合物３ｂ、９３ｍｇが得られる。その収率は、
４１％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す。
Ｉ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２＞ ： １７７０ ｃｍ−’Ｈ
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ ＣＯ： ０．１４ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）； ０．９５ （９Ｈ，
ｓ）；４．６ （ＩＨ，ｄｄ ； Ｊ＝７．２１ （
Ｘ ２）Ｈｚ）；４．８ （ＩＨＸｄｄ、 Ｊ＝７．
３６；９．２９Ｈｚ）；４．９ （２Ｈ，５ｙｓ（Ａ
Ｂ）； Ｊ＝１３．９３Ｈｚ）７．３５（２Ｈａｍ
； ｍ）； ７．６ （２Ｈａｍ、 ｍ）’ＦＮＭＲ
−δ（ＣＦＣｌ２） １２０ｐｐｍ （ｄｄ ； Ｊ ＝７．５２ （ｘ ２
Ｅｚ）Ｃ＋５Ｈ２３ＢｒＦＮ○２Ｓ１の分子量：測定値
＋ ３８７．０６４０ 計算値： ３８７．０６６６ ｍ／ ｚ 二３８８ （Ｍ ＋・低）； （
３７３−３７５）（３３２−３３５） ；１３２；
９１ 実施例１０ 化合物３ａ、０．１９ミｌＪモルの代わりに化合物３ｂ
Ｏ，１９ミＩＪモルを使用することを除いて、実施例３
と同様に操作して、化合物４ｂを製造する。これによっ
て、無色の油状の化合物４ｂ、３２ｍｇが得られる。そ
の収率は、８０％である。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ ＣＯ： ０．１４ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）； ０．９５ （９Ｈ，
ｓ）；４．６ （ＩＨ，ｄｄ ； Ｊ＝７．２１ （
Ｘ ２）Ｈｚ）；４．８ （ＩＨＸｄｄ、 Ｊ＝７．
３６；９．２９Ｈｚ）；４．９ （２Ｈ，５ｙｓ（Ａ
Ｂ）； Ｊ＝１３．９３Ｈｚ）７．３５（２Ｈａｍ
； ｍ）； ７．６ （２Ｈａｍ、 ｍ）’ＦＮＭＲ
−δ（ＣＦＣｌ２） １２０ｐｐｍ （ｄｄ ； Ｊ ＝７．５２ （ｘ ２
Ｅｚ）Ｃ＋５Ｈ２３ＢｒＦＮ○２Ｓ１の分子量：測定値
＋ ３８７．０６４０ 計算値： ３８７．０６６６ ｍ／ ｚ 二３８８ （Ｍ ＋・低）； （
３７３−３７５）（３３２−３３５） ；１３２；
９１ 実施例１０ 化合物３ａ、０．１９ミｌＪモルの代わりに化合物３ｂ
Ｏ，１９ミＩＪモルを使用することを除いて、実施例３
と同様に操作して、化合物４ｂを製造する。これによっ
て、無色の油状の化合物４ｂ、３２ｍｇが得られる。そ
の収率は、８０％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す。
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）： ３５７０−３６４０ （ν
ＯＨ）：１７６５ （νｃｏ） ｃｍ− ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○： ４．３２ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．２６ｔｌｚ）；
４．４７ （１１−１，ｄｄ、 Ｊ ＝７．２９ ；
７．２４Ｈ２） ；４．６４ （Ｉ ＨＸｄｄ、 Ｊ＝
７．２７ ；９．３４Ｈｚ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ
２） ： １２２．３３ （ｄｄ； Ｊ−； ９．４ Ｈｚ）ｍ
／ｚ ： ２７３−２７５（Ｍ”Ｂｒ同位体〉２１６
−１９４．１７６．１４９．１０５．１１８．９３．７
７．６５ 実施例１１ 化合物４ａ、０．１１：ＩＪモルの代わりに化合物４ｂ
、０．１１ミｌＪモルを使用することを除いて、実施例
４と同様に操作して、化合物５”ａを製造する。
ＯＨ）：１７６５ （νｃｏ） ｃｍ− ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○： ４．３２ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝５．２６ｔｌｚ）；
４．４７ （１１−１，ｄｄ、 Ｊ ＝７．２９ ；
７．２４Ｈ２） ；４．６４ （Ｉ ＨＸｄｄ、 Ｊ＝
７．２７ ；９．３４Ｈｚ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ
２） ： １２２．３３ （ｄｄ； Ｊ−； ９．４ Ｈｚ）ｍ
／ｚ ： ２７３−２７５（Ｍ”Ｂｒ同位体〉２１６
−１９４．１７６．１４９．１０５．１１８．９３．７
７．６５ 実施例１１ 化合物４ａ、０．１１：ＩＪモルの代わりに化合物４ｂ
、０．１１ミｌＪモルを使用することを除いて、実施例
４と同様に操作して、化合物５”ａを製造する。
これによって、無色の油状の化合物５°ａ３２ｍｇが得
られ、その収率は７５％である。
られ、その収率は７５％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す。
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ： １７７０ｃ酊’ （ｖ
Ｃ○）ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ０゜ ４．４７ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｄｄ ； Ｊ ＝７．２３
；６．９３ Ｈｚ）４．７３ （］ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝
７．２３ ；９．３７Ｈｚ）４、８５ （２Ｈ，ｄｄ、
５ｙｓ（Ａ Ｂ） ； Ｊ ＝１２８ｚｌ；７．４
（４Ｈａｒｍ 、 ｍ） ９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） ： １１８、７ｐｐｍ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ７ ； ９．２
Ｈｚ＞Ｃ＋ｏＨｅＦＣＩＢｒＮ○の分子量 測定値： ２９０．９４１１ 計算値： ２９０．９４６２４ ｍ／ｚ ２９０−２９３−２９５（Ｍ”−ＣＩ同位体、Ｂｒ）；
２１６．１６７； １３２，１４Ｂ実施例１２ 化合物４ａの代わりに化合物４ｂを使用することを除い
て、実施例５と同様に操作して、化合物５・ｂを製造す
る。これによって、無色の油状の化合物５・ｂ１２ｍｇ
が得られ、その収率は６４％である。
Ｃ○）ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ０゜ ４．４７ｐｐｍ（Ｉ Ｈ，ｄｄ ； Ｊ ＝７．２３
；６．９３ Ｈｚ）４．７３ （］ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝
７．２３ ；９．３７Ｈｚ）４、８５ （２Ｈ，ｄｄ、
５ｙｓ（Ａ Ｂ） ； Ｊ ＝１２８ｚｌ；７．４
（４Ｈａｒｍ 、 ｍ） ９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） ： １１８、７ｐｐｍ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ７ ； ９．２
Ｈｚ＞Ｃ＋ｏＨｅＦＣＩＢｒＮ○の分子量 測定値： ２９０．９４１１ 計算値： ２９０．９４６２４ ｍ／ｚ ２９０−２９３−２９５（Ｍ”−ＣＩ同位体、Ｂｒ）；
２１６．１６７； １３２，１４Ｂ実施例１２ 化合物４ａの代わりに化合物４ｂを使用することを除い
て、実施例５と同様に操作して、化合物５・ｂを製造す
る。これによって、無色の油状の化合物５・ｂ１２ｍｇ
が得られ、その収率は６４％である。
得られた生成物は、以下の特性を示す。
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ＋１７７０ｃｍ−’ （νｃ
ｏ）ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ＣＯ： ４．５５ｐｐｍ（Ｌ Ｈ，ｄｄ ＨＪＡＢ＝７．３
；９．０６Ｈｚ）４．７６ （ＩＨ，ｄｄ’ＪＡＢ＝
７．３；９．０６Ｈｚ＞５．５ （２Ｈ１ｄ、 Ｊ＝
４７．５５Ｈｚ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） ニ ー２０４．４（ＩＦ、 ｔ、 Ｊ＝７．１ ；９．２３
