JPH0334974A - 医薬製造用中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はある種のロイコトリエン拮抗剤製造用の新規な
中間体化合物に関する。

発明の背景 ロイコトリエン類は生理学的に重要なメデイエータの群
である。特に、ペブチドーロイコトリエ２ ンは浮腫形成および気管支収縮等の進行を仲介し、哺乳
動物のアレルギー性状態、喘息および他の多くの病態生
理学的状態においである種の役割を果たすと考えられる
。該ペプチド−ロイコトリエンは開発され、かつ、かか
る化合物により仲介される状態の治療において有用であ
る。ある種の拮抗剤はα−ヒドロキシ、β−アリール、
β−スルフィドプロピオン酸、アミドおよびエステルで
あることにより特徴ずけられ、例えば、本明細書中で参
考文献として引用する欧州特許出願第８９３１３２６１
．３号、ＥＰ−Ａ０３１３６９７号、ＥＰＡ０３５８２
４０号、ＥＰ−Ａ０３６５１４９号お上びＥＰ−Ａ０２
９１７３１号に開示されている。一般に、これらの拮抗
剤は、式（Ｉ）：（１） 〔式中、 Ｒ１は（Ｌ）。

（ＣＨｚ）ｂ （Ｔ）ｃ−Ｂ。

ａはＯまたは１１ ｂは３〜１４、 ＣはＯまたは１、 ＬおよびＴは独立してイオウ、酸素、 ＣＨ＝ＣＨ，ＣミＣまたはＣＨ２、 Ｂ１１Ｈ，炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフ
ルオロメチル、インプロペニル、フラニル、チエニル、
シクロヘキシル、あるいは、所望により、Ｂｒ、ｃｎ、
ＣＦ３、炭素数１−４のアルコキシ、炭素数ｌ〜４のア
ルキル、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモ
ノ置換されたフェニル、 Ｒ’　はＯＨ，ＮＨ２、アルコキシまたは炭素数１〜６
のアルコキシ、 Ｒ２およびＡは独立してＨ，ＣＦ５、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｆ％（ｄ２．　Ｂ
ｒ、　　Ｉ、０ＨＳＮＯ２またはＮＨ２から選択される
基、あるいは、Ｒ，およびＡがＨであるとき、Ｒ２は（
Ｌ）−（ＣＨ２）ｂ　　（Ｔ）−Ｂ（式中、ａｌｂ、ｃ
、ＬＳＴおよびＢは前記と同じ）、Ｒ３は（ＣＨ２）、
ＣＨ（Ｒｓ）ＣＯＲａ、ＣＨ（ＣＯ２−Ｈ）ＣＨ２ＣＯ
２Ｈ。

ＣＨ２ＣＯ２Ｈ。

または ｎは０〜６、 Ｒ６は水素、アミノまたはＮＨＣＨＣ０２Ｈ２ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）ＣＯ２Ｈ。

Ｒ６はヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣＨ２Ｃ０２Ｈまたは
炭素数１〜６のアルコキシ、 ＺはＳＯ，Ｈ，ＳＯ，ＮＨ２またはＣＮ。

Ｒ７は水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜
４のアルケニル、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４のアルキル、カルボキシル、
カルボキシアミドまたは（ＣＨ，）、Ｃ０２Ｒ１３（式
中、ｐは１または２、Ｒ７、Ｒ５が水素または炭素数１
〜４のアルキルであるとき、Ｒ１２は炭素数１〜６のア
ルキルまたは水素を意味する）Ｒ５は水素、炭素数１〜
４のアルキルまたは５− （ＣＨ２）、Ｃ０２Ｒ１３（式中、ｐは１または２、Ｒ
１３は炭素数１〜６のアルキルまたは水素を意味する）
、ただし、ｎが０であるとき、Ｒ６は水素、またＲ７、
Ｒ６およびＲ５のすべてが水素ではない、Ｒ１４および
ＲＩＳは、独立して、ｄが０でないとき、任意の位置で
水素または炭素数１〜４のアルキル、 ｄは０〜６、 Ｗは、置換されないまたはＦ、ＥまたはＤで置換された
フェニル、ピリジルまたはピリミジルから選択された６
員のアリールまたはへテロアリル環、あるいは、Ｗは １１ Ｆは （ＣＨ２）、−Ｖｌ １６ ６ （式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素または炭素
数１〜４のアルキルを意味する）、 ｐはＯ〜６、 ＶはＨ１炭素数１〜４のアルキル、ｃｏＲ′Ｓｏ、Ｈ，
’５Ｏ２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ０ＣＨ，ＯＨ。

ＣＨ○ＨＣＨ２０Ｈまたはテトラゾリルを意味し、Ｒ′
は前記と同じ）、 ＥおよびＤは独立してＨ，０ＨＸＦ、ＣＱ、Ｂｒ。

ＣＦ３、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ＮＯ３
、ＮＨ２、ＮＨ−炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数
１〜４のアルキル−ｃｏ−がら選択される基を意味する
〕 で示される。

般に、式（１）で示される化合物の製造方法はＲｓ　　
ＳＨ（式中、Ｒ３は前記と同じ）のようなメルカプタン
の濃縮物を、式（■）： （エエ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同じ、ＲＩＭは炭
素数１〜６のアルコキシを意味する〕で示されるエポキ
シドと反応させることからなる。

かかる反応は、通常、塩基の存在下１．トリエチルアミ
ンのようなアルコール性溶媒中で導入される。しかしな
がら、−数的にこの方法で処理されるエポキシドの求核
オープニング（ｎｕｃ　Ｉｅｏｐｈ　ｉ　ｌ　ｉｃｏｐ
ｅｎｉｎｇ）は、一般に位置ランダム（ｒｅｄｉｏ　ｒ
ａｎｄｏｍ）であり、α−ヒドロキシ、β−スルフィド
およびα−スルフィド並びに弐Ａに示す位置異性体のよ
うなβ−ヒドロキシエステルの混合物を生じる（グリー
ソン（Ｇｌｅａｓｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、３０
．９５９（１９８７）参照）。これは、不飽和結合に対
して独占的にσを生じるアリールエポキシドの求核オー
プニングとは随分異なる（コレ−（Ｃｏｒｅｙ）ら、ジ
ャーナル・オブ・アメリカンナケミカル・ソサイエテ、
１−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、）、ｌ　０
２（４）、１４３６〜９（１９８０）参照） 式Ａ 位置制御がないために所望のα−ヒドロキシ、βスルフ
ィド異性体の収率が低くなり、製造コストが非常に増大
する。式（ＩＩ）のび−エポキシエステルからの式（１
）の化合物の適当な製造方法は開示されていない。した
がって、式（ＩＴ）により与えられたエポキシ中間体化
合物の位置選択的オープニングの製造方法が望まれる。

エポキシドオープニングの位置選択性の制御方法が、あ
る種のσ−エポキシ酸、α−エポキシアルコールおよび
α−エポキシアミドについて開示されている（チョン（
Ｃｈｏｎｇ）ら、ジャーナル・オブ・オーガノメタリッ
ク・ケミストリー（Ｊ、　ＯｒｇＣｈｅｍ、）、５０．
１５６０（１９８５）参照）。チタンらは、チタンイソ
プロポキシドの存在下、脂肪族α−エポキシ酸および第
二アミンを、チオフェ９ ノール、ジエチルアミン、シアン化物またはアジ化物と
反応させると、β位のエポキシドのオープニングに対し
て優先的であることを開示している。

かかる反応は第一アミドまたはアリールα−エポキシエ
ステル、あるいは本発明のアミドまたはカルボン酸につ
いては示されていない。また、σエポキシエステルのβ
付加を行うための、α−エポキシエステルからσ−エポ
キシカルボキサミド、ついで、位置選択的エポキシドオ
ープニングへの変換、およびエステルまたは酸への変換
の組合せについては報告されていない。

