JPH034553B2 - - Google Patents
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- JPH034553B2 JPH034553B2 JP55127346A JP12734680A JPH034553B2 JP H034553 B2 JPH034553 B2 JP H034553B2 JP 55127346 A JP55127346 A JP 55127346A JP 12734680 A JP12734680 A JP 12734680A JP H034553 B2 JPH034553 B2 JP H034553B2
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- alkyl
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
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- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
白血病は、人およびその他の温血動物の原因不
明の急性または慢性の病気である。白血病は、人
体組織中および循環血液中の幼若白血球の数の異
常な増加により特徴づけられる。この病気は、造
血器官に明らかに影響を与えるものであり、異常
に増殖する白血球の種類に従つて分類される。こ
の病気は、新しくできる別な組織の病気
（neoplasticdisease）の多数な形態の１つであ
り、この病気の軽減または治瘉のための薬の開発
は、研究機関の注目を長年集めてきたが、つい最
近まで認め得る成果はない。今日、多くの形態の
白血病は、薬により有効に治療できる。小児の急
性リンパ球白血病に対する化学療法の場合では、
大きな率（50〜60％）の５年生存率が得られてい
て、この病気は、今や治療可能と分類される。 特許出願第23333号（1977年３月５日提出）は、
病院での白血病の治療の一般の薬である10−デア
ザミノプテリン（10−（deazaminopterin）（メソ
トレキセートに極めて類似している）の投与によ
り、温血下等動物の腹水腫瘍を含む白血病および
悪性腫瘍の治療をもたらし、この化合物は、人間
にも同様な効果を有するであろうと期待される。 本発明は、温血下等動物の腹水腫瘍を含む白血
病およびその他の悪性腫瘍の治療にも有効である
（人間にも有効であると予期される）10−デアザ
ミノプテリンの10−アルキル誘導体を提供する。 本発明の10−アルキル−10−デアザミノプテリ
ン化合物は、次の構造を有している： 化合物10−デアザミノプテリンでは、R1とR2
とはいずれも水素である。アルキル誘導体では、
R1とR2のいずれかまたは両方は１ないし約８個、
好ましくは１または２個の炭素原子を有するアル
キルであつてよい。R1とR2の一方だけが、アル
キルであるとき、他方は、水素である。 たとえばR1およびR2のアルキルは、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、
イソアミル、sec−アミル、tert−アミル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、
オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシルお
よびtert−オクチルである。 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
は、新規化合物であることを確信する。 Ｎ−デアザミノプテリンと、アミノプテリンの
Ｎ−10メチル誘導体（メソトレキセート）との間
の関係は、次式から明らかである： 10−デアザミノプテリンの合成のための鍵とな
る中間体である４−アミノ−４−デオキシ−デア
ザプテロン酸は、DeGraw、Brown、Kisliukお
よびGaumont〔Journal of Medicinal
Chemistry14866（1971）〕により最初に製造され
た。DeGraw Tsakotellis、Kisliukおよび
Gaumont〔Journal of Heterocyclic
Chemistry8105（1971）〕は、連鎖状菌フアエシア
ム（streptococcus faecium）……葉酸依存生物
（folate−dependent organism）……に対する10
−デアザプテロン酸とその誘導体の有効な生長抑
制活性を報告している。活性は、テトラヒドロ化
合物への還元によりかなり増強される。従つて、
２，４−ジアミノ−プテリジンが、より細胞浸透
を行い得ると予期されることから、研究されるべ
きであると考えられ、得られた２，４−ジアミノ
−プテリジンのうちには４−アミノ−４−デオキ
シ−10−デアザプテロン酸があり、この化合物
は、前記刊行物の第867頁のScheme Ｉ、Seriesd
に示されている。 Journal of Medicinal Chemistry17552（1974）
で、DeGraw、Kisliuk、Gaumont、Baughおよ
びNairは、10−デアザミノプテリンの合成と抗
葉酸塩活性（antifolate activity）に関し報告し
た。強力なジヒドロ葉酸リダクターゼ抑制剤であ
るアミノプテリンおよびそのＮ−10メチル誘導体
（メソトレキセート）の殺菌活性および制癌活性
は、公知であり、多数のアナローグがつくられこ
れら化合物の有効性、細胞浸透性および毒性の改
良がさらになされてきている。葉酸アナローグの
構造−活性関係を研究するため、継続プログラム
の一部として、DeGrawは、アミノプテリンの側
鎖の窒素原子の置換の効果に関心を払い、その報
告で10−デアザミノプテリンの合成と生物学的活
性について述べている。10−デアザミノプテリン
とその10−アルキル誘導体についての継続研究
は、本発明の主題であるその抗白血病活性の発見
をもたらし、また各種腹水症腫瘍システムの治療
での有効性をもたらした。 本発明に従う白血病と腹水腫瘍の治療法は、異
常な割合の白血球を有するかまたは他の悪性腫瘍
の形跡を有する温血動物に、治療学上無毒量の前
記して定めた10−アルキル−10−デアザミノプテ
リン化合物をそのまま、または薬剤学的に受け入
れられるその塩の形で投与するようにする。これ
らの塩は、10−アルキル−10−デアザミノプテリ
ン化合物の１つまたはそれ以上の遊離NH2基に
よりつくられる。 10−デアザミノプテリンおよび本発明によるそ
の10−アルキル誘導体を含む10−デアザミノプテ
リン化合物は、メトキシメチルアセチレン（メチ
ルプロパルギルエーテル）から出発する次の段階
を含む合成により製造することができる： R1とR2とは、式Ｉの前記のように、水素であ
るか、または１ないし約８個の炭素原子を有する
アルキルである。 段階１は、メチルプロパルギルエーテルの相当
する１−メトキシ−アレンへの実質的な転位反応
である。この転位反応は、アルコールを加えたた
とえばアルカリ金属または無機アルカリまたはア
ルカリ金属アルコキシドの如きアルカリの存在下
での無水条件下で進行する。低級アルカノールた
とえばメチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコールおよびブチルアルコール、さら
にイソプロピルアルコール、イソブチルアルコー
ル、および第２および第３ブチルアルコールが、
アルコキシドとして用いられ得る。ナトリウムお
よびカリウムが、好ましいアルカリ金属である。
反応は、高められた温度で進み、還流を用いるこ
とは、温度を制御する都合よい方法である。酸素
は、不飽和基との反応を避けるために、反応混合
物から排除されるべきである。窒素のような不活
性雰囲気が使用できる。 段階２でか、塩化水素が、１−メトキシ−アレ
ンのアレン２重結合に加えられる。１−エトキシ
−アレンのようなどのアルコキシアレンも使用で
きる。この反応は、低温の無水条件下で進行す
る。約−25℃未満、好ましくは−70℃未満の低温
下で添加が行われて
明の急性または慢性の病気である。白血病は、人
体組織中および循環血液中の幼若白血球の数の異
常な増加により特徴づけられる。この病気は、造
血器官に明らかに影響を与えるものであり、異常
に増殖する白血球の種類に従つて分類される。こ
の病気は、新しくできる別な組織の病気
（neoplasticdisease）の多数な形態の１つであ
り、この病気の軽減または治瘉のための薬の開発
は、研究機関の注目を長年集めてきたが、つい最
近まで認め得る成果はない。今日、多くの形態の
白血病は、薬により有効に治療できる。小児の急
性リンパ球白血病に対する化学療法の場合では、
大きな率（50〜60％）の５年生存率が得られてい
て、この病気は、今や治療可能と分類される。 特許出願第23333号（1977年３月５日提出）は、
病院での白血病の治療の一般の薬である10−デア
ザミノプテリン（10−（deazaminopterin）（メソ
トレキセートに極めて類似している）の投与によ
り、温血下等動物の腹水腫瘍を含む白血病および
悪性腫瘍の治療をもたらし、この化合物は、人間
にも同様な効果を有するであろうと期待される。 本発明は、温血下等動物の腹水腫瘍を含む白血
病およびその他の悪性腫瘍の治療にも有効である
（人間にも有効であると予期される）10−デアザ
ミノプテリンの10−アルキル誘導体を提供する。 本発明の10−アルキル−10−デアザミノプテリ
ン化合物は、次の構造を有している： 化合物10−デアザミノプテリンでは、R1とR2
とはいずれも水素である。アルキル誘導体では、
R1とR2のいずれかまたは両方は１ないし約８個、
好ましくは１または２個の炭素原子を有するアル
キルであつてよい。R1とR2の一方だけが、アル
キルであるとき、他方は、水素である。 たとえばR1およびR2のアルキルは、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、
イソアミル、sec−アミル、tert−アミル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、
オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシルお
よびtert−オクチルである。 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
は、新規化合物であることを確信する。 Ｎ−デアザミノプテリンと、アミノプテリンの
Ｎ−10メチル誘導体（メソトレキセート）との間
の関係は、次式から明らかである： 10−デアザミノプテリンの合成のための鍵とな
る中間体である４−アミノ−４−デオキシ−デア
ザプテロン酸は、DeGraw、Brown、Kisliukお
よびGaumont〔Journal of Medicinal
Chemistry14866（1971）〕により最初に製造され
た。DeGraw Tsakotellis、Kisliukおよび
Gaumont〔Journal of Heterocyclic
Chemistry8105（1971）〕は、連鎖状菌フアエシア
ム（streptococcus faecium）……葉酸依存生物
（folate−dependent organism）……に対する10
−デアザプテロン酸とその誘導体の有効な生長抑
制活性を報告している。活性は、テトラヒドロ化
合物への還元によりかなり増強される。従つて、
２，４−ジアミノ−プテリジンが、より細胞浸透
を行い得ると予期されることから、研究されるべ
きであると考えられ、得られた２，４−ジアミノ
−プテリジンのうちには４−アミノ−４−デオキ
シ−10−デアザプテロン酸があり、この化合物
は、前記刊行物の第867頁のScheme Ｉ、Seriesd
に示されている。 Journal of Medicinal Chemistry17552（1974）
で、DeGraw、Kisliuk、Gaumont、Baughおよ
びNairは、10−デアザミノプテリンの合成と抗
葉酸塩活性（antifolate activity）に関し報告し
た。強力なジヒドロ葉酸リダクターゼ抑制剤であ
るアミノプテリンおよびそのＮ−10メチル誘導体
（メソトレキセート）の殺菌活性および制癌活性