Ｈｚ）分子量：測定値： ２７４．９７６３ ２ 計算値： ２７４．９７５７９ ｍ／ ｚ ： （２７５−２７７＞ （Ｍ”）；１
５１ ； １２３ ； １０９ ； ９６実施例１３〜
１８ これらの実施例は、以下の反応概略式を使用した本発明
によるＮ−アリール−アゼチジノンの製造に関するもの
である。
ｏ）ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ＣＯ： ４．５５ｐｐｍ（Ｌ Ｈ，ｄｄ ＨＪＡＢ＝７．３
；９．０６Ｈｚ）４．７６ （ＩＨ，ｄｄ’ＪＡＢ＝
７．３；９．０６Ｈｚ＞５．５ （２Ｈ１ｄ、 Ｊ＝
４７．５５Ｈｚ）９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） ニ ー２０４．４（ＩＦ、 ｔ、 Ｊ＝７．１ ；９．２３
Ｈｚ）分子量：測定値： ２７４．９７６３ ２ 計算値： ２７４．９７５７９ ｍ／ ｚ ： （２７５−２７７＞ （Ｍ”）；１
５１ ； １２３ ； １０９ ； ９６実施例１３〜
１８ これらの実施例は、以下の反応概略式を使用した本発明
によるＮ−アリール−アゼチジノンの製造に関するもの
である。
３
実施例１３
４−アミノベンジルアルコール１２３■（１ミリモル）
を乾燥ＤＭＦ２Ｉ７１１！中に溶解させて、その溶液に
、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１８０■（１，２
ミ’Ｊモル）を添加し、次に、イミダゾール１７０■（
２，５ミリモル）を添加する。
を乾燥ＤＭＦ２Ｉ７１１！中に溶解させて、その溶液に
、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１８０■（１，２
ミ’Ｊモル）を添加し、次に、イミダゾール１７０■（
２，５ミリモル）を添加する。
Ａ
周囲温度で、４０分間撹拌して、次に、滑り羽根型回転
ポンプでＤＭＦを蒸発させる。残留物をエテル１． Ｏ
ｄに吸収させ、そのエーテル相を水４×７１−で洗浄し
て、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥させ、蒸発させる。容積比が３．
２のエーテル／ペンクン混合物を使用するフラッンユク
ロマトグラフィによって、得られた油を精製する。これ
によって、１７３ｍｇの化合物６が得られる。その収率
は、７３％である。
ポンプでＤＭＦを蒸発させる。残留物をエテル１． Ｏ
ｄに吸収させ、そのエーテル相を水４×７１−で洗浄し
て、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥させ、蒸発させる。容積比が３．
２のエーテル／ペンクン混合物を使用するフラッンユク
ロマトグラフィによって、得られた油を精製する。これ
によって、１７３ｍｇの化合物６が得られる。その収率
は、７３％である。
得られた生成物の特性を以下に示す。
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）・３４３（］−３３８（１；
２８［）Ｏ； １６１［）１１．００ｃｍ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ ＣＯ） ：０．０５ｐｐ
ｍ（６１−１，Ｓ） ０．８５ （９Ｈ，ｓ）；４．４
（２Ｈ，ＮＨ２、広いＳ）： ４．５５ （２Ｈ，ｓ）； ６．３５ （２ＨＳｄ。
２８［）Ｏ； １６１［）１１．００ｃｍ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ ＣＯ） ：０．０５ｐｐ
ｍ（６１−１，Ｓ） ０．８５ （９Ｈ，ｓ）；４．４
（２Ｈ，ＮＨ２、広いＳ）： ４．５５ （２Ｈ，ｓ）； ６．３５ （２ＨＳｄ。
６．９５ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８．７Ｈｚ）１５１０
゛ Ｊ ＝８．８Ｈｚ） 実施例１４ ５ ｔ−ブチル−２−ジメチルンリロキシメチルアニリンの
代わりに化合物６を使用することを除いて、実施例１と
同様に操作する。これによって、２３０ ｍｇの化合物
７が得ら゛れ、その収率は７０％である。
゛ Ｊ ＝８．８Ｈｚ） 実施例１４ ５ ｔ−ブチル−２−ジメチルンリロキシメチルアニリンの
代わりに化合物６を使用することを除いて、実施例１と
同様に操作する。これによって、２３０ ｍｇの化合物
７が得ら゛れ、その収率は７０％である。
得られた生成物の特性を以下に示す
融点： ５７．３℃
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃ］２） ： ３４００ ’ １７００
ｃｍＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３＞ ２ ＣＯ： ０．１７ｐｐｍ（６Ｈ，、ｓ） ； １ （９Ｈ，
ｓ） ；４、１６ （２ＨＳｔ 、 Ｊ ＝１４．３
）１ｚ）４．８２ （２Ｈ，ｓ） ７．４３ （２Ｈａｍ ； ｄ ； Ｊ＝８．５８Ｈｚ
）；７．８（２Ｈ，ｄ、Ｊ二８．５３Ｈｚ）９ＦＮＭＲ
−δ（ＣＦＣｌ２） ’ １２０、８ｐｐｍ （ｔ ＳＪ ＝１４Ｈｚ＞Ｃｌ６Ｈ
２４Ｆ２ ＢｒＮ０２Ｓｉの分子量；測定値： ４０７
．０７２９ 計算値： ４０７．０７２８３ 元素分析： ６ ｍ／ Ｚ ： ４０７（Ｍ゛・） 弱；（２３０−２２
８） ； １０６．９０（３５２ ３５０） Ｂｒ同位体 実施例１５ 化合物２ ａ、 １．５ ミＩＪモルの代わりに化合
物７を１．５ミリモルを使用して、実施例２と同様に操
作し、化合物８を製造する。次に、容積比が１６のエー
テル／ペンタン混合物を使用して、フロリシル（Ｆｌｏ
ｒｉｓｉｌ＞塔で精製すると、７２ｍｇの化合物８が得
られ、その収率は５１％である。この化合物は、４８℃
で融解する白色固体である。
ｃｍＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３＞ ２ ＣＯ： ０．１７ｐｐｍ（６Ｈ，、ｓ） ； １ （９Ｈ，
ｓ） ；４、１６ （２ＨＳｔ 、 Ｊ ＝１４．３
）１ｚ）４．８２ （２Ｈ，ｓ） ７．４３ （２Ｈａｍ ； ｄ ； Ｊ＝８．５８Ｈｚ
）；７．８（２Ｈ，ｄ、Ｊ二８．５３Ｈｚ）９ＦＮＭＲ
−δ（ＣＦＣｌ２） ’ １２０、８ｐｐｍ （ｔ ＳＪ ＝１４Ｈｚ＞Ｃｌ６Ｈ
２４Ｆ２ ＢｒＮ０２Ｓｉの分子量；測定値： ４０７
．０７２９ 計算値： ４０７．０７２８３ 元素分析： ６ ｍ／ Ｚ ： ４０７（Ｍ゛・） 弱；（２３０−２２
８） ； １０６．９０（３５２ ３５０） Ｂｒ同位体 実施例１５ 化合物２ ａ、 １．５ ミＩＪモルの代わりに化合
物７を１．５ミリモルを使用して、実施例２と同様に操
作し、化合物８を製造する。次に、容積比が１６のエー
テル／ペンタン混合物を使用して、フロリシル（Ｆｌｏ
ｒｉｓｉｌ＞塔で精製すると、７２ｍｇの化合物８が得
られ、その収率は５１％である。この化合物は、４８℃
で融解する白色固体である。
得られた生成物の特性を以下に示す。
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃ：１２） ： １７７０ｃｍ’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤ３）２Ｃ○） ０．２ｐｐｍ（６ＨＸｓ）； １ （９Ｈ，ｓ）４．
４９ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ二６．４２Ｈｚ） ；７ ４．８７ （２Ｈ，ｓ）；７．５５ （４ＨＳｍ）９Ｆ
ＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） ：１１１．６ｐｐｍ
（２ＦＸｔ、、Ｊ＝６．４Ｈ２）分子量； 測定１直： ３２７．１４７１ 計算値： ３２７．１４６６１ ｍ／ ｚ ：３２７（Ｍ”） ； ３１２ ；２７０
；１９６ ； １６８実施例１６ 化合物３ａ、０．１！Ｈ！Ｊモルの代わりに化合物８を
０．１！Ｈ！７モルを使用して、実施例３と同様に操作
し、化合物９を製造する。これによって、固体状の４２
ｍｇの化合物９が得られ、その収率は８２％である。
Ｒ（ＣＤ３）２Ｃ○） ０．２ｐｐｍ（６ＨＸｓ）； １ （９Ｈ，ｓ）４．
４９ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ二６．４２Ｈｚ） ；７ ４．８７ （２Ｈ，ｓ）；７．５５ （４ＨＳｍ）９Ｆ
ＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） ：１１１．６ｐｐｍ
