JPH0334979A - １０―デアザミノプテリンおよびその１０―アルキル誘導体の製造方法 - Google Patents
１０―デアザミノプテリンおよびその１０―アルキル誘導体の製造方法Info
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- JPH0334979A JPH0334979A JP2135527A JP13552790A JPH0334979A JP H0334979 A JPH0334979 A JP H0334979A JP 2135527 A JP2135527 A JP 2135527A JP 13552790 A JP13552790 A JP 13552790A JP H0334979 A JPH0334979 A JP H0334979A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は白血病の治療に有用な１０−デアザごノプテリ
ンおよびその１０−アルキル誘導体の新規製造方法に関
する。
ンおよびその１０−アルキル誘導体の新規製造方法に関
する。
白血病は、人およびその他の温血動物の原因不明の急性
または慢性の病気である。白血病は、人体組織中および
循環血液中の幼若白血病の数の異常な増加により特徴づ
けられる。この病気は、造血器官に明らかに影響を与え
るも〔１〕であり、異常に増殖する白血球の種類に従っ
て分類される。この病気は、新しくできる別な組織の病
気（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ）の多数な形
態の１つであり、この病気の軽減または治癒のための薬
の開発は、研究機関の注目を長年集めてきたが、つい最
近まで認め得る成果はない。今日、多くの形態の白血病
は、薬により有効に治療できる。小児の急性リンパ球白
血病に対する化学療法の場合では、太きな率（５０〜６
０％）の５年生存率が得られていて、この病気は、今や
治療可能と分類される。
または慢性の病気である。白血病は、人体組織中および
循環血液中の幼若白血病の数の異常な増加により特徴づ
けられる。この病気は、造血器官に明らかに影響を与え
るも〔１〕であり、異常に増殖する白血球の種類に従っ
て分類される。この病気は、新しくできる別な組織の病
気（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ）の多数な形
態の１つであり、この病気の軽減または治癒のための薬
の開発は、研究機関の注目を長年集めてきたが、つい最
近まで認め得る成果はない。今日、多くの形態の白血病
は、薬により有効に治療できる。小児の急性リンパ球白
血病に対する化学療法の場合では、太きな率（５０〜６
０％）の５年生存率が得られていて、この病気は、今や
治療可能と分類される。
特許出願第２３，３３３号（１９７７年３月５日提出）
は、病院での白血病の治療の一般の薬である１０デアザ
ミノプテリン（１０−ｄｅａｚａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ
）（メソ１〜レキセードに極めて類似している）の投与
により、温血下等動物の腹水腫瘍を含む白血病および悪
性腫瘍の治療をもたらし、この化合物は、人間にも同様
な効果を有するであろうと期待される。
は、病院での白血病の治療の一般の薬である１０デアザ
ミノプテリン（１０−ｄｅａｚａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ
）（メソ１〜レキセードに極めて類似している）の投与
により、温血下等動物の腹水腫瘍を含む白血病および悪
性腫瘍の治療をもたらし、この化合物は、人間にも同様
な効果を有するであろうと期待される。
１０−デアザミノプテリンの１０−アルキル誘導体が温
血下等動物の腹水腫瘍を含む白血病およびその他の悪性
腫瘍の治療にも有効である（人間にも有効であると予期
される）ことが本発明者等により見出され、これは原特
許出願（特願昭５５１２７３４６号）の発明の要旨をな
す。
血下等動物の腹水腫瘍を含む白血病およびその他の悪性
腫瘍の治療にも有効である（人間にも有効であると予期
される）ことが本発明者等により見出され、これは原特
許出願（特願昭５５１２７３４６号）の発明の要旨をな
す。
上記１０−アルキル−１０−デアザミノプテリン化合物
は、次の構造を有している： ＣＯＯＨ 化合物１０−デアザミノプテリンでは、Ｒ，とＲ２とは
いずれも水素である。アルキル誘導体では、Ｒ，とＲ２
のいずれかまたは両方は１ないし約８個、好ましくは１
または２個の炭素原子を有するアルキルであってよい。
は、次の構造を有している： ＣＯＯＨ 化合物１０−デアザミノプテリンでは、Ｒ，とＲ２とは
いずれも水素である。アルキル誘導体では、Ｒ，とＲ２
のいずれかまたは両方は１ないし約８個、好ましくは１
または２個の炭素原子を有するアルキルであってよい。
Ｒ５とＲ２の一方だけが、アルキルであるとき、他方は
、水素である。
、水素である。
たとえばＲ，およびＲ２のアルキルは、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅ
Ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソア逅ル、
５ｅｃ−アミル、ｔｅｒ ｔ−アミル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオ
クチル、２−エチルヘキシルおよびｔｅｒ ｔ−オクチ
ルである。
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅ
Ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソア逅ル、
５ｅｃ−アミル、ｔｅｒ ｔ−アミル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオ
クチル、２−エチルヘキシルおよびｔｅｒ ｔ−オクチ
ルである。
１０−アルキル−１０−デアザミノプテリン化合物は、
新規化合物である。
新規化合物である。
０
Ｎ−デアザ１ノブテリンと、アくノプテリンのＮ−１０
メチル誘導体（メソトレキセート）との間の関係は、次
式から明らかである： Ｃ（１０Ｉ＋ １０−デアザミノプテリンの合成のための鍵となる中間
体である４−アミノ−４−デオキシ−デアザプテロン酸
は、ＤｅＧｒａｗ、 Ｂｒｏｗｎ 、 Ｋ１５ｌｉｕｋ
およびＧａｕｍｏｎｔ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ上土８６６ （
１９７１））により最初に製造された。ＤｅＧｒａｉｕ
ＴｓａｋｏｔｅｌｌｉｓＸＫｉｓｌｉｕｋおよびＧａ
ｕｍｏｎ ｔ［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８ ］ ０５１９７
１）］は、連鎖状菌ファエシアム（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ） −葉酸依存生物（ｆｏ
ｌａｔｅ−ｄｃｐｅｎｄｅｎｔ ｏｒｇａｎｉｓｍ ）
−に対する１〇−デアザプテロン酸とその誘導体の有効
な生長抑制活性を報告している。活性は、テトラヒドロ
化１ 合物への還元によりかなり増強される。従って、２．４
−ジアミノ−プテリジンが、より細胞浸透を行い得ると
予期されることから、研究されるべきであると考えられ
、得られた２、４−ジアミノ−プテリジンのうちには４
−アくノー４−デオキシ１０−デアザプテロン酸があり
、この化合物は、前記刊行物の第８６７頁のＳｃｈｅｍ
ｅ Ｉ 、Ｓｅｒ’＋ｅｓｄに示されている。
メチル誘導体（メソトレキセート）との間の関係は、次
式から明らかである： Ｃ（１０Ｉ＋ １０−デアザミノプテリンの合成のための鍵となる中間
体である４−アミノ−４−デオキシ−デアザプテロン酸
は、ＤｅＧｒａｗ、 Ｂｒｏｗｎ 、 Ｋ１５ｌｉｕｋ
およびＧａｕｍｏｎｔ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ上土８６６ （
１９７１））により最初に製造された。ＤｅＧｒａｉｕ
ＴｓａｋｏｔｅｌｌｉｓＸＫｉｓｌｉｕｋおよびＧａ
ｕｍｏｎ ｔ［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８ ］ ０５１９７
１）］は、連鎖状菌ファエシアム（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ） −葉酸依存生物（ｆｏ
ｌａｔｅ−ｄｃｐｅｎｄｅｎｔ ｏｒｇａｎｉｓｍ ）
−に対する１〇−デアザプテロン酸とその誘導体の有効
な生長抑制活性を報告している。活性は、テトラヒドロ
化１ 合物への還元によりかなり増強される。従って、２．４
−ジアミノ−プテリジンが、より細胞浸透を行い得ると
予期されることから、研究されるべきであると考えられ
、得られた２、４−ジアミノ−プテリジンのうちには４
−アくノー４−デオキシ１０−デアザプテロン酸があり
、この化合物は、前記刊行物の第８６７頁のＳｃｈｅｍ
ｅ Ｉ 、Ｓｅｒ’＋ｅｓｄに示されている。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ上１５５２（１９７４）で、ＤｅＧｒａｗ、
Ｋ１５ｌｉｕｋ 、 Ｇａｕｍｏｎｔ 。
ｉｓｔｒｙ上１５５２（１９７４）で、ＤｅＧｒａｗ、
Ｋ１５ｌｉｕｋ 、 Ｇａｕｍｏｎｔ 。
ＢａｕｇｈおよびＮａ１ｒは、１０−デアザくノプテリ
ンの合成と抗葉酸塩活性（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ）に関し報告した。強力なジヒドロ葉酸リ
ダクターゼ抑制剤であるア鴫ノプテリンおよびそのＮ１
０メチル誘導体（メソトレキセート）の殺菌活性および
制癌活性は、公知であり、多数のアナローブがつくられ
これら化合物の有効性、細胞浸透性および毒性の改良が
さらになされてきている。
ンの合成と抗葉酸塩活性（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ）に関し報告した。強力なジヒドロ葉酸リ
ダクターゼ抑制剤であるア鴫ノプテリンおよびそのＮ１
０メチル誘導体（メソトレキセート）の殺菌活性および
制癌活性は、公知であり、多数のアナローブがつくられ
これら化合物の有効性、細胞浸透性および毒性の改良が
さらになされてきている。
葉酸アナローブの構造−活性関係を研究するため、継続
プログラムの一部として、ｌ）ｅＧｒａｗは、アミノ２ プテリンの側鎖の窒素原子の置換の効果に関心を払い、
その報告で１０−デアザごノプテリンの合成と生物学的
活性について述べている。１０−デアザ１ノブテリンと
その１０−アルキル誘導体についての継続研究は、本発
明の主題であるその抗白血病活性の発見をもたらし、ま
た各種腹水症腫瘍システムの治療での有効性をもたらし
た。
プログラムの一部として、ｌ）ｅＧｒａｗは、アミノ２ プテリンの側鎖の窒素原子の置換の効果に関心を払い、
その報告で１０−デアザごノプテリンの合成と生物学的
活性について述べている。１０−デアザ１ノブテリンと
その１０−アルキル誘導体についての継続研究は、本発
明の主題であるその抗白血病活性の発見をもたらし、ま
た各種腹水症腫瘍システムの治療での有効性をもたらし
た。
この白血病と腹水Ｈｆｆｉ瘍の治療法は、異常な割合の
白血球を有するかまたは他の悪性腫瘍の形跡を有する温
血動物に、治療掌上無毒量の前記して定めた１０−アル
キル−１０−デアザミノプテリン化合物をそのまま、ま
たは薬剤学的に受は入れられるその塩の形で投与するよ
うにする。これらの塩は、１０−アルキル−１０−デア
ザミノプテリン化合物の１つまたはそれ以上の遊離ＮＨ
２基によりつくられる。
白血球を有するかまたは他の悪性腫瘍の形跡を有する温
血動物に、治療掌上無毒量の前記して定めた１０−アル
キル−１０−デアザミノプテリン化合物をそのまま、ま
たは薬剤学的に受は入れられるその塩の形で投与するよ
うにする。これらの塩は、１０−アルキル−１０−デア
ザミノプテリン化合物の１つまたはそれ以上の遊離ＮＨ
２基によりつくられる。
１０−デアザミノプテリンおよびその１０＝アルキル誘
導体を含む１０−デアザミノプテリン化合物の製造のた
めの本発明の方法は、メトキシメチルアセチレン（メチ
ルプロパルギルエーテル）３ から出発する次の段階を含む合成である：段階１ 段階２ Ｒ６ ２ 椴釘Ｌｌ ｉ 殺１ＬＬ 殺１児五− エチルグルタメート ０ＯＥｔ ＣＯＯＩ＋ Ｒ１とＲ２とは、式Ｉの前記のように、水素であるか、