は、公知であり、多数のアナローグがつくられこ
れら化合物の有効性、細胞浸透性および毒性の改
良がさらになされてきている。葉酸アナローグの
構造−活性関係を研究するため、継続プログラム
の一部として、DeGrawは、アミノプテリンの側
鎖の窒素原子の置換の効果に関心を払い、その報
告で10−デアザミノプテリンの合成と生物学的活
性について述べている。10−デアザミノプテリン
とその10−アルキル誘導体についての継続研究
は、本発明の主題であるその抗白血病活性の発見
をもたらし、また各種腹水症腫瘍システムの治療
での有効性をもたらした。 本発明に従う白血病と腹水腫瘍の治療法は、異
常な割合の白血球を有するかまたは他の悪性腫瘍
の形跡を有する温血動物に、治療学上無毒量の前
記して定めた10−アルキル−10−デアザミノプテ
リン化合物をそのまま、または薬剤学的に受け入
れられるその塩の形で投与するようにする。これ
らの塩は、10−アルキル−10−デアザミノプテリ
ン化合物の１つまたはそれ以上の遊離NH2基に
よりつくられる。 10−デアザミノプテリンおよび本発明によるそ
の10−アルキル誘導体を含む10−デアザミノプテ
リン化合物は、メトキシメチルアセチレン（メチ
ルプロパルギルエーテル）から出発する次の段階
を含む合成により製造することができる： R1とR2とは、式Ｉの前記のように、水素であ
るか、または１ないし約８個の炭素原子を有する
アルキルである。 段階１は、メチルプロパルギルエーテルの相当
する１−メトキシ−アレンへの実質的な転位反応
である。この転位反応は、アルコールを加えたた
とえばアルカリ金属または無機アルカリまたはア
ルカリ金属アルコキシドの如きアルカリの存在下
での無水条件下で進行する。低級アルカノールた
とえばメチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコールおよびブチルアルコール、さら
にイソプロピルアルコール、イソブチルアルコー
ル、および第２および第３ブチルアルコールが、
アルコキシドとして用いられ得る。ナトリウムお
よびカリウムが、好ましいアルカリ金属である。
反応は、高められた温度で進み、還流を用いるこ
とは、温度を制御する都合よい方法である。酸素
は、不飽和基との反応を避けるために、反応混合
物から排除されるべきである。窒素のような不活
性雰囲気が使用できる。 段階２でか、塩化水素が、１−メトキシ−アレ
ンのアレン２重結合に加えられる。１−エトキシ
−アレンのようなどのアルコキシアレンも使用で
きる。この反応は、低温の無水条件下で進行す
る。約−25℃未満、好ましくは−70℃未満の低温
下で添加が行われて
【式】を
得、次に温度を０℃に上げてCH3OCH＝
CHCH2Clへの転位反応を起こさせる。この反応
も酸素の排除を必要とし、したがつて、窒素の如
き不活性雰囲気下で行われる。ジエチルエーテル
のような不活性溶剤中に無水HClを含む溶液が、
同じ溶剤中に１−メトキシ−アレンを含む溶液へ
ゆつくりと加えられる。この反応混合物は、段階
３で直接用いることができる。 段階３では、10−デアザミノプテリン化合物の
安息香酸基のC10炭素原子が、段階２からの３−
クロロ−１−メトキシ−プロペンによりアルキル
化される。アルキル化工程は、活性陰イオン剤を
形成させるため、リチウムアルキルアミド触媒と
のｐ−アルキル安息香酸の予備反応を必要とす
る。ｐ−アルキル基は、10−DA（10−デアザミ
ノプテリン）のC10基に対応する、遊離水素原子
を有する構造： を有する。この工程（これは、カルボキシル基プ
ロトンのイオン化も生じさせる）は、この工程が
ゆつくりと進行する（たとえば30時間まで）低温
を必要とする。反応は、たとえばテトラヒドロフ
ランのような不活性極性溶剤の存在下で窒素の雰
囲気での無水条件下で好ましく好われる。ヘキサ
メチル燐酸トリアミド（HMPA）補助溶剤の存
在が、イオン化を促進する。たとえば、R1とR2
とが、いずれもアルキル基である場合、HMPA
補助溶剤と、約15ないし25℃の反応温度が、15な
いし30時間内の完全なイオン化を得るのに必要と
される。段階３は好ましくは酸受容体として第２
アミンを使用して行なわれる。活性陰イオンの生
成後、陰イオン剤反応混合物へ３−クロロ−１−
メトキシ−プロペンを再び室温またはそれ以下で
徐々に加えてよい。反応性陰イオンは、かなり着
色していて、また反応生成物は、無色なので、反
応は、脱色をさらに行なつてもよく、反応混合物
が無色になつたとき、反応を終りとする。次に溶
剤を除去し、反応生成物を得るようにする。 合成の段階４では、３−ブロモ−アセトアルデ
ヒド基が、段階３の反応生成物のメトキシプロピ
レン置換基のブロム化と加水分解とにより形成さ
れる。この反応は、PH範囲約７ないし約９で進行
する。段階３からの反応水溶液は、アルカリ性で
あるので、これを、気体の２酸化炭素を通じてPH
を約８ないし約９の範囲に下げる。反応は、約０
ないし約50℃の範囲の温度で行なつてよいが、好
ましくは０ないし５℃で行う。 反応は、臭素のメチレン基への付加と、HBr
のとれるアルデヒド基でのブロモメトキシドの加
水分解的変換とにより進行する。ジクロロ−メタ
ンの如き不活性溶剤の存在は、臭素の分散と、臭
素色の脱色とを促進する。臭素の吸収が、段階３
の反応生成物への臭素の１原子の付加の理論値に
なつたとき反応は完了する。固体の重炭酸ナトリ
ウムの如き緩衝剤の添加が、PHを７より高く保つ
ておくために時々必要とされる。次に反応混合物
を塩酸の添加によりPH約２の酸性とする。次に反
応混合物を有機溶剤で抽出してから、溶剤を除去
し、前記の合成で示した式を有する粗ブロモアセ
トアルデヒド酸反応生成物が得られる。 段階５では、この反応生成物を、２，４，５，
６−テトラアミノピリミジンと酢酸水溶液中で反
応させ、段階４のアルデヒド基と臭素基とにより
その５，６−アミノ基を環化させ、ジヒドロプテ
リジン環を形成させる。次にプテリジン環は、段
階６で脱水素を行なつて沃化カリ／沃素KI3と反
応させて４−アミノ−４−デスオキシ−10−デア
ザプテロン酸を形成させる。 段階５で出発物質として用いる２，４，５，６
−テトラアミノピリミジンスルフエートは、まず
塩化バリウムおよび水と反応させてスルフエート
基を除去し、硫酸バリウムの沈澱を生じさせる。
これを過により除き、液が段階５の反応で用
いられるようになる。 段階５の環化反応は、酸性のPH、好ましくはPH
３ないし５で進める。従つて、酢酸水溶液のよう
な酸性溶剤が用いられる。酢酸水溶液は、酸性の
PHを与え、酢酸の有機補助溶剤効果は、ブロモア
ルデヒドの可溶化を補助する。反応は、35ないし
75℃の範囲内の高められた温度で進行して、ジヒ
ドロプテリジンを形成する。 段階６の反応でのこの反応生成物は、沃化カリ
ウムの水溶液に沃素を溶解させることにより得ら
れるKI3により脱水素させる。KI3は、ジヒドロ
プテリジンへゆつくりと加え、反応は、KI3溶液
の脱色を後続させるようにする。脱色が終つたと
き、反応は完了する。他の適当な酸化剤たとえば
過酸化水素または過マンガン酸カリウムを用いて
もよい。 反応生成物は、反応混合物に不溶なので別れて
くる。後続する処理で、この物質を過し、洗浄
し、次に乾燥させる。所望なら、沈澱は、希水酸
化アンモニウムに溶解させ、次に、酢酸のような
薄い酸で再沈澱させてもよい。 得られる４−アミノ−４−デスオキシ−10−デ
アザプテロン酸を、次に、段階７、段階８の２段
階で10−デアザミノプテリン化合物に変換させ
る。まず、生成物を、イソブチルクロロホルメー
トと反応させ、次にジメチル−Ｌ−グルタメート
と反応させて、プテロン酸基を相当するグルタミ
ド、ジメチルエステルに変換し、次にエステル化
メチル基を、希薄な水性アルカリたとえば水性の
水酸化ナトリウムとの反応により加水分解させ、
10−デアザミノプテリン化合物のグルタミド遊離
二酸基を形成させる。 段階７の反応は、遊離する塩化水素を吸収する
ための酸受容体を必要とする。段階７の反応は、
メチル、エチルなどの他のアルキルホルメートに
より行うこともできる。酸受容体は、好ましくは
有機塩基たとえば第三アミンまたは置換ピリジ
ン、例としてトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、コリジンおよびルチ
ジンである。ジエチルグルタメートは、酸受容体
の追加の当量の存在下で塩酸塩としてまたは遊離
塩基として加えられてよい。 反応は、室温またはそれ以下、好ましくは０な
いし５℃で進行し、不活性溶剤が用いられ得る。
イソブチルクロロホルメートが、反応混合物へゆ
つくりと加えられ、反応の完了後、ジエチル−Ｌ
−グルタメート、有機アミンおよびさらに溶剤が
加えられて、反応を同温度で完全になるまで続け
てよい。 反応混合物は、蒸発により、好ましくは減圧
で、溶剤を除去し、残留物を中程度のアルカリ性
の水溶液たとえば重炭酸水溶液と撹拌して仕上げ
る。ジエステルは、不溶性であるので、過によ
り回収され、未反応プテロン酸は、アルカリ性溶
液に溶存したままでいる。 エステル化エチル基の加水分解は、室温以上で
水性アルカリにより行われる。ジエステルは、２
−メトキシエタノールのような適当な溶剤に溶解
され、加水分解が完了するまで水性アルカリの存
在下に保たれる。酸性の10−デアザミノプテリン
化合物は、水性アルカリ中に可溶であり、氷酢酸
のような酸の添加により沈澱させることができ
る。沈澱は、回収し、洗浄してから乾燥させる。 以下の例は、10−デアザミノプテリン化合物の
合成方法の例である。 例 １ １−メトキシ．アレン(2)： メチルプロパルギルエーテル（4A分子篩で乾
燥させたもの）100mlとカリウムｔ−ブトキシド
3gとの混合物を、窒素をほんの僅か流しながら
４時間、還流下で撹拌した。赤外スペクトル
（ir）は、転位反応が、実質的に完全であること
を示した。液体を、短絡装置（短い蒸留経路を有
する蒸留系）（ａ short path apparatus）を通
じてドライアイスで冷却した受器に蒸留して72g
の１−メトキシ−アレン（ir1950および850cm-1）
を得た。 ３−クロロ−１−メトキシプロペン(3)： 乾燥HClを氷浴で冷却した無水エーテル700ml
に通じた。HCl45gを加え終つたとき、さらに267
mlの新たなエーテルを加えた。次にアリコート
（半量）即ち541ml（HCl25.2g、0.69モル）を、エ
ーテル240mlに１−メトキシ−アレン48.2g（0.69
モル）含有する溶液へ窒素雰囲気下で−78℃で滴
下した。添加は2.5時間要し、内部温度は、−70℃
以下に保つた。30分後、24時間、０ないし５℃で
冷蔵庫に保存し、次の段階で直接用いた。 ４−アミノ−４−デスオキシ−10−デアザプテロ
ン酸(7)： 1928mlの乾燥THFに蒸留したこのジイソプロ
ピルアミン192.8ml（1.38モル）を含有する溶液
を、０ないし５℃に冷却し、次に、ヘキサンに
1.6Mブチルリチウム862ml（1.38モル）を含む溶
液を、温度０ないし５℃に保ちつつ滴下した。こ
の混合物を、さらに30分撹拌してから、385mlの
乾燥THFに乾燥ｐ−トルイル酸（R1およびR2＝
Ｈの場合に該当）93.5g（0.69モル）を含む溶液を
０ないし５℃で滴下した。赤色の混合物を、この
温度で3.5時間撹拌した後、24時間、冷い部屋で
０ないし５℃に保つた。次に前記の３−クロロ−
１−メトキシプロペンのエーテル溶液を、０ない
し５℃で1.5時間かけて滴下した（添加終了時に
赤色は消失した）。２時間後、溶剤を減圧で除去
し、残留物を、水１とエーテル１と配分され
るようにした。生成物(4)を含む水性部分を、冷却
してから気体のCO2で処理してPH８ないし９と
し、次に240mlのCH2Cl2を加えた。それから、
CH2Cl2に1MのBr2を含むものを撹拌しつつ０な
いし５℃で赤色が持続するまで加えた（Br2の87
％の吸収がみられた）。固体NaHCO3を時々加え
てPHを７ないし８に保つようにした。この混合物
を、6NのHCl（50mlまで）でPH２までの酸性とし
た。CH2Cl2層を除去してから、水性の部分を、
さらに200mlのCH2Cl2で抽出した。一緒にした有
機抽出物を、MgSO4で乾燥してから減圧で蒸発
させたところ、粗ブロモアルデヒド酸(5)の橙色の
半固体残留物180.2gが得られた。 ２，４，５，６−テトラアミノピリミジンサル