式（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ１はメチル、エチル、フェニル、フェノキン
メチレンまたはベンジル　ＲｈはＨ１メチルまたはエチ
ル、Ｒ′およびＲ′はＨまたはメチルを意味する］ ０ で示されるβ−置換グリントアミドは、７オーニユ（Ｆ
ｏｕｒｎｅａｕ）　ラ、ジャーナル・オブ・ファーマシ
ュティカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、）、１９．４９（１９３４）により報告されてい
る。

Ｒａかフェニルである化合物は本発明に対応するオルト
またはメタ置換基を持たない。

また、７オーニユーら、ビュラタン・ドウ・う・ソサイ
アテ・ドウ・シミー（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ
、）、７．５９３（１９４０）は、Ｒ１がＨ，Ｒｂがフ
ェニル　ＲｙがＨまたはメチル、Ｒ８がＨｌ　メチルま
たはベンジルである式（ＩＩＩ）で示されるβ−フェニ
ルグリシドアミドを開示している。β−７エニルグリシ
ドアミドが、本発明に対応するフェニル環上で置換基を
有することは開示されていない。

発明の概要 １つの態様において、本発明は、式（ＩＶ）（ＩＶ） 〔式中、Ｒ１は（Ｌ）、（ＣＲ２）ｂ　　（Ｔ）−Ｂ、
ａはＯまたは１１ ｂは３〜１４、 ＣはＯまたは１１ ＬおよびＴは独立してイオウ、酸素、 ＣＨ＝ＣＨ５ＣミＣまたはＣＨ２、 ＢはＨ１炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフル
オロメチル、インプロペニル、フラニル、チエニル、シ
クロヘキシル、あるいは、所望により、Ｂｒ、ｃｕ、Ｃ
Ｆ３、炭素数１−４のアルコキシ、炭素数ｌ〜４のアル
キル、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモノ
置換されたフェニル、 Ｒ２およびＡは独立してＨ，ＣＦ３、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ＦｌＣＱ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ，ＮＯ２またはＮ　Ｈｚから選択される基、あ
るいは、Ｒ１およびＡがＨであるとき、Ｒ２は（Ｌ）、
−（ＣＨ２）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ（式中、ａｌｌ）、ｃＸ
Ｌ、ＴおよびＢは前記と同し）、Ｒ＋ｔｌ：ｔ、Ｈ，フ
ェニル、ベンジルまたは炭素数ｌ〜４のアルキルを意味
する〕 で示される医薬上重要なロイコトリエン拮抗剤製造用中
間体化合物に関する。

また、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を、チタンイソプ
ロポキシドの存在下、メルカプチドＲ１３Ｍ（式中、Ｒ
３は式（Ｉ）の記載と同し、Ｍはアリカリ金属を意味す
る）と反応させてなる前記式（１）の化合物の製造方法
に関する。

発明の詳細 な説明は式（ＩＶ）・ （ＩＶ） 〔式中、Ｒ，は（Ｌ）、＝（ＣＨ２）−（Ｔ）。

ａはＯまたは１、 ｂは３〜１４、 Ｃは０または１１ ＬおよびＴは独立してイオウ、酸素、 ＣＨ＝ＣＨ，ＣミＣまたはＣＨ２、 １ ３ ＢはＨ１炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフル
オロメチル、インプロペニル、フラニル、チエニル、シ
クロヘキシル、あるいは、所望により、Ｂ　ｒｓ　ＣＱ
−、ＣＦ　３、炭素数１−４のアルコキシ、炭素数１〜
４のアルキル、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
オでモノ置換されたフェニル、 Ｒ２およびＡは独立してＨＸＣＦ、、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数ｌ〜４のアルコキシ、Ｆ％ＣＱ％　Ｂｒ
ｓ　　ｒ、ＯＨ，ＮＯ２またはＮＨ２から選択される基
、あるいは、Ｒ３およびＡがＨであるとき、Ｒ２は（Ｌ
）１（ＣＨ２）ｌ、−（Ｔ）ｃ−Ｂ（式中、ａｌｂ、　
ｃ、　Ｌ、　ＴおよびＢは前記と同じ）、Ｒ１７はＨ１
フェニル、ベンジルまたは炭素数１〜４のアルキルを意
味する〕 で示される化合物に関する。

好ましくは、Ｒ１は炭素数８〜１３のアルキル、炭素数
７〜１２のアルコキシ、炭素数７〜１２のアルキルチオ
、炭素数ｌＯ〜１２の１−アルキル、フェニル−炭素数
４〜１０のアルキル、フェニル４ 炭素数３〜９のアルコキシ、フェニルチオ−炭素数３〜
９アルキル、１０−ウンデシニルオキンまたは１１−ド
デンニルオキンである。

さらに好ましくは、Ｒ１は炭素数１１〜１３のアルキル
、炭素数１０〜１２のアルコキシまたはフェニル−炭素
数７〜９のアルキルである。

好ましくは、Ｒ２はブロモ、クロロ、メチル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはニトロ、ある
いはＲ１が水素であるとき、Ｒ２は炭素数８〜１３のア
ルキル、炭素数７〜１２のアルコキシ、炭素数７〜１２
のアルキルチオ、炭素数１０〜１２のアルキニル、フェ
ニル−炭素数４〜１０のアルキル、フェニル−炭素数３
〜９のアルコキン、フェニルチオ−炭素数３〜９のアル
キル、１０−ランデシニルオキシまたは１１−ドデシニ
ルオキシである。

好ましくは、ＡおよびＲ２はＨである。

好ましくは、Ｒ１はフェニルオクチルである。

好ましくは、Ｒ１７はＨである。

特に本発明の化合物は、 （２Ｒ−）ランス）−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル］オキシランカルボキサミドＴある。

式（ＩＶ）の化合物の１つの製造方法は１．式（■）：
（Ｖ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは式（ＩＶ）の記載と同じ
、Ｒ１８は炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ナフチ
ル、置換フェニルまたは置換す７チル（置換基は１個ま
たは２個のハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシまたはトリフルオロメチル）を意味
する］ で示される化合物を、式： ％式％ ［式中、Ｒ１７はＨ１フェニル、ベンジルまたは炭素数
ｌ〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物と反応させることを特徴とする。

この方法は式（１）に示されている。

式（Ｉ） 式ＯＶ）のエステルは、有利には、ナトリウムメトキシ
ドのような適当な塩基の存在下、メチルクロロアセテー
トまたはα−ブロモ−し−ブチルアセテートのようなσ
−ハローエステルを、式（Ｖｌ）のベンズアルデヒドと
ダルツエン縮合することにより製造される。

（Ｖｌ） これらのα−エボキンエステルを、適当な溶媒中、アン
モニア、炭素数１〜４のアルキルアミン、ベンジルアミ
ンまたはアニリンと反応させて通常の形態のカルボキサ
ミドを得る。好適な溶媒の例としては、メタノールまた
はエタノール等のアル７− コール、あるいはアセトン、テトラヒドロ７ランまたは
トルエン等の炭化水素溶媒が挙げられ苧。

典型的には、アンモニアで飽和された、あるいはエチル
アミン、ベンジルアミンまたはアニリン等の過剰のアミ
ンを含有する溶液中、略室温ないし溶媒の還流温度で該
エステルを撹拌する。溶媒をアンモニアで飽和するには
、水酸化アンモニウムの添加が好適である。

この方法で非ラセミエポキシエステルを用いると、得ら
れるアミドもまた非ラセミである。したがって、式（Ｉ
Ｖ）の化合物の両方のエナンチオマーも本発明の範囲内
のものである。Ｒ１がフェニル、ナフチルあるいは置換
フェニルまたは置換ナフチルである式（Ｖ）の非うセミ
σ−エポキシエステルの１つの製造方法が米国特許出願
第０７／３６６゜０５９号に開示されている。したがっ
て、Ｒ１、Ｒ２およびＡが前記式（ＩＶ）の記載と同じ
である式（Ｖｌ）のベンズアルデヒドを、適当な塩基の
存在下、Ｒ１がフェニル、ナフチルあるいは置換フェニ
ルまたは置換ナフチルである式（■）のアセトフェノ−
２８ ンまたはアセトナフトンと縮合して式（■）のσβ−不
飽和ケトンを得る。