または１ないし約８個の炭素原子を有するアルキルであ
る。
導体を含む１０−デアザミノプテリン化合物の製造のた
めの本発明の方法は、メトキシメチルアセチレン（メチ
ルプロパルギルエーテル）３ から出発する次の段階を含む合成である：段階１ 段階２ Ｒ６ ２ 椴釘Ｌｌ ｉ 殺１ＬＬ 殺１児五− エチルグルタメート ０ＯＥｔ ＣＯＯＩ＋ Ｒ１とＲ２とは、式Ｉの前記のように、水素であるか、
または１ないし約８個の炭素原子を有するアルキルであ
る。
段階１は、メチルプロパルギルエーテルの相当する１−
メトキシ−アレンへの実質的な転位反応である。この転
位反応は、アルコールを加えたたとえばアルカリ金属ま
たは無機アルカリまたはアルカリ金属アルコキシドの如
きアルカリの存在下での無水条件下で進行する。低級ア
ルカノールた７ トエハメチルアルコール、エチルアルコール、プロピル
アルコールおよヒフチルアルコール、さらにイソプロピ
ルアルコール、イソブチルアルコール、および第２およ
び第３ブチルアルコールが、アルコキシドとして用いら
れ得る。ナトリウムおよびカリウムが、好ましいアルカ
リ金属である。
メトキシ−アレンへの実質的な転位反応である。この転
位反応は、アルコールを加えたたとえばアルカリ金属ま
たは無機アルカリまたはアルカリ金属アルコキシドの如
きアルカリの存在下での無水条件下で進行する。低級ア
ルカノールた７ トエハメチルアルコール、エチルアルコール、プロピル
アルコールおよヒフチルアルコール、さらにイソプロピ
ルアルコール、イソブチルアルコール、および第２およ
び第３ブチルアルコールが、アルコキシドとして用いら
れ得る。ナトリウムおよびカリウムが、好ましいアルカ
リ金属である。
反応は、高められた温度で進み、還流を用いることは、
温度を制御する都合よい方法である。酸素は、不飽和基
との反応を避けるために、反応混合物から排除されるべ
きである。窒素のような不活性雰囲気が使用できる。
温度を制御する都合よい方法である。酸素は、不飽和基
との反応を避けるために、反応混合物から排除されるべ
きである。窒素のような不活性雰囲気が使用できる。
段階２では、塩化水素が、１−メトキシ−アレンのアレ
ン２重結合に付加される。ｌ−エトキシアレンのような
どのアルコキシアレンも使用できる。この反応は、低温
の無水条件下で進行する。
ン２重結合に付加される。ｌ−エトキシアレンのような
どのアルコキシアレンも使用できる。この反応は、低温
の無水条件下で進行する。
約−２５℃未満、好ましくは一７０℃未満の低温ＣＩ！
。
。
下で付加が行われてＣＨｚＯ−ＣＨＣＨ＝ＣＨｚを得、
次に温度をｏ ’ｃに上げてＣＨ３０ＣＨ＝ＣＩｌＣＩ
Ｉ２ＣＥへの転位反応を起こさせる。この反応も酸素の
排除を必要とし、８ したがって、窒素の如き不活性雰囲気下で行われる。ジ
エチルエーテルのような不活性溶剤中に無水１１１を含
むｆ４液が、同し溶剤中に１−メトキシアレンを含む溶
液へゆっくりと加えられる。この反応混合物は、段階３
で直接用いることができる。
次に温度をｏ ’ｃに上げてＣＨ３０ＣＨ＝ＣＩｌＣＩ
Ｉ２ＣＥへの転位反応を起こさせる。この反応も酸素の
排除を必要とし、８ したがって、窒素の如き不活性雰囲気下で行われる。ジ
エチルエーテルのような不活性溶剤中に無水１１１を含
むｆ４液が、同し溶剤中に１−メトキシアレンを含む溶
液へゆっくりと加えられる。この反応混合物は、段階３
で直接用いることができる。
段階３では、１０−デアザ実ノブテリン化合物の安息香
酸基のＣ１，０炭素原子が、段階２からの３−クロロ−
１−メトキシ−プロペンによりアルキル化される。アル
キル化工程は、活性陰イオン剤を形成させるため、リチ
ウムアルキルアミド触媒とのｐ−アルキル安息香酸の予
備反応を必要とする。ｐ−アルキル基は、１Ｏ−ＤＡ（
デアザミノプテリン）のＣ１，Ｏ基に対応する、遊離水
素原子を有する構造： を有する。この工程（これは、カルボキシル基プロトン
のイオン化も生しさせる）は、この工程がゆっくりと進
行する（たとえば３０時間まで）低温を必要とする。反
応は、たとえばテトラヒドロフランのような不活性極性
溶剤の存在下で窒素の雰囲気での無水条件下で好ましく
行われる。ヘキサメチル燐酸トリアごド（ＨＭ Ｐ Ａ
）補助溶剤の存在が、イオン化を促進する。たとえば
、Ｒ＋ とＲ２とが、いずれもアルキル基である場合、
ｌｉ Ｍ Ｐ Ａ補助溶剤と、約１５ないし２５℃の反
応温度が、１５ないし３０時間内の完全なイオン化を得
るのに必要とされる。段階３は好ましくは酸受容体とし
て第２アミンを使用して行なわれる。活性陰イオンの生
成後、陰イオン剤反応混合物へ３−クロロ１−メトキシ
−プロペンを再び室温またはそれ以下で徐々に加えてよ
い。反応性陰イオンは、かなり着色していて、また反応
生成物は、無色な〔１〕で、反応は、脱色をさらに行な
ってもよく、反応混合物が無色になったとき、反応を終
りとする。次に溶剤を除去し、反応生成物を得るように
する。
酸基のＣ１，０炭素原子が、段階２からの３−クロロ−
１−メトキシ−プロペンによりアルキル化される。アル
キル化工程は、活性陰イオン剤を形成させるため、リチ
ウムアルキルアミド触媒とのｐ−アルキル安息香酸の予
備反応を必要とする。ｐ−アルキル基は、１Ｏ−ＤＡ（
デアザミノプテリン）のＣ１，Ｏ基に対応する、遊離水
素原子を有する構造： を有する。この工程（これは、カルボキシル基プロトン
のイオン化も生しさせる）は、この工程がゆっくりと進
行する（たとえば３０時間まで）低温を必要とする。反
応は、たとえばテトラヒドロフランのような不活性極性
溶剤の存在下で窒素の雰囲気での無水条件下で好ましく
行われる。ヘキサメチル燐酸トリアごド（ＨＭ Ｐ Ａ
）補助溶剤の存在が、イオン化を促進する。たとえば
、Ｒ＋ とＲ２とが、いずれもアルキル基である場合、
ｌｉ Ｍ Ｐ Ａ補助溶剤と、約１５ないし２５℃の反
応温度が、１５ないし３０時間内の完全なイオン化を得
るのに必要とされる。段階３は好ましくは酸受容体とし
て第２アミンを使用して行なわれる。活性陰イオンの生
成後、陰イオン剤反応混合物へ３−クロロ１−メトキシ
−プロペンを再び室温またはそれ以下で徐々に加えてよ
い。反応性陰イオンは、かなり着色していて、また反応
生成物は、無色な〔１〕で、反応は、脱色をさらに行な
ってもよく、反応混合物が無色になったとき、反応を終
りとする。次に溶剤を除去し、反応生成物を得るように
する。
合成の段階４では、３−プロモーアセトアルデヒド基が
、段階３の反応生成物のメトキシプロピレン置換基のブ
ロム化と加水分解とにより形成さ０ れる。この反応は、ｐＨ範囲約７ないし約９で進行する
。段階３からの反応水溶液は、アルカリ性である〔１〕
で、これを、気体の２酸化炭素を通じてｐＨを約８ない
し約９の範囲に下げる。反応は、約０ないし約５０℃の
範囲の温度で行なってよいが、好ましくは０ないし５℃
で行う。
、段階３の反応生成物のメトキシプロピレン置換基のブ
ロム化と加水分解とにより形成さ０ れる。この反応は、ｐＨ範囲約７ないし約９で進行する
。段階３からの反応水溶液は、アルカリ性である〔１〕
で、これを、気体の２酸化炭素を通じてｐＨを約８ない
し約９の範囲に下げる。反応は、約０ないし約５０℃の
範囲の温度で行なってよいが、好ましくは０ないし５℃
で行う。
反応は、臭素のエチレン基への付加と、ＨＢｒのとれる
アルデヒド基へのブロモメトキシドの加水分解的変換と
により進行する。ジクロロ−メタンの如き不活性溶剤の
存在は、臭素の分散と、臭素色の脱色とを促進する。臭
素の吸収が、段階３の反応生成物への臭素の１原子の付
加の理論値になったとき反応は完了する。固体の重炭酸
すトリウムの如き緩衝剤の添力■が、ｐＨ＋を７より高
く保っておくために時々必要とされる。次に反応混合物
を塩酸の添加によりｐｎ約２の酸性とする。次に反応混
合物を有機溶剤に抽出してから、溶剤を除去し、前記の
を或で示した式を有する粗ブロモアセトアルデヒド酸反
応生成物が得られる。
アルデヒド基へのブロモメトキシドの加水分解的変換と
により進行する。ジクロロ−メタンの如き不活性溶剤の
存在は、臭素の分散と、臭素色の脱色とを促進する。臭
素の吸収が、段階３の反応生成物への臭素の１原子の付
加の理論値になったとき反応は完了する。固体の重炭酸
すトリウムの如き緩衝剤の添力■が、ｐＨ＋を７より高
く保っておくために時々必要とされる。次に反応混合物
を塩酸の添加によりｐｎ約２の酸性とする。次に反応混
合物を有機溶剤に抽出してから、溶剤を除去し、前記の
を或で示した式を有する粗ブロモアセトアルデヒド酸反
応生成物が得られる。
段階５では、この反応生成物を、２，４，５．６−テ１
トラアくノビリミジンと酢酸水溶液中で反応させ、段階
４のアルデヒド基と臭素基とによりその５，６ア呉ノ基
を環化させ、ジヒドロプテリジン環を形成させる。次に
プテリジン環は、段階６で脱水素を行なって沃化カリ／
沃素Ｋ１．と反応させて４アミノ−４−デスオキシ−１
０−デアザプテロン酸を形成させる。
４のアルデヒド基と臭素基とによりその５，６ア呉ノ基
を環化させ、ジヒドロプテリジン環を形成させる。次に
プテリジン環は、段階６で脱水素を行なって沃化カリ／
沃素Ｋ１．と反応させて４アミノ−４−デスオキシ−１
０−デアザプテロン酸を形成させる。
段階５で出発物質として用いる２、４，５．６−チトラ
アくノピリミジンスルフェートは、まず塩化バリウムお
よび水と反応させてスルフェート基を除去し、硫酸バリ
ウムの沈澱を生じさせる。これをか過により除き、炉液
が段階５の反応で用いられるようになる。
アくノピリミジンスルフェートは、まず塩化バリウムお
よび水と反応させてスルフェート基を除去し、硫酸バリ
ウムの沈澱を生じさせる。これをか過により除き、炉液
が段階５の反応で用いられるようになる。
段階５の環化反応は、酸性のｐｔ＋、好ましくはｐＨ３
ないし５で進める。従って、酢酸水溶液のような酸性溶
剤が用いられる。酢酸水溶液は、酸性のｐ＋＋を与え、
酢酸の有機補助溶剤効果は、ブロモアルデヒドの可溶化
を補助する。反応は、３５ないし７５℃の範囲内の高め
られた温度で進行して、ジヒドロプテリジンを形成する
。
ないし５で進める。従って、酢酸水溶液のような酸性溶
剤が用いられる。酢酸水溶液は、酸性のｐ＋＋を与え、
酢酸の有機補助溶剤効果は、ブロモアルデヒドの可溶化
を補助する。反応は、３５ないし７５℃の範囲内の高め
られた温度で進行して、ジヒドロプテリジンを形成する
。
２
段階６の反応でのこの反応生成物は、沃化カリウムの水
？８液に沃素を熔解させることにより得られるＫＩ３に
より脱水素させる。ＫＩ３ば、ジヒドロプテリジンへゆ
っくりと加え、反応は、Ｋｈ溶液の脱色を後続させるよ
うにする。脱色が終ったとき、反応は完了する。他の適
当な酸化剤たとえば過酸化水素または過マンガン酸カリ
ウムを用いてもよい。
？８液に沃素を熔解させることにより得られるＫＩ３に
より脱水素させる。ＫＩ３ば、ジヒドロプテリジンへゆ
っくりと加え、反応は、Ｋｈ溶液の脱色を後続させるよ
うにする。脱色が終ったとき、反応は完了する。他の適
当な酸化剤たとえば過酸化水素または過マンガン酸カリ
ウムを用いてもよい。
反応生成物は、反応混合物に不溶な〔１〕で別れてくる
。後続する処理で、この物質をが過し、洗浄し、次に乾
燥させる。所望なら、沈澱は、希水酸化アンモニウムに
溶解させ、次に、酢酸のような薄い酸で再沈澱させても
よい。
。後続する処理で、この物質をが過し、洗浄し、次に乾
燥させる。所望なら、沈澱は、希水酸化アンモニウムに
溶解させ、次に、酢酸のような薄い酸で再沈澱させても
よい。
得られる４−アミノ−４−デスオキシ−１０デアザブチ
ロン酸を、次に、段階７、段階８の２段階で１０−デア
ザ旦ノプテリン化合物に変換させる。まず、生成物を、
イソブチルクロロホルメートと反応させ、次にジエチル
−し−グルタメートと反応させて、ブチロン酸基を相当
するグルタ砧ド、ジエチルエステルに変換し、次にエス
テル３ 化エチル基を、希薄な水性アルカリたとえば水性の水酸
化ナトリウムとの反応により加水分解させ、１０−デア
ザミノブチリン化合物のグルタミド遊離二酸基を形成さ
せる。
ロン酸を、次に、段階７、段階８の２段階で１０−デア
ザ旦ノプテリン化合物に変換させる。まず、生成物を、
イソブチルクロロホルメートと反応させ、次にジエチル
−し−グルタメートと反応させて、ブチロン酸基を相当
するグルタ砧ド、ジエチルエステルに変換し、次にエス
テル３ 化エチル基を、希薄な水性アルカリたとえば水性の水酸
化ナトリウムとの反応により加水分解させ、１０−デア
ザミノブチリン化合物のグルタミド遊離二酸基を形成さ
せる。