フエート（Aldrich）156.2g（0.66モル）、BaCl2・
2H2O160.3g（0.65モル）および水３からなる混
合物を、1.5時間、室温で撹拌した。この混合物
を次に70℃に加温して過後、液を室温に冷却
した。液を、10％NaOHで、PH３ないし４に
調節してから、45℃に加温し、次に氷酢酸1075ml
中に前記のブロモアルデヒドを含むもので10分間
処理した。この混合物を、45〜50℃で、1.5時間
撹拌してから、デカントして不溶性のガム質を除
去し、次に室温まで冷却した。ジヒドロプテリジ
ン(6)を含有する溶液を、水性KI3（81.9gのI2−
156.2gのKI−1075mlのH2Oからのもの）で滴下
処理し、700ml添加したときKI3が脱色しなくな
つた。この溶液を24時間静置し、黄色の沈澱を集
め、水およびエタノールで洗浄後、乾燥して36g
の沈澱を得た。この物質を、濃NH4OH20mlを含
むH2O1800mlと共に２時間撹拌してから過し
た。液を、HOAcで酸性となし、生成物(7)を沈
澱させて集めてから水洗し、乾燥して25.5gを得
た〔λPH13 230nm（22100）、253（25400）、370
（6400）〕。収率は、12％であつたが、さらに同様
に行なつた実験では収率５％が得られた。 10−デアザミノプテリン(9)： プテロン酸(7)18.1g（0.058モル）、トリエチルア
ミン15.8ml（0.116モル）および900mlの乾燥DMF
からなる混合物を撹拌しつつ80℃に加温しほぼ完
全な溶液が得られるようにした。この溶液を氷浴
で０ないし５℃に冷却してからイソブチルクロロ
ホルメート15.0ml（0.116モル）で滴下処理した。
1.5時間後、０ないし５℃でこの混合物を、28.0g
（0.116モル）のジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸
塩、15.8ml（0.116モル）のトリエチルアミンお
よび100mlの乾燥DMFからなる混合物で処理し
た。得られる混合物は、氷浴で２時間、さらに室
温で24時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを減圧下（１mmまで）で
蒸留し、残留物を５％NaHCO3400mlおよびエー
テル400mlと１時間撹拌した。この混合物を過
しケーキを水およびエーテルで洗浄後、乾燥して
ジエステル(8)26gを得た。炭酸水素塩溶液の酸性
化は、僅か2.8gのプテロン酸(7)を与えた。 このジエステル（26g）を、２−メトキシエタ
ノール200mlに溶解させてから1NのNaOH100ml
で処理した。得られる溶液を4.5時間室温に保つ
てから１のH2Oで希釈した。この溶液を氷
HOAcで酸性として沈澱を完全にさせた。沈澱
は、過により集めた。ケーキは、水と撹拌し再
懸濁させ、過、乾燥後に粗10−デアザミノプテ
リン15.5gを得た。HPLCは、91％の10−デアザ
ミノプテリン(9)と９％の未反応プテロン酸を示し
た。収率は61％であつた〔λPH13254nm（33170）、
375（7460）〕。 10−DAの最終的精製は、水またはPH６ないし
８の緩衝液での溶離による逆体吸着剤で液相クロ
マトグラフイーにより行なつた。 これらのプテロン酸および10−デアザミノプテ
リンは、他の方法により予め得た公知の化合物
と、HPLCおよびUVの比較により同一であるこ
とが判つた。 例 １−メトキシ−アレン メチルプロパルギルエーテル（4Aの篩で乾燥
した）100mlと、カリウムｔ−ブトキシド3gとか
らなる混合物を、還流下で、窒素流を僅かに通じ
つつ４時間撹拌した。赤外スペクトルは、転位反
応が、実質的に完全であることを示した。この液
体を、短路装置を通じてドライアイスで冷却した
受器へ蒸留した72gの１−メトキシ−アレンを得
た（ir 1950および850cm-1）。 ３−クロロ−１−メトキシプロペン 乾燥HCl流を、氷浴との冷無水エーテル700ml
に通じた。HClを45g加えた後、さらに新たなエ
ーテル267mlを加えた。アリコート（半量）即ち
541ml（HCl25.2g、0.69モル）を、窒素雰囲気下、
−78℃で、エーテル240ml中に１−メトキシ−ア
レン48.2g（0.69モル）を含む溶液へ滴下した。添
加は、2.5時間要し、内部温度は、−70℃未満に保
つようにした。30分後、この溶液を、24時間、０
ないし５℃で冷蔵庫に保存してから、次の段階で
直接用いた。 ４−アミノ−４−デスオキシ−10−メチル−10−
デアザプテロン酸 1928mlの乾燥THF中に、蒸留したばかりのジ
イソプロピルアミン192.8ml（1.38モル）を含む
溶液を、０ないし５℃に冷却してから、ヘキサン
に1.6Mブチルリチウム862ml（1.38モル）を含む
溶液を、温度約０ないし５℃に保ちつつ添加し
た。この混合物を、さらに30分間撹拌し、385ml
の乾燥THFに乾燥ｐ−エチル安息香酸（R1＝
Ｈ、R2＝CH3）103.5g（0.69モル）を含む溶液を
０ないし５℃に滴下した。この赤色の混合物をこ
の温度でさらに3.5時間撹拌してから冷たい部屋
で０ないし５℃で21時間保つた。次に、前記の３
−クロロ−１−メトキシプロペンのエーテル溶液
を０ないし５℃で1.5時間で滴下した（添加期間
の終りに赤色は完全に消失した）。２時間後、溶
剤を減圧で除去し、残留物を水１とエーテル１
とに配分されるようにした。水性の部分を冷却
し、PH８ないし９になるまで気体のCO2で処理
し、次にCH2Cl2240mlを加えた。次に赤色が継続
するまでCH2Cl2中の1MBr2を、０ないし５℃で
撹拌を行いつつ滴下した（85％のBr2の吸収がみ
られた）。固体のNaHCO3を時々加えてPHを７な
いし８に保つようにした。次に、この混合物を
6NのHCl（50mlまで）でPH２までの酸性とした。
CH2Cl2層を除去し、水性部分を、さらに200mlの
CH2Cl2で抽出した。抽出物を一緒にしてMgSO4
により乾燥させてから減圧で蒸発を行い橙色の半
固体残留物として粗ブロモアルデヒド酸を得た。 ２，４，５，６−テトラアミノピリミジンスル
フエート（Aldrich）156.2g（0.66モル）、BaCl2・
2H2O160.3g（0.65モル）および水３からなる混
合物を、1.5時間、室温で撹拌した。この混合物
を70℃に加温して過し、液を室温まで冷却し
た。液を10％NaOHでPH３ないし４に調節し
てから45℃に加温し、次に、氷酢酸1075ml中に前
記のブロモアルデヒドを含むもので10分間処理し
た。得られる混合物を、1.5時間50℃で撹拌し、
後、不溶性のガム質をデカントしてから室温まで
冷却した。ジヒドロプテリジンを含有する溶液
を、KI3が脱色するまで水性KI3（81.9gのI2−
156.2gのKI−1075mlのH2Oから得る）で滴下し
て処理した。得られる溶液を、24時間静置させて
から、黄色の沈澱を集め、水およびエタノールで
洗浄した。この物質を、濃NH4OH20mlを含む
H2O1800mlと共に２時間撹拌してから過した。
液を、酢酸で酸性として生成物を沈澱させて集
め、水洗後、乾燥した収率は32％であり、分析値
は次の如くであつた：
CHCH2Clへの転位反応を起こさせる。この反応
も酸素の排除を必要とし、したがつて、窒素の如
き不活性雰囲気下で行われる。ジエチルエーテル
のような不活性溶剤中に無水HClを含む溶液が、
同じ溶剤中に１−メトキシ−アレンを含む溶液へ
ゆつくりと加えられる。この反応混合物は、段階
３で直接用いることができる。 段階３では、10−デアザミノプテリン化合物の
安息香酸基のC10炭素原子が、段階２からの３−
クロロ−１−メトキシ−プロペンによりアルキル
化される。アルキル化工程は、活性陰イオン剤を
形成させるため、リチウムアルキルアミド触媒と
のｐ−アルキル安息香酸の予備反応を必要とす
る。ｐ−アルキル基は、10−DA（10−デアザミ
ノプテリン）のC10基に対応する、遊離水素原子
を有する構造： を有する。この工程（これは、カルボキシル基プ
ロトンのイオン化も生じさせる）は、この工程が
ゆつくりと進行する（たとえば30時間まで）低温
を必要とする。反応は、たとえばテトラヒドロフ
ランのような不活性極性溶剤の存在下で窒素の雰
囲気での無水条件下で好ましく好われる。ヘキサ
メチル燐酸トリアミド（HMPA）補助溶剤の存
在が、イオン化を促進する。たとえば、R1とR2
とが、いずれもアルキル基である場合、HMPA
補助溶剤と、約15ないし25℃の反応温度が、15な
いし30時間内の完全なイオン化を得るのに必要と
される。段階３は好ましくは酸受容体として第２
アミンを使用して行なわれる。活性陰イオンの生
成後、陰イオン剤反応混合物へ３−クロロ−１−
メトキシ−プロペンを再び室温またはそれ以下で
徐々に加えてよい。反応性陰イオンは、かなり着
色していて、また反応生成物は、無色なので、反
応は、脱色をさらに行なつてもよく、反応混合物
が無色になつたとき、反応を終りとする。次に溶
剤を除去し、反応生成物を得るようにする。 合成の段階４では、３−ブロモ−アセトアルデ
ヒド基が、段階３の反応生成物のメトキシプロピ
レン置換基のブロム化と加水分解とにより形成さ
れる。この反応は、PH範囲約７ないし約９で進行
する。段階３からの反応水溶液は、アルカリ性で
あるので、これを、気体の２酸化炭素を通じてPH
を約８ないし約９の範囲に下げる。反応は、約０
ないし約50℃の範囲の温度で行なつてよいが、好
ましくは０ないし５℃で行う。 反応は、臭素のメチレン基への付加と、HBr
のとれるアルデヒド基でのブロモメトキシドの加
水分解的変換とにより進行する。ジクロロ−メタ
ンの如き不活性溶剤の存在は、臭素の分散と、臭
素色の脱色とを促進する。臭素の吸収が、段階３
の反応生成物への臭素の１原子の付加の理論値に
なつたとき反応は完了する。固体の重炭酸ナトリ
ウムの如き緩衝剤の添加が、PHを７より高く保つ
ておくために時々必要とされる。次に反応混合物
を塩酸の添加によりPH約２の酸性とする。次に反
応混合物を有機溶剤で抽出してから、溶剤を除去
し、前記の合成で示した式を有する粗ブロモアセ
トアルデヒド酸反応生成物が得られる。 段階５では、この反応生成物を、２，４，５，
６−テトラアミノピリミジンと酢酸水溶液中で反
応させ、段階４のアルデヒド基と臭素基とにより
その５，６−アミノ基を環化させ、ジヒドロプテ
リジン環を形成させる。次にプテリジン環は、段
階６で脱水素を行なつて沃化カリ／沃素KI3と反
応させて４−アミノ−４−デスオキシ−10−デア
ザプテロン酸を形成させる。 段階５で出発物質として用いる２，４，５，６
−テトラアミノピリミジンスルフエートは、まず
塩化バリウムおよび水と反応させてスルフエート
基を除去し、硫酸バリウムの沈澱を生じさせる。
これを過により除き、液が段階５の反応で用
いられるようになる。 段階５の環化反応は、酸性のPH、好ましくはPH
３ないし５で進める。従つて、酢酸水溶液のよう
な酸性溶剤が用いられる。酢酸水溶液は、酸性の
PHを与え、酢酸の有機補助溶剤効果は、ブロモア
ルデヒドの可溶化を補助する。反応は、35ないし
75℃の範囲内の高められた温度で進行して、ジヒ
ドロプテリジンを形成する。 段階６の反応でのこの反応生成物は、沃化カリ
ウムの水溶液に沃素を溶解させることにより得ら
れるKI3により脱水素させる。KI3は、ジヒドロ
プテリジンへゆつくりと加え、反応は、KI3溶液
の脱色を後続させるようにする。脱色が終つたと
き、反応は完了する。他の適当な酸化剤たとえば
過酸化水素または過マンガン酸カリウムを用いて
もよい。 反応生成物は、反応混合物に不溶なので別れて
くる。後続する処理で、この物質を過し、洗浄
し、次に乾燥させる。所望なら、沈澱は、希水酸
化アンモニウムに溶解させ、次に、酢酸のような
薄い酸で再沈澱させてもよい。 得られる４−アミノ−４−デスオキシ−10−デ
アザプテロン酸を、次に、段階７、段階８の２段
階で10−デアザミノプテリン化合物に変換させ
る。まず、生成物を、イソブチルクロロホルメー
トと反応させ、次にジメチル−Ｌ−グルタメート
と反応させて、プテロン酸基を相当するグルタミ
ド、ジメチルエステルに変換し、次にエステル化
メチル基を、希薄な水性アルカリたとえば水性の
水酸化ナトリウムとの反応により加水分解させ、
10−デアザミノプテリン化合物のグルタミド遊離
二酸基を形成させる。 段階７の反応は、遊離する塩化水素を吸収する