好ましくは、この反応は、メタノールまたはエタノール
等のアルコール中、ナトリウムまたはカリウムアルコキ
シド等の塩基を用いて行う。エナンチオ選択エボキン化
は、α、β−不飽和ケトンを、水酸化リチウム、ナトリ
ウムまたはカリウム等の塩基の存在下、水と四塩化炭素
、ヘキサノまたはトルエン等の水不混和性有機溶媒の２
相溶媒混合物中、ポリーＬ−ロイジオンまたはポリーＬ
−アラニン等のポリアミノ酸と共に撹拌することにより
行なわれ、式（Ｈ）で示されるα−エポキシケトンを得
る。

（Ｖエエエ） （ＩＸＩ ｔｖ＋ 本発明においては、ポリーＬ−アミノ酸により２Ｒ異性
体が得られ、ポリーＤ−アミノ酸により２Ｓ異性体が得
られる。非ラセミエポキシドのバイヤー−ビリガー転位
は、σ−エポキシケトンを３−クロロ過安息香酸等の過
酸で処理することにより行なわれ、Ｒｌａがフェニル、
ナフチルあるいは置換フェニルまたは置換ナフチルであ
る式（Ｖ）のび−エポキシエステルを得る。ついで、こ
のエステルを適当なアミンまたはアンモニアで処理して
式ＯＶ）の非ラセミ化合物を得る。当業者に公知である
ように、スルフィド、アミノおよびアセチレン成分のよ
うに本方法の酸化条件と不相溶である官能価を有する化
合物は、本方法の非うセミ合成に適合しない。

また、通常α−エポキシアミドの製造するための他の方
法も有用である。例えば、式（ＩＶ）のカルボキサミド
はグリシシン酸のアミノ化により得られる。他の具体例
では、式（ＩＶ）の化合物は、前記式（Ｖｌ）の化合物
を、式： Ｘ　’　　ＣＨ２ＣＯＮ　ＨＲｌ　７ ［式中、Ｒ１７は式（ＩＶ）の記載と同じ　Ｘ　／はク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する］ で示される化合物と反応させることにより得られる。典
型的に、式（Ｖｌ）のベンズアルデヒドを、低級アルキ
ルアルコールまたは塩化メチレン等の適当な溶媒および
アルコキシド等の塩基の存在下、適当なα−ハロアセト
アミドまたは置換α−ハロアセトアミドを反応させて所
望のカルボキサミドを直接的に得る。この方法を式（Ｉ
Ｉ）に示す。

式（Ｉ［） 例えば、ブロモアセトアミドおよびＮ−フェニルクロロ
アセトアミドを、式（ＶＩ）のベンズアルデヒド、およ
び塩化メチレンまたはメタノール中ナトリウムメトキシ
ドと反応させて式（ＩＶ）のカルボキシアミドを得る。

式（ＩＶ）のカルボキサミドは式（１）のロイコトリ１ エン拮抗剤製造用の中間体化合物に特に有用である。グ
リーソン（Ｇｌｅａｓｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー、３０．９５９（１９８７）に
より報告されたような、式（ｎ）のエステルから式（１
）の化合物を製造するために報告された条件と同様の条
件を用い、アルコール溶液中、アミドを、トリエチルア
ミン等の塩基およびメチル３−トリエチルアミン等の適
当なメルカプタンと共に撹拌する。かかる方法により、
α位、β位置の両方でのエポキシドの求核オープニング
から得られる位置異性体のｌ：１混合物が得られる。

しかしながら、式（ＩＶ）の化合物の特別の利点は、式
（Ｉ）の化合物の位置選択的合成を可能とする方法での
使用にある。これはチタン仲介反応を用いて行なわれ、
位置選択的方法でエポキシド中間体化合物に対する求核
付加を促進する。したがって、式（ＩＶ）のび−エポキ
シアミドを、適当な溶媒中、過剰のチタンイソプロポキ
シド、およびＲ５が式（Ｉ）の記載と同じでＭがリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムを意味するＲ３−３−Ｍ
等の適当な２− チオレートで処理して位置異性体に比べて略２０：１以
上の選択性を有するα−ヒドロキシ、β−スルフィドア
ミドを得る。中性溶媒が一般に好適である。エーテルあ
るいはテトラヒドヮフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テル、塩化メチレンおよび四塩化炭素等の炭化水素溶媒
が特に好適である。ついで、加水分解してカルボン酸酸
を得、所望により、エステルを再形成し、式（Ｉｔ）ま
たは（Ｖ）のα−エポキシエステルから式（１）の医薬
活性生成物に変換する。

したがって、本発明は、式（ＩＶ）で示される化合物を
、チタンイソプロポキシドおよび式：％式％ ［式中、Ｒ３は式（１）の記載と同し、Ｍはリチウム、
ナトリウムまたはカリウムを意味する］で示される化合
物と反応させ、その生成物を加水分解してなる式（１）
の化合物の製造方法を提供するものである。この方法を
式（］Ｉ＋）に示す。

式（Ｉ） 典型的な方法では、１当量のα−エポキシアミドを、無
水条件下、０℃のＴ　ＨＦのような溶媒中チタンイソプ
ロポキシド２．５当量と反応させる。

さらに、この混合物を、メチル３−メルカプトプロピオ
ネートまたはメチル−ｐ−メルカプトベンゾエート等の
適当なメルカプタンのアルカリ金属塩で処理し、０°Ｃ
で撹拌する。水性後処理し、抽出単離して所望の生成物
を得る。式（１）の化合物の酸誘導体はアミドの加水分
解により得られ、公知の方法にしたがって適当な鉱酸を
用いて行うことができる。また、ＨＣｌ２のような鉱酸
のアルコール溶液を用いて単純アルキルエステルを製造
し、それをアルコール溶液中のアルカリ金属水酸化物等
の塩基性氷解物によりカルボン酸に変換してもよい。エ
ステルは、カルボキシアミドまたはカルポン酸をエステ
ルに変換する任意の有利な方法で製造する。例えば、メ
チルエステルは、前記９メタノールおよび鉱酸を用いて
カルボキシアミドから製造される、またはジアゾメタン
での処理によりカルボン酸から製造される。この方法に
より製造された好ましい化合物は、（Ｒ＊、Ｓ＊）２−
ヒドロキン−３−［２−（カルボキシ）エチルチオ］−
３−Ｃ２−Ｃ８−フェニルオクチル）フェニル〕−グロ
バン酸である。

本発明の化合物および方法を用いることにより、式（１
）のロイコトリエン拮抗剤の新規な製造方法が得られる
。この方法により、メルカプトンのエポキシド成分に対
する望ましくないα付加反応を削除することから得られ
るメルカプトンのエポキシドオープニング反応での高い
合成収率が達成される。また、化学プロセスの主な副生
酸物である位置異性体が生じないため、生成物の精製が
単純化される。式（ＩＶ）のアミドが結晶性となる傾向
により、生成物の精製および単離がさらに容易となる。

最後に、本発明の第一アミドは、従来、位置５ 選択的エポキシドオープニングで用いられた第ニアミド
に比べてカルボン酸を経済的に製造でき、かつ、カルボ
ン酸に加水分解し易い。

思鼻堡 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
それらに限定されるものではない。

実施例では、当業者に公知の常法を用いる。融点はすべ
て未補正のままである。ＮＭＲスペクトルについては、
以下の略記を用いた：Ｓ、−重線、ｄ、二重線、ｑ、四
重線、ｍ、多重線、ｂｒ、ブロード。

ＩＲスペクトルについては、以下の略記を用いた。

Ｓ２強度、ｓｈ、ショルダ 実施例１ （２Ｓ−トランス）−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル１オキシランカルボキシアミドの製造 メタノール（２１ｍ氾）中、（２Ｓ−１ランス）−２ナ
フタレニル３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニ
ル］オキシランカルボキシレート（２，０３ｇ、４．２
ミリモル）を５°Ｃに冷却し、アンモニア飽和６ メタノール溶液（２０＋＋＋ｆｆ）を滴下した。１０−
１５°Ｃで５時間撹拌した後、溶液を蒸発させた。残渣
をトルエンに溶解し、蒸発さＵて固体を得た。該固体を
トルエンに溶解し、水、Ｎａ０Ｈ（１０％溶液）、水で
洗浄し、最後にブラインで洗浄した。