段階７の反応は、遊離する塩化水素を吸収するための酸
受容体を必要とする。段階７の反応は、メチル、エチル
などの他のアルキルホルメートにより行うこともできる
。酸受容体は、好ましくは有機塩基たとえば第三アミン
または置換ピリジン、例としてトリブチルアミン、トリ
ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、コリジンおよび
ルチジンである。ジエチルグルタメートは、酸受容体の
追加の当量の存在下で塩酸塩としてまたは遊離塩基とし
□て加えられてよい。
受容体を必要とする。段階７の反応は、メチル、エチル
などの他のアルキルホルメートにより行うこともできる
。酸受容体は、好ましくは有機塩基たとえば第三アミン
または置換ピリジン、例としてトリブチルアミン、トリ
ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、コリジンおよび
ルチジンである。ジエチルグルタメートは、酸受容体の
追加の当量の存在下で塩酸塩としてまたは遊離塩基とし
□て加えられてよい。
反応は、室温またはそれ以下、好ましくは０ないし５℃
で進行し、不活性溶剤が用いられ得る。
で進行し、不活性溶剤が用いられ得る。
イソブチルクロロホルメート・が、反応混合物へゆっく
りと加えられ、反応の完了後、ジエチル−Ｌグルタメー
ト、有機アミンおよびさらに溶剤が加えられて、反応を
同温度で完全になるまで続け４ てよい。
りと加えられ、反応の完了後、ジエチル−Ｌグルタメー
ト、有機アミンおよびさらに溶剤が加えられて、反応を
同温度で完全になるまで続け４ てよい。
反応混合物は、蒸発により、好ましくは減圧で、溶剤を
除去し、残留物を中程度のアルカリ性の水溶液たとえば
重炭酸水溶液と撹拌して仕上げる。
除去し、残留物を中程度のアルカリ性の水溶液たとえば
重炭酸水溶液と撹拌して仕上げる。
ジエステルは、不溶性である〔１〕で、Ｕ５過により回
収され、未反応ブチロン酸は、アルカリ性溶液に溶存し
たままでいる。
収され、未反応ブチロン酸は、アルカリ性溶液に溶存し
たままでいる。
エステル化エチル基の加水分解は、室温以」二で水性ア
ルカリにより行われる。ジエステルは、２メトキシエタ
ノールのような適当な溶剤に溶解され、加水分解が完了
するまで水性アルカリの存在下に保たれる。酸性の１０
−デアザ稟ノプテリン化合物は、水性アルカリ中に可溶
であり、氷酢酸のような酸の添加により沈澱させること
ができる。沈澱は、回収し、洗浄してから乾燥させる。
ルカリにより行われる。ジエステルは、２メトキシエタ
ノールのような適当な溶剤に溶解され、加水分解が完了
するまで水性アルカリの存在下に保たれる。酸性の１０
−デアザ稟ノプテリン化合物は、水性アルカリ中に可溶
であり、氷酢酸のような酸の添加により沈澱させること
ができる。沈澱は、回収し、洗浄してから乾燥させる。
以下の例は、１０−デアツ埃ノプテリン化合物の合成方
法の例である。
法の例である。
型土
５
燥させたもの）１（１０ｍｊ２とカリウムｔ−ブトキシ
ド３ｇとの混合物を、窒素をほんの僅か流しながら４時
間、還流下で撹拌した。赤外スペクトル（１ｒ）は、転
位反応が、実質的に完全であることを示した。液体を、
短路装置（ａ ５ｈｏｒｔ ｐａｔｈａｐｐａｒａｔｕ
ｓ） （短い蒸留経路を有する蒸留系）を通じてドライ
アイスで冷却した受器に蒸留して７２ｇの１−メトキシ
−アレン（ｉｒ１９５０および８５０ｃｍ−’）を得た
。
ド３ｇとの混合物を、窒素をほんの僅か流しながら４時
間、還流下で撹拌した。赤外スペクトル（１ｒ）は、転
位反応が、実質的に完全であることを示した。液体を、
短路装置（ａ ５ｈｏｒｔ ｐａｔｈａｐｐａｒａｔｕ
ｓ） （短い蒸留経路を有する蒸留系）を通じてドライ
アイスで冷却した受器に蒸留して７２ｇの１−メトキシ
−アレン（ｉｒ１９５０および８５０ｃｍ−’）を得た
。
３−クロロ−１−メトキシプロペン ：乾燥＋１ｃｎを
、水浴で冷却した無水エーテル７（１０ｍ１に通した。
、水浴で冷却した無水エーテル７（１０ｍ１に通した。
ＨＣｐ、４５ｇを加え終ったとき、さらに２６７ｍｊ２
の新たなエーテルを加えた。次にアリコート即ち５４１
ｍｌ （２５，２ｇ、０．６９モルのＨＣｌ２）を、
エーテル２４０ｍｊ！に１−メトキシ−アレン４８．２
ｇ（０，６９モル）含有する溶液へ窒素雰囲気下で一７
８℃で滴下した。添加は２．５時間要し、内部温度は、
−７０”Ｃ以下に保った。３０分後、２４時間、０ない
し５℃で冷蔵庫に保存し、次の段階で直接用いた。
の新たなエーテルを加えた。次にアリコート即ち５４１
ｍｌ （２５，２ｇ、０．６９モルのＨＣｌ２）を、
エーテル２４０ｍｊ！に１−メトキシ−アレン４８．２
ｇ（０，６９モル）含有する溶液へ窒素雰囲気下で一７
８℃で滴下した。添加は２．５時間要し、内部温度は、
−７０”Ｃ以下に保った。３０分後、２４時間、０ない
し５℃で冷蔵庫に保存し、次の段階で直接用いた。
６
４−アミノ−４−デスオキシ−１０−デアザブー１９２
８ｍＩ２の乾燥ＴＨＦに蒸留したこのジイソプロピルア
ミン１９２．８ ｍＩ！、（１，３８モル）を含有する
溶液を、０ないし５℃に冷却し、次に、ヘキサンに１．
６Ｍブチルリチウム８６２ ｍｊ！ （１，３８モル）
を含む溶液を、温度約０ないし５℃に保ちつつ滴下した
。この混合物を、さらに３０分撹拌してから、３８５ｍ
ｆの乾燥ＴＨＦに乾燥ｐ−トルイル酸（Ｒ１およびＲ２
＝Ｈの場合に該当） ９３．５ｇ（０，６９モル）を含
む溶液をＯないし５℃で滴下した。赤色の混合物を、こ
の温度で３．５時間撹拌した後、２４時間、冷い部屋で
０ないし５℃に保った。
８ｍＩ２の乾燥ＴＨＦに蒸留したこのジイソプロピルア
ミン１９２．８ ｍＩ！、（１，３８モル）を含有する
溶液を、０ないし５℃に冷却し、次に、ヘキサンに１．
６Ｍブチルリチウム８６２ ｍｊ！ （１，３８モル）
を含む溶液を、温度約０ないし５℃に保ちつつ滴下した
。この混合物を、さらに３０分撹拌してから、３８５ｍ
ｆの乾燥ＴＨＦに乾燥ｐ−トルイル酸（Ｒ１およびＲ２
＝Ｈの場合に該当） ９３．５ｇ（０，６９モル）を含
む溶液をＯないし５℃で滴下した。赤色の混合物を、こ
の温度で３．５時間撹拌した後、２４時間、冷い部屋で
０ないし５℃に保った。
次に前記の３−クロロ−１−メトキシプロペンのエーテ
ル溶液を、０ないし５℃で１．５時間かけて滴下した（
添加終了時に赤色は消失した）２時間後、溶剤を減圧で
除去し、残留物を、水１１とエーテル溶液！、と配分さ
れるようにした。生成物（４）を含む水性部分を、冷却
してから気体のＣＯ２で処理してｐＨ８ないし９とし、
次に２４０＋ｎｉ！の７７ ＣＨｚＣＩ！、ｚを加えた。それから、ＣＨｚＣｊ！ｚ
にＩＭのＢｒ２を含むものを撹拌しつつ０ないし５℃で
赤色が持続するまで加えた（Ｂｒ２の８７％の吸収がみ
られた）。固体ＮａＨＣＯ３を時々加えてｐｎを７ない
し８に保つようにした。この混合物を、６ＮのＨＣｊ２
（５０ｍｆまで）でｐＨ２までの酸性とした。
ル溶液を、０ないし５℃で１．５時間かけて滴下した（
添加終了時に赤色は消失した）２時間後、溶剤を減圧で
除去し、残留物を、水１１とエーテル溶液！、と配分さ
れるようにした。生成物（４）を含む水性部分を、冷却
してから気体のＣＯ２で処理してｐＨ８ないし９とし、
次に２４０＋ｎｉ！の７７ ＣＨｚＣＩ！、ｚを加えた。それから、ＣＨｚＣｊ！ｚ
にＩＭのＢｒ２を含むものを撹拌しつつ０ないし５℃で
赤色が持続するまで加えた（Ｂｒ２の８７％の吸収がみ
られた）。固体ＮａＨＣＯ３を時々加えてｐｎを７ない
し８に保つようにした。この混合物を、６ＮのＨＣｊ２
（５０ｍｆまで）でｐＨ２までの酸性とした。
ＣＨ□０１２層を除去してから、水性の部分を、さらに
２０（１ｍｆｆｉのＣＨｚＣＱ２で抽出した。−緒にし
た有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥してから減圧で蒸発
させたところ、粗ブロモアルデヒド酸（５）の橙色の半
固体残留物］、 ８０．２ ｇが得られた。
２０（１ｍｆｆｉのＣＨｚＣＱ２で抽出した。−緒にし
た有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥してから減圧で蒸発
させたところ、粗ブロモアルデヒド酸（５）の橙色の半
固体残留物］、 ８０．２ ｇが得られた。
２．４，５．６−チトラアくノビリξジンサルフェート
（Ａｌｄｒｉｃｈ） １５６．２ ｇ （０，６６モル
） 、ＢａＣｐ、２ Ｈ２Ｈ２０１６０，３ｇ （０，
６５モル）および水３１からなる混合物を、１．５時間
、室温で撹拌した。この混合物を次に７０゛ｃに加温し
てが過後、炉液を室温に冷却した。炉液を、１０％Ｎａ
ＯＨで、ｐＨ３ないし４に調節してから、４５℃に加温
し、次に氷酢酸１０７５＋ｎｌ中に前記のブロモアルデ
ヒドを含むも〔１〕で１０分間処理した。この混合物を
、８ ４５〜５０℃で、１．５時間撹拌してから、デカントし
て不溶性のガム質を除去し、次に室温まで冷却した。ジ
ヒドロプテリジン（６）を含有する溶液を、水性Ｋｌｚ
（８１，９ｇのＩ２ １５６．２ｇのＫ１１０７５ｎ
＋ＱのＨ，０からのもの）で滴下処理し、７（１０ｍｆ
ｆ１添加したときＫＩ３が脱色しなくなった。
（Ａｌｄｒｉｃｈ） １５６．２ ｇ （０，６６モル
） 、ＢａＣｐ、２ Ｈ２Ｈ２０１６０，３ｇ （０，
６５モル）および水３１からなる混合物を、１．５時間
、室温で撹拌した。この混合物を次に７０゛ｃに加温し
てが過後、炉液を室温に冷却した。炉液を、１０％Ｎａ
ＯＨで、ｐＨ３ないし４に調節してから、４５℃に加温
し、次に氷酢酸１０７５＋ｎｌ中に前記のブロモアルデ
ヒドを含むも〔１〕で１０分間処理した。この混合物を
、８ ４５〜５０℃で、１．５時間撹拌してから、デカントし
て不溶性のガム質を除去し、次に室温まで冷却した。ジ
ヒドロプテリジン（６）を含有する溶液を、水性Ｋｌｚ
（８１，９ｇのＩ２ １５６．２ｇのＫ１１０７５ｎ
＋ＱのＨ，０からのもの）で滴下処理し、７（１０ｍｆ
ｆ１添加したときＫＩ３が脱色しなくなった。
この溶液を２４時間静置し、黄色の沈澱を集め、水およ
びエタノールで洗浄後、乾燥して３６ｇの沈澱を得た。
びエタノールで洗浄後、乾燥して３６ｇの沈澱を得た。
この物質を、濃Ｎｔ１４０ｔｉ ２０ ｍｌを含むＩ２
０１８（１０ｍｆｆｉと共に２時間撹拌してからが過し
た。炉液を、１ＩＯＡｃで酸性となし、生成物（７）を
沈澱させて集めてから水洗し、乾燥して２５．５ ｇを
得た（λｐＨ１３２３０ｎｍ（２２，１（１０）、２５
３ （２５，４（１０）、３７０ （６４（１０））。
０１８（１０ｍｆｆｉと共に２時間撹拌してからが過し
た。炉液を、１ＩＯＡｃで酸性となし、生成物（７）を
沈澱させて集めてから水洗し、乾燥して２５．５ ｇを
得た（λｐＨ１３２３０ｎｍ（２２，１（１０）、２５
３ （２５，４（１０）、３７０ （６４（１０））。
収率ば、１２％であったが、さらに同様に行なった実験
では収率２５％が得られた。
では収率２５％が得られた。
０−一゛ ザくノブ−１ン（９）：
ブチロン酸（７）１８．１ ｇ （０，０５８モル）、
トリエチルアミン１５．８ ｍＩ２．（０，１１６モル
）および９（１０ｍ／、の乾燥ＤＭＦからなる混合物を
撹拌しつ９ つ８０℃に加温しほぼ完全な溶液が得られるようにした
。この溶液を氷浴で０ないし５℃に冷却してからイソブ
チルクロロホルメート１５．０ｍｆｆ１（０，１１６モ
ル）で滴下処理した。１．５時間後、０ないし５ ”Ｃ
でこの混合物を、２８．０ ｇ （０，１１６モル）の
ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩、１５．８ ｍｌ
（０，１１６モル）のトリエチルア逅ンおよび１（１０
ｍｆｆ１の乾燥ＤＭＦからなる混合物で処理した。得ら
れる混合物は、水浴で２時間、さらに室温で２４時間撹
拌した。
トリエチルアミン１５．８ ｍＩ２．（０，１１６モル
）および９（１０ｍ／、の乾燥ＤＭＦからなる混合物を
撹拌しつ９ つ８０℃に加温しほぼ完全な溶液が得られるようにした
。この溶液を氷浴で０ないし５℃に冷却してからイソブ
チルクロロホルメート１５．０ｍｆｆ１（０，１１６モ
ル）で滴下処理した。１．５時間後、０ないし５ ”Ｃ
でこの混合物を、２８．０ ｇ （０，１１６モル）の
ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩、１５．８ ｍｌ
（０，１１６モル）のトリエチルア逅ンおよび１（１０
ｍｆｆ１の乾燥ＤＭＦからなる混合物で処理した。得ら
れる混合物は、水浴で２時間、さらに室温で２４時間撹
拌した。