ための酸受容体を必要とする。段階７の反応は、
メチル、エチルなどの他のアルキルホルメートに
より行うこともできる。酸受容体は、好ましくは
有機塩基たとえば第三アミンまたは置換ピリジ
ン、例としてトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、コリジンおよびルチ
ジンである。ジエチルグルタメートは、酸受容体
の追加の当量の存在下で塩酸塩としてまたは遊離
塩基として加えられてよい。 反応は、室温またはそれ以下、好ましくは０な
いし５℃で進行し、不活性溶剤が用いられ得る。
イソブチルクロロホルメートが、反応混合物へゆ
つくりと加えられ、反応の完了後、ジエチル−Ｌ
−グルタメート、有機アミンおよびさらに溶剤が
加えられて、反応を同温度で完全になるまで続け
てよい。 反応混合物は、蒸発により、好ましくは減圧
で、溶剤を除去し、残留物を中程度のアルカリ性
の水溶液たとえば重炭酸水溶液と撹拌して仕上げ
る。ジエステルは、不溶性であるので、過によ
り回収され、未反応プテロン酸は、アルカリ性溶
液に溶存したままでいる。 エステル化エチル基の加水分解は、室温以上で
水性アルカリにより行われる。ジエステルは、２
−メトキシエタノールのような適当な溶剤に溶解
され、加水分解が完了するまで水性アルカリの存
在下に保たれる。酸性の10−デアザミノプテリン
化合物は、水性アルカリ中に可溶であり、氷酢酸
のような酸の添加により沈澱させることができ
る。沈澱は、回収し、洗浄してから乾燥させる。 以下の例は、10−デアザミノプテリン化合物の
合成方法の例である。 例 １ １−メトキシ．アレン(2)： メチルプロパルギルエーテル（4A分子篩で乾
燥させたもの）100mlとカリウムｔ−ブトキシド
3gとの混合物を、窒素をほんの僅か流しながら
４時間、還流下で撹拌した。赤外スペクトル
（ir）は、転位反応が、実質的に完全であること
を示した。液体を、短絡装置（短い蒸留経路を有
する蒸留系）（ａ short path apparatus）を通
じてドライアイスで冷却した受器に蒸留して72g
の１−メトキシ−アレン（ir1950および850cm-1）
を得た。 ３−クロロ−１−メトキシプロペン(3)： 乾燥HClを氷浴で冷却した無水エーテル700ml
に通じた。HCl45gを加え終つたとき、さらに267
mlの新たなエーテルを加えた。次にアリコート
（半量）即ち541ml（HCl25.2g、0.69モル）を、エ
ーテル240mlに１−メトキシ−アレン48.2g（0.69
モル）含有する溶液へ窒素雰囲気下で−78℃で滴
下した。添加は2.5時間要し、内部温度は、−70℃
以下に保つた。30分後、24時間、０ないし５℃で
冷蔵庫に保存し、次の段階で直接用いた。 ４−アミノ−４−デスオキシ−10−デアザプテロ
ン酸(7)： 1928mlの乾燥THFに蒸留したこのジイソプロ
ピルアミン192.8ml（1.38モル）を含有する溶液
を、０ないし５℃に冷却し、次に、ヘキサンに
1.6Mブチルリチウム862ml（1.38モル）を含む溶
液を、温度０ないし５℃に保ちつつ滴下した。こ
の混合物を、さらに30分撹拌してから、385mlの
乾燥THFに乾燥ｐ−トルイル酸（R1およびR2＝
Ｈの場合に該当）93.5g（0.69モル）を含む溶液を
０ないし５℃で滴下した。赤色の混合物を、この
温度で3.5時間撹拌した後、24時間、冷い部屋で
０ないし５℃に保つた。次に前記の３−クロロ−
１−メトキシプロペンのエーテル溶液を、０ない
し５℃で1.5時間かけて滴下した（添加終了時に
赤色は消失した）。２時間後、溶剤を減圧で除去
し、残留物を、水１とエーテル１と配分され
るようにした。生成物(4)を含む水性部分を、冷却
してから気体のCO2で処理してPH８ないし９と
し、次に240mlのCH2Cl2を加えた。それから、
CH2Cl2に1MのBr2を含むものを撹拌しつつ０な
いし５℃で赤色が持続するまで加えた（Br2の87
％の吸収がみられた）。固体NaHCO3を時々加え
てPHを７ないし８に保つようにした。この混合物
を、6NのHCl（50mlまで）でPH２までの酸性とし
た。CH2Cl2層を除去してから、水性の部分を、
さらに200mlのCH2Cl2で抽出した。一緒にした有
機抽出物を、MgSO4で乾燥してから減圧で蒸発
させたところ、粗ブロモアルデヒド酸(5)の橙色の
半固体残留物180.2gが得られた。 ２，４，５，６−テトラアミノピリミジンサル
フエート（Aldrich）156.2g（0.66モル）、BaCl2・
2H2O160.3g（0.65モル）および水３からなる混
合物を、1.5時間、室温で撹拌した。この混合物
を次に70℃に加温して過後、液を室温に冷却
した。液を、10％NaOHで、PH３ないし４に
調節してから、45℃に加温し、次に氷酢酸1075ml
中に前記のブロモアルデヒドを含むもので10分間
処理した。この混合物を、45〜50℃で、1.5時間
撹拌してから、デカントして不溶性のガム質を除
去し、次に室温まで冷却した。ジヒドロプテリジ
ン(6)を含有する溶液を、水性KI3（81.9gのI2−
156.2gのKI−1075mlのH2Oからのもの）で滴下
処理し、700ml添加したときKI3が脱色しなくな
つた。この溶液を24時間静置し、黄色の沈澱を集
め、水およびエタノールで洗浄後、乾燥して36g
の沈澱を得た。この物質を、濃NH4OH20mlを含
むH2O1800mlと共に２時間撹拌してから過し
た。液を、HOAcで酸性となし、生成物(7)を沈
澱させて集めてから水洗し、乾燥して25.5gを得
た〔λPH13 230nm（22100）、253（25400）、370
（6400）〕。収率は、12％であつたが、さらに同様
に行なつた実験では収率５％が得られた。 10−デアザミノプテリン(9)： プテロン酸(7)18.1g（0.058モル）、トリエチルア
ミン15.8ml（0.116モル）および900mlの乾燥DMF
からなる混合物を撹拌しつつ80℃に加温しほぼ完
全な溶液が得られるようにした。この溶液を氷浴
で０ないし５℃に冷却してからイソブチルクロロ
ホルメート15.0ml（0.116モル）で滴下処理した。
1.5時間後、０ないし５℃でこの混合物を、28.0g
（0.116モル）のジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸
塩、15.8ml（0.116モル）のトリエチルアミンお
よび100mlの乾燥DMFからなる混合物で処理し
た。得られる混合物は、氷浴で２時間、さらに室
温で24時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを減圧下（１mmまで）で
蒸留し、残留物を５％NaHCO3400mlおよびエー
テル400mlと１時間撹拌した。この混合物を過
しケーキを水およびエーテルで洗浄後、乾燥して
ジエステル(8)26gを得た。炭酸水素塩溶液の酸性
化は、僅か2.8gのプテロン酸(7)を与えた。 このジエステル（26g）を、２−メトキシエタ
ノール200mlに溶解させてから1NのNaOH100ml
で処理した。得られる溶液を4.5時間室温に保つ
てから１のH2Oで希釈した。この溶液を氷
HOAcで酸性として沈澱を完全にさせた。沈澱
は、過により集めた。ケーキは、水と撹拌し再
懸濁させ、過、乾燥後に粗10−デアザミノプテ
リン15.5gを得た。HPLCは、91％の10−デアザ
ミノプテリン(9)と９％の未反応プテロン酸を示し
た。収率は61％であつた〔λPH13254nm（33170）、
375（7460）〕。 10−DAの最終的精製は、水またはPH６ないし
８の緩衝液での溶離による逆体吸着剤で液相クロ
マトグラフイーにより行なつた。 これらのプテロン酸および10−デアザミノプテ
リンは、他の方法により予め得た公知の化合物
と、HPLCおよびUVの比較により同一であるこ
とが判つた。 例 １−メトキシ−アレン メチルプロパルギルエーテル（4Aの篩で乾燥
した）100mlと、カリウムｔ−ブトキシド3gとか
らなる混合物を、還流下で、窒素流を僅かに通じ
つつ４時間撹拌した。赤外スペクトルは、転位反
応が、実質的に完全であることを示した。この液
体を、短路装置を通じてドライアイスで冷却した
受器へ蒸留した72gの１−メトキシ−アレンを得
た（ir 1950および850cm-1）。 ３−クロロ−１−メトキシプロペン 乾燥HCl流を、氷浴との冷無水エーテル700ml
に通じた。HClを45g加えた後、さらに新たなエ
ーテル267mlを加えた。アリコート（半量）即ち
541ml（HCl25.2g、0.69モル）を、窒素雰囲気下、
−78℃で、エーテル240ml中に１−メトキシ−ア
レン48.2g（0.69モル）を含む溶液へ滴下した。添
加は、2.5時間要し、内部温度は、−70℃未満に保
つようにした。30分後、この溶液を、24時間、０
ないし５℃で冷蔵庫に保存してから、次の段階で
直接用いた。 ４−アミノ−４−デスオキシ−10−メチル−10−
デアザプテロン酸 1928mlの乾燥THF中に、蒸留したばかりのジ
イソプロピルアミン192.8ml（1.38モル）を含む
溶液を、０ないし５℃に冷却してから、ヘキサン
に1.6Mブチルリチウム862ml（1.38モル）を含む
溶液を、温度約０ないし５℃に保ちつつ添加し
た。この混合物を、さらに30分間撹拌し、385ml
の乾燥THFに乾燥ｐ−エチル安息香酸（R1＝
Ｈ、R2＝CH3）103.5g（0.69モル）を含む溶液を
０ないし５℃に滴下した。この赤色の混合物をこ
の温度でさらに3.5時間撹拌してから冷たい部屋
で０ないし５℃で21時間保つた。次に、前記の３
−クロロ−１−メトキシプロペンのエーテル溶液
を０ないし５℃で1.5時間で滴下した（添加期間
の終りに赤色は完全に消失した）。２時間後、溶
剤を減圧で除去し、残留物を水１とエーテル１
とに配分されるようにした。水性の部分を冷却
し、PH８ないし９になるまで気体のCO2で処理
し、次にCH2Cl2240mlを加えた。次に赤色が継続
するまでCH2Cl2中の1MBr2を、０ないし５℃で
撹拌を行いつつ滴下した（85％のBr2の吸収がみ
られた）。固体のNaHCO3を時々加えてPHを７な
いし８に保つようにした。次に、この混合物を
6NのHCl（50mlまで）でPH２までの酸性とした。
CH2Cl2層を除去し、水性部分を、さらに200mlの
CH2Cl2で抽出した。抽出物を一緒にしてMgSO4
により乾燥させてから減圧で蒸発を行い橙色の半
固体残留物として粗ブロモアルデヒド酸を得た。 ２，４，５，６−テトラアミノピリミジンスル
フエート（Aldrich）156.2g（0.66モル）、BaCl2・
2H2O160.3g（0.65モル）および水３からなる混
合物を、1.5時間、室温で撹拌した。この混合物
を70℃に加温して過し、液を室温まで冷却し
た。液を10％NaOHでPH３ないし４に調節し
てから45℃に加温し、次に、氷酢酸1075ml中に前
記のブロモアルデヒドを含むもので10分間処理し
た。得られる混合物を、1.5時間50℃で撹拌し、
後、不溶性のガム質をデカントしてから室温まで
冷却した。ジヒドロプテリジンを含有する溶液
を、KI3が脱色するまで水性KI3（81.9gのI2−
156.2gのKI−1075mlのH2Oから得る）で滴下し
て処理した。得られる溶液を、24時間静置させて
から、黄色の沈澱を集め、水およびエタノールで
洗浄した。この物質を、濃NH4OH20mlを含む
H2O1800mlと共に２時間撹拌してから過した。
液を、酢酸で酸性として生成物を沈澱させて集
め、水洗後、乾燥した収率は32％であり、分析値
は次の如くであつた：
【表】
右側の２つの欄はそれぞれ試料を0.1規定HClお
よび0.1規定NaOHに溶解して測定した紫外吸収
分析値（UV）を示す（NMはナノメーター、Ｅ
は吸光係数）。左から２および３番目の欄は元素
分析値（％）を示す。 10−メチル−10−デアザミノプテリン プテロン酸20.4g（0.058モル）、トリエチルアミ
ン15.8ml（0.116モル）および乾燥DMF900mlから
なる混合物を、撹拌しつつ80℃に加温してほぼ完
全な溶液が得られるようにした。この溶液を、氷
浴中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブチルク
ロロホルメート15.0ml（0.116モル）を滴下して