乾燥（ＭｇＳＯ３）・蒸発後、残渣を沸騰するヘキサン
：　ＣＨｚ　Ｃ２１”溶解し、濾過し、２０’Ｏで４時
間放置した。固体を収集し、乾燥（０，ｌｍｍＨｇ、２
５°Ｏ）して表題のオキシランカルボキシアミド（１゜
１１ｇ、収率７６％）を得た。融点８０〜８２℃。

［α１Ｄ＝−８，３°（Ｃ＝ｌ、ＣＨ２ＣＬ）ＨＰＬＣ
ＲＴ５．４８分（２３−、エナンチオマ）、９．９９分
（２Ｒ−エナンチオマー）（ベーノノボンド・キラセル
（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ　ＣｈｉｒａｃｅｌＸ商標名）Ｑ
Ｃ，２５ｃｍＸ４．６ｍｍ、・＼キサン：イソプロパノ
−ルー１：１．１．０ｍ＋２７分、２１１ｎｍで紫外線
検出）；　　ＨＰＬＣ＞９９％ｅ、ｅ、、２ｓエナンチ
オマーが優位。

元素分析：Ｃ２３Ｆ（２１０２Ｎとして計算値Ｃ１７８
，５９；Ｈ，８，３２；Ｎ、３．９９実測値：Ｃ１７８
，３５；Ｈ，８，３４；Ｎ、３．９０実施例２ （２Ｒ−”）ランス）　−３−４２−（８−フェニルオ
クチル）フェニル１オキシランカルボキシアミドの製造 （２Ｒ−）ランス）−２−ナフタレニル−３−１２（８
−フェニルオクチル）フェニルＪオキシランカルボキレ
ート（４８６９，１，０１６モル）のアセトン（５，０
Ｑ）中張撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（２８〜３０
％溶液、１．００．）を添加した。反応が完了したかど
うかをＨＰ　Ｌ　Ｃにより判定し、真空中で元の量の１
／３まで濃縮し、トルエン（１０１２）を添加した。最
高温度が１０５°Ｃに上昇するまで、溶媒を希釈した。

反応液を２５°Ｃまで冷却し、Ｎａ０Ｈ（１０％水性、
３Ｘ５１２）、水、ブラインで連続洗浄した。混合物を
２．５Ｑまで濃縮し、ｎ−へキサン（７，５ので処理し
た。沈澱が生じ、溶液をＱ’Ｏで１２時間保持した。生
成物を収集し、冷たいヘキサン（’２　Ｘ　Ｉ　Ｑ）で
洗浄し、真空中（０゜ＩｍｍＨｇ）で乾燥して白色固体
（３０８，５Ｎ＋、収率８６．５％）を得た。融点８１
〜８２°Ｃ０［σ１Ｄ＝−１−１３，２°（ｃ＝　１　
ｓ　ｃ　Ｈ２ｃ　δ２）ＩＲ（ヌジョール）３３８０．
１６６８（ｓ）、１６２０（ｓｈ）、１２８３．１０８
８．８９７．７５０、　７００ｃｍ＝ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｌ、４００ＭＨｚ）δ７．１４−
７．２８（ｎｌ、９Ｈ）、６　、１９　（ｂｒ、ｓ、　
ｌ　Ｈ）、５．７６（ｂｒ、ｓ、　Ｉ　Ｈ）、４．１１
（ｄ、ＩＨｊ＝１．９０Ｈｚ、オキシランプロトン）、
３．３７（ｄＩＨ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ、オキシランプロ
トン）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５９（Ｌ、２Ｈ，
Ｊ　＝７．７０Ｈｚ）、Ｉ　、６０（ｍ、　４　Ｈ）、
１．３２（ｓ、８Ｈ）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ（２３，ｌ　
ＯＯＭＨｚ）δ１７０゜２４．１４１．８８．１４１．
３３．１３２．６７、＋２９．２１．１２８．５４．１
２８．３８．１２８．１９．１２６．２４．１２５．５
３．５８．０７．５６９３．３５．９４．３２．５７．
３１．４６．３０．８９．２９．４３．２９．３８．２
９．３４．２９．２６ ＨＰＬＣＲＴ２．５分（エポキシアミド生成物）、９ ６．９分（エポキシエステル出発原料）（ウォーター・
μポンドパック（Ｗａｔｅｒｓ　μｍＢｏｎｄｐａｃｋ
Ｘ商標名）Ｃ−１８，３０ｃｒＡｘ　３．９ｍｍ、　Ｃ
Ｈ３ＣＮ：水＝９＋１゜２　ｍＱ１分、２１１ｎｍで紫
外線検出）、ＨＰＬＣ（キラル）ＲＴ（２Ｒ−エナンチ
オマー）、５．５分（２Ｓ−エナンチオマー）（ベーカ
ーボンド・キラセル（商標名））ＯＣ１２５ｃｍＸ　４
．６ｍｍ、　ｎ−ヘキサン：イソプロパノール、ｌ　、
　ｌ　ｍＱ１分、２１１ｎｍで紫外線検出）；ＨＰＬＣ
＞９９％ｅ、ｅ、、２Ｓエナンチオマーが優位。

元素分析：　Ｃ２３Ｈ２ｇ０２Ｎとして計算値：Ｃ１７
８，５９，Ｈ，８，３２，Ｎ、３．９９実測値・Ｃ１７
８，６３；Ｈ，８，８７；Ｎ、３．９８実施例３ （Ｒ”、　Ｓ＊）３−［２−（ウンデシルチオ）フェニ
ル］オキンラン力ルポキシアミドの製造 （トランス）−メチル３−　［２−（ウンデシルチオ）
フェニル］オキシランカルボキレート（１ｇ）のアセト
ン（５ｍＱ）中溶液に、水酸化アンモニウム０」４１３
０％）を添加した。反応液を１時間還流し、冷０ 却し、トルエン（５０＋＋＋＋２）で希釈した。溶媒を
元の量の約５０％まで蒸発させ、水（２×）およびブラ
イン（ｌ×）で洗浄した。溶液を簡単にＭｇＳ　Ｏ、上
で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて表題の生成物を得
た。

実施例４ （Ｒ”、Ｓ′ｘ）３−［２−（１−ドデシル）フェニル
］オキンラン力ルポキシアミドの製造 （トランス）−メチル：３−［１（１−ドデシル）フェ
ニル１オキシランカルボキレート（１ｇ、３．３１ミリ
モル）のメタノール（１０ｍＱ）中溶液に、アンモニア
飽和メタノール溶液（１０ｍｆｆ）を添加した。

室温で１４時間撹拌後、メタノールを蒸発させ、残渣を
塩化メチルに再溶解した。有機相を水（２×）で洗浄し
、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて表
題の化合物を得た。

実施例５ （Ｒ”、Ｓ”）Ｎ−ベンジル−３−［２−（１−／ネニ
ル）フェニル］オキシランカルボキンアミドの製造 （トランス）−メチル３［２−（１−ノネニル）フェニ
ル］オキシランカルボキレート（１ｇ、３．３１ミリモ
ル）のエタノール（１０ｍ１２）中溶液に、ベンジルア
ミン（０，４１ｇ、３．８１ミリモル）を添加した。反
応液を２−１／２時間加熱還流し、室温で一夜撹拌した
。反応混合物をトルエン（８０ｍＱ）で希釈し、回転蒸
発器上で蒸発させてｌＯ＋Ｊにした。ヘキサンを添加し
てカルボキシアミドを沈澱させ、溶媒をデカントした。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン二０．５％ｌ・リエチルアミン）に付して
表題の化合物を得た。