ジメチルホルムアミドを減圧下（１ｍｍまで）で蒸留し
、残留物を５％ＮａＨＣＯ３４（１０ｍＩ２およびエー
テル４（１０ｍ玄と１時間撹拌した。この混合物を濾過
しケーキを水およびエーテルで洗浄後、乾燥してジエス
テル（８） ２６ ｇを得た。炭酸水素塩溶液の酸性化
は、僅か２．８ｇのブチロン酸（７）を与えた。
、残留物を５％ＮａＨＣＯ３４（１０ｍＩ２およびエー
テル４（１０ｍ玄と１時間撹拌した。この混合物を濾過
しケーキを水およびエーテルで洗浄後、乾燥してジエス
テル（８） ２６ ｇを得た。炭酸水素塩溶液の酸性化
は、僅か２．８ｇのブチロン酸（７）を与えた。
このジエステル（２６ｇ）を、２−メトキシエタノール
２（１０ｍｎに溶解させてからＩＮのＮａＯＮａＯＨｌ
Ｏｏ、で処理した。得られる溶液を４．５時間０ 室温に保ってから１１の１（２０で希釈した。この溶液
を氷＋１０＾Ｃで酸性として沈澱を完全にさせた。沈澱
は、が過により集めた。ケーキは、水と撹拌し再懸濁さ
せ、濾過、乾燥後に粗１０−デアザミノプテリン１５．
５ｇを得た。ＩＩＰＬＣは、９１％の１０デアザミノプ
テリン（９）と９％の未反応ブチロン酸を示した。収率
は６１％であった〔λｐ１１１３２５４ｎｍ（３３，１
，７０）、３７５ （７４６０））。
２（１０ｍｎに溶解させてからＩＮのＮａＯＮａＯＨｌ
Ｏｏ、で処理した。得られる溶液を４．５時間０ 室温に保ってから１１の１（２０で希釈した。この溶液
を氷＋１０＾Ｃで酸性として沈澱を完全にさせた。沈澱
は、が過により集めた。ケーキは、水と撹拌し再懸濁さ
せ、濾過、乾燥後に粗１０−デアザミノプテリン１５．
５ｇを得た。ＩＩＰＬＣは、９１％の１０デアザミノプ
テリン（９）と９％の未反応ブチロン酸を示した。収率
は６１％であった〔λｐ１１１３２５４ｎｍ（３３，１
，７０）、３７５ （７４６０））。
１Ｏ−ＤＡの最終的精製は、水またはｐＨ６ないし８の
緩衝液での溶離による逆相吸着剤で液体クロマトグラフ
ィーにより行なった。
緩衝液での溶離による逆相吸着剤で液体クロマトグラフ
ィーにより行なった。
これらのブチロン酸および１０−デアザミノプテリンは
、他の方法により予め得た公知の化合物と、ＨＰＬＣお
よびＵＶの比較により同一であることが判った。
、他の方法により予め得た公知の化合物と、ＨＰＬＣお
よびＵＶの比較により同一であることが判った。
鮭
■−メ キシ−アレン
メチルプロパルギルエーテル（４Ａの篩で乾燥した）１
．０Ｏｎ＋ｉ！、と、カリウムｔ−ブトキシド３ｇとか
らなる混合物を、還流下で、窒素流を僅か１ に通しつつ４時間撹拌した。赤外スペクトルは、転位反
応が、実質的に完全であることを示した。
．０Ｏｎ＋ｉ！、と、カリウムｔ−ブトキシド３ｇとか
らなる混合物を、還流下で、窒素流を僅か１ に通しつつ４時間撹拌した。赤外スペクトルは、転位反
応が、実質的に完全であることを示した。
この液体を、短路装置を通してドライアイスで冷却した
受器へ蒸留して７２ｇの１−メトキシ−アレンを得た（
ｉｒ１９５０および８５０ｃｍ−’）。
受器へ蒸留して７２ｇの１−メトキシ−アレンを得た（
ｉｒ１９５０および８５０ｃｍ−’）。
３−クロロ−１−メ キシプロペン
乾燥ＨＣｌ流を、水浴中の冷無水エーテル７（１０ｍ１
に通した。Ｈｌを４５ｇ加えた後、さらに新たなエーテ
ル２６７ｍｊ２を加えた。アリコート即ち５４１ ｍｆ
ｆ１ （２５，２ｇ、０．６９モルのＨＣｊ２）を、窒
素雰囲気下、−７８’Ｃで、エーテル２４０ｍｐ。
に通した。Ｈｌを４５ｇ加えた後、さらに新たなエーテ
ル２６７ｍｊ２を加えた。アリコート即ち５４１ ｍｆ
ｆ１ （２５，２ｇ、０．６９モルのＨＣｊ２）を、窒
素雰囲気下、−７８’Ｃで、エーテル２４０ｍｐ。
中に１−メトキシ−アレン４８．２ｇ（０，６９モル）
を含む溶液へ滴下した。添加は、２．５時間要し、内部
温度は、−７０℃未満に保つようにした。
を含む溶液へ滴下した。添加は、２．５時間要し、内部
温度は、−７０℃未満に保つようにした。
３０分後、この溶液を、２４時間、０ないし５℃で冷蔵
庫に保存してから、次の段階で直接用いた。
庫に保存してから、次の段階で直接用いた。
１９２８ｎ＋ｉ！、の乾燥ＴＩＩＦ中に、蒸留したばか
りのジイソプロピルアミン１９２．８ ｍｊ２ （１，
３８モ２ ル）を含む溶液を、０ないし５℃に冷却してから、ヘキ
サンに１．６Ｍブチルリチウム８６２１１１１（１，３
８モル）を含む溶液を、温度約Ｏないし５℃に保ちつつ
添加した。この混合物を、さらに３０分間撹拌し、３８
５ｍｊ！の乾燥ＴＨＩ’に乾燥ｐエチル安息香酸（Ｒ＋
−Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３） １０３．５ｇ（０，６９モル
）を含む溶液をＯないし５℃で滴下した。この赤色の混
合物をこの温度でさらに３．５時間撹拌してから冷たい
部屋でＯないし５ ’Ｃに２１時間保った。次に、前記
の３−クロロ−１メトキシプロペンのエーテル溶液をＯ
ないし５℃で１．５時間で滴下した（添加期間の終りに
赤色は完全に消失した）。２時間後、溶剤を減圧で除去
し、残留物を水１１とエーテル１ｊ２とに配分されるよ
うにした。水性の部分を冷却し、ｐＨ８ないし９になる
まで気体のＣＯ２で処理し、次にＣＩｌ□Ｃ１，２２／
１０ｍｆｆ１を加えた。次に赤色が継続するまでＣＨ２
Ｃｌ！、ｚ中のＩＭＢｒｚを、Ｏないし５℃で撹拌を行
いつつ滴下した（８５％のＢｒ２の吸収がみられた）。
りのジイソプロピルアミン１９２．８ ｍｊ２ （１，
３８モ２ ル）を含む溶液を、０ないし５℃に冷却してから、ヘキ
サンに１．６Ｍブチルリチウム８６２１１１１（１，３
８モル）を含む溶液を、温度約Ｏないし５℃に保ちつつ
添加した。この混合物を、さらに３０分間撹拌し、３８
５ｍｊ！の乾燥ＴＨＩ’に乾燥ｐエチル安息香酸（Ｒ＋
−Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３） １０３．５ｇ（０，６９モル
）を含む溶液をＯないし５℃で滴下した。この赤色の混
合物をこの温度でさらに３．５時間撹拌してから冷たい
部屋でＯないし５ ’Ｃに２１時間保った。次に、前記
の３−クロロ−１メトキシプロペンのエーテル溶液をＯ
ないし５℃で１．５時間で滴下した（添加期間の終りに
赤色は完全に消失した）。２時間後、溶剤を減圧で除去
し、残留物を水１１とエーテル１ｊ２とに配分されるよ
うにした。水性の部分を冷却し、ｐＨ８ないし９になる
まで気体のＣＯ２で処理し、次にＣＩｌ□Ｃ１，２２／
１０ｍｆｆ１を加えた。次に赤色が継続するまでＣＨ２
Ｃｌ！、ｚ中のＩＭＢｒｚを、Ｏないし５℃で撹拌を行
いつつ滴下した（８５％のＢｒ２の吸収がみられた）。
固体のＮａＨＣＯ＊を時々加えてｐｏを７ないし８３３
に保つようにした。次に、この混合物を６ＮのＨＣｆｆ
ｉ （５０ｍｌまで）でｐＨ２までの酸性とした。
ｉ （５０ｍｌまで）でｐＨ２までの酸性とした。
ＣＨ２Ｃ４２２層を除去し、水性部分を、さらに２（１
０ｍ１のＣＩｌ□Ｃｉ２で抽出した。抽出物を一緒にし
てＭｇＳＯ４により乾燥させてから減圧で蒸発を行い橙
色の半固体残留物として粗ブロモアルデヒド酸を得た。
０ｍ１のＣＩｌ□Ｃｉ２で抽出した。抽出物を一緒にし
てＭｇＳＯ４により乾燥させてから減圧で蒸発を行い橙
色の半固体残留物として粗ブロモアルデヒド酸を得た。
２．４．５．６−チトラアξノビリ込ジンスルフェート
（Ａｌｄｒｊｃｈ） １５６．２ ｇ （０，６６モル
）、ＢａＣｆｆ１２・２Ｈ２０１６０，３ｇ （０，６
５モル）および水３１からなる混合物を、１．５時間、
室温で撹拌した。この混合物を７０℃に加温して濾過し
、が液を室温まで冷却した。炉液を１０％ＮａＯＨでｐ
Ｈ３ないし４に調節してから４５゛Ｃに加温し、次に、
氷酢酸１０７５ｍｆｆ１中に前記のブロモアルデヒドを
含むも〔１〕で１０分間処理した。得られる混合物を、
１．５時間５０℃で撹拌し、後、不溶性のガム質をデカ
ントしてから室温まで冷却した。ジヒドロプテリジンを
含有する溶液を、Ｋ１．が脱色するまで水性ＫＩ＋
（８１，９ｇのＬ １５６．２ｇのＫ１４ １．０７５ｍｎのＨ２Ｏから得る）で滴下して処理した
。得られる溶液を、２４時間静置させてから、黄色の沈
澱を集め、水およびエタノールで洗浄した。この物質を
、濃Ｎ）１４０１１２０ｍｊ２を含むＨ２０１８（１０
ｍｊ！と共に２時間撹拌してからが過した。
（Ａｌｄｒｊｃｈ） １５６．２ ｇ （０，６６モル
）、ＢａＣｆｆ１２・２Ｈ２０１６０，３ｇ （０，６
５モル）および水３１からなる混合物を、１．５時間、
室温で撹拌した。この混合物を７０℃に加温して濾過し
、が液を室温まで冷却した。炉液を１０％ＮａＯＨでｐ
Ｈ３ないし４に調節してから４５゛Ｃに加温し、次に、
氷酢酸１０７５ｍｆｆ１中に前記のブロモアルデヒドを
含むも〔１〕で１０分間処理した。得られる混合物を、
１．５時間５０℃で撹拌し、後、不溶性のガム質をデカ
ントしてから室温まで冷却した。ジヒドロプテリジンを
含有する溶液を、Ｋ１．が脱色するまで水性ＫＩ＋
（８１，９ｇのＬ １５６．２ｇのＫ１４ １．０７５ｍｎのＨ２Ｏから得る）で滴下して処理した
。得られる溶液を、２４時間静置させてから、黄色の沈
澱を集め、水およびエタノールで洗浄した。この物質を
、濃Ｎ）１４０１１２０ｍｊ２を含むＨ２０１８（１０
ｍｊ！と共に２時間撹拌してからが過した。
が液を、酢酸で酸性として生成物を沈澱させて集め、水
洗後、乾燥した収率は３２％であり、分析値は次の如く
であった： ５ ６ １０−メチル−１０−−゛アザミノブー１ンブテロン酸
２０．４ ｇ （０，０５８モル）、トリエチルアミン
１５．８ ｍｌ （０，１１６モル）および乾燥ＤＭＦ
９（１０ｍＩ！、からなる混合物を、撹拌しつつ８０゛
Ｃに加温してほぼ完全な溶液が得られるようにした。こ
の溶液を、氷浴中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブ
チルクロロホルメート１５．Ｏｍｊ２（０，１１６モル
）を滴下して処理した。１．５時間後、０ないし５℃で
、この混合物を、ジエチルＬ−グルクメート塩酸塩２８
．０ｇ（０，１１６モル）と、トリエチルアミン］、
５．８ ｍＡ （０，１１６モル）と、乾燥ＤＭＦ１（
１０ｍｊ２とからなる混合物で処理した。得られる混合
物を、水浴で２時間撹拌してから、室温で２４時間撹拌
した。
洗後、乾燥した収率は３２％であり、分析値は次の如く
であった： ５ ６ １０−メチル−１０−−゛アザミノブー１ンブテロン酸
２０．４ ｇ （０，０５８モル）、トリエチルアミン
１５．８ ｍｌ （０，１１６モル）および乾燥ＤＭＦ
９（１０ｍＩ！、からなる混合物を、撹拌しつつ８０゛
Ｃに加温してほぼ完全な溶液が得られるようにした。こ
の溶液を、氷浴中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブ
チルクロロホルメート１５．Ｏｍｊ２（０，１１６モル
）を滴下して処理した。１．５時間後、０ないし５℃で
、この混合物を、ジエチルＬ−グルクメート塩酸塩２８
．０ｇ（０，１１６モル）と、トリエチルアミン］、
５．８ ｍＡ （０，１１６モル）と、乾燥ＤＭＦ１（
１０ｍｊ２とからなる混合物で処理した。得られる混合
物を、水浴で２時間撹拌してから、室温で２４時間撹拌
した。
ジメチルホルムアミドを、減圧（１ｍｍまで）下で蒸発
させ、残留物を、５％ＮａＨＣＯ３４（１０ｍｎおよび
エーテル４（１０ｍｆｆ１と１時間撹拌した。得られる
混合物を濾過し、ケーキを水およびエーテルで洗浄し、
乾燥させてジエステルを得た。
させ、残留物を、５％ＮａＨＣＯ３４（１０ｍｎおよび
エーテル４（１０ｍｆｆ１と１時間撹拌した。得られる
混合物を濾過し、ケーキを水およびエーテルで洗浄し、
乾燥させてジエステルを得た。
このジエステルを、２−メトキシエタノール７
２（１０ｍｊ２に溶解させ、ＩＮのＮａＯＨ１（１０ｍ
ｊ２で処理した。この溶液を室温に４．５時間保ち、次
に１１の８２０で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸
性として沈澱を完全にさせた。沈澱はが過により集めた
。ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてからが過、乾燥
を行い粗１０−メチルー１０−デアザミノプテリンを得
た。ＨＰ Ｌ Ｃは、１０−メチル１０−デアザミノプ
テリン９０％と、未反応ブチロン酸１０％を示した。収
率ば、３８％であった。
ｊ２で処理した。この溶液を室温に４．５時間保ち、次
に１１の８２０で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸
性として沈澱を完全にさせた。沈澱はが過により集めた
。ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてからが過、乾燥
を行い粗１０−メチルー１０−デアザミノプテリンを得
た。ＨＰ Ｌ Ｃは、１０−メチル１０−デアザミノプ
テリン９０％と、未反応ブチロン酸１０％を示した。収
率ば、３８％であった。
分取肝ＬＣ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ）によ
る精製後、生成物は、次の分析値が得られた： ８ ３９ ■ −゛シー レン メチルプロパルギルエーテル（１，４層分子篩で乾燥）
１（１０ｍｎと、カリウムＬ−ブトキシド３ｇとからな
る混合物を、還流させて４時間窒素を僅かに通しつつ撹
拌した。赤外スペクトルは、転位反応が実質的に完全で
あることを示した。この液体を短路装置により、ドライ
アイスで冷却した受器へ蒸留して７２ｇの１−メトキシ
−アレンを得た（ｉｒ１９５０および８５０ｃｍ−’）
。
る精製後、生成物は、次の分析値が得られた： ８ ３９ ■ −゛シー レン メチルプロパルギルエーテル（１，４層分子篩で乾燥）
１（１０ｍｎと、カリウムＬ−ブトキシド３ｇとからな
る混合物を、還流させて４時間窒素を僅かに通しつつ撹
拌した。赤外スペクトルは、転位反応が実質的に完全で
あることを示した。この液体を短路装置により、ドライ
アイスで冷却した受器へ蒸留して７２ｇの１−メトキシ
−アレンを得た（ｉｒ１９５０および８５０ｃｍ−’）
。
３−クロロ−１−メトキシプロペン
乾燥１１ｃｆｆの流れを、水浴で冷却された無水エーテ
ル７（１０ｍｊ２に通した。４５ｇのＨＣｎを加えた後
、さらに新たなエーテル２６７ｍｊ２を加えた。
ル７（１０ｍｊ２に通した。４５ｇのＨＣｎを加えた後
、さらに新たなエーテル２６７ｍｊ２を加えた。
アリコート即ち５４１ ｍｆｆ１ （２５，２ｇ、０．
６９モルのＨＣｆ）を、エーテル２４０ｍｆｆ１に１−
メトキシ−アレン４８．２ｇ（０，６９モル）を含む溶
液へ窒素雰囲気下で一７８℃で滴下した。添加は２．５
時間要し、内部温度は一７０゛Ｃ未満に保った。
６９モルのＨＣｆ）を、エーテル２４０ｍｆｆ１に１−
メトキシ−アレン４８．２ｇ（０，６９モル）を含む溶
液へ窒素雰囲気下で一７８℃で滴下した。添加は２．５
時間要し、内部温度は一７０゛Ｃ未満に保った。
３０分後、この溶液を、２４時間、０ないし５ ’Ｃ０
で冷蔵庫に保存して、次の段階で直接用いた。
１９２８ｍＩ！、の乾燥ＴＨＦに蒸留したばかりのジイ
ソプロピルアミン１９２．８層之（１，３８モル）を含
む溶液を、０ないし５℃に冷却し、ヘキサンに８６２
ｍｆｆ （１，３８モル）１．６Ｍブチルリチウムを含
む溶液を、温度０ないし５℃に保ちつつ滴下した。この
混合物を、さらに３０分間撹拌し、３８５ｍｊ２の乾燥
Ｔｉ１ｌ’に１．１３ｇ（０，６９モル）の乾燥ｐ−プ
ロピル安息香酸（Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ２１１，）を含む
溶液を、０ないし５℃で滴下した。
ソプロピルアミン１９２．８層之（１，３８モル）を含
む溶液を、０ないし５℃に冷却し、ヘキサンに８６２
ｍｆｆ （１，３８モル）１．６Ｍブチルリチウムを含
む溶液を、温度０ないし５℃に保ちつつ滴下した。この
混合物を、さらに３０分間撹拌し、３８５ｍｊ２の乾燥
Ｔｉ１ｌ’に１．１３ｇ（０，６９モル）の乾燥ｐ−プ
ロピル安息香酸（Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ２１１，）を含む
溶液を、０ないし５℃で滴下した。
この温度で赤色のこの混合物を、３．５時間、撹拌し、
次に２５時間、冷い部屋でＯないし５℃に保った。次に
前記の３−クロロ−１−メトキシプロペンのエーテル溶
液を、０ないし５℃で１．５時間で滴下した（この添加
期間の終りに赤色は消失した）。２時間後、溶剤を減圧
で除去し、残留物を、水１ｉとエーテル溶液とへ配分さ
れるようにした。
次に２５時間、冷い部屋でＯないし５℃に保った。次に
前記の３−クロロ−１−メトキシプロペンのエーテル溶
液を、０ないし５℃で１．５時間で滴下した（この添加
期間の終りに赤色は消失した）。２時間後、溶剤を減圧
で除去し、残留物を、水１ｉとエーテル溶液とへ配分さ
れるようにした。
水性の部分を冷却し、気体のＣＯ７で処理してｐＨ８１
ないし９にしてから２４０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ！を加えた
。次にＣ１ｈ１２に１ＭＢｒ２を含むものを、０ないし
５℃で撹拌を行いつつ滴下し赤色が消失しないまで加え
た（８５％のＢｒｚの吸収がみられた）。
。次にＣ１ｈ１２に１ＭＢｒ２を含むものを、０ないし
５℃で撹拌を行いつつ滴下し赤色が消失しないまで加え
た（８５％のＢｒｚの吸収がみられた）。
固体のＮａＨＣＯ，を時々加えてｐＨ７ないし８を保つ
ようにした。得られた混合物を、６Ｎの１ｌｃｉＶ、（
５０ｍｊ２まで）でｐＨ２までの酸性とした。ＣＨ２Ｃ
ｌ！、２層を除去し、水性部分をさらに２（１０ｗｌの
Ｃ１１２ＣＬで抽出した。この有機抽出物を一緒にして
ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧で蒸発させて粗ブロモアルデ
ヒド酸の橙色シロップ状残留物を得た。
ようにした。得られた混合物を、６Ｎの１ｌｃｉＶ、（
５０ｍｊ２まで）でｐＨ２までの酸性とした。ＣＨ２Ｃ
ｌ！、２層を除去し、水性部分をさらに２（１０ｗｌの
Ｃ１１２ＣＬで抽出した。この有機抽出物を一緒にして
ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧で蒸発させて粗ブロモアルデ
ヒド酸の橙色シロップ状残留物を得た。
２．４，５．６−チトラアミノピリミジンサルフエー１
□ （Ａｌｄｒｉｃｈ） １５６．２ ｇ （０，６６
モル） 、ＢａＣｊ！２・２ＨｚＯ１６０，３ｇ （０
，６５モル）および水３１からなる混合物を、１．５時
間、室温で撹拌した。この混合物を、７０℃に加温して
濾過し、が液を室温まで冷却した。炉液は、１０％Ｎａ
ＯＨでｐＨ３ないし４に調節して、４５℃に加温してか
ら氷酢酸１０７５ｍｊ２に前記のブロモアルデヒドを含
むも〔１〕で１０分間処理した。得られる混合物を、５
０２ ℃で１゜５時間撹拌し、デカントして不溶性のガム質を
除去してから室温まで冷却した。ジヒドロプテリジンを
含有する溶液を、ＫＩ３が脱色するまで水性ＫＴａ
（８１，９ｇのＩｚ−１５６，２ｇのに１１０７５ｍｌ
２のＨ２Ｏから得る）で滴下して処理した。得られる溶
液を、２４時間静置させてから、黄色の沈澱を集め、水
およびエタノールで洗浄してから乾燥させた。この物質
を、濃ＮＨａＯｔ＋ ２０ｍｌを含むＨｚ０１８（１０
ｍｆと共に２時間撹拌してからが過した。炉液を、酢酸
で酸性として生成物を沈澱させて集め、水洗後、乾燥し
た収率は３２％であり、メタノールから結晶させた後の
分析値は次の如くであった： ３ ４ １０−エチル−１０−−゛アザくノブーＩンプテロン酸
１．９．６ ｇ （０，０５８モル）、トリエチルア鋭
ン１５．８ｍ乏（０，１１６モル）および乾燥ＤＭＦ９
（１０ｍｆｆからなる混合物を撹拌しつつ８０℃に加温
してほぼ完全な溶液が得られるようにした。この溶液を
、氷浴中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブチルクロ
ロホルメート１５．０ｍｆｆ１（０，１１６モル）を滴
下して処理した。１．５時間後、０ないし５℃で、この
混合物を、ジエチルＬ−グルタメー１・塩酸塩２８．０
ｇ （０，１１，６モル）と、トリエチルアミン１５．
８ ｍｆｆ１ （０，１１６モル）と、乾燥ＤＭＦ １
（１０ ｍｌ、とからなる混合物で処理した。得られる
混合物を、水浴で２時間撹拌してから、室温で２４時間
撹拌した。
□ （Ａｌｄｒｉｃｈ） １５６．２ ｇ （０，６６
モル） 、ＢａＣｊ！２・２ＨｚＯ１６０，３ｇ （０
，６５モル）および水３１からなる混合物を、１．５時
間、室温で撹拌した。この混合物を、７０℃に加温して
濾過し、が液を室温まで冷却した。炉液は、１０％Ｎａ
ＯＨでｐＨ３ないし４に調節して、４５℃に加温してか
ら氷酢酸１０７５ｍｊ２に前記のブロモアルデヒドを含
むも〔１〕で１０分間処理した。得られる混合物を、５
０２ ℃で１゜５時間撹拌し、デカントして不溶性のガム質を
除去してから室温まで冷却した。ジヒドロプテリジンを
含有する溶液を、ＫＩ３が脱色するまで水性ＫＴａ
（８１，９ｇのＩｚ−１５６，２ｇのに１１０７５ｍｌ
２のＨ２Ｏから得る）で滴下して処理した。得られる溶
液を、２４時間静置させてから、黄色の沈澱を集め、水
およびエタノールで洗浄してから乾燥させた。この物質
を、濃ＮＨａＯｔ＋ ２０ｍｌを含むＨｚ０１８（１０
ｍｆと共に２時間撹拌してからが過した。炉液を、酢酸
で酸性として生成物を沈澱させて集め、水洗後、乾燥し
た収率は３２％であり、メタノールから結晶させた後の
分析値は次の如くであった： ３ ４ １０−エチル−１０−−゛アザくノブーＩンプテロン酸
１．９．６ ｇ （０，０５８モル）、トリエチルア鋭
ン１５．８ｍ乏（０，１１６モル）および乾燥ＤＭＦ９
（１０ｍｆｆからなる混合物を撹拌しつつ８０℃に加温
してほぼ完全な溶液が得られるようにした。この溶液を
、氷浴中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブチルクロ
ロホルメート１５．０ｍｆｆ１（０，１１６モル）を滴
下して処理した。１．５時間後、０ないし５℃で、この
混合物を、ジエチルＬ−グルタメー１・塩酸塩２８．０
ｇ （０，１１，６モル）と、トリエチルアミン１５．
８ ｍｆｆ１ （０，１１６モル）と、乾燥ＤＭＦ １
（１０ ｍｌ、とからなる混合物で処理した。得られる
混合物を、水浴で２時間撹拌してから、室温で２４時間
撹拌した。
ジメチルホルムアミドを、減圧（１ｍｍまで）下で薫発
させ、残留物を、５％Ｎａ１ｌＣ０３４（１０ｍｌ２お
よびエーテル４（１０ｍｆと１時間撹拌した。得られる
混合物を？ｐ８し、ケーキを水およびエーテルで洗浄し
、乾燥させてジエステルを得た。
させ、残留物を、５％Ｎａ１ｌＣ０３４（１０ｍｌ２お
よびエーテル４（１０ｍｆと１時間撹拌した。得られる
混合物を？ｐ８し、ケーキを水およびエーテルで洗浄し
、乾燥させてジエステルを得た。
このジエステルを、２−メトギシエタノール５
２（１０ｍｎに溶解させ、ＩＮのＮａ０１１１（１０
ｍｌで処理した。この溶液を室温に４．５時間保ち、次
に１１の１１□０で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で
酸性として沈澱を完全にさせた。沈澱は、濾過により集
めた。ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてからが過、
乾燥を行い粗１０−エチルー１０デアザ呉ノプテリンを
得た。ＨＰＬＣは、１０−エチル−１０−デアザミノプ
テリン９０％と、未反応ブチロン酸１０％を示した。収
率は、３０％であった。
ｍｌで処理した。この溶液を室温に４．５時間保ち、次
に１１の１１□０で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で
酸性として沈澱を完全にさせた。沈澱は、濾過により集
めた。ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてからが過、
乾燥を行い粗１０−エチルー１０デアザ呉ノプテリンを
得た。ＨＰＬＣは、１０−エチル−１０−デアザミノプ
テリン９０％と、未反応ブチロン酸１０％を示した。収
率は、３０％であった。
分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物は、次の分析値が得
られた： ６ ４７ 拠星 −・ シー レン メチルプロパルギルエーテル（１，４Ａ分子篩で乾燥）
１（１０ｍｆｆｉと、カリウムｔ−ブトキシド３ｇとか
らなる混合物を、還流させて４時間窒素を僅かに通じつ
つ撹拌した。赤外スペクトルは、転位反応が実質的に完
全であることを示した。この液体を、短路装置により、
ドライアイスで冷却した受器へ蒸留して７２ｇの１−メ
トキシ−アレンを得た（ｉｒ１９５０および８５０ｃｍ
−’）。
られた： ６ ４７ 拠星 −・ シー レン メチルプロパルギルエーテル（１，４Ａ分子篩で乾燥）
１（１０ｍｆｆｉと、カリウムｔ−ブトキシド３ｇとか
らなる混合物を、還流させて４時間窒素を僅かに通じつ