（２ＦＸｔ、、Ｊ＝６．４Ｈ２）分子量； 測定１直： ３２７．１４７１ 計算値： ３２７．１４６６１ ｍ／ ｚ ：３２７（Ｍ”） ； ３１２ ；２７０
；１９６ ； １６８実施例１６ 化合物３ａ、０．１！Ｈ！Ｊモルの代わりに化合物８を
０．１！Ｈ！７モルを使用して、実施例３と同様に操作
し、化合物９を製造する。これによって、固体状の４２
ｍｇの化合物９が得られ、その収率は８２％である。
得られた生成物の特性を以下に示す。
融点；１２４℃
Ｉ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２） ：３５８０−３４９０ （ν
ｃｏ）：１７７０ （νｃｏ） ｃｍ− ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２ＣＯ）： 電 Ω ４．６８ｐｐｍ（２８，ｄ、 Ｊ＝５．７）１ｚ）４
．４５ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ ＝６．３２１＋ｚ
）４．３５ （Ｉ Ｈ，ｔ ＸＪ ＝５．７６１（ｚ
）７．５ （４Ｈａｍ、ｓ） ９ＦＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） １１１、６ｐｐｍ （２Ｆ 、 ｔ 、 Ｊ ＝６
．４Ｈｚ）Ｃｌｏ Ｈ９Ｆ ２ Ｎ Ｏ２の分子量測定
値： ２１３．０６０４ 計算値・２］、３．０６０１４ ｍ／ ｚ ： ２１３（Ｍ”） ； １４９ ； １
０６実施例１７ 化合物４ ａ、 Ｏ，１，］ミ’Ｊモルの代わりに化合
物９を０．１１ミＩＪモルを使用して、実施例４と同様
に操作し、化合物１０ａを製造する。これによって、白
色の固体状の化合物１．０ ａ 、 １６ｍｇが得られ
、その収率は５５％である。
ｃｏ）：１７７０ （νｃｏ） ｃｍ− ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２ＣＯ）： 電 Ω ４．６８ｐｐｍ（２８，ｄ、 Ｊ＝５．７）１ｚ）４
．４５ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ ＝６．３２１＋ｚ
）４．３５ （Ｉ Ｈ，ｔ ＸＪ ＝５．７６１（ｚ
）７．５ （４Ｈａｍ、ｓ） ９ＦＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） １１１、６ｐｐｍ （２Ｆ 、 ｔ 、 Ｊ ＝６
．４Ｈｚ）Ｃｌｏ Ｈ９Ｆ ２ Ｎ Ｏ２の分子量測定
値： ２１３．０６０４ 計算値・２］、３．０６０１４ ｍ／ ｚ ： ２１３（Ｍ”） ； １４９ ； １
０６実施例１７ 化合物４ ａ、 Ｏ，１，］ミ’Ｊモルの代わりに化合
物９を０．１１ミＩＪモルを使用して、実施例４と同様
に操作し、化合物１０ａを製造する。これによって、白
色の固体状の化合物１．０ ａ 、 １６ｍｇが得られ
、その収率は５５％である。
得られた生成物の特性を以下に示す。
融点：９３℃
ｉｌ
１ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ： １７７０ （νＣＯ）
ｃｍＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ ＣＯ） ４、．４８（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝６．５３Ｈｚ）４．７９
（２Ｈ，、ｓ） ７．５ （４ＨａｍＳｓ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ）９Ｆ
ＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） １１１．５ｐｐｍ （２Ｆ、 ｔ、 Ｊ＝６．６ｆ
ｌｚ）Ｃ，０Ｈ８Ｆ２Ｃ］Ｎ○の分子量 測定値＋ ２１３．０２６０ 計算値“２１３．０２６２５ ｍ／ Ｚ ： ２３１−２３３（Ｍ”−ＣＩ同位体）；
１９６１６８ ； １３２ ； １１８ ； ９０ ；
７７；１．６７； 実施例１８ 化合物４ａに化合物９を使用して、実施例５と同様に操
作し、化合物１０ｂを製造する。これによって、固体状
の化合物１［］ｂ、１６ｍｇが得られ、その収率は３８
％である。
ｃｍＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ３） ２ ＣＯ） ４、．４８（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝６．５３Ｈｚ）４．７９
（２Ｈ，、ｓ） ７．５ （４ＨａｍＳｓ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ）９Ｆ
ＮＭＲ−δ （ＣＦＣｌ２） １１１．５ｐｐｍ （２Ｆ、 ｔ、 Ｊ＝６．６ｆ
ｌｚ）Ｃ，０Ｈ８Ｆ２Ｃ］Ｎ○の分子量 測定値＋ ２１３．０２６０ 計算値“２１３．０２６２５ ｍ／ Ｚ ： ２３１−２３３（Ｍ”−ＣＩ同位体）；
１９６１６８ ； １３２ ； １１８ ； ９０ ；
７７；１．６７； 実施例１８ 化合物４ａに化合物９を使用して、実施例５と同様に操
作し、化合物１０ｂを製造する。これによって、固体状
の化合物１［］ｂ、１６ｍｇが得られ、その収率は３８
％である。
０
得られた生成物の特性を以下に示す。
融点、１０４℃
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ： １７７０ｃｍ−’ （Ｃ
○）ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○） ４．４９Ｍ＋ｍ（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．４９Ｈｚ）５．
４６ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４８Ｈｚ）７．５８ （４Ｈ
，ｓ＞ ９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） １１１、５ｐｐｍ （２Ｆ Ｓｔ 、 Ｊ ＝６．６１
＋ｚ）２００．３９ （ＩＦ、 ｔ、、Ｊ＝４８１１ｚ
）分子量； 測定値： ２１．５．０５５９ 計算値： ２１５．０５５８０ ｍ／ｚ ：２１５（Ｍ゛・） ；１５１ ；１０６；
１０９実施例１９〜２２ これらの実施例は、以下の反応概略式を使用した本発明
によるＮ−アリール−アゼチジノンの製造を説明するも
のである。
○）ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２Ｃ○） ４．４９Ｍ＋ｍ（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．４９Ｈｚ）５．
４６ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４８Ｈｚ）７．５８ （４Ｈ
，ｓ＞ ９ＦＮＭＲ−δ（ＣＦＣｌ２） １１１、５ｐｐｍ （２Ｆ Ｓｔ 、 Ｊ ＝６．６１
＋ｚ）２００．３９ （ＩＦ、 ｔ、、Ｊ＝４８１１ｚ
）分子量； 測定値： ２１．５．０５５９ 計算値： ２１５．０５５８０ ｍ／ｚ ：２１５（Ｍ゛・） ；１５１ ；１０６；
１０９実施例１９〜２２ これらの実施例は、以下の反応概略式を使用した本発明
によるＮ−アリール−アゼチジノンの製造を説明するも
のである。
１
Ｈ３
１
１
（化合物２ｅ）
２
実施例１９
この台底のため１こは、ジャスト（Ｇ、 Ｊｕｓｔ）と
ザンボーニ（Ｒ，２ａｍｂｏｎｉ）の「カナデイアン
ジャーナル オブ ケミストリイ（Ｃａｎａｄ、 Ｊ、
Ｃｈｅｍ、 ） Ｊ １９７Ｂ年、第５号すの２７２
０頁に記載された方法によって製造されたｔ−ブチル−
２−ジメチルシリロキシメチルアニリンと、以下の方法
によって製造したトリクロロプロパノイルクロリドを使
用する。
ザンボーニ（Ｒ，２ａｍｂｏｎｉ）の「カナデイアン
ジャーナル オブ ケミストリイ（Ｃａｎａｄ、 Ｊ、
Ｃｈｅｍ、 ） Ｊ １９７Ｂ年、第５号すの２７２
０頁に記載された方法によって製造されたｔ−ブチル−
２−ジメチルシリロキシメチルアニリンと、以下の方法
によって製造したトリクロロプロパノイルクロリドを使
用する。
まず、プリンツィンガー（Ｈ，Ｂｒｉｎｔｚｉｎｇｅｒ
）達の「アンゲハンテチェミー（へｎｇｅｗ、 Ｃｈｅ
ｍｉｅ） Ｊ １９４８年、第６０号の３１１頁に記載
の方法で、α−クロロアクリロニ） ＩＪルに塩素を添