実施例６ （Ｒ”、Ｓ”）Ｎ−エチル−３−［２−（４−７，ｚ／
キシブチル）−５−（アミン）フェニル］オキシランカ
ルボキシアミドの製造 （トランス）−メチル３−［２−（４−フェノキンブチ
ル）−５−（アミノ）フェニル］オキシランカルボキレ
ート（１ｇ）のメタノール（６ｍ（１’）中溶液に、エ
チルアミン（３ｍＱ）を添加した。反応混合物を密封し
、室温で２４時間撹拌した。溶媒および過剰のエチルア
ミンを蒸発させ、残渣をメチルエーテルに溶解し、水（
２×）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で簡単に乾燥させた。溶
媒を濾過・蒸発して表題の化合物を得た。

実施例７ （Ｒ末、３本）Ｎ−７エニルー３−［２’−（８−フェ
ニルオクチル）フェニル］オキシランカルボキシアミド
の製造 ２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド（１，
５ｇ、６．４ミリモル）を塩化メチレン（２５ｍＱ）に
溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−フェニルクロロアセトア
ミド（１，３５ｇ、８．０ミリモル）を添加し、ついで
、ナトリウムメトキシド（１１７５ｍＱ、７．６８ミリ
モル、メタノール中２５重量％）を滴下した。室温で１
時間撹拌した後、さらに反応液を室温で３時間撹拌した
。混合物を氷水（２００＋＋＋Ｑ）に注入し、酢酸エチ
ル（２Ｘ　ｌ　００ｍｆｆ）で抽出した。合した有機溶
媒を水（１００ｍ１２）およびブライン（１００ｍので
洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥＝４３ した。溶媒を濾過・蒸発して表題の化合物を得、それを
無水エタノールから再結晶させた。

実施例８ （Ｒ本、５Ｘ）３−　［３−（９−デシニル）フェニル
］オキシランカルボキシアミドの製造 ３−（９−デシニル）ベンズアルデヒド（１，０ａ、４
．７ミリモル）およびブロモアセトアミド（０，６７６
ｇ、４．９ミリモル）をメタノール（２０ｍＱ）に溶解
した。ナトリウムメトキシド（４，９ミリモル、メタノ
ール中２５重量％）を滴下し、室温で４時間撹拌した。

塩化アンモニウムを添加しく２　、５　ｍＱ。

１０％溶液）、真空中で溶媒を元の量の１／３まで減少
させた。混合物を水（４０ｍＱ）および塩化メチレン（
２０ｍＱ）で希釈した。有機層を分離し、さらに塩化メ
チレン（２０ｍｆｆ）で水性層を抽出した。

合した有機溶媒を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した
。溶媒を濾過・蒸発して表題の化合物を得た。

実施例９ 実施例１の方法で、（２Ｓ−トランアラ）−２−す７タ
レニル３−（２−（８−フェニルオクチル）４ フェニル〕オキシランカルボキシレートを以下の２−ナ
フタレニルα−エポキシエステルに変え、（２Ｒ−トラ
ンス）＝（２−ナフタレニル）３−〔（２−ドデシル）
フェニル〕オキシランカルボキシレート、 （２Ｒ−）ランス）−（２−ナフタレニル）３−（２（
１２，１２，１２−トリフルオロドデシル）フェニル〕
オキシランカルボキシレート、 （２Ｒ４ランス）−（２−ナフタレニル）３＝〔２（ウ
ンデシロキシ）フェニル〕オキシランカルボキシレート
、 （２Ｒ−トランス）−（２−ナフタレニル）３−（２（
８−フェニルオクチル）−５−０リフルオロメチル）フ
ェニル〕オキシランカルボキシレート、（２Ｒ−トラン
ス）−（２−ナフタレニル）３−［：２（８−シクロヘ
キシル）オクチル〕フェニル〕オキシラン力ルポキシレ
−１・、 （２Ｒ−１−ランス）−（２−ナフタレニル）ｌ（３（
６−フェニルヘキシル）フェニル〕オキシランカルボキ
シレート、 （２Ｒ−）ランス）−（２−ナフタレニル）３−Ｃ５ニ
トロ−２−（ウンデシロキシ）フェニル〕オキシランカ
ルボキシレート、 （２Ｒ−トランス）−（２−ナフタレニル）３−（２Ｃ
Ｂ−（２−フリル）オクチル〕フェニル〕オキシランカ
ルボキシレート、 （２Ｒ−１−ランス）−（２−ナフタレニル）３−（３
〔３−（ノニロキシ）フェニル〕オキシランカルボキシ
レート、 （２Ｒ−トランス）−〔２−ナフタレニル）３−［：２
（５−〕ｏモー　６−（４−メチルフェニル）へキシル
〕フェニル〕オキシランカルボキシレート、（２Ｒ−ト
ランス）−（２−ナフタレニル）３−〔２Ｃ７−Ｃ４−
クロロフェニル）ヘプチルツー５＝（メチル）フェニル
〕オキシランカルボキシレート、（２Ｒ−トランス）−
〔２−ナフタレニル）：３−（２〔８−（４−メトキシ
フェニル）オクチル〕フェニル〕オキシランカルボキシ
レート、 （２Ｒ−）ランス）−（２−ナフタレニル）３−（２（
ｔｏ−（２，４−ジメチルフェニル）デシル〕３−にト
ロ）フェニル〕オキシランカルボキシレート、 （２Ｒ−トランス）−（２−ナフタレニル）３−（２（
８−（２−チエニル）オクチル）−３＝（トリフルオロ
メチル）フェニル〕オキシランカルボキシレート、およ
び （２Ｒ−トランス）−（２−ナフタレニル）３−［２（
８−（３ｉ−リフルオロメチル）オクチル〕フェニル〕
オキシランカルボキシレート、 以下のα−エポキシアミドを製造した：（ａＸ２Ｒ−ト
ランス）：３−（（２−ドデシル）フェニル〕オキシラ
ンカルボキサミド、 （ｂＸ２　Ｒ−トランス）３−　（２−（１２，１２，
１２−トリフルオロドデシル）フェニル〕オキシランカ
ルボキサミド、 （ＣＸ２Ｒ−トランス）３−〔２−（ウンデシロキシ）
フェニル〕オキシランカルボキサミド、（ｄＸ２　Ｒ−
トランス）３−　（２−（８−フェニルオクチル）−５
−（ｈリフルオロメチル）フェニル〕オキンラン力ルポ
キサミド、 ７ （ｅ）（２Ｒ−トランス）３−１：２−（８−シクロヘ
キシル）オクチル〕フェニル〕オキシランカルボキサミ
ド、 （ｆ）（２Ｒ−トランス）、３−　［：３−（６コフエ
ニルヘキシル）フェニル〕オキシランカルボキサミド、
（ｇＸ２　Ｒ−トランス）３−　（５−ニトロ−２−（
ウンデシロキシ）フェニル〕オキシランカルボキサミ　
ド、 （ｈＸ２　Ｒ−トランス）３−　（２−［８−（２−フ
リル）オクチル〕フェニル〕オキシランカルボキサミド
、 （ｉＸ２　Ｒ−トランス）３−　［：３−　〔３−（ノ
ニロキシ）フェニル〕オキシランカルボキサミド、（ｊ
Ｘ２　Ｒ−）ランス）３−　Ｃ２−〔５−ブロモ−６−
（４−メチルフェニル）ヘキシル〕フェニル）オキシラ
ンカルボキサミド、 （ｋＸ２　Ｒ−トランス）３−　Ｃ２−（７−（４−ク
ロロフェニル）へブチル）−５−（メチル）フェニル〕
オキシランカルボキサミド、 （ｌＸ２　Ｒ−）ランス）ｌ　［：２−　［：８−（４
−メ＝４８ トキンフェニル）オクチル〕フェニル〕オキシランカル
ボキサミド、 （ｍＸ２　Ｒ−トランス）３−〔２−〔１Ｏ−（２４−
ジメチルフェニル）デシルツー３−にトロ）フェニル〕
オキシランカルボキサミド、（ｎ）（２Ｒ−トランス）
３−　（ｌ　［：８−（２−チエニル）オクチル）−３
−０リフルオロメチル）フェニル〕オキシランカルボキ
サミド、および（ｏＸ２　Ｒ−トランス）３−　Ｃ２−
［８−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕オクチル
〕オキシランカルボキサミド。