処理した。1.5時間後、０ないし５℃で、この混
合物を、ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩
28.0g（0.116モル）と、トリエチルアミン15.8ml
（0.116モル）と、乾燥DMF100mlとからなる混合
物で処理した。得られる混合物を、氷浴で２時間
撹拌してから、室温で24時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを、減圧（１mmまで）下
で蒸発させ、残留物を、５％NaHCO3400mlおよ
びエーテル400mlと１時間撹拌した。得られる混
合物を過し、ケーキを水およびエーテルで洗浄
し、乾燥させてジエステルを得た。 このジエステルを、２−メトキシエタノール
200mlに溶解させ、1NのNaOH100mlで処理した。
この溶液を室温に4.5時間保ち、次に１のH2O
で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸性として
沈澱を完全にさせた。沈澱は過により集めた。
ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてから過、
乾燥を行い粗10−メチル−10−デアザミノプテリ
ンを得た：HPLCは、10−メチル−10−デアザミ
ノプテリン90％と、未反応プテロン酸10％を示し
た。収率は、38％であつた。 分取HPLC（preparativeHPLC）による精製
後、生成物は、次の分析値が得られた：
よび0.1規定NaOHに溶解して測定した紫外吸収
分析値（UV）を示す（NMはナノメーター、Ｅ
は吸光係数）。左から２および３番目の欄は元素
分析値（％）を示す。 10−メチル−10−デアザミノプテリン プテロン酸20.4g（0.058モル）、トリエチルアミ
ン15.8ml（0.116モル）および乾燥DMF900mlから
なる混合物を、撹拌しつつ80℃に加温してほぼ完
全な溶液が得られるようにした。この溶液を、氷
浴中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブチルク
ロロホルメート15.0ml（0.116モル）を滴下して
処理した。1.5時間後、０ないし５℃で、この混
合物を、ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩
28.0g（0.116モル）と、トリエチルアミン15.8ml
（0.116モル）と、乾燥DMF100mlとからなる混合
物で処理した。得られる混合物を、氷浴で２時間
撹拌してから、室温で24時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを、減圧（１mmまで）下
で蒸発させ、残留物を、５％NaHCO3400mlおよ
びエーテル400mlと１時間撹拌した。得られる混
合物を過し、ケーキを水およびエーテルで洗浄
し、乾燥させてジエステルを得た。 このジエステルを、２−メトキシエタノール
200mlに溶解させ、1NのNaOH100mlで処理した。
この溶液を室温に4.5時間保ち、次に１のH2O
で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸性として
沈澱を完全にさせた。沈澱は過により集めた。
ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてから過、
乾燥を行い粗10−メチル−10−デアザミノプテリ
ンを得た：HPLCは、10−メチル−10−デアザミ
ノプテリン90％と、未反応プテロン酸10％を示し
た。収率は、38％であつた。 分取HPLC（preparativeHPLC）による精製
後、生成物は、次の分析値が得られた：
【表】
例
１−メトキシ−アレン
メチルプロパルギルエーテル（１、4A分子篩
で乾燥）100mlと、カリウムｔ−ブトキシド3gと
からなる混合物を、還流させて４時間窒素を僅か
に通じつつ撹拌した。赤外スペクトルは、転位反
応が実質的に完全であることを示した。この液体
を短路装置により、ドライアイスで冷却した受器
へ蒸留して72gの１−メトキシ−アレンを得た
（ir 1950および850cm-1）。 ３−クロロ−１−メトキシプロペン 乾燥HClの流れを、氷浴で冷却された無水エー
テル700mlに通じた。45gのHClを加えた後、さら
に新たなエーテル267mlを加えた。アリコート
（半量）即ち541ml（HCl25.2g、0.69モル）を、エ
ーテル240mlに１−メトキシ−アレン48.2g（0.69
モル）を含む溶液へ窒素雰囲気下で−78℃で滴下
した。添加は2.5時間要し、内部温度は−70℃未
満に保つた。30分後、この溶液を、24時間、０な
いし５℃で冷蔵庫に保存して、次の段階に直接用
いた。 ４−アミノ−４−デスオキシ−10−エチル−10−
デアザプテロン酸 1928mlの乾燥THFに蒸留したばかりのジイソ
プロピルアミン192.8ml（1.38モル）を含む溶液
を、０ないし５℃に冷却し、ヘキサンに862ml
（1.38モル）1.6Mブチルリチウムを含む溶液を、
温度０ないし５℃に保ちつつ滴下した。この混合
物を、さらに30分間撹拌し、385mlの乾燥THFに
113g（0.69モル）の乾燥ｐ−プロピル安息香酸
（R1＝Ｈ、R2＝C2H3）を含む溶液を、０ないし
５℃で滴下した。この温度で赤色のこの混合物
を、3.5時間、撹拌し、次に25時間、冷い部屋で
０ないし５℃に保つた。次に前記の３−クロロ−
１−メトキシプロペンのエーテル溶液を、０ない
し５℃で1.5時間で滴下した（この添加期間の終
りに赤色は消失した）。２時間後、溶剤を減圧で
除去し、残留物を、水１とエーテル１とへ配
分されるようにした。水性の部分を冷却し、気体
のCO2で処理してPH８ないし９にしてから240ml
のCH2Cl2を加えた。次にCH2Cl2に1MBr2を含む
ものを、０ないし５℃で撹拌を行いつつ滴下し赤
色が消失しないまで加えた（85％のBr2の吸収が
みられた）。固体のNaHCO3を時々加えてPH７な
いし８を保つようにした。得られた混合物を、
6NのHCl（50mlまで）でPH２までの酸味とした。
CH2Cl2層を除去し、水性部分をさらに200mlの
CH2Cl2で抽出した。この有機抽出物を一緒にし
てMgSO4で乾燥後、減圧で蒸発させて粗ブロモ
アルデヒド酸の橙色シロツプ状残留物を得た。 ２，４，５，６−テトラアミノピリミジンサル
フエート（Aldrich）156.2g（0.66モル）、BaCl2・
2H2O160.3g（0.65モル）および水３からなる混
合物を、1.5時間、室温で撹拌した。この混合物
を、70℃に加温して過し、液を室温まで冷却
した。液は、10％NaOHでPH３ないし４に調
節して、45℃に加温してから氷酢酸1075mlに前記
のブロモアルデヒドを含むもので10分間処理し
た。得られる混合物を50℃で1.5時間撹拌し、デ
カントして不溶性のガム質を除去してから室温ま
で冷却した。ジヒドロプテリジンを含有する溶液
を、KI3が脱色するまで水性KI3（81.9gのI2−
156.2gのKI−1075mlのH2Oから得る）で滴下し
て処理した。得られる溶液を、24時間静置させて
から、黄色の沈澱を集め、水およびエタノールで
洗浄してから乾燥させた。この物質を、濃
NH4OH20mlを含むH2O1800mlと共に２時間撹拌
してから過した。液を、酢酸で酸性として生
成物を沈澱させて集め、水洗後、乾燥した収率は
32％であり、メタノールから結晶させた後の分析
値は次の如くであつた：
で乾燥）100mlと、カリウムｔ−ブトキシド3gと
からなる混合物を、還流させて４時間窒素を僅か
に通じつつ撹拌した。赤外スペクトルは、転位反
応が実質的に完全であることを示した。この液体
を短路装置により、ドライアイスで冷却した受器
へ蒸留して72gの１−メトキシ−アレンを得た
（ir 1950および850cm-1）。 ３−クロロ−１−メトキシプロペン 乾燥HClの流れを、氷浴で冷却された無水エー
テル700mlに通じた。45gのHClを加えた後、さら
に新たなエーテル267mlを加えた。アリコート
（半量）即ち541ml（HCl25.2g、0.69モル）を、エ
ーテル240mlに１−メトキシ−アレン48.2g（0.69
モル）を含む溶液へ窒素雰囲気下で−78℃で滴下
した。添加は2.5時間要し、内部温度は−70℃未
満に保つた。30分後、この溶液を、24時間、０な
いし５℃で冷蔵庫に保存して、次の段階に直接用
いた。 ４−アミノ−４−デスオキシ−10−エチル−10−
デアザプテロン酸 1928mlの乾燥THFに蒸留したばかりのジイソ
プロピルアミン192.8ml（1.38モル）を含む溶液
を、０ないし５℃に冷却し、ヘキサンに862ml
（1.38モル）1.6Mブチルリチウムを含む溶液を、
温度０ないし５℃に保ちつつ滴下した。この混合
物を、さらに30分間撹拌し、385mlの乾燥THFに
113g（0.69モル）の乾燥ｐ−プロピル安息香酸
（R1＝Ｈ、R2＝C2H3）を含む溶液を、０ないし
５℃で滴下した。この温度で赤色のこの混合物
を、3.5時間、撹拌し、次に25時間、冷い部屋で
０ないし５℃に保つた。次に前記の３−クロロ−
１−メトキシプロペンのエーテル溶液を、０ない
し５℃で1.5時間で滴下した（この添加期間の終
りに赤色は消失した）。２時間後、溶剤を減圧で
除去し、残留物を、水１とエーテル１とへ配
分されるようにした。水性の部分を冷却し、気体
のCO2で処理してPH８ないし９にしてから240ml
のCH2Cl2を加えた。次にCH2Cl2に1MBr2を含む
ものを、０ないし５℃で撹拌を行いつつ滴下し赤
色が消失しないまで加えた（85％のBr2の吸収が
みられた）。固体のNaHCO3を時々加えてPH７な
いし８を保つようにした。得られた混合物を、
6NのHCl（50mlまで）でPH２までの酸味とした。
CH2Cl2層を除去し、水性部分をさらに200mlの
CH2Cl2で抽出した。この有機抽出物を一緒にし
てMgSO4で乾燥後、減圧で蒸発させて粗ブロモ
アルデヒド酸の橙色シロツプ状残留物を得た。 ２，４，５，６−テトラアミノピリミジンサル
フエート（Aldrich）156.2g（0.66モル）、BaCl2・
2H2O160.3g（0.65モル）および水３からなる混
合物を、1.5時間、室温で撹拌した。この混合物
を、70℃に加温して過し、液を室温まで冷却
した。液は、10％NaOHでPH３ないし４に調
節して、45℃に加温してから氷酢酸1075mlに前記
のブロモアルデヒドを含むもので10分間処理し
た。得られる混合物を50℃で1.5時間撹拌し、デ
カントして不溶性のガム質を除去してから室温ま
で冷却した。ジヒドロプテリジンを含有する溶液
を、KI3が脱色するまで水性KI3（81.9gのI2−
156.2gのKI−1075mlのH2Oから得る）で滴下し
て処理した。得られる溶液を、24時間静置させて
から、黄色の沈澱を集め、水およびエタノールで
洗浄してから乾燥させた。この物質を、濃
NH4OH20mlを含むH2O1800mlと共に２時間撹拌
してから過した。液を、酢酸で酸性として生
成物を沈澱させて集め、水洗後、乾燥した収率は
32％であり、メタノールから結晶させた後の分析
値は次の如くであつた：
【表】
10−エチル−10−デアザミノプテリン
プテロン酸19.6g（0.058モル）、トリエチルアミ
ン15.8ml（0.116モル）および乾燥DMF900mlから
なる混合物を撹拌しつつ80℃に加温してほぼ完全
な溶液が得られるようにした。この溶液を、氷浴
中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブチルクロ
ロホルメート15.0ml（0.116モル）を滴下して処
理した。1.5時間後、０ないし５℃で、この混合
物を、ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩28.0g
（0.116モル）と、トリエチルアミン15.8ml（0.116
モル）と、乾燥DMF100mlとからなる混合物で処
理した。得られる混合物を、氷浴で２時間撹拌し
てから、室温で24時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを、減圧（１mmまで）下
で蒸発させ、残留物を、５％NaHCO3400mlおよ