加して、２．２３−）リクロロプロピオニトリルを製造
し、次に、ラッ） （Ｈ，Ｌａｔｔｏ）の「シュオーメ
ン ケミスティレーチ（Ｓｕｏｍｅｎ Ｋｅｍｉｓｔｉ
ｌｅｈｔｉ） 」１９６８年、第４１号Ｂの２６６頁に
記載の方法で、１２５℃で、５時間かけて、この２．２
．３−トリクロロプロピオニトリルを６０％Ｈ２ＳＯ４
で加水分解して、対応する酸を生成す３ る。次に、この酸を触媒量のＤＭＦの存在下で、４０〜
５０℃で、１時間かけて、Ｓ ０ＣＩ２で処理して、２
、２．３−トリクロロプロパノイルクロライドを得た。
）達の「アンゲハンテチェミー（へｎｇｅｗ、 Ｃｈｅ
ｍｉｅ） Ｊ １９４８年、第６０号の３１１頁に記載
の方法で、α−クロロアクリロニ） ＩＪルに塩素を添
加して、２．２３−）リクロロプロピオニトリルを製造
し、次に、ラッ） （Ｈ，Ｌａｔｔｏ）の「シュオーメ
ン ケミスティレーチ（Ｓｕｏｍｅｎ Ｋｅｍｉｓｔｉ
ｌｅｈｔｉ） 」１９６８年、第４１号Ｂの２６６頁に
記載の方法で、１２５℃で、５時間かけて、この２．２
．３−トリクロロプロピオニトリルを６０％Ｈ２ＳＯ４
で加水分解して、対応する酸を生成す３ る。次に、この酸を触媒量のＤＭＦの存在下で、４０〜
５０℃で、１時間かけて、Ｓ ０ＣＩ２で処理して、２
、２．３−トリクロロプロパノイルクロライドを得た。
これを５０℃で、２７００Ｐａ （Ｈｇ、 ２０ｍｍ）
で蒸留する。その収率は、６６％である。
で蒸留する。その収率は、６６％である。
この化合物の特性を以下に示す：
ｌ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２） ： １８００１７７０ ｃ
ｍ ’ （強力帯）ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ４
．４ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ ）実施例１と同様の操作をし
て、ｔ〜ブチル−２−ジメチルシリロキシメチルアニリ
ンと２．２．３ ＝トリクロロプロパノイルクロリドか
らＮ−（ｔブチル−２−ジメチルシリロキシメチルフェ
ニル〉２．２．３−トリクロロプロピオンアミドを製造
する。これによって、化合物２ｅが８１４■生成し、そ
の収率は７０％である。
ｍ ’ （強力帯）ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ： ４
．４ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ ）実施例１と同様の操作をし
て、ｔ〜ブチル−２−ジメチルシリロキシメチルアニリ
ンと２．２．３ ＝トリクロロプロパノイルクロリドか
らＮ−（ｔブチル−２−ジメチルシリロキシメチルフェ
ニル〉２．２．３−トリクロロプロピオンアミドを製造
する。これによって、化合物２ｅが８１４■生成し、そ
の収率は７０％である。
この化合物の特性を以下に示す。
白色固体；融点 ４１℃
Ｉ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２） ＋３３００； １６９０
；１５８５ ｃｍＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ３ ） １０．２５（ＩＨＳＮＨ）；８．２５（ＩＨ，ｄ）４ ７．３５（２Ｈ，ｍ＞ ４．８（２＋（、Ｓ）４．
２（２Ｈ，ｓ） ；０．９５（９Ｈ，ｓ）０．１５（
６Ｈ，ｓ＞ ｍ／ ｚ ：３８２−３８４（Ｍ−１４） ；３３８
−３４０ ；２６８２００ ；１９２ ；１６４ ；１
３２ ；９３ ；７５ ；２９微量分析 実施例２０ 実施例２と同様の操作方法を使用して、化合物２ｅから
化合物３ｅを製造するエーテル／ペンタン混合物（１：
１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって
、得られた生成物を精製する。
；１５８５ ｃｍＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ３ ） １０．２５（ＩＨＳＮＨ）；８．２５（ＩＨ，ｄ）４ ７．３５（２Ｈ，ｍ＞ ４．８（２＋（、Ｓ）４．
２（２Ｈ，ｓ） ；０．９５（９Ｈ，ｓ）０．１５（
６Ｈ，ｓ＞ ｍ／ ｚ ：３８２−３８４（Ｍ−１４） ；３３８
−３４０ ；２６８２００ ；１９２ ；１６４ ；１
３２ ；９３ ；７５ ；２９微量分析 実施例２０ 実施例２と同様の操作方法を使用して、化合物２ｅから
化合物３ｅを製造するエーテル／ペンタン混合物（１：
１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって
、得られた生成物を精製する。
これによって、白色固体状の化合物３ｅが得られ、その
収率は５９％である。
収率は５９％である。
この化合物は、以下の特性を有する。
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ： １７７０ｃｍ−’ （
ｖ ＣＯβラクタム）″′餉５゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ７．５（４Ｈ，ｍ） ；４．８ （２Ｈ，ｓ）
・４．５（２Ｈ，ｓ） ；０．９５（９Ｈ，ｓ＞０．
１５（６Ｈ，ｓ） 精密重量： （測定値／計算値： ３５９．０８７ ／
３５９．０８７５＞ｍ／ ｚ ：３４４−３４６ ；
３０２−３０４ ；２０６ ； １９２ ；１３２ ；
９３；７３；２９ 微量分析； 実施例２１ 実施例４と同様な操作方法を利用して、化合物３ｅから
化合物４ｅを製造する。これによって、無色の油状の化
合物４ｅが得られ、その収率は７０％である。
ｖ ＣＯβラクタム）″′餉５゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ７．５（４Ｈ，ｍ） ；４．８ （２Ｈ，ｓ）
・４．５（２Ｈ，ｓ） ；０．９５（９Ｈ，ｓ＞０．
１５（６Ｈ，ｓ） 精密重量： （測定値／計算値： ３５９．０８７ ／
３５９．０８７５＞ｍ／ ｚ ：３４４−３４６ ；
３０２−３０４ ；２０６ ； １９２ ；１３２ ；
９３；７３；２９ 微量分析； 実施例２１ 実施例４と同様な操作方法を利用して、化合物３ｅから
化合物４ｅを製造する。これによって、無色の油状の化
合物４ｅが得られ、その収率は７０％である。
この化合物は、以下の特性を有する。
ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２） ：３５８０−３４８０ （ν
ＯＨｃｍ−’ ；６ １７６５ （νＣＯラクタム） ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞ ７．４５ｐｐｍ（４Ｈ，ｒｒ＋） ；Ｌ７５（２Ｈ，
ｓ）４．５（２Ｈ，ｓ） ； ３ （ＩＨ，ｓ）
実施例２２ 実施例４と同様の操作方法を使用して、化合物４ｅから
化合物５ｅを製造するエーテル／ペンタン混合物（１・
５）を使用するンリカゲルクロマトクラフィによって、
得られた生成物を精製する。
ＯＨｃｍ−’ ；６ １７６５ （νＣＯラクタム） ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞ ７．４５ｐｐｍ（４Ｈ，ｒｒ＋） ；Ｌ７５（２Ｈ，
ｓ）４．５（２Ｈ，ｓ） ； ３ （ＩＨ，ｓ）
実施例２２ 実施例４と同様の操作方法を使用して、化合物４ｅから
化合物５ｅを製造するエーテル／ペンタン混合物（１・
５）を使用するンリカゲルクロマトクラフィによって、
得られた生成物を精製する。
これによって、白色固体状の化合物５ｅが得られ、その
収率は６７％である。
収率は６７％である。
この化合物は、以下の特性を有する。
Ｆ：７９℃
Ｉ Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２） ＋ １７７０ｃｍ ’’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ： ７．５（４Ｈ，Ｓ）；４．８ （２Ｈ，Ｓ）；４５（２
Ｈ，ｓ） 精密重量＝ （測定値／計算値： ２６２．９６７５／
２６２．９６７１５）６ ’／ ｍ／ｚ ６３ ２６１（ＣＩ同位体） ６９ ６７ ３２ ９＋、 ； ７７ ； ４．０ 微量分析 実施例２３ この実施例は、実施例７の化合物５ｄを製造するために
、 もう１つの方法を使用する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ： ７．５（４Ｈ，Ｓ）；４．８ （２Ｈ，Ｓ）；４５（２