実施例１０ （Ｒ末、　Ｓ　”）　２−ヒドロキシ−３−［２’−（
カルボキシ）エチルチオ］−３−（１−（８−フェニル
オクチル）フェニル〕プロパン酸の製造 （ａＸＲ＊、Ｓ　＊）Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシ−
３−［２−、（メトキシカルボニル）エチルチオ〕−３
［２（８−フェニルオクチル）フェニル〕プロパンアミ
ド 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．３０２ｇ、６．
３ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＱ）の
冷却した（−５°Ｃ）混合物に、メチル３−メルカプト
プロピオネート（０１７１２ｍＱ、　　６．３ミリモル
）を滴下した。添加を完了した後、０°Ｃで１０分撹拌
し続けた。実施例７の化合物である（Ｒ”、３本）Ｎ　
　７ｚ−ニル３　　［２（８７エ＝ルオクチル）フェニ
ル〕オキシランカルボキシアミド（１，２８ｇ、３．０
ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍ＋２）中冷却
（−５°Ｃ）溶液に、チタンイソプロポキシド（１，３
４ｍ４，４．５ミリモル）を数分かけて添加した。−５
°Ｃで１５分撹拌した後、該溶液を、冷たい（０’Ｃり
チオレート／テトラヒドロフラン混合物に１０分かけて
添加した。０℃で７５分撹拌した後、溶液をエチルエー
テル（１０ｍＱ）で希釈し、ついで、５〜１０分かけて
硫酸溶液（１０％、１０ｍ１２）を添加した。常温で４
５分撹拌した後、さらに酢酸エチル（７５ｍ４）で混合
物を分離漏斗に移し、層を分離した。有機層を塩化ナト
リウム溶液（２５％、３ｘ７５ｍｏ、）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳ○、）シ、真空中で濃縮した。得られた油状物
をヘキサン（２０＋＋＋１２）およびエチルエーテル（
ｌ　ｍＱ）でトリチュレートした。数分後、さらにヘキ
サン（１０＋＋＋１２）を添加し、さらに５分撹拌し続
けた。混合物を濾過し、固体生成物をヘキサン、で洗浄
し、真空中で乾燥して所望の生成物１．３５ｇ（収率８
２．３％）を白色固体として得た。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、４００ＭＨｚ）δ８．ｌ　ｌ
（ｓ、ＩＨ）、７．５７−７．６０（ｍ、ＬＨ）、７．
０３−７．２９（ｍ、　ｌ　３　Ｈ）、４．８１（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ）、４．６６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
４．１７Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２
．９６（ｍ、４Ｈ）、２．５＋ｌ−２１７０（ｍ、４Ｈ
）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｂｓ、８Ｈ） （ｂＸＲ”、Ｓ”）２−１＝ドロキシ−３−［２−（カ
ルボキシ）エチルチオ］−３−（２−（８−フェニルオ
クチル）フエ二′ル〕プロパン酸の製造実施例１０ａの
化合物（０，２７４ｇ、０．５ミリモル）、塩化メチレ
ン（４ｍＱ）、トリエチルアミン（０，１４０＋Ｉ＋７
２．１．０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（
０，１２２ｇ、１．０ミリモル）から１ なる常温の溶液に、ジーし一プチルージ力ルポ矛−ト（
０−４７４＋Ｊ、２．０ミリモル）を添加した。

常温で３時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル（５０ｍ
Ｑ）で希釈し、分離漏斗に移し、塩酸溶液（１０％、２
　Ｘ　５０　ｍＱ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏｔ）
、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチ
エチ石油状物エーテル）に付して精製し、所望の中間体
化合物（０，３５４ｙ、収率９４゜６％）を得た。精製
した中間体化合物（０，３５４ｇ、０．４７ミリモル）
の常温のテトラヒドロフラン（６ｉｆｆ）中堀液を水性
水酸化リチウム（ＩＮ、２ｍ０．）に添加した。９時間
撹拌した後、反応液を酢酸エチル（５０＋＋＋Ｑ）で希
釈し、分離漏斗に移し、塩酸溶液（１０％、２Ｘ５０ｍ
１２）、塩化ナトリウム溶液（２５％、５０ｍＱ）で連
続洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、濾過し、真空中で
濃縮した。得られた油状物を塩化メチレン（５ｍｇに再
溶解し、０°Ｃに冷却した。

これにトリフルオロ酢酸（ｌ　ｍＱ）を添加し、混合物
をＱ’Ｏで１５分撹拌し、ついで、常温で１５分撹２ 拝した。溶液を酢酸エチル（５（１ｍＱ）で希釈し、分
離漏斗に移し、塩酸溶液（１０％、２Ｘ５０ｍ１２）、
塩化ナトリウム溶液（２５％、５０＋＋＋（２）で連続
洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、濾過し、真空中で濃
縮して所望の生成物を粘性の油状物として得た。この物
質をヘキサン・酢酸ジエチルでトリチュレートして生成
物を白色固体として得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ、４００ＭＨｚ）８７．５７（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３０−７．０９（ｍ。

８Ｈ）、６．４３（ｓ、　Ｌ　Ｈ）、５．４２（ｓ、　
Ｉ　Ｈ）、４．７０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４
．５４（ｄ、ＩＨＪ−４，３Ｈｚ）、３．７０（ｓ、３
Ｈ）、２．９１−２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２
．５３（ｎ＋、４Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ、４Ｈ
）、ｌ−３４（ｂｓ、８Ｈ）元素分析：Ｃ２７Ｈ３ＦＮ
　Ｏｔ　Ｓとして計算値：Ｃ，６８１７５；Ｈ１７，９
１；Ｎ、２．９７；Ｓ　　６．８０ 実測値：Ｃ，６８，４９；Ｈ，８，０５；Ｎ、２．９７
Ｓ、６．８４ 実施例１１ （２Ｓ、３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−［２−（カルボキ
シ）エチルチオ］−：３−　（２−（８−フェニルオク
チル）フェニル〕プロパン酸 （ａＸ２Ｓ、３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−ｉ［２−（メ
トキシカルボニル）エチルチオＥ−３−Ｃ２−ＣＢフェ
ニルオクチル）フエニルジプロパンアミド水素化ナトリ
ウム（鉱油中６０％、９．６ｇ、０゜２３８モル）およ
び塩化メチレン（２８０＋＋１４）の冷却した（−１０
℃）混合物に、メチル３−メルカプトプロピオネート（
２７，０ｍＱ、　　０．２３８モル）を５分かけて滴下
した。添加を完了した後、−５〜Ｑ’Ｏで３０分撹拌し
続けた。温度を一５〜Ｑ’Ｏに保持し、実施例２の化合
物（４０，０ｇ、０．１１０モル）およびチタンイソプ
ロポキシド（８４，８２ｍＱ、０．２８４モル）の常温
の塩化メチレン（１２０ｍＱ）中堀液を２０分かけて添
加した。−５〜０°Ｃで９０分撹拌した後、該溶液を、
酢酸エチル（４００ｍＱ）で希釈し、ついで、１０分か
けて硫酸溶液（１０％、４００ｍＱ）を添加した。常温
で９０分撹拌した後、混合物を分離漏斗に移し、層を分
離した。水性層を酢酸エチル（２Ｘ　２００ｍＱ）で抽
出し、合した有機相を真空中で濃縮して粘性の草色油状
物８０．０ｇ（純度６１．９％、補正した収率９５．４
％）を得た。典型的に、粗生成物はさらに精製すること
なく、直ぐに次工程で用いた。かくして、表題の化合物
は以下の方法により得ることができた。まず粗生成物を
ヘキサン（２Ｘ　１００ｍＱ）中でスラリー化し、該ヘ
キサンをデカンテーションにより除去した。ついで、残
渣をフラッシュクロマ１〜グラフイー（シリカゲル、酢
酸エチル二石油エーテルー１：ｌ）によりさらに精製し
た。真空中で濃縮した後、所望のフラクションおよび残
渣をヘキサン（１００ｍ＋２）でトリヂュレートした。

混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、常温真空中
で乾燥して所望の生成物を白色粉末として得た。