びエーテル400mlと１時間撹拌した。得られる混
合物を過し、ケーキを水およびエーテルで洗浄
し、乾燥させてジエステルを得た。 このジエステルを、２−メトキシエタノール
200mlに溶解させ、1NのNaOH100mlで処理した。
この溶液を室温に4.5時間保ち、次に１のH2O
で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸性として
沈澱を完全にさせた。沈澱は、過により集め
た。ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてから
過、乾燥を行い粗10−エチル−10−デアザミノプ
テリンを得た；HPLCは、10−エチル−10−デア
ザミノプテリン90％と、未反応プテロン酸10％を
示した。収率は、30％であつた。 分取HPLCによる精製後、生成物は、次の分析
値が得られた：
ン15.8ml（0.116モル）および乾燥DMF900mlから
なる混合物を撹拌しつつ80℃に加温してほぼ完全
な溶液が得られるようにした。この溶液を、氷浴
中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブチルクロ
ロホルメート15.0ml（0.116モル）を滴下して処
理した。1.5時間後、０ないし５℃で、この混合
物を、ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩28.0g
（0.116モル）と、トリエチルアミン15.8ml（0.116
モル）と、乾燥DMF100mlとからなる混合物で処
理した。得られる混合物を、氷浴で２時間撹拌し
てから、室温で24時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを、減圧（１mmまで）下
で蒸発させ、残留物を、５％NaHCO3400mlおよ
びエーテル400mlと１時間撹拌した。得られる混
合物を過し、ケーキを水およびエーテルで洗浄
し、乾燥させてジエステルを得た。 このジエステルを、２−メトキシエタノール
200mlに溶解させ、1NのNaOH100mlで処理した。
この溶液を室温に4.5時間保ち、次に１のH2O
で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸性として
沈澱を完全にさせた。沈澱は、過により集め
た。ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてから
過、乾燥を行い粗10−エチル−10−デアザミノプ
テリンを得た；HPLCは、10−エチル−10−デア
ザミノプテリン90％と、未反応プテロン酸10％を
示した。収率は、30％であつた。 分取HPLCによる精製後、生成物は、次の分析
値が得られた：
【表】
例
１−メトキシ−アレン
メチルプロパルギルエーテル（１、4Aの篩で
乾燥）100mlと、カリウムｔ−ブトキシド3gとか
らなる混合物を、還流させて４時間窒素を僅かに
通じつつ撹拌した。赤外スペクトルは、転位反応
が実質的に完全であることを示した。この液体
を、短路装置により、ドライアイスで冷却した受
器へ蒸留して72gの１−メトキシ−アレンを得た
（ir 1950および850cm-1）。 ３−クロロ−１−メトキシプロペン 乾燥HClの流れを、氷浴で冷却された無水エー
テル700mlに通じた。45gのHClを加た後、さらに
新たなエーテル267mlを加えた。アリコート（半
量）即ち541ml（HCl25.2g、0.69モル）を、エー
テル240mlに１−メトキシ−アレン48.2g（0.69モ
ル）を含む溶液へ窒素雰囲気下で−78℃で滴下し
た。添加は2.5時間要し、内部温度は−70℃未満
に保つた。30分後、この溶液を、24時間、０ない
し５℃で冷蔵庫に保存して、次の段階に直接用い
た。 ４−アミノ−４−デスオキシ−10，10−ジメチル
−10−デアザプテロン酸 1928mlの乾燥THFに蒸留したばかりのジイソ
プロピルアミン192.8ml（1.38モル）を含む溶液
を、０ないし５℃に冷却し、ヘキサンに862ml
（1.38モル）1.6Mブチルリチウムを含む溶液を、
温度０ないし５℃に保ちつつ滴下した。この混合
物を、さらに30分間撹拌し、300mlの乾燥HMPA
に113g（0.69モル）の乾燥ｐ−イソプロピル安息
香酸（R1およびR2＝CH3）を含む溶液を、０な
いし５℃で滴下した。この温度で赤色のこの混合
物を、１時間、撹拌し、次に15時間、室温に保つ
た。次に前記の３−クロロ−１−メトキシプロペ
ンのエーテル溶液を、０ないし５℃で1.5時間で
滴下した（この添加期間の終りに赤色は消失し
た）。２時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物を、
水１とエーテル１へ配分されるようにした。
水性の部分を冷却し、気体のCO2で処理してPH８
ないし９にしてから240mlのCH2Cl2を加えた。次
にCH2Cl2に1MBr2を含むものを、０ないし５℃
で撹拌を行いつつ滴下し赤色が消失しないまで加
えた（82％のBr2の吸収がみられた）。固体の
NaHCO3を時々加えてPH７ないし８を保つよう
にした。得られた混合物を、6NのHCl（50mlま
で）でPH２までの酸性とした。CH2Cl2層を除去
し、水性部分をさらに200mlのCH2Cl2で抽出し
た。この有機抽出物を一緒にしてMgSO4で乾燥
後、減圧で蒸発させて粗ブロモアルデヒド酸の橙
色シロツプ状残留物を得た。 ２，４，５，６−テトラアミノピリミジンサル
フエート（Aldrich）156.2g（0.66モル）、BaCl2・
2H2O160.3g（0.65モル）および水３からなる混
合物を、1.5時間、室温で撹拌した。この混合物
を、70℃に加温して過し、液を室温まで冷却
した。液は、10％NaOHでPH３ないし４に調
節して、45℃に加温してから氷酢酸1075mlに前記
のブロモアルデヒドを含むもので10分間処理し
た。得られる混合物を50℃で1.5時間撹拌し、デ
カントして不溶性のガム質を除去してから室温ま
で冷却した。ジヒドロプテリジンを含有する溶液
を、KI3が脱色するまで水性KI3（81.9gのI2−
156.2gのKI−1075mlのH2Oから得る）で滴下し
て処理した。得られる溶液を、24時間静置させて
から、黄色の沈澱を集め、水およびエタノールで
洗浄してから乾燥させた。この物質を、濃
NH4OH20mlを含むH2O1800mlと共に２時間撹拌
してから過した。液を、酢酸で酸性として生
成物を沈澱させて集め、水洗後、乾燥した収率は
13％であり、分析値は次の如くであつた：
乾燥）100mlと、カリウムｔ−ブトキシド3gとか
らなる混合物を、還流させて４時間窒素を僅かに
通じつつ撹拌した。赤外スペクトルは、転位反応
が実質的に完全であることを示した。この液体
を、短路装置により、ドライアイスで冷却した受
器へ蒸留して72gの１−メトキシ−アレンを得た
（ir 1950および850cm-1）。 ３−クロロ−１−メトキシプロペン 乾燥HClの流れを、氷浴で冷却された無水エー
テル700mlに通じた。45gのHClを加た後、さらに
新たなエーテル267mlを加えた。アリコート（半
量）即ち541ml（HCl25.2g、0.69モル）を、エー
テル240mlに１−メトキシ−アレン48.2g（0.69モ
ル）を含む溶液へ窒素雰囲気下で−78℃で滴下し
た。添加は2.5時間要し、内部温度は−70℃未満
に保つた。30分後、この溶液を、24時間、０ない
し５℃で冷蔵庫に保存して、次の段階に直接用い
た。 ４−アミノ−４−デスオキシ−10，10−ジメチル
−10−デアザプテロン酸 1928mlの乾燥THFに蒸留したばかりのジイソ
プロピルアミン192.8ml（1.38モル）を含む溶液
を、０ないし５℃に冷却し、ヘキサンに862ml
（1.38モル）1.6Mブチルリチウムを含む溶液を、
温度０ないし５℃に保ちつつ滴下した。この混合
物を、さらに30分間撹拌し、300mlの乾燥HMPA
に113g（0.69モル）の乾燥ｐ−イソプロピル安息
香酸（R1およびR2＝CH3）を含む溶液を、０な
いし５℃で滴下した。この温度で赤色のこの混合
物を、１時間、撹拌し、次に15時間、室温に保つ
た。次に前記の３−クロロ−１−メトキシプロペ
ンのエーテル溶液を、０ないし５℃で1.5時間で
滴下した（この添加期間の終りに赤色は消失し
た）。２時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物を、
水１とエーテル１へ配分されるようにした。
水性の部分を冷却し、気体のCO2で処理してPH８
ないし９にしてから240mlのCH2Cl2を加えた。次
にCH2Cl2に1MBr2を含むものを、０ないし５℃
で撹拌を行いつつ滴下し赤色が消失しないまで加
えた（82％のBr2の吸収がみられた）。固体の
NaHCO3を時々加えてPH７ないし８を保つよう
にした。得られた混合物を、6NのHCl（50mlま
で）でPH２までの酸性とした。CH2Cl2層を除去
し、水性部分をさらに200mlのCH2Cl2で抽出し
た。この有機抽出物を一緒にしてMgSO4で乾燥
後、減圧で蒸発させて粗ブロモアルデヒド酸の橙
色シロツプ状残留物を得た。 ２，４，５，６−テトラアミノピリミジンサル
フエート（Aldrich）156.2g（0.66モル）、BaCl2・
2H2O160.3g（0.65モル）および水３からなる混
合物を、1.5時間、室温で撹拌した。この混合物
を、70℃に加温して過し、液を室温まで冷却
した。液は、10％NaOHでPH３ないし４に調
節して、45℃に加温してから氷酢酸1075mlに前記
のブロモアルデヒドを含むもので10分間処理し
た。得られる混合物を50℃で1.5時間撹拌し、デ
カントして不溶性のガム質を除去してから室温ま
で冷却した。ジヒドロプテリジンを含有する溶液
を、KI3が脱色するまで水性KI3（81.9gのI2−
156.2gのKI−1075mlのH2Oから得る）で滴下し
て処理した。得られる溶液を、24時間静置させて
から、黄色の沈澱を集め、水およびエタノールで
洗浄してから乾燥させた。この物質を、濃
NH4OH20mlを含むH2O1800mlと共に２時間撹拌
してから過した。液を、酢酸で酸性として生
成物を沈澱させて集め、水洗後、乾燥した収率は
13％であり、分析値は次の如くであつた：
【表】
10，10−ジメチル−10−デアザミノプテリン
プテロン酸19.6g（0.058モル）、トリエチルアミ
ン15.8ml（0.116モル）および乾燥DMF900mlから
なる混合物を、撹拌しつつ80℃に加温してほぼ完
全な溶液が得られるようにした。この溶液を、氷
浴中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブチルク
ロロホルメート15.0ml（0.116モル）を滴下して
処理した。1.5時間後、０ないし５℃で、この混
合物を、ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩
28.0g（0.116モル）と、トリエチルアミン15.8ml
（0.116モル）と、乾燥DMF100mlとからなる混合
物で処理した。得られる混合物を、氷浴で２時間
撹拌してから、室温で24時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを、減圧（１mmまで）下
で蒸発させ、残留物を、５％NaHCO3400mlおよ
びエーテル400mlと１時間撹拌した。得られる混
合物を過し、ケーキを水およびエーテルで洗浄
し、乾燥させてジエステルを得た。 このジエステルを、２−メトキシエタノール
200mlに溶解させ、1NのNaOH100mlで処理した。
この溶液を室温に4.5時間保ち、次に１のH2O
で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸性として
沈澱を完全にさせた。沈澱は過により集めた。
ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてから過、
乾燥を行い粗10，10−ジメチル−10−デアザミノ
プテリンを得た：HPLCは、10，10−ジメチル−
10−デアザミノプテリン90％と、未反応プテロン