Ｈ，ｓ） 精密重量＝ （測定値／計算値： ２６２．９６７５／
２６２．９６７１５）６ ’／ ｍ／ｚ ６３ ２６１（ＣＩ同位体） ６９ ６７ ３２ ９＋、 ； ７７ ； ４．０ 微量分析 実施例２３ この実施例は、実施例７の化合物５ｄを製造するために
、 もう１つの方法を使用する。
この方法
８
出発原料は実施例１で用いた３−ブロモ−２，２−ジフ
ルオロプロパノイルクロライドと実施例１の操作方法の
後に化合物３ａを作るために結晶化して得たオルト−ト
ルイジンとを用いた。
ルオロプロパノイルクロライドと実施例１の操作方法の
後に化合物３ａを作るために結晶化して得たオルト−ト
ルイジンとを用いた。
化合物１１の２４ｍｇを２０ｍ１のＣＣＣｌ２ と、２
１ｍ１ （０，１２モル）のＮ−プロモスシンイミドと
、触媒量のベンゾイルパーオキサイドとを添加した。１
時間、１５０ ワットのランプで照射しながら還流（７
８℃）し、底形したスシンイミドを加熱濾過する。濾液
を冷却し、真空蒸発させると固体の生成物が得られる。
１ｍ１ （０，１２モル）のＮ−プロモスシンイミドと
、触媒量のベンゾイルパーオキサイドとを添加した。１
時間、１５０ ワットのランプで照射しながら還流（７
８℃）し、底形したスシンイミドを加熱濾過する。濾液
を冷却し、真空蒸発させると固体の生成物が得られる。
これをシリカゲルクロマトグラフで精製すると化合物５
ｄが２０ｍｇ得られる。
ｄが２０ｍｇ得られる。
収率は６２％である。
実施例２４
実施例４．５．６．７．１１．１７．２２及び２３で得
られたＮ−アリール−アゼチジノンの特性、特に、豚の
バンクレアヂンエラスターゼ（ＰＰＥ）とヒトの白血球
エラスターゼ（ＨＬＥ）脱活性化能力を調べた。化合物
５ａ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５′ａ及び１．Ｏａの場合に
はＨＬＥ用のキーツ（Ｋｉｔｚ）及びウィルソン（ｌ＋
ｌ１ｌｓｏｎ）の方法を、化合物５ａ、５Ｇ、５ｅ及び
１０ａの場合にはＰＰＥ用のキー’７（Ｋ＋ｔｚ）及び
ウィルソン（ｌｌｉｌｓｏｎ）の方法を、化合物５ａ及
び５′ａの場合にはＰＰＥ用のハート（Ｈａｒｔ）及び
オーブライアン（０・Ｂｒ１ａｎ）の方法を使用する。
られたＮ−アリール−アゼチジノンの特性、特に、豚の
バンクレアヂンエラスターゼ（ＰＰＥ）とヒトの白血球
エラスターゼ（ＨＬＥ）脱活性化能力を調べた。化合物
５ａ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５′ａ及び１．Ｏａの場合に
はＨＬＥ用のキーツ（Ｋｉｔｚ）及びウィルソン（ｌ＋
ｌ１ｌｓｏｎ）の方法を、化合物５ａ、５Ｇ、５ｅ及び
１０ａの場合にはＰＰＥ用のキー’７（Ｋ＋ｔｚ）及び
ウィルソン（ｌｌｉｌｓｏｎ）の方法を、化合物５ａ及
び５′ａの場合にはＰＰＥ用のハート（Ｈａｒｔ）及び
オーブライアン（０・Ｂｒ１ａｎ）の方法を使用する。
３７℃で、ｐＨ８で、ＯｌＭ）リス緩衝液（Ｐ Ｐ Ｅ
）または０．ＩＭ）リス緩衝液、Ｂｒ１ｊＯ，０１％、
ＮａＮ３００２％（１４ＬＥ＞（化合物５ｄの場合はｐ
Ｈ７，５）を使用して、全ての反応速度を測定した。
）または０．ＩＭ）リス緩衝液、Ｂｒ１ｊＯ，０１％、
ＮａＮ３００２％（１４ＬＥ＞（化合物５ｄの場合はｐ
Ｈ７，５）を使用して、全ての反応速度を測定した。
ハート（１−ｔａｒｔ）及びオーブライアン（０’ Ｂ
ｒ１ａｎ）の方法は、１９７３年に「バイオケミストリ
イ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） Ｊ第１２巻の２９４
．０〜２９４５頁に、キーツ（Ｋｉｔｚ）及びウィルソ
ン（Ｗｉｌｓｏｎ）の方法は「バイオロジカル ケミス
トリイ（Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ） Ｊ第２３７号、
１９６２年の３２４５〜３２４９頁に掲載されている。
ｒ１ａｎ）の方法は、１９７３年に「バイオケミストリ
イ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） Ｊ第１２巻の２９４
．０〜２９４５頁に、キーツ（Ｋｉｔｚ）及びウィルソ
ン（Ｗｉｌｓｏｎ）の方法は「バイオロジカル ケミス
トリイ（Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ） Ｊ第２３７号、
１９６２年の３２４５〜３２４９頁に掲載されている。
このようにして、脱活性酵素の生成のための次定数ｋｌ
と酵素−阻害剤錯体の解離定数に１を測定した。ｋｉ：
Ｋｉの比は、脱活性化を特徴づける明らかな二次定数で
ある。
と酵素−阻害剤錯体の解離定数に１を測定した。ｋｉ：
Ｋｉの比は、脱活性化を特徴づける明らかな二次定数で
ある。
得られた結果を以下の第１表に示した。
これらの結果に基づき、化合物５ａ、５Ｃｌ５・ａ、５
ｅ及び１０ａは、ＰＰＥ及びＨＬＥを阻害することが分
かった。
ｅ及び１０ａは、ＰＰＥ及びＨＬＥを阻害することが分
かった。
同じ条件下で、化合物５ａ、５Ｃｌ５・ａ及び１０ａを
キモトリプシンまたはトリプシン阻害剤として調べると
、これらの酵素に対して全く作用しないことが分かる。
キモトリプシンまたはトリプシン阻害剤として調べると
、これらの酵素に対して全く作用しないことが分かる。
実施例２５
この実施例は、エラスターゼに対する化合物５ｂ及び１
０ｂの特性を調べるものであり、それによって、これら
の化合物はエラスターゼの基質であるが、阻害剤ではな
いことが分かる。従ってＲ３１ 置換基の種類は、得られる生成物の特性に重大な影響を
与える。
０ｂの特性を調べるものであり、それによって、これら
の化合物はエラスターゼの基質であるが、阻害剤ではな
いことが分かる。従ってＲ３１ 置換基の種類は、得られる生成物の特性に重大な影響を
与える。
実施例２６
ヒトの器官におけるエラスターゼの本来の基質であるエ
ラスチンの減成に対する化合物５ａの効果を調べた。予
め化合物５ａで処理したエラスターゼは、エラスチンを
減成させる能力を失う。化合物５ａ、５Ｃ及び５・ａは
予め過剰なエラスチンの存在下（２ｍｇ）で、３０分間
培養したエラスターゼを阻害することができるままであ
る。
ラスチンの減成に対する化合物５ａの効果を調べた。予
め化合物５ａで処理したエラスターゼは、エラスチンを
減成させる能力を失う。化合物５ａ、５Ｃ及び５・ａは
予め過剰なエラスチンの存在下（２ｍｇ）で、３０分間
培養したエラスターゼを阻害することができるままであ
る。
雄及び雌のマウスについて実験した化合物５ａの急性の
毒性は、２００ｍｇ／ｋｇである。
毒性は、２００ｍｇ／ｋｇである。
と
Claims (19)
- （１）下記の式で表わされるＮ−アリール−アゼチジノ
ン： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＾１とＲ＾２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ原子もしく
は式ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾５、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ＾５ま
たは、ＣＯＲ＾５（但し、Ｒ＾５はアルキル基またはア
リール基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていて
もよく、 Ｒ＾３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは
式ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾６、ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、ＯＰ（Ｏ）Ｒ
＾６＿２またはＳ＾＋Ｒ＾６＿２（但し、Ｒ＾６はアル
キル基、ペルフルオロアルキル基またはアリール基を示
す）を表し、 Ｒ＾４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ
ＯＯＲ＾７、ＣＯＮＨＲ＾７、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ
Ｎ、ＳＯ＿２Ｒ＾７、（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ＾７および