融点４１．５−４２．５°Ｃ６ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）３６００−２８００．３４７７．１７
２８、ｌ６６８．１６０４．１５７１．１３６８．１２
２３．１２０４．１１５７．７５１．７００ｃｍ’ ５ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱｓ、　４００　ＭＨｚ）８７．
５７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３０−７．０
９（ｍ、。

８Ｈ）、６．４３（ｓ、　ｌ　Ｈ）、５．４２（ｓ、　
ｌ　Ｈ）、４．７０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４
．５．４（ｄ、ＩＨ。

Ｊ−４，３Ｈｚ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９１−
２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．６８〜２’、５３（ｍ、４
　Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３４（
ｂｓ、８　Ｈ）元素分析：Ｃ２□Ｈ３７ＮＯ４Ｓとして
計算値：Ｃ，６８１７５；Ｈ１７，９１；Ｎ、２．９７
゜Ｓ、６．８０ 実測値：Ｃ，６８，４９；Ｈ，８，０５；Ｎ、２．９７
；Ｓ、６．８４ （ｂＸ２Ｓ、３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−［２−（カル
ボキシ）エチルチオ］−１（２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル〕プロパン酸の製造実施例１１ａの化合物
（６１，９％、８０．０ｇ、０．１０５モル）の無水メ
タノール（５００ｍ（２）中冷却（１０°Ｃ）溶液に、
２．５Ｎ水酸化すトリウム（１５５ｍＱ、　０．３８７
モル）を■０分かけて添加し、反応温度を約２２°Ｃに
上げた。常温で１６時間撹６ 拌した後、反応混合物を真空中で濃縮してメタノルを除
去した。水性濃縮物をさらに脱イオン水Ｃ４０Ｃ４０Ｏ
で希釈し、分離漏斗に移し、酢酸エチル（ｌ　Ｘ　４０
０ｍＱ）で洗浄した。ついで、水性相を新しい酢酸エチ
ル（４００ｍｆｆ）と合し、さらに固体の塩化ナトリウ
ムを添加して飽和させた。層を分離し、水性相を酢酸エ
チル（ｌ　Ｘ　２００ｍＱ）で逆抽出した。ついで、合
した有機抽出物を塩化す１〜リウム溶液（２０％、ＩＸ
ｌｏｏｍＱ）で洗浄し、真空中で濃縮して所望の生成物
を粘性の油状物として得た。粗中間体化合物をメタノー
ル（１０００ｍｆｆ）に再溶解し、塩酸溶液（２５％、
４８０ｍｆｆ）で処理した。混合物を２０時間加熱還流
し、注意深く５〜ｌＯ°Ｃに冷却した。これに固体の水
酸化ヲ用・リウム（３Ｘ５０ｇ）を数回に分けて添加し
、添加中に１０°Ｃに冷却した。最終添加の後、溶媒を
常温に暖め、２時間撹拌した。溶液を希釈し、脱イオン
水（５００ｍＫ＋）で希釈し、真空中で濃縮してメタノ
ールを除去し、酢酸エチル（’ｌＸ５００ｍ１２、廃棄
した）で抽出した。水性相を酢酸エチル（５００ｍＱ）
で処理し、濃塩酸でｐＨを２．０に調整した。

この混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。水性相を
酢酸エチル（Ｉ　Ｘ　２００ｍＱ）で抽出した。合した
酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム溶液（２０％、２５
０　ｍＱ）で洗浄し、真空中で濃縮して所望の生成物５
５．Ｏｇを粘性の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（２３，４００ＭＨ７）δ７，５
５（ｄ、１１■、Ｊ＝７．５５Ｈｚ）、７．１５〜７．
２８（ｍ、８Ｈ）、４．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−５，６５
Ｈｚ）、４．５６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ）、２
．８１〜２．６８　（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．６４
（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．
３２（ｂｓ、　８　Ｈ）実施例１２ （２Ｓ、３Ｒ）−メチル３−［（４−カルボメトキシ）
フェニルチオ］−２−ヒドロキシー３−〔２（８−フェ
ニルオクチル）フェニル〕プロピオネートの製造 （ａＸ２Ｓ、３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−［（４−カル
ボメトキシ）−７エニルチオ］−３−（２−（８フエニ
ルオクチル）フェニル〕フロパンアミド実施例２の化合
物（４，９９，１４ミリモル）の０℃のＴＨＦ（１００
ｍ１２）中溶液を、チタンイソフロポキシド（１０，４
ｍ（１，３５ミリモル）で処理し、３０分撹拌した。つ
いで、これをメチＪｋ　−ｐ−メルカプトベンゾエート
（３，５ｇ、２１ミリモル）のＮａＨ（８４０ｍｇ、２
１ミリモル、鉱油中６０％）で処理されたＴＨＦ（５０
＋＋＋（２）中溶液で処理した。

合した溶液を０°Ｃで２時間撹拌し、Ｈ２ＳＯ，（４Ｑ
ｆ）ｍ（＋、１０％溶液）に注入し、Ｅｌ、Ｏで抽出し
た。抽出物をＨ２ＯおよびＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、
乾燥し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、メタノール：酢酸エチル−１＋
１０）により精製して表題の生成物を一定の回収率で得
た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ、９０ＭＨｚ）８７．９３（ｄ、
２Ｈ）、７．６９（ｍ、ＩＨ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）
、６．９８−７．４０（ｍ、８Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｉ
Ｈ）、５．６２（ｄ、　ｌ　Ｈ）、５．２２（ｄ、ＩＨ
）、４．４２（Ｌ。

１、Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４０−３．０２
（ｍ５Ｈ）、１．０９−１．８２（ｍ、１２Ｈ）９ （ｂＸ２Ｓ、３Ｒ）−メチル３−［（４−カルボメトキ
シ）−７エニルチオ］−２−ヒドロキシ−３−（２（８
−フェニルオクチル）フェニル〕プロピオネート 実施例１２ａの化合物（７，６ｇ）の、ＭｅＯＨ（１８
０ｍｆｆ）、濃Ｈ（４（１５＋ｎｆｆ）およびＨ２Ｏ（
１０ｍ１２）からなる混合物中溶液を還流した。ＭｅＯ
Ｈを除去し、残渣をＥ５０で抽出した。抽出物をＨ，０
で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサ
ン−２：３）により精製して表題の生成物（６，４ｇ、
収率８９％）を得た。

Ｊ（ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３．９０　ＭＨ２）δ７．９
４（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、ＩＨ）、７．４０（ｄ
、２Ｈ）、６．９７−７．２７（ｍ、８Ｈ）、４．９５
（ｄ、ＩＨ）、４．５４（Ｌ　ＩＨ）、３．８２（ｓ、
３Ｈ）、３．５２（ｓ。