つ撹拌した。赤外スペクトルは、転位反応が実質的に完
全であることを示した。この液体を、短路装置により、
ドライアイスで冷却した受器へ蒸留して７２ｇの１−メ
トキシ−アレンを得た（ｉｒ１９５０および８５０ｃｍ
−’）。
３−クロロ−１−メ キシプロペン
乾燥ＨＣｌの流れを、水浴で冷却された無水エーテル７
（１０ｍｊ２に通した。４５ｇのＨＣｆｆｉを加えた後
、さらに新たなエーテル２６７ｍｊ２を加えた。
（１０ｍｊ２に通した。４５ｇのＨＣｆｆｉを加えた後
、さらに新たなエーテル２６７ｍｊ２を加えた。
アリコート即ち５４１ ｍｌ （２５，２ｇ、０．６９
モルの）ＩＣｌ３）を、エーテル２４０ｍｊｌ！に１−
メトキシ−アレン４８．２ｇ（０，６９モル）を含む溶
液へ窒素雰囲気下で一７８℃で滴下した。添加は２．５
時間要し、内部温度は一７０℃未満に保った。３０分後
、この溶液を、２４時間、０ないし５℃で８８ 冷蔵庫に保存して、次の段階で直接用いた。
モルの）ＩＣｌ３）を、エーテル２４０ｍｊｌ！に１−
メトキシ−アレン４８．２ｇ（０，６９モル）を含む溶
液へ窒素雰囲気下で一７８℃で滴下した。添加は２．５
時間要し、内部温度は一７０℃未満に保った。３０分後
、この溶液を、２４時間、０ないし５℃で８８ 冷蔵庫に保存して、次の段階で直接用いた。
１９２８ｍＩ！、の乾燥ＴＨＦに蒸留したばかりのジイ
ソプロピルアミン１９２．８ ｍｊ２ （１，３８モル
）を含む溶液を、０ないし５℃に冷却し、−・キサンに
８６２ ｍｌ （１，３８モル）の１．６Ｍブステリチ
ウムを含む溶液を、温度０ないし５℃に保ちつつ滴下し
た。この混合物を、さらに３０分間撹拌し、３（１０ｎ
ｌの乾燥）ＩＭＰＡに１１３ｇ（０，６９モル）の乾燥
ｐ−イソプロピル安息香酸（Ｒ，およびＲ２−ＣＨ５）
を含む溶液を、Ｏないし５℃で滴下した。
ソプロピルアミン１９２．８ ｍｊ２ （１，３８モル
）を含む溶液を、０ないし５℃に冷却し、−・キサンに
８６２ ｍｌ （１，３８モル）の１．６Ｍブステリチ
ウムを含む溶液を、温度０ないし５℃に保ちつつ滴下し
た。この混合物を、さらに３０分間撹拌し、３（１０ｎ
ｌの乾燥）ＩＭＰＡに１１３ｇ（０，６９モル）の乾燥
ｐ−イソプロピル安息香酸（Ｒ，およびＲ２−ＣＨ５）
を含む溶液を、Ｏないし５℃で滴下した。
この温度で赤色のこの混合物を、１時間、撹拌し、次に
１５時間、室温に保った。次に前記の３−クロロ−１−
メトキシプロペンのエーテル溶液を、Ｏないし５ ’Ｃ
で１．５時間で滴下した（この添加期間の終りに赤色は
消失した）。２時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物を
、水１１とエーテル１１とへ配分されるようにした。水
性の部分を冷却し、気体のＣＯ２で処理してｐＨ８ない
し９にしてから９ ２４０ｍｊ！のＣＨｚＣ忍２を加えた。次にＣＨ２Ｃｆ
２にＩＭＢｒ＝を含むものを、０ないし５℃で撹拌を行
いつつ滴下し赤色が消失しないまで加えた（８２％のＢ
ｒｔの吸収がみられた）。固体のＮａＨＣＯ＋を時々加
えてｐＨ７ないし８を保つようにした。得られた混合物
を、６Ｎのｔ（Ｃｌ３（５０ｍｆｆｉまで）でｐＨ２ま
での酸性とした。ＣＨ２Ｃｆ２ｚ層を除去し、水性部分
をさらに２（１０ｍｊ２のＣＨ２Ｃｆ２ｚで抽出した。
１５時間、室温に保った。次に前記の３−クロロ−１−
メトキシプロペンのエーテル溶液を、Ｏないし５ ’Ｃ
で１．５時間で滴下した（この添加期間の終りに赤色は
消失した）。２時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物を
、水１１とエーテル１１とへ配分されるようにした。水
性の部分を冷却し、気体のＣＯ２で処理してｐＨ８ない
し９にしてから９ ２４０ｍｊ！のＣＨｚＣ忍２を加えた。次にＣＨ２Ｃｆ
２にＩＭＢｒ＝を含むものを、０ないし５℃で撹拌を行
いつつ滴下し赤色が消失しないまで加えた（８２％のＢ
ｒｔの吸収がみられた）。固体のＮａＨＣＯ＋を時々加
えてｐＨ７ないし８を保つようにした。得られた混合物
を、６Ｎのｔ（Ｃｌ３（５０ｍｆｆｉまで）でｐＨ２ま
での酸性とした。ＣＨ２Ｃｆ２ｚ層を除去し、水性部分
をさらに２（１０ｍｊ２のＣＨ２Ｃｆ２ｚで抽出した。
この有機抽出物を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧
で華発させて粗ブロモアルデヒド酸の橙色シロップ状残
留物を得た。
で華発させて粗ブロモアルデヒド酸の橙色シロップ状残
留物を得た。
２４．５．６−チトラアミノビリξジンサルフエー）
（Ａｌｄｒｉｃｈ） １５６．２ ｇ （０，６６モル
）、ＢａＣｌ２・２１１□０１６０．３ ｇ （０，６
５モル）および水３１からなる混合物を、１，５時間、
室温で撹拌した。この混合物を、７０″Ｃに加温して濾
過し、炉液を室温まで冷却した。炉液は、１０％ＮａＯ
ＨでｐＨ３ないし４に調節して、４５℃に加温してから
氷酢酸１０７５ｍｊ２に前記のブロモアルデヒドを含む
も〔１〕で１０分間処理した。得られる混合物を、５（
１０ Ｃで１．５時間撹拌し、デカントシて不溶性のガム質を
除去してから室温まで冷却した。ジヒドロプテリジンを
含有する溶液を、Ｋｒ３が脱色するまで水性Ｋｒ３ （
８１，９ｇのＩ ｚ １５６．２ ｇのＫ１１０７
５ｍｆｆｉのＨ２Ｏから得る）で滴下して処理した。得
られる溶液を、２４時間静置させてから、黄色の沈澱を
集め、水およびエタノールで洗浄してから乾燥させた。
（Ａｌｄｒｉｃｈ） １５６．２ ｇ （０，６６モル
）、ＢａＣｌ２・２１１□０１６０．３ ｇ （０，６
５モル）および水３１からなる混合物を、１，５時間、
室温で撹拌した。この混合物を、７０″Ｃに加温して濾
過し、炉液を室温まで冷却した。炉液は、１０％ＮａＯ
ＨでｐＨ３ないし４に調節して、４５℃に加温してから
氷酢酸１０７５ｍｊ２に前記のブロモアルデヒドを含む
も〔１〕で１０分間処理した。得られる混合物を、５（
１０ Ｃで１．５時間撹拌し、デカントシて不溶性のガム質を
除去してから室温まで冷却した。ジヒドロプテリジンを
含有する溶液を、Ｋｒ３が脱色するまで水性Ｋｒ３ （
８１，９ｇのＩ ｚ １５６．２ ｇのＫ１１０７
５ｍｆｆｉのＨ２Ｏから得る）で滴下して処理した。得
られる溶液を、２４時間静置させてから、黄色の沈澱を
集め、水およびエタノールで洗浄してから乾燥させた。
この物質を、濃ＮＨＪ８２０ｍｊ２を含むＨｚｏ １８
（１０ ｍｌ、と共に２時間撹拌してからＵｆ過した。
（１０ ｍｌ、と共に２時間撹拌してからＵｆ過した。
が液を、酢酸で酸性として生成物を沈澱させて集め、水
洗後、乾燥した収率は１３％であり、分析値は次の如く
であった：２ １０ １０−ジメチル−１０−デアザミノプテリン プテロン酸］、 ９．６ ｇ （０，０５（ｉモル）、
ｌ・リエチルアミン１５．８ｍｆ（０，１１６モル）お
よび乾燥ＤＭＦ９（１０ｍｊ！からなる混合物を、撹拌
しつつ８０℃に加温してほぼ完全な溶液が得られるよう
にした。この溶液を、水浴中で０ないし５ ’Ｃに冷却
し、次にイソブチルクロロホルメート］、５．Ｏｍｐ。
洗後、乾燥した収率は１３％であり、分析値は次の如く
であった：２ １０ １０−ジメチル−１０−デアザミノプテリン プテロン酸］、 ９．６ ｇ （０，０５（ｉモル）、
ｌ・リエチルアミン１５．８ｍｆ（０，１１６モル）お
よび乾燥ＤＭＦ９（１０ｍｊ！からなる混合物を、撹拌
しつつ８０℃に加温してほぼ完全な溶液が得られるよう
にした。この溶液を、水浴中で０ないし５ ’Ｃに冷却
し、次にイソブチルクロロホルメート］、５．Ｏｍｐ。
（０，１１６モル）を滴下して処理した。１．５時間後
、０ないし５℃で、この混合物を、ジエチルＩ７−グル
タメート塩酸塩２８．０ｇ（０，１］、６モル）と、ト
リエチルアごン］、 ５．８ ｍｊ２ （０，１１６
モル）と、乾燥ＤＭＦｌｏｏｍｆｆとからなる混合物で
処理した。得られる混合物を、水浴で２時間撹拌してか
ら、室温で２４時間撹拌した。
、０ないし５℃で、この混合物を、ジエチルＩ７−グル
タメート塩酸塩２８．０ｇ（０，１］、６モル）と、ト
リエチルアごン］、 ５．８ ｍｊ２ （０，１１６
モル）と、乾燥ＤＭＦｌｏｏｍｆｆとからなる混合物で
処理した。得られる混合物を、水浴で２時間撹拌してか
ら、室温で２４時間撹拌した。
ジメチルホルムア呉ドを、減圧（１ｍｍまで）下で蒸発
させ、残留物を、５％ＮａＨＣＯ３４（１０ｍＩ！。
させ、残留物を、５％ＮａＨＣＯ３４（１０ｍＩ！。
およびエーテル４（１０ｍｎと１時間撹拌した。
得られる混合物を濾過し、ケーキを水およびエーテルで
洗浄し、乾燥させてジエステルを得た。
洗浄し、乾燥させてジエステルを得た。
３
このジエステルを、２−メトキシエタノール２０Ｏｎ＋
ｆｆｉに）審問させ、１ＮのＮａＯＨ１，（１０ｍｊ２
で処理した。この溶液を室温に４．５時間保ち、次に１
１の１１２０で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸性
として沈澱を完全にさせた。沈澱は、濾過により集めた
。ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてから？ｐ過、乾
燥を行い粗１０．１．０−ジメチル１０−デアザミノプ
テリンを得た：１ＩＰｌ、Ｃは、ｉｏ、ｉｏ−ジメチル
−１０−デアザミノプテリン９０％と、未反応ブチロン
酸１０％を示した。
ｆｆｉに）審問させ、１ＮのＮａＯＨ１，（１０ｍｊ２
で処理した。この溶液を室温に４．５時間保ち、次に１
１の１１２０で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸性
として沈澱を完全にさせた。沈澱は、濾過により集めた
。ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてから？ｐ過、乾
燥を行い粗１０．１．０−ジメチル１０−デアザミノプ
テリンを得た：１ＩＰｌ、Ｃは、ｉｏ、ｉｏ−ジメチル
−１０−デアザミノプテリン９０％と、未反応ブチロン
酸１０％を示した。
収率は、２６％であった。
分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物は、次の分析値が得
られた： ４ ５５ １０−アルキル−１０−デアザミノプテリン化合物は、
そのままで、または薬学的に受は入れられる希釈剤また
はキャリヤーと組合せて投与され得る。投与単位形式の
製薬組成物は１投与単位当り０．１ないし約５（１０■
の１０−アルキル−１゜デアザミノプテリン化合物を、
薬学的に受は入れられる無毒で不活性なこのためのキャ
リヤーまたは希釈剤と共に含む。
られた： ４ ５５ １０−アルキル−１０−デアザミノプテリン化合物は、
そのままで、または薬学的に受は入れられる希釈剤また
はキャリヤーと組合せて投与され得る。投与単位形式の
製薬組成物は１投与単位当り０．１ないし約５（１０■
の１０−アルキル−１゜デアザミノプテリン化合物を、
薬学的に受は入れられる無毒で不活性なこのためのキャ
リヤーまたは希釈剤と共に含む。
１０−アルキル−１０−デアザくノプテリン化合物は、
そのまま、または酸付加塩の形で用いることができる。
そのまま、または酸付加塩の形で用いることができる。
これらの塩は、１０−アルキル１０−デアザミノプテリ
ン分子の１個またはそれ以上の遊離Ｎｌ２基で形成され
る。
ン分子の１個またはそれ以上の遊離Ｎｌ２基で形成され
る。
酸付加塩は、好ましくは製薬学的に安定な、無毒の、次
の適当な酸との付加塩である：無機酸、たとえば塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸および燐酸、および有機酸、た
とえば有機カルボン酸、例としてグリコール酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、くえ
ん酸、サリチル酸、０−アセチルオキシ安息香酸、ニコ
チン酸６ およびイソニコチン酸、および有機スルホン酸、たとえ
ばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキ
シェタンスルホン酸、トルエン−ｐスルホン酸およびナ
フタレン−２−スルホン酸。
の適当な酸との付加塩である：無機酸、たとえば塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸および燐酸、および有機酸、た
とえば有機カルボン酸、例としてグリコール酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、くえ