ＯＲ＾７（但し、Ｒ＾７は水素原子またはアルキル基ま
たはアリール基を示し、ｎは１〜１８の整数を表す）の
中から選択された基を表す〕 - （２）−ＣＨ＿２Ｒ＾３が、Ｎに対してオルトまたはパ
ラの位置にあることを特徴とする請求項１に記載のＮ−
アリール−アゼチジノン。 - （３）−ＣＨ＿２Ｒ＾３が、Ｎに対してオルトの位置に
あることを特徴とする請求項１に記載のＮ−アリール−
アゼチジノン。 - （４）Ｒ＾４が水素原子であることを特徴とする請求項
１に記載のＮ−アリール−アゼチジノン。 - （５）Ｒ＾３がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＳＯ＿２ＣＨ＿
３であることを特徴とする請求項１に記載のＮ−アリー
ル−アゼチジノン。 - （６）Ｒ＾１とＲ＾２がＦであることを特徴とする請求
項５に記載のＮ−アリール−アゼチジノン。 - （７）Ｒ＾１がＦであり、Ｒ＾２がＢｒであることを特
徴とする請求項５に記載のＮ−アリール−アゼチジノン
。 - （８）Ｒ＾１とＲ＾２がＣｌであることを特徴とする請
求項５に記載のＮ−アリール−アゼチジノン。 - （９）下記の式； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＾１とＲ＾２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ原子もしく
は式ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾５、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ＾５ま
たは、ＣＯＲ＾５（但し、Ｒ＾５はアルキル基またはア
リール基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていて
もよく、 Ｒ＾３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは
式ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾６、ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、ＯＰ（Ｏ）Ｒ
＾６＿２またはＳ＾＋Ｒ＾６＿２（但し、Ｒ＾６はアル
キル基、ペルフルオロアルキル基またはアリール基を示
す）を表し、 Ｒ＾４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ
ＯＯＲ＾７、ＣＯＮＨＲ＾７、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ
Ｎ、ＳＯ＿２Ｒ＾７、（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ＾７および
ＯＲ＾７（但し、Ｒ＾７は水素原子またはアルキル基ま
たはアリール基を示し、ｎは１〜１８の整数を表す）の
中から選択された基を表す〕 で示されるＮ−アリール−アゼチジノンを製造する方法
において、下記の連続した段階を含むことを特徴とする
方法： 第一段階： 下記の式のＮ−アリール−アゼチジノンを製造する： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４は前記の意味を有
する） 第二段階： 上記の式（II）のＮ−アリール−アゼチジノンを、Ｒ＾
３の官能基として選択した反応物と反応させることによ
って、上記の式（ I ）のＮ−アリール−アゼチジノン
に転化させる。 - （１０）Ｒ＾３がＣｌであり、上記反応物がＳＯＣｌ＿
２であることを特徴とする請求項９に記載の方法。 - （１１）Ｒ＾３がＦであり、上記反応物がジエチルアミ
ノスルファートリフルオリライドであることを特徴とす
る請求項９に記載の方法。 - （１２）Ｒ＾３がＢｒであり、上記反応物が（ＣＨ＿３
）＿３ＳｉＢｒであることを特徴とする請求項９に記載
の方法。 - （１３）Ｒ＾３がＯＳＯ＿２Ｒ＾６であり、上記反応物
がＣｌＳＯ＿２Ｒ＾６であることを特徴とする請求項９
に記載の方法。 - （１４）下記の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のＮ−アリール−アゼチジノンを下記の各段階を含む方
法によって合成することを特徴とする請求項９〜１３の
いずれか一項に記載の方法： （ａ）下記の式： Ｘ＾１ＯＣ−Ｃ（Ｒ＾１Ｒ＾２）−ＣＨ＿２Ｘ＾２（I
II）（ここで、Ｘ＾１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し
、Ｘ＾２はＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ＾１とＲ＾２
は前記の意味を有する） のβ−バロゲノプロパノイルのハロゲン化物を下記の式
： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のシロキシメチルアニリンと反応させて下記の式：▲数
式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のハロプロピオンアニリドを生成させ、次いで、（ｂ）
式（Ｖ）のハロプロピオンアニリドを環化して下記の式
： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のＮ−アリール−アゼチジノンを生成させ、（ｃ）上記
式（IV）のＮ−アリール−アゼチジノンを弗化水素酸と
水との混合物と反応させることによって、式（II）のＮ
−アリール−アゼチジノンに転化する。 - （１５）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＾１とＲ＾２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ原子もしく
は式ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾５、ＣＮまたはＣＯＮＨＲ＾
５（但し、Ｒ＾５はアルキル基またはアリール基を示す
）を表し、互いに同一でも異なっていてもよく、 Ｒ＾３は臭素原子を表し、 Ｒ＾４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ
ＯＯＲ＾７、ＣＯＮＨＲ＾７、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ
ＮおよびＳＯ＿２Ｒ＾７（但し、Ｒ＾７は水素原子また
はアルキル基またはアリール基を示し、ｎは１〜１８の
整数を表す）の中から選択された基を表す〕 で表されるＮ−アリール−アゼチジノンを製造する方法
において、下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４は前記と同じ意
味を有する） のＮ−アリール−アゼチジノンをＮ−ブロモスクシニミ
ドと反応させることを特徴とする方法。 - （１６）エラスターゼ阻害剤を含む医薬組成物において
、上記エラスターゼ阻害剤が下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ＾１とＲ＾２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ原子もしく
は式ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾５、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ＾５ま
たは、ＣＯＲ＾５（但し、Ｒ＾５はアルキル基またはア
リール基を示す）を表し、互いに同一でも異なっていて
もよく、 Ｒ＾３は、弗素、塩素、臭素または塩素原子、もしくは
式ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾６、ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、ＯＰ（Ｏ）Ｒ
＾６＿２またはＳ＾＋Ｒ＾６＿２（但し、Ｒ＾６はアル
キル基、ペルフルオロアルキル基またはアリール基を示
す）を表し、 Ｒ＾４は、水素原子、もしくは、アルキル基および式Ｃ
ＯＯＲ＾７、ＣＯＮＨＲ＾７、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ
Ｎ、ＳＯ＿２Ｒ＾７、（ＣＨ＿）＿ｎＯＲ＾７およびＯ