３Ｈ）、３．１３（ｄ、ＩＨ）、２．３７−２．８０（
ｍ４Ｈ）、１．０３−１．８７（ｍ、１２Ｈ）以上、本
発明の好ましい具体例について説明したが、本発明の精
神を逸脱することなく、種々の０ 変形および修飾を加えることができることは当業者に明
らかであり、それらも本発明の範囲のものである。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１は（Ｌ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ
   ）＿ｃ−Ｂ、ａは０または１、 ｂは３〜１４、 ｃは０または１、 ＬおよびＴは独立してイオウ、酸素、 ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡ＣまたはＣＨ＿２、 ＢはＨ、炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフル
   オロメチル、イソプロペニル、フラニル、チエニル、シ
   クロヘキシル、あるいは、所望により、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ
   Ｆ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
   ルキル、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモ
   ノ置換されたフェニル、 Ｒ＿２およびＡは独立してＨ、ＣＦ＿３、炭素数１〜４
   のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ＿２またはＮＨ＿２から選択される
   基、あるいは、Ｒ＿１およびＡがＨであるとき、Ｒ＿２
   は（Ｌ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ）＿ｃ−Ｂ（式
   中、ａ、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記と同じ）、 Ｒ＿１＿７はＨ、フェニル、ベンジルまたは炭素数１〜
   ４のアルキルを意味する〕 で示される化合物。
2. （２）Ｒ＿１が炭素数８〜１３のアルキル、炭素数７〜
   １２のアルコキシ、炭素数７〜１２のアルキルチオ、炭
   素数１０〜１２の１−アルキニル、フェニル−炭素数４
   〜１０のアルキル、フェニル−炭素数３〜９のアルコキ
   シ、フェニルチオ−炭素数３〜９のアルキル、１０−ウ
   ンデシニルオキシまたは１１−ドデシニルオキシである
   請求項（１）記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２がブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロ
   メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはニトロ、あるいは
   、Ｒ＿１およびＡが水素であるとき、Ｒ＿２が炭素数８
   〜１３のアルキル、炭素数７〜１２のアルコキシ、炭素
   数７〜１２のアルキルチオ、炭素数１０〜１２の１−ア
   ルキニル、フェニル−炭素数４〜１０のアルキル、フェ
   ニル−炭素数３〜９のアルコキシ、フェニルチオ−炭素
   数３〜９のアルキル、１０−ウンデシニルオキシまたは
   １１−ドデシニルオキシである請求項（１）記載の化合
   物。
4. （４）ＡおよびＲ＿２が両方ともＨである請求項（１）
   記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１＿７がＨである請求項（１）記載の化合物
   。
6. （６）Ｒ＿１が炭素数１１〜１３のアルキル、炭素数１
   ０〜１２のアルコキシまたはフェニル−炭素数７〜９の
   アルキルである請求項（２）記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿１がフェニルオクチルである請求項（６）記
   載の化合物。
8. （８）（２Ｒ−トランス）−３−〔２−（８−フェニル
   オクチル）フェニル〕オキシランカルボキシアミドであ
   る請求項（７）記載の化合物。
9. （９）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ａ、Ｒ＿１およびＲ＿２は後記と同じ、Ｒ＿１
   ＿８は炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ナフチル、
   置換フェニルまたは置換ナフチル（置換基は１個または
   ２個のハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
   ４のアルコキシまたはトリフルオロメチル）を意味する
   〕 で示される化合物を、式： Ｒ＿１＿７ＮＨ＿２ 〔式中、Ｒ＿１＿７はＨ、フェニル、ベンジルまたは炭
   素数１〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物と反応させ、または （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ａ、Ｒ＿１およびＲ＿２は後記と同じ〕で示さ
   れる化合物を式： Ｘ′−ＣＨ＿２ＣＨＮＨＲ＿１＿７ 〔式中、Ｒ＿１＿７は後記と同じ、Ｘはクロロ、ブロモ
   またはヨードを意味する〕 で示される化合物と反応させることを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１は（Ｌ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ
   ）＿ｃ−Ｂ、ａは０または１、 ｂは３〜１４、 ｃは０または１、 ＬおよびＴは独立してイオウ、酸素、 ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡ＣまたはＣＨ＿２、 ＢはＨ、炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフル
   オロメチル、イソプロペニル、フラニル、チエニル、シ
   クロヘキシル、あるいは、所望により、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ
   Ｆ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
   ルキル、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモ
   ノ置換されたフエニル、 Ｒ＿２およびＡは独立してＨ、ＣＦ＿３、炭素数１〜４
   のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ＿２またはＮＨ＿２から選択される
   基、あるいは、Ｒ＿１およびＡがＨであるとき、Ｒ＿２
   は（Ｌ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ）＿ｃ−Ｂ（式
   中、ａ、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記と同じ）、 Ｒ＿１＿７、はＨ、フェニル、ベンジルまたは炭素数１
   〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物の製造方法。
10. （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１は（Ｌ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ
    ）＿ｃ−Ｂ、ａは０または１、 ｂは３〜１４、 ｃは０または１、 ＬおよびＴは独立してイオウ、酸素、 ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡ＣまたはＣＨ＿２、 ＢはＨ、炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフル
    オロメチル、イソプロペニル、フラニル、チエニル、シ
    クロヘキシル、あるいは、所望により、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
    ルキル、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモ
    ノ置換されたフェニル、 Ｒ＿２およびＡは独立してＨ、ＣＦ＿３、炭素数１〜４
    のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ＿２またはＮＨ＿２から選択される
    基、あるいは、Ｒ＿１およびＡがＨであるとき、Ｒ＿２
    は（Ｌ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ）＿ｃ−Ｂ（式
    中、ａ、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記と同じ）、 Ｒ＿１＿７はＨ、フェニル、ベンジルまたは炭素数１〜
    ４のアルキルを意味する〕 で示される化合物を、チタンイソプロポキシドおよび式
    ： Ｒ＿３−Ｓ−Ｍ 〔式中、Ｒ＿３は後記と同じ、Ｍはリチウム、ナトリウ
    ムまたはカリウムを意味する〕 で示される化合物と反応させ、その生成物を加水分解す
    ることを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は（Ｌ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ
    ）＿ｃ−Ｂ、ａは０または１、 ｂは３〜１４、 ｃは０または１、 ＬおよびＴは独立してイオウ、酸素、 ＣＨ＝ＣＨ、、Ｃ≡ＣまたはＣＨ＿２、 ＢはＨ、炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフル
    オロメチル、イソプロペニル、フラニル、チエニル、シ
    クロヘキシル、あるいは、所望により、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
    ルキル、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモ
    ノ置換されたフェニル、 Ｒ′はＯＨ、ＮＨ＿２、アルコキシまたは炭素数１〜６
    のアルコキシ、 Ｒ＿２およびＡは独立してＨ、ＣＦ＿３、炭素数１〜４
    のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ＿２またはＮＨ＿２から選択される
    基、あるいは、Ｒ＿１およびＡがＨであるとき、Ｒ＿２
    は（Ｌ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ）＿ｃ−Ｂ（式
    中、ａ、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記と同じ）、 Ｒ＿３は（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ（Ｒ＿５）ＣＯＲ＿６、
    ＣＨ（ＣＯ＿２−Ｈ）ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ＿２Ｚ、▲数式、化学式、表等があります▼または▲
    数式、化学式、表等があります▼ ｎは０〜６、 Ｒ＿５は水素、アミノまたはＮＨＣＯＣＨ＿２ＣＨ＿２
    −ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ、 Ｒ＿６はヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
    または炭素数１〜６のアルコキシ、 ｚはＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２またはＣＮ、Ｒ＿７
    は水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜４の
    アルケニル、 Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４のアルキル、カルボキシル
    、カルボキシアミドまたは （ＣＨ＿２）＿ｐＣＯ＿２Ｒ＿１＿２（式中、ｐは１ま
    たは２、Ｒ＿７およびＲ＿９が水素または炭素数１〜４
    のアルキルであるとき、Ｒ＿１＿２は炭素数１〜６のア
    ルキルまたは水素を意味する） Ｒ＿９は水素、炭素数１〜４のアルキルまたは（ＣＨ＿
    ２）＿ｐＣＯ＿２Ｒ＿１＿３（式中、ｐは１または２、
    Ｒ＿１＿３は炭素数１〜６のアルキルまたは水素を意味
    する）、ただし、ｎが０であるとき、Ｒ＿５は水素、ま
    たＲ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９のすべてが水素ではない
    、Ｒ＿１＿４およびＲ＿１＿５は、独立して、ｄが０で
    ないとき、任意の位置で水素または炭素数１〜４のアル
    キル、 ｄは０〜６、 Ｗは、置換されないまたはＦ、ＥまたはＤで置換された
    フェニル、ピリジルまたはピリミジルから選択された６
    員のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ Ｆは▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿４、およびＲ＿１＿５は独立して水素
    または炭素数１〜４のアルキルを意味する）、 ｐは０〜６、 ＶはＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＲ′、ＳＯ＿３
    Ｈ、ＳＯ＿２Ｈ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＣＨ＿２ＯＨ
    、ＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＨまたはテトラゾリルを意味し、
    Ｒ′は前記と同じ）、 ＥおよびＤは独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ
    ＿３、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
    キシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ＮＯ＿２
    、ＮＨ＿２、ＮＨ−炭素数１〜４のアルキルまたは炭素
    数１〜４のアルキル−ＣＯ−を意味する〕で示される化
    合物の製造方法。