酸10％を示した。収率は、26％であつた。 分取HPLCによる精製後、生成物は、次の分析
値が得られた：
ン15.8ml（0.116モル）および乾燥DMF900mlから
なる混合物を、撹拌しつつ80℃に加温してほぼ完
全な溶液が得られるようにした。この溶液を、氷
浴中で０ないし５℃に冷却し、次にイソブチルク
ロロホルメート15.0ml（0.116モル）を滴下して
処理した。1.5時間後、０ないし５℃で、この混
合物を、ジエチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩
28.0g（0.116モル）と、トリエチルアミン15.8ml
（0.116モル）と、乾燥DMF100mlとからなる混合
物で処理した。得られる混合物を、氷浴で２時間
撹拌してから、室温で24時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを、減圧（１mmまで）下
で蒸発させ、残留物を、５％NaHCO3400mlおよ
びエーテル400mlと１時間撹拌した。得られる混
合物を過し、ケーキを水およびエーテルで洗浄
し、乾燥させてジエステルを得た。 このジエステルを、２−メトキシエタノール
200mlに溶解させ、1NのNaOH100mlで処理した。
この溶液を室温に4.5時間保ち、次に１のH2O
で希釈した。得られる溶液を氷酢酸で酸性として
沈澱を完全にさせた。沈澱は過により集めた。
ケーキは、水と撹拌して再懸濁させてから過、
乾燥を行い粗10，10−ジメチル−10−デアザミノ
プテリンを得た：HPLCは、10，10−ジメチル−
10−デアザミノプテリン90％と、未反応プテロン
酸10％を示した。収率は、26％であつた。 分取HPLCによる精製後、生成物は、次の分析
値が得られた：
【表】
10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
は、そのままで、または薬学的に受け入れられる
希釈剤またはキヤリヤーと組合せて投与され得
る。従つて、本発明は、１投与単位当り0.1ない
し約500mgの10−アルキル−10−デアザミノプテ
リン化合物を、薬学的に受け入れられる無毒で不
活性なこのためのキヤリヤーまたは希釈剤と共に
含む投与単位形式の製薬組成物をも提供する。 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
は、そのまま、または酸付加塩の形で用いること
ができる。これらの塩は、10−アルキル−10−デ
アザミノプテリン分子の１個またはそれ以上の遊
離NH2基で形成される。 酸付加塩は、好ましくは製薬学的に安定な、無
毒の、次の適当な酸との付加塩である：無機酸、
たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および燐
酸、および有機酸、たとえば有機カルボン酸、例
としてグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、リンゴ酸、酒石酸、くえん酸、サリチ
ル酸、ｏ−アセチルオキシ安息香酸、ニコチン酸
およびイソニコチン酸、および有機スルホン酸、
たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ
−スルホン酸およびナフタレン−２−スルホン
酸。 酸付加塩は、公知の方法により、たとえば次の
塩基で処理することにより遊離の化合物に変換さ
れ得る：金属の水酸化物またはアルコキシド、た
とえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物、例として水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムまたは水酸化ウルシウム；
金属の炭酸塩、たとえばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、例とし
てナトリウム、カリウムまたはカルシウムの炭酸
塩または炭酸水素塩；アンモニア；ヒドロキシル
イオン交換樹脂；または他の適当な薬剤で処理し
て遊離の化合物に変換され得る。 酸付加塩は、公知の方法に従つて他の酸付加塩
に変換してもよい：たとえば無機酸との塩を、適
当な希釈剤中に酸の金属塩たとえばナトリウム、
バリウムまたは銀の塩を含むもので処理してもよ
く、この場合、得られる無機塩は、不溶性であ
り、従つて反応媒体から除去される。酸付加塩
は、陰イオン交換プレパレーシヨン（陰イオン交
換樹脂または他の陰イオン交換しうる組成物）で
の処理により他の酸付加塩に変換してもよい。 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
またはその塩は、経口的および非経口的（静脈、
腹腔内、皮内および筋肉内）投与を含む有効な経
路により動物へ投与され得る。投与量は、白血病
または腹水腫瘍を軽減するのに十分とし、白血病
の種類、動物の種類および動物の体重に依存す
る。たとえば、人への投与では、１日当り約0.1
mg／Kgないし約500mg／Kgの範囲内の10−アルキ
ル−10−デアザミノプテリン化合物の投薬量が十
分であろう。この範囲内での50mg／Kgに近い量で
の投薬量は、通常、ロイコボリン（dl−５−ホル
ミルテトラヒドロホレート）と共に投与して毒性
を減ずるようにする。下等テスト動物の処置で
は、同様の投薬範囲を、治療に用いる。投薬量の
上限界は、毒性副作用により定まり、人を含めた
処置動物に対する暗探法により定めることができ
る。 投与を便するために、10−アルキル−10−デア
ザミノプテリン化合物またはその塩は、組成物の
形式で、好ましくは、投与量ユニツトの形で提供
され得る。化合物は、そのまま投与してもよい
が、化合物を希釈し取扱いを便する製薬学的に受
け入れられるキヤリヤーと一緒に通常は、投与さ
れる。用語“製薬学的に受け入れられる”とは、
キヤリヤー（およびこれから得られる組成物）
が、無菌で無毒であることを意味する。 キヤリヤーまたは希釈剤は、固体、半固体また
は液体であつてよく、10−デアザミノプテリン化
合物のためのビヒクル、賦形剤（excipient）ま
たは媒体として働き得る。挙げ得る希釈剤および
キヤリヤーは、ラクトース、ブドウ糖、サクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビ
アゴム、燐酸カルシウム、鉱油、カカア脂、テオ
ブロマ属（theobroma）から得た油脂、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロツプ、メチ
ルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、メチル−およびプロピル−ヒドロ
キシベンゾエート、タルクまたはマグネシウムス
テアレートである。 取扱いを便するために、10−アルキル−10−デ
アザミノプテリン化合物は、特に投与量ユニツト
で用いることを意図する場合、カプセル、カシエ
ー、ゼラチン、紙または他の容器に閉じ込めて
も、すなわち包封してもよい。投与量ユニツト
は、たとえば、錠剤、カプセル、坐薬またはカシ
エーの形をとることができる。 次の例は、10−アルキル−10−デアザミノプテ
リン化合物またはその塩がつくられる投与量ユニ
ツトの各種の形を示す。 例 １ 錠剤組成 mg／錠剤 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
15 ラクトース 86 コーンスターチ（乾燥済） 45.5 ゼラチン 2.5 マグネシウムステアレート 1.0 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
を、粉体にし、篩にかけ、ラクトースおよび30mg
のコーンスターチ（いずれも篩にかけたもの）と
十分混合する。 混合したこの粉体は、水にゼラチンを混合し、
加熱して10％ｗ／ｗ溶液としたゼラチン溶液によ
り塊状とする。この塊状物を、篩に通して粒状と
し、この湿潤粒状物を40℃で乾燥する。 乾燥した粒状物を、再度篩に通し、残りのスタ
ーチとマグネシウムステアレートとを加えよく混
合した。 この粒状物を圧縮しそれぞれ150mgの重さの錠
剤をつくつた。 例 ２ 錠剤組成 mg／錠剤 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
100 ラクトース 39 コーンスターチ（乾燥済） 80 ゼラチン 4.0 マグネシウムステアレート 2.0 製法は、粒状物をつくるときスターチを60mg用
い、錠剤をつくる際20mg用いる点を別として例１
と同様とした。 例 ３ カプセル組成物 mg／カプセル 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
250 ラクトース 150 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
およびラクトースを篩にかけ、粉末をよく一緒に
混合してから適当な大きさの硬質ゼラチンカプセ
ルに充填し各カプセルが、400mgの混合粉末を含
むようにする。 例 ４ 坐薬 mg／坐薬 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
50 テオブロマ属から得た油脂 950 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
を、粉末となし、篩にかけ、テオブロマ属から得
た溶融油脂で45゜でトリチユレーシヨンして滑ら
かな懸濁物を得る。 この混合物を、よく撹拌し、それぞれ呼称1g
の容量の型に注ぎ込み坐剤をつくつた。 例 ５ カシエー mg／カシエー 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
100 ラクトース 400 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
を、篩にかけ、予め篩にかけたラクトースと混合
し、適当な大きさのカシエーにそれぞれ500mg含
むように入れた。 例 ６ 筋肉内注入 （水性媒体に含むようにした無菌懸濁液） mg 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
10 くえん酸ナトリウム 5.7 ナトリウムカルボキシメチルセルロース（低粘
度グレード） 2.0 メチルパラ−ヒドロキシベンゾエート 1.5 プロピルパラ−ヒドロキシベンゾエート 0.2 注入用の水で1.0mlとする 例 ７ 腹腔内静脈注入または皮下注入 （水性キヤリヤ−システムに含むようにした無
菌懸濁液） mg 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合
物、塩酸付加塩 15 くえん塩ナトリウム 5.7 ナトリウムカルボキシメチルセルロース（低粘
度級） 2.0 メチルパラ−ヒドロキシベンゾエート 1.5 プロピル−ヒドロキシベンゾエート 0.2 注入用の水で1.0mlとする 次の例は、標準的なテスト手順を用いた10−ア
ルキル−10−デアザミノプテリンの投与を示すも
のである。 例８および９ 水酸化ナトリウム（0.1Nのもの0.2ml）を、10
−メチル−10−デアザミノプテリン５mgに加え
た。次に蒸留水を加えてから、PHを7.0に調節し、
さらにこの溶液を蒸留水で希釈して10mlとした。
この溶液を例８で用いた。 10−エチル−10−デアザミノプテリンから同様
にして溶液をつくり、この溶液を例９で用いた。 得られる溶液の２つのバツチおよびその希釈物
を、0.1mlのアリコートとして腹腔内注入により
Ｌ／210白血病BD(2)F1雌マウス（A.R.Schmid，
Madison，Wis.）に投与した。注入は、１日１
回で、１週に３回とし（月曜、水曜、金曜）、腫
瘍移植（106細胞／マウス）１日後に開始した。
治療は、動物が死亡するまで続けた。 比較の目的および対照として、全く同じテスト
条件下で、10−メチル−10−デアザミノプテリン
または10−エチル−10−デアザミノプテリンの代
りにメソトレキセートを投与してＬ／210白血病
BD(2)F1雌マウスを用いて一連の平行テストを同
時に行なつた。 テストの方法、Ｌ／210白血病の保持と移植は、
Hutchinson，D.J.，Robinson，D.C.，Martin，