Ｒ＾７（但し、Ｒ＾７は水素原子またはアルキル基また
はアリール基を示し、ｎは１〜１８の整数を表す）の中
から選択された基を表す〕 のＮ−アリール−アゼチジノンであることを特徴とする
医薬組成物。 - （１７）Ｒ＾４が水素原子であり、Ｒ＾３がＣｌ、Ｂｒ
またはＯＳＯ＿２ＣＨ＿３であることを特徴とする請求
項１６に記載の医薬組成物。 - （１８）Ｒ＾１とＲ＾２がＦまたはＢｒであることを特
徴とする請求項１６または１７に記載の医薬組成物。 - （１９）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がＣｌであること
を特徴とする請求項１６または１７に記載の医薬組成物
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8816732A FR2640621B1 (fr) | 1988-12-19 | 1988-12-19 | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
| FR8816732 | 1988-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0334966A true JPH0334966A (ja) | 1991-02-14 |
Family
ID=9373095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1329376A Pending JPH0334966A (ja) | 1988-12-19 | 1989-12-19 | Ｎ―アリール―アゼチジノンと、その製造方法と、エラスターゼ阻害剤としてのその応用 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5030628A (ja) |
| EP (1) | EP0375527A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0334966A (ja) |
| AU (1) | AU628445B2 (ja) |
| CA (1) | CA2005759A1 (ja) |
| DK (1) | DK641589A (ja) |
| FR (1) | FR2640621B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ231817A (ja) |
| OA (1) | OA09432A (ja) |
| PT (1) | PT92612A (ja) |
| ZA (1) | ZA899725B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001503405A (ja) * | 1996-10-25 | 2001-03-13 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） | 口腔歯科分野におけるテルペン類を実質的に含有していないイチョウのフラボノイド抽出物の使用及びかかる抽出物を含有する組成物 |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688785A (en) * | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5688787A (en) * | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| AU658441B2 (en) * | 1991-07-23 | 1995-04-13 | Schering Corporation | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1998050032A1 (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Corporation | BETA-LACTAM INHIBITORS OF CoA-IT |
| US6274597B1 (en) * | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
| AU4343500A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| NZ542090A (en) * | 2001-01-26 | 2006-09-29 | Schering Corp | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
| TW200840563A (en) * | 2001-01-26 | 2008-10-16 | Schering Corp | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(S) and treatments for vascular indications |
| PT1363668E (pt) * | 2001-01-26 | 2007-11-07 | Schering Corp | Combinaçoes de sequestrante(s) de ácidos biliares e inibidor(es) de absorção de esterol e tratamento de indicações vasculares |
| IL156445A0 (en) * | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| KR20070120617A (ko) | 2001-01-26 | 2007-12-24 | 쉐링 코포레이션 | 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP1385548B1 (en) * | 2001-01-26 | 2007-05-23 | Schering Corporation | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
| BRPI0208384B1 (pt) | 2001-03-28 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme | síntese enantiosseletiva de compostos intermediários de azetidinona |
| WO2002096415A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| EP1429756B1 (en) | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| DE60229406D1 (de) * | 2001-09-21 | 2008-11-27 | Schering Corp | Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en) |
| CA2504916A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| DE602004018617D1 (de) | 2003-03-07 | 2009-02-05 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| WO2004081004A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| AR047658A1 (es) | 2004-02-03 | 2006-02-01 | Cargill Inc | Concentrado de proteinas y corriente acuosa con carbohidratos hidrosolubles |
| US20090209423A1 (en) * | 2005-08-03 | 2009-08-20 | Johannis Slabbekoorn | Corn protein concentrates |
| WO2007019227A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Cargill, Incorporated | Corn protein concentrates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