ん酸、サリチル酸、０−アセチルオキシ安息香酸、ニコ
チン酸６ およびイソニコチン酸、および有機スルホン酸、たとえ
ばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキ
シェタンスルホン酸、トルエン−ｐスルホン酸およびナ
フタレン−２−スルホン酸。
酸付加塩は、公知の方法により、たとえば次の塩基で処
理することにより遊離の化合物に変換され得る：金属の
水酸化物またはアルコキシド、たとえばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、例として水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸
化カルシウム金属の炭酸塩、たとえばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、例とし
てナトリウム、カリウムまたはカルシウムの炭酸塩また
は炭酸水素塩；アンモニア；ヒドロキシルイオン交換樹
脂：または他の適当な薬剤で処理して遊離の化合物に変
換され得る。
理することにより遊離の化合物に変換され得る：金属の
水酸化物またはアルコキシド、たとえばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、例として水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸
化カルシウム金属の炭酸塩、たとえばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、例とし
てナトリウム、カリウムまたはカルシウムの炭酸塩また
は炭酸水素塩；アンモニア；ヒドロキシルイオン交換樹
脂：または他の適当な薬剤で処理して遊離の化合物に変
換され得る。
酸付加塩は、公知の方法に従って他の酸付加塩に変換し
てもよい：たとえば無機酸との塩を、適当な希釈剤中に
酸の金属塩たとえばナトリウム、バリウムまたは銀の塩
を含むも〔１〕で処理してもよ７ く、この場合、得られる無機塩は、不溶性であり、従っ
て反応媒体から除去される。酸付加塩は、陰イオン交換
プレバレージョン（陰イオン交換樹脂または他の陰イオ
ン交換しうる組成物）での処理により他の酸付加塩に変
換してもよい。
てもよい：たとえば無機酸との塩を、適当な希釈剤中に
酸の金属塩たとえばナトリウム、バリウムまたは銀の塩
を含むも〔１〕で処理してもよ７ く、この場合、得られる無機塩は、不溶性であり、従っ
て反応媒体から除去される。酸付加塩は、陰イオン交換
プレバレージョン（陰イオン交換樹脂または他の陰イオ
ン交換しうる組成物）での処理により他の酸付加塩に変
換してもよい。
１０−アルキル−１０−デアザごノブテリン化合物また
はその塩は、経口的および非経口的（静脈、腹腔内、皮
肉および筋肉内）投与を含む有効な経路により動物へ投
与され得る。投与量は、白血病または腹水腫瘍を軽減す
るのに十分とし、白血病の種類、動物の種類および動物
の体重に依存する。たとえば、人への投与では、１日当
り約０、１ ｍｇ ／ ｋｇないし約５（１０ ｍｇ／
ｋｇの範囲内の１０アルキル−１０−デアザミノプテリ
ン化合物の投薬量が十分であろう。この範囲内での５０
■／ｋｇに近い量での投薬量は、通常、ロイコボリン（
ｌＩＶ、−５−ホルミルテトラヒドロホレート）と共に
投与して毒性を減するようにする。下等テスト動物の処
置では、同様の投薬範囲を、治療に用いる。投薬量の」
二限界は、毒性副作用により定まり、８ 人を含めた処理動物に対する暗探法により定めることが
できる。
はその塩は、経口的および非経口的（静脈、腹腔内、皮
肉および筋肉内）投与を含む有効な経路により動物へ投
与され得る。投与量は、白血病または腹水腫瘍を軽減す
るのに十分とし、白血病の種類、動物の種類および動物
の体重に依存する。たとえば、人への投与では、１日当
り約０、１ ｍｇ ／ ｋｇないし約５（１０ ｍｇ／
ｋｇの範囲内の１０アルキル−１０−デアザミノプテリ
ン化合物の投薬量が十分であろう。この範囲内での５０
■／ｋｇに近い量での投薬量は、通常、ロイコボリン（
ｌＩＶ、−５−ホルミルテトラヒドロホレート）と共に
投与して毒性を減するようにする。下等テスト動物の処
置では、同様の投薬範囲を、治療に用いる。投薬量の」
二限界は、毒性副作用により定まり、８ 人を含めた処理動物に対する暗探法により定めることが
できる。
投与を便するために、１０−アルキル−１０デアザミノ
プテリン化合物またはその塩は、組成物の形式で、好ま
しくは、投与量ユニットの形で提供され得る。化合物は
、そのまま投与してもよいが、化合物を希釈し取扱いを
便する製薬学的に受は入れられるキャリヤーと一緒に通
常は、投与される。用語“′製薬学的に受は入れられる
°”とは、キャリヤー（およびこれから得られる組成物
）が、無菌で無毒であることを意味する。
プテリン化合物またはその塩は、組成物の形式で、好ま
しくは、投与量ユニットの形で提供され得る。化合物は
、そのまま投与してもよいが、化合物を希釈し取扱いを
便する製薬学的に受は入れられるキャリヤーと一緒に通
常は、投与される。用語“′製薬学的に受は入れられる
°”とは、キャリヤー（およびこれから得られる組成物
）が、無菌で無毒であることを意味する。
キャリヤーまたは希釈剤は、固体、半固体または液体で
あってよく、ｌＯ−デアザ旦ノプテリン化合物のための
ビヒクル、賦形剤（ｅｘｅｉｐＨｅｎｔ ）または媒体
として働き得る。挙げ得る希釈剤およびキャリヤーは、
ラクトース、ブドウ糖、サクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、鉱
柚、カカア脂、テオブロマ属（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ）
から得た油脂、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン
、シロップ、メ９ チルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート、メチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾ
エート、タルクまたはマグネシウムステアレートである
。
あってよく、ｌＯ−デアザ旦ノプテリン化合物のための
ビヒクル、賦形剤（ｅｘｅｉｐＨｅｎｔ ）または媒体
として働き得る。挙げ得る希釈剤およびキャリヤーは、
ラクトース、ブドウ糖、サクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、鉱
柚、カカア脂、テオブロマ属（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ）
から得た油脂、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン
、シロップ、メ９ チルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート、メチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾ
エート、タルクまたはマグネシウムステアレートである
。
取扱いを便するために、１０−アルキル−１０デアザく
ノブテリン化合物は、特に投与量ユニットで用いること
を意図する場合、カプセル、カシェ−、ゼラチン、紙ま
たは他の容器に閉し込めても、すなわち包封してもよい
。投与量ユニットは、たとえば、錠剤、カプセル、全集
またはカシェ−の形をとることができる。
ノブテリン化合物は、特に投与量ユニットで用いること
を意図する場合、カプセル、カシェ−、ゼラチン、紙ま
たは他の容器に閉し込めても、すなわち包封してもよい
。投与量ユニットは、たとえば、錠剤、カプセル、全集
またはカシェ−の形をとることができる。
次の配合例は、１０−アルキル−１０−デアザ貴ノプテ
リン化合物またはその塩がつくられる投与量ユニットの
各種の形を示す。
リン化合物またはその塩がつくられる投与量ユニットの
各種の形を示す。
人１１
錠剤組成
１０−フルキル−１０−デアザミノプテリン化合物ラク
トース コーンスターチ（乾燥済） ゼラチン Ｍｇ／錠剤 ５ ６ ４５．５ ２．５ ０ マグネシウムステアレート １．０ １０−アルキル−１０−デアザミノプテリン化合物を、
粉体にし、篩にかけ、ラクトースおよび３０■のコーン
スターチ（いずれも篩にかけたもの）と十分混合する。
トース コーンスターチ（乾燥済） ゼラチン Ｍｇ／錠剤 ５ ６ ４５．５ ２．５ ０ マグネシウムステアレート １．０ １０−アルキル−１０−デアザミノプテリン化合物を、
粉体にし、篩にかけ、ラクトースおよび３０■のコーン
スターチ（いずれも篩にかけたもの）と十分混合する。
混合したこの粉体ば、水にゼラチンを混合し、加熱して
１０％−へ溶液としたゼラチン溶液により塊状とする。
１０％−へ溶液としたゼラチン溶液により塊状とする。
この塊状物を、篩に通して粒状とし、この湿潤粒状物を
４０℃で乾燥する。
４０℃で乾燥する。
乾燥した粒状物を、再度篩に通し、残りのスターチとマ
グネシウムステアレートとを加えよく混合した。
グネシウムステアレートとを加えよく混合した。
この粒状物を圧縮しそれぞれ１５０ｍｇの重さの錠剤を
つくった。
つくった。
人１２
錠剤組成
１０−フルキル−１０−チアザミノプテリン化合物ラク
トース コーンスターチ（乾燥済） Ｍｇ／錠剤 （１０ ９ ０ １ ゼラチン マグネシウムステアレート ４．０ ２．０ 製法は、粒状物をつくるときスターチを６０■用い、錠
剤をつくる際２０ｍｇ用いる点を別として配合例１と同
様とした。
トース コーンスターチ（乾燥済） Ｍｇ／錠剤 （１０ ９ ０ １ ゼラチン マグネシウムステアレート ４．０ ２．０ 製法は、粒状物をつくるときスターチを６０■用い、錠
剤をつくる際２０ｍｇ用いる点を別として配合例１と同
様とした。
１０〜フルキル−１０−′ｉアザミノプテリン化合物
２ ５ ０ラクトース ５０ １０−アルキル−１０−デアザ壽ノブテリン化合物およ
びラクトースを篩にかけ、粉末をよく一緒に混合してか
ら適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填し各カプ
セルが、４（１０■の混合粉末を含むようにする。
２ ５ ０ラクトース ５０ １０−アルキル−１０−デアザ壽ノブテリン化合物およ
びラクトースを篩にかけ、粉末をよく一緒に混合してか
ら適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填し各カプ
セルが、４（１０■の混合粉末を含むようにする。
１Ｏ−７１ｋ＄１１−１０−チアザミノプテリン化合物
５０テオブロマ属から得た油脂 ９５０２ １０−アルキルーエ０−デアザくノプテリン化合物を、
粉末となし、篩にかけ、テオブロマ属から得た溶融油脂
で４５°でトリチュレーションして滑らかな懸濁物を得
る。
５０テオブロマ属から得た油脂 ９５０２ １０−アルキルーエ０−デアザくノプテリン化合物を、
粉末となし、篩にかけ、テオブロマ属から得た溶融油脂
で４５°でトリチュレーションして滑らかな懸濁物を得
る。
この混合物を、よく撹拌し、それぞれ呼称１ｇの容量の
型に注ぎ込み全開をつくった。
型に注ぎ込み全開をつくった。
１０−フルキル−１０−チアザミノプテリン化合物
１（１０ラクトース
４（１０１０−アルキル−１０−デアザミノプテ
リン化合物を、篩にかけ、予め篩にかけたラクト−スと
混合し、適当な大きさのカシェ−にそれぞれ５（１０■
含むように入れた。
１（１０ラクトース
４（１０１０−アルキル−１０−デアザミノプテ
リン化合物を、篩にかけ、予め篩にかけたラクト−スと
混合し、適当な大きさのカシェ−にそれぞれ５（１０■
含むように入れた。
１０−アＩｔキＩＬ−１０−チアザミノプテリン化合物
くえん酸ナトリウム ０ ５．７ ３ （イ氏粘度グリ一ド） ナトリウムカルホキシステルセ１印−スメチＩＬバラー
ヒドロキシベンリエートブＵピルバラ−ヒト０！ｆジベ
ンゾエート注入用の水で１．０ｍｆとする ２、０ １．５ ０．２ １０−フルキル−１０−チアザミノプテリン化合物、
塩酸イ寸加塩 １５くえん酸ナトリウム
５．７ナトリウムカルボキシメチルセルトス
（イ氏粘度級） ２．０メチ
ルバラーヒＦｔ＋キシベンゾエート１．５ブ■ピル−ヒ
トυキシベンゾエート
０．２注入用の水で１．０ｍｊ２と
する 次の試験例は、標準的なテスト手順を用いた１０−アル
キル−１０−デアザξノプテリンの投与を示すも〔１〕
である。