D.，Ittensohn，O.L.およびDillenberg，Journal
Cancer Res.22 57−72（1962）の方法に従う。10
−メチル−10−デアザミノプテリンおよび10−エ
チル−10−デアザミノプテリンの抗白血病活性
は、未処理対照と比較して、最大許容レベルまで
の各種投与量で得られた中央値寿命の増加として
メソトレキセートに対し評価した。各種投与量の
毒性は、腫瘍のみられない最終的な死および体重
減の程度により評価した。 Ｌ／210白血病に対し得られた典型的結果を次
に示す： Ｌ／210白血病 接種物 ：106細胞 宿主 ：BD(2)F1雌マウス ビヒクル
：緩衝させたイソサリン（Buffered isosaline） スケジユール ：１日おき×５回
は、そのままで、または薬学的に受け入れられる
希釈剤またはキヤリヤーと組合せて投与され得
る。従つて、本発明は、１投与単位当り0.1ない
し約500mgの10−アルキル−10−デアザミノプテ
リン化合物を、薬学的に受け入れられる無毒で不
活性なこのためのキヤリヤーまたは希釈剤と共に
含む投与単位形式の製薬組成物をも提供する。 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
は、そのまま、または酸付加塩の形で用いること
ができる。これらの塩は、10−アルキル−10−デ
アザミノプテリン分子の１個またはそれ以上の遊
離NH2基で形成される。 酸付加塩は、好ましくは製薬学的に安定な、無
毒の、次の適当な酸との付加塩である：無機酸、
たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および燐
酸、および有機酸、たとえば有機カルボン酸、例
としてグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、リンゴ酸、酒石酸、くえん酸、サリチ
ル酸、ｏ−アセチルオキシ安息香酸、ニコチン酸
およびイソニコチン酸、および有機スルホン酸、
たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ
−スルホン酸およびナフタレン−２−スルホン
酸。 酸付加塩は、公知の方法により、たとえば次の
塩基で処理することにより遊離の化合物に変換さ
れ得る：金属の水酸化物またはアルコキシド、た
とえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物、例として水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムまたは水酸化ウルシウム；
金属の炭酸塩、たとえばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、例とし
てナトリウム、カリウムまたはカルシウムの炭酸
塩または炭酸水素塩；アンモニア；ヒドロキシル
イオン交換樹脂；または他の適当な薬剤で処理し
て遊離の化合物に変換され得る。 酸付加塩は、公知の方法に従つて他の酸付加塩
に変換してもよい：たとえば無機酸との塩を、適
当な希釈剤中に酸の金属塩たとえばナトリウム、
バリウムまたは銀の塩を含むもので処理してもよ
く、この場合、得られる無機塩は、不溶性であ
り、従つて反応媒体から除去される。酸付加塩
は、陰イオン交換プレパレーシヨン（陰イオン交
換樹脂または他の陰イオン交換しうる組成物）で
の処理により他の酸付加塩に変換してもよい。 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
またはその塩は、経口的および非経口的（静脈、
腹腔内、皮内および筋肉内）投与を含む有効な経
路により動物へ投与され得る。投与量は、白血病
または腹水腫瘍を軽減するのに十分とし、白血病
の種類、動物の種類および動物の体重に依存す
る。たとえば、人への投与では、１日当り約0.1
mg／Kgないし約500mg／Kgの範囲内の10−アルキ
ル−10−デアザミノプテリン化合物の投薬量が十
分であろう。この範囲内での50mg／Kgに近い量で
の投薬量は、通常、ロイコボリン（dl−５−ホル
ミルテトラヒドロホレート）と共に投与して毒性
を減ずるようにする。下等テスト動物の処置で
は、同様の投薬範囲を、治療に用いる。投薬量の
上限界は、毒性副作用により定まり、人を含めた
処置動物に対する暗探法により定めることができ
る。 投与を便するために、10−アルキル−10−デア
ザミノプテリン化合物またはその塩は、組成物の
形式で、好ましくは、投与量ユニツトの形で提供
され得る。化合物は、そのまま投与してもよい
が、化合物を希釈し取扱いを便する製薬学的に受
け入れられるキヤリヤーと一緒に通常は、投与さ
れる。用語“製薬学的に受け入れられる”とは、
キヤリヤー（およびこれから得られる組成物）
が、無菌で無毒であることを意味する。 キヤリヤーまたは希釈剤は、固体、半固体また
は液体であつてよく、10−デアザミノプテリン化
合物のためのビヒクル、賦形剤（excipient）ま
たは媒体として働き得る。挙げ得る希釈剤および
キヤリヤーは、ラクトース、ブドウ糖、サクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビ
アゴム、燐酸カルシウム、鉱油、カカア脂、テオ
ブロマ属（theobroma）から得た油脂、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロツプ、メチ
ルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、メチル−およびプロピル−ヒドロ
キシベンゾエート、タルクまたはマグネシウムス
テアレートである。 取扱いを便するために、10−アルキル−10−デ
アザミノプテリン化合物は、特に投与量ユニツト
で用いることを意図する場合、カプセル、カシエ
ー、ゼラチン、紙または他の容器に閉じ込めて
も、すなわち包封してもよい。投与量ユニツト
は、たとえば、錠剤、カプセル、坐薬またはカシ
エーの形をとることができる。 次の例は、10−アルキル−10−デアザミノプテ
リン化合物またはその塩がつくられる投与量ユニ
ツトの各種の形を示す。 例 １ 錠剤組成 mg／錠剤 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
15 ラクトース 86 コーンスターチ（乾燥済） 45.5 ゼラチン 2.5 マグネシウムステアレート 1.0 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
を、粉体にし、篩にかけ、ラクトースおよび30mg
のコーンスターチ（いずれも篩にかけたもの）と
十分混合する。 混合したこの粉体は、水にゼラチンを混合し、
加熱して10％ｗ／ｗ溶液としたゼラチン溶液によ
り塊状とする。この塊状物を、篩に通して粒状と
し、この湿潤粒状物を40℃で乾燥する。 乾燥した粒状物を、再度篩に通し、残りのスタ
ーチとマグネシウムステアレートとを加えよく混
合した。 この粒状物を圧縮しそれぞれ150mgの重さの錠
剤をつくつた。 例 ２ 錠剤組成 mg／錠剤 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
100 ラクトース 39 コーンスターチ（乾燥済） 80 ゼラチン 4.0 マグネシウムステアレート 2.0 製法は、粒状物をつくるときスターチを60mg用
い、錠剤をつくる際20mg用いる点を別として例１
と同様とした。 例 ３ カプセル組成物 mg／カプセル 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
250 ラクトース 150 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
およびラクトースを篩にかけ、粉末をよく一緒に
混合してから適当な大きさの硬質ゼラチンカプセ
ルに充填し各カプセルが、400mgの混合粉末を含
むようにする。 例 ４ 坐薬 mg／坐薬 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
50 テオブロマ属から得た油脂 950 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
を、粉末となし、篩にかけ、テオブロマ属から得
た溶融油脂で45゜でトリチユレーシヨンして滑ら
かな懸濁物を得る。 この混合物を、よく撹拌し、それぞれ呼称1g
の容量の型に注ぎ込み坐剤をつくつた。 例 ５ カシエー mg／カシエー 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
100 ラクトース 400 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
を、篩にかけ、予め篩にかけたラクトースと混合
し、適当な大きさのカシエーにそれぞれ500mg含
むように入れた。 例 ６ 筋肉内注入 （水性媒体に含むようにした無菌懸濁液） mg 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
10 くえん酸ナトリウム 5.7 ナトリウムカルボキシメチルセルロース（低粘
度グレード） 2.0 メチルパラ−ヒドロキシベンゾエート 1.5 プロピルパラ−ヒドロキシベンゾエート 0.2 注入用の水で1.0mlとする 例 ７ 腹腔内静脈注入または皮下注入 （水性キヤリヤ−システムに含むようにした無
菌懸濁液） mg 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合
物、塩酸付加塩 15 くえん塩ナトリウム 5.7 ナトリウムカルボキシメチルセルロース（低粘
度級） 2.0 メチルパラ−ヒドロキシベンゾエート 1.5 プロピル−ヒドロキシベンゾエート 0.2 注入用の水で1.0mlとする 次の例は、標準的なテスト手順を用いた10−ア
ルキル−10−デアザミノプテリンの投与を示すも
のである。 例８および９ 水酸化ナトリウム（0.1Nのもの0.2ml）を、10
−メチル−10−デアザミノプテリン５mgに加え
た。次に蒸留水を加えてから、PHを7.0に調節し、
さらにこの溶液を蒸留水で希釈して10mlとした。
この溶液を例８で用いた。 10−エチル−10−デアザミノプテリンから同様
にして溶液をつくり、この溶液を例９で用いた。 得られる溶液の２つのバツチおよびその希釈物
を、0.1mlのアリコートとして腹腔内注入により
Ｌ／210白血病BD(2)F1雌マウス（A.R.Schmid，
Madison，Wis.）に投与した。注入は、１日１
回で、１週に３回とし（月曜、水曜、金曜）、腫
瘍移植（106細胞／マウス）１日後に開始した。
治療は、動物が死亡するまで続けた。 比較の目的および対照として、全く同じテスト
条件下で、10−メチル−10−デアザミノプテリン
または10−エチル−10−デアザミノプテリンの代
りにメソトレキセートを投与してＬ／210白血病
BD(2)F1雌マウスを用いて一連の平行テストを同
時に行なつた。 テストの方法、Ｌ／210白血病の保持と移植は、
Hutchinson，D.J.，Robinson，D.C.，Martin，
D.，Ittensohn，O.L.およびDillenberg，Journal
Cancer Res.22 57−72（1962）の方法に従う。10
−メチル−10−デアザミノプテリンおよび10−エ
チル−10−デアザミノプテリンの抗白血病活性
は、未処理対照と比較して、最大許容レベルまで
の各種投与量で得られた中央値寿命の増加として
メソトレキセートに対し評価した。各種投与量の
毒性は、腫瘍のみられない最終的な死および体重
減の程度により評価した。 Ｌ／210白血病に対し得られた典型的結果を次
に示す： Ｌ／210白血病 接種物 ：106細胞 宿主 ：BD(2)F1雌マウス ビヒクル
：緩衝させたイソサリン（Buffered isosaline） スケジユール ：１日おき×５回
【表】
テストマウスの寿命は、10−メチル−10−デア
ザミノプテリンおよび10−エチル−10−デアザミ
ノプテリンの投与により非常に延びることが前記
の結果から明かである。投与量を増加させると寿
命を延長し、最長寿命は、最大投与量約22mg／Kg