-
1988
- 1988-12-19 FR FR8816732A patent/FR2640621B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-15 EP EP89403512A patent/EP0375527A1/fr not_active Ceased
- 1989-12-18 DK DK641589A patent/DK641589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-18 AU AU46917/89A patent/AU628445B2/en not_active Ceased
- 1989-12-18 NZ NZ231817A patent/NZ231817A/en unknown
- 1989-12-18 PT PT92612A patent/PT92612A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-12-18 CA CA002005759A patent/CA2005759A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-19 US US07/452,774 patent/US5030628A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 JP JP1329376A patent/JPH0334966A/ja active Pending
- 1989-12-19 ZA ZA899725A patent/ZA899725B/xx unknown
- 1989-12-19 OA OA59703A patent/OA09432A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001503405A (ja) * | 1996-10-25 | 2001-03-13 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） | 口腔歯科分野におけるテルペン類を実質的に含有していないイチョウのフラボノイド抽出物の使用及びかかる抽出物を含有する組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK641589D0 (da) | 1989-12-18 |
| NZ231817A (en) | 1992-03-26 |
| OA09432A (fr) | 1992-10-15 |
| ZA899725B (en) | 1990-09-26 |
| AU4691789A (en) | 1990-06-21 |
| US5030628A (en) | 1991-07-09 |
| DK641589A (da) | 1990-06-20 |
| EP0375527A1 (fr) | 1990-06-27 |
| PT92612A (pt) | 1990-06-29 |
| AU628445B2 (en) | 1992-09-17 |
| FR2640621A1 (fr) | 1990-06-22 |
| CA2005759A1 (en) | 1990-06-19 |
| FR2640621B1 (fr) | 1992-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5030628A (en) | N-aryl-azetidinones, their preparation process and their use as elastase inhibitors | |
| EP1654213B1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| JPH085848B2 (ja) | カルボン酸エステル誘導体 | |
| DE69004984T2 (de) | Di-tert-butyl-hydroxyphenylthioderivate, deren Herstellung und Verwendung. | |
| Martinborough et al. | Chiral 1, 1′‐Binaphthyl Molecular Clefts for the Complexation of Excitatory Amino‐Acid Derivatives | |
| WO1983000044A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide aminosulfonyle benzoique et leur procede de preparation | |
| JPS6317823B2 (ja) | ||
| JPH05504970A (ja) | 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物 | |
| JPS62187445A (ja) | 有機化合物およびその医薬使用 | |
| EP1185526A1 (fr) | Derives d' amonium quaternaire, leur procede de preparation et leur usage en pharmacie | |
| JP3459892B2 (ja) | フッ素系界面活性化合物及びその製造方法 | |
| Goswami et al. | N‐bromosuccinimide reactions of some heterocycles in the presence or absence of water: An overview of ring versus side chain bromination for the synthesis of important brominated heterocyclic synthons | |
| US4879068A (en) | Process for the preparaiton of alkyl fluorides | |
| CA1271479A (en) | 4-methoxy-isophthalic acid derivative having a pharmacological activity in thromboembolic disorders and a process for the preparation thereof | |
| JP3157262B2 (ja) | 新規オキサゾリジノン誘導体 | |
| JP3747333B2 (ja) | 新規３−イミノクロルアゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| EP0051981A1 (en) | Esters of N-(4'-hydroxyphenyl)acetamide with 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acids | |
| JPS61152678A (ja) | Ｎ‐置換されたアジリジン‐２‐カルボン酸誘導体、その製法並びに該物質を含有する免疫調整剤 | |
| JPH0789924A (ja) | カルバマート類の製造法 | |
| JPH0381279A (ja) | β―ラクタムエラスターゼ阻害剤 | |
| JPS5925375A (ja) | １，３−ジアルキル−２−ハロゲノ−イミダゾリニウム・ハロゲニド | |
| De Rosa et al. | REACTION OF 1-SUBSTITUTED PYRROLES WITH htRUORODlBENZENESULFONIMIDE: EFFECT OF HAUXiEN ON ELECTROPHIUC SUBSTITUTION BY ADDITION-ELIMINATION | |
| JPH07258234A (ja) | １，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−チオン類の製造法 | |
| Stephens | Some Studies on Polyfluoroalkyl Derivatives of Nitrogen | |
| JPS5995273A (ja) | α―ケトスルホレ酸エステル誘導体 |