くえん酸ナトリウム ０ ５．７ ３ （イ氏粘度グリ一ド） ナトリウムカルホキシステルセ１印−スメチＩＬバラー
ヒドロキシベンリエートブＵピルバラ−ヒト０！ｆジベ
ンゾエート注入用の水で１．０ｍｆとする ２、０ １．５ ０．２ １０−フルキル−１０−チアザミノプテリン化合物、
塩酸イ寸加塩 １５くえん酸ナトリウム
５．７ナトリウムカルボキシメチルセルトス
（イ氏粘度級） ２．０メチ
ルバラーヒＦｔ＋キシベンゾエート１．５ブ■ピル−ヒ
トυキシベンゾエート
０．２注入用の水で１．０ｍｊ２と
する 次の試験例は、標準的なテスト手順を用いた１０−アル
キル−１０−デアザξノプテリンの投与を示すも〔１〕
である。
拭験旌を並走ブ１
水酸化ナトリウム（０，ＩＮのもの０．２ｍｆｆ１）を
、１０−メチル−１０−デアザミノプテリン５■に加え
た。次に蒸留水を加えてから、ｐＨを７．０に調４ 節し、さらにこの溶液を蒸留水で希釈して１０ｍＩ！。
、１０−メチル−１０−デアザミノプテリン５■に加え
た。次に蒸留水を加えてから、ｐＨを７．０に調４ 節し、さらにこの溶液を蒸留水で希釈して１０ｍＩ！。
とじた。この溶液を試験例８で用いた。
１０−エチル−１０−デアザミノプテリンから同様にし
て溶液をつくり、この溶液を試験例９で用いた。
て溶液をつくり、この溶液を試験例９で用いた。
得られる溶液の２つのハツチおよびその希釈物を、０．
１ｍｊ！のアリコートとして腹腔内注入によりＬ／２１
．０白血病Ｂ Ｄ （２） Ｆ Ｉ雌マウス（Ａ、Ｒ，
ＳｃｈｍｉｄＭａｄｉｓｏｎ、 １ｌＩｉｓ、）に投与
した。注入は、１日１回で、１週に３回としく月曜、水
曜、金曜）、腫瘍移植（１０６細胞／マウス）１日後に
開始した。治療は、動物が死亡するまで続けた。
１ｍｊ！のアリコートとして腹腔内注入によりＬ／２１
．０白血病Ｂ Ｄ （２） Ｆ Ｉ雌マウス（Ａ、Ｒ，
ＳｃｈｍｉｄＭａｄｉｓｏｎ、 １ｌＩｉｓ、）に投与
した。注入は、１日１回で、１週に３回としく月曜、水
曜、金曜）、腫瘍移植（１０６細胞／マウス）１日後に
開始した。治療は、動物が死亡するまで続けた。
比較の目的および対照として、全く同じテスト条件下で
、ＩＯ−メチル−１０−デアザ５ノプテリンまたは１０
−エチル−１０−デアザミノプテリンの代りにメソトレ
キセートを投与してＬ ／２１０白血病Ｂ Ｄ （２）
Ｆ 、雌マウスを用いて一連の平行テストを同時に行
なった。
、ＩＯ−メチル−１０−デアザ５ノプテリンまたは１０
−エチル−１０−デアザミノプテリンの代りにメソトレ
キセートを投与してＬ ／２１０白血病Ｂ Ｄ （２）
Ｆ 、雌マウスを用いて一連の平行テストを同時に行
なった。
テストの方法、Ｌ ／２１０白血病の保持と移植は、Ｈ
ｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、Ｄ、Ｊ、、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｄ
、Ｃ，、Ｍａｒｔｉｎ＋Ｄ、。
ｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、Ｄ、Ｊ、、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｄ
、Ｃ，、Ｍａｒｔｉｎ＋Ｄ、。
５
Ｉｔｔｅｎｓｏｈｎ、Ｏ，Ｌ、およびＤｉｌｌｅｎｂｅ
ｒｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、芸斐５７
−７２ （１９６２）の方法に従う。
ｒｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、芸斐５７
−７２ （１９６２）の方法に従う。
１０−メチル−１０−デアザミノプテリンおよび１０−
エチル−１０−デアザくノブテリンの抗白血病活性は、
未処理対照と比較して、最大許容レベルまでの各種投与
量で得られた中央値寿命の増加としてメソトレキセート
に対し評価した。各種投与量の毒性は、腫瘍のみられな
い最終的な死および体重法の程度により評価した。
エチル−１０−デアザくノブテリンの抗白血病活性は、
未処理対照と比較して、最大許容レベルまでの各種投与
量で得られた中央値寿命の増加としてメソトレキセート
に対し評価した。各種投与量の毒性は、腫瘍のみられな
い最終的な死および体重法の程度により評価した。
Ｌ／２１０白血病に対し得られた典型的結果を次に示す
： 上１２ＡＬ立血貞 接 種 物：１０６細胞 宿 主：ＢＤ（２）Ｆｌ 雌マウス６ ６７ テストマウスの寿命は、１０−メチル−１０デアザミノ
プテリンおよび１０−エチル−１０デアザミノプテリン
の投与により非常に延びることが前記の結果から明らか
である。投与量を増加させると寿命を延長し、最長寿命
は、最大投与量約２２■／ｋｇで得られ、この最大投与
量では、体重の減量から判るように僅かな毒性がみられ
る。
： 上１２ＡＬ立血貞 接 種 物：１０６細胞 宿 主：ＢＤ（２）Ｆｌ 雌マウス６ ６７ テストマウスの寿命は、１０−メチル−１０デアザミノ
プテリンおよび１０−エチル−１０デアザミノプテリン
の投与により非常に延びることが前記の結果から明らか
である。投与量を増加させると寿命を延長し、最長寿命
は、最大投与量約２２■／ｋｇで得られ、この最大投与
量では、体重の減量から判るように僅かな毒性がみられ
る。
結果は、同し投与量で、１０−メチル−１０−デアザミ
ノプテリンおよび１０〜エチル−１０−デアザミノプテ
リンが、メソトレキセートに優ることを示し、モしてメ
ソトレキセートが、有効であるとされている〔１〕で、
１０−メチル−および１０エチル−１０−デアザミノプ
テリンは投与に関し同じ条件下でメソトレキセートと少
なくとも同しに有効であるかおそらくはそれ以上に僅か
に強力であると予期される。１０−メチル−１０−デア
ザミノプテリンおよび１０−エチル−１０−デアザミノ
プテリンの有力な抗白血病活性は、これらのテスト結果
から明白である。
ノプテリンおよび１０〜エチル−１０−デアザミノプテ
リンが、メソトレキセートに優ることを示し、モしてメ
ソトレキセートが、有効であるとされている〔１〕で、
１０−メチル−および１０エチル−１０−デアザミノプ
テリンは投与に関し同じ条件下でメソトレキセートと少
なくとも同しに有効であるかおそらくはそれ以上に僅か
に強力であると予期される。１０−メチル−１０−デア
ザミノプテリンおよび１０−エチル−１０−デアザミノ
プテリンの有力な抗白血病活性は、これらのテスト結果
から明白である。
１０−アルキル−１０−デアザくノプテリン化８
音物は、
各種の腹水腫瘍の治療に用いることかできる。
Claims (10)
- （１）１０−デアザミノプテリンおよびその１０−アル
キル誘導体の製造方法において、 〔１〕アルキル基が、所望の１０−デアザミノプテリン
の１０−炭素基に相当する構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１およびＲ＿２は、水素および１ないし
８個の炭素原子を有するアルキルからなるグループから
それぞれ選択される）をもったｐ−アルキル−安息香酸
とのアルキルリチウムの反応生成物と、反応が無水条件
下の不活性溶剤の存在下で進行する０℃未満の温度で酸
受容体の存在下で３−クロロ−１−メトキシ−プロペン
を、反応させて、酸のｐ−アルキル基でメトキシ−プロ
ピレン基を置換させ、 〔２〕ｐＨを、約７ないし約８の範囲内に保ちつつ、必
要ならｐＨを８未満に保つように緩衝溶液を加え、メト
キシ−プロピレン基を、臭素との反応によりブロモ−ア
セトアルデヒド基に変換させ、〔３〕この反応生成物を
、２，４，５，６−テトラアミノピリミジンと、ｐＨ約
３ないし約５の酸性範囲で、約３５ないし約７５℃の高
められた温度で反応させ、その５，６−アミノ基をこの
反応生成物のアルデヒド基および臭素基と環化させ、環
に５，６−窒素原子を含んだジヒドロプテリジン環を形
成させ、 〔４〕プテリジン環を沃化カリウム／沃素ＫＩ＿３と反
応させて脱水素化して対応する４−アミノ−４−デスオ
キシ−１０−デアザプテロン酸を形成させ、 〔５〕０ないし５℃の範囲で酸受容体の存在下で該４−
アミノ−４−デスオキシ−１０−デアザプテロン酸をイ
ソブチルクロロホルメートと反応させ、反応混合物へジ
エチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩を加え、０ないし５℃
の温度範囲で反応を継続させてプテロン酸基を対応する
グルタミドジエチルエステルに変換させ、次に、 〔６〕該エステルを希水性アルカリと反応させてエステ
ル化エチル基を加水分解させ、グルタミド基の遊離二酸
を形成させ、１０−デアザミノプテリン化合物を完成さ
せることを特徴とする前記１０−デアザミノプテリンお
よびその１０−アルキル誘導体の製造方法。 - （２）前記第１項に従う製造方法において、アルカリの
存在下の無水条件下で、かつ不活性雰囲気下の高められ
た温度で、メチルプロパルギルエーテルを、対応する１
−メトキシ−アレンに転移反応させ、次に不活性雰囲気
下で約−２５℃未満の温度の無水条件下で、１−メトキ
シ−アレンを不活性溶剤中の溶液として、１−メトキシ
−アレンのアレン二重結合に塩化水素を付加させ、得ら
れる３−クロロ−１−メトキシ−プロペン含有反応混合
物を、段階〔１〕で直接用いることを特徴とする前記製
造方法。 - （３）アルカリが、アルカリ金属のアルコキシドである
ことを特徴とする前記第２項に従う製造方法。 - （４）段階〔１〕の酸受容体が、第２アミンであること
を特徴とする前記第１項に従う製造方法。 - （５）前記第１項に従う製造方法において、アルキルリ
チウムとのｐ−アルキル−安息香酸の反応が０ないし５
℃の温度で行われ、不活性溶剤中の溶液とした３−クロ
ロ−１−メトキシ−プロペンを、反応混合物にゆっくり
と加え、反応混合物が無色となるまで反応を継続させる
ことを特徴とする前記製造方法。 - （６）前記第１項に従う製造方法において、段階〔２〕
でブロモ−アセトアルデヒド反応生成物を洗浄してから
、水溶液で気体二酸化炭素を飽和させてｐＨを約８ない
し約９の範囲に下げることを特徴とする前記製造方法。 - （７）前記第１項に従う製造方法において、段階〔２〕
で、固体の重炭酸ナトリウムが、ｐＨを８未満に保つた
めに加えられ、次に反応混合物が、塩酸の添加によりｐ
Ｈ約２の酸性とされることを特徴とする前記製造方法。 - （８）前記第１項に従う製造方法において、段階〔３〕
が、３５ないし７５℃の温度範囲の有機酸溶剤中で行わ
れることを特徴とする前記製造方法。 - （９）前記第１項に従う製造方法において、段階〔５〕
で、酸受容体が、トリエチルアミンであり、そして４−
アミノ−４−デスオキシ−１０−デアザプテロン酸が、
不活性溶剤中の溶液であり、イソブチルクロロホルメー
トが、反応混合物へゆっくりと加えられ、反応が終った
とき、ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩、有機アミン
および追加の溶剤が加えられ、同じ温度で反応が完結す
るまで続けられ、遊離するジメチルホルムアミドが除去
され、ジエステルが不溶性のアルカリ緩衝水溶液と、残
留物を混合させることを特徴とする前記製造方法。 - （１０）前記第１項に従う製造方法において、ｐ−アル
キル安息香酸が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、段階〔１〕の反応生成物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、段階〔２〕の反応生成物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、段階〔３〕の反応生成物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、段階〔４〕の反応生成物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、段階〔５〕の反応生成物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、そして１０−デアザミノプテリン生成物が、式
： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１およびＲ＿２は、水素であるか、１な
いし約８個の炭素原子を有するアルキルである）を有す
ることを特徴とする前記製造方法。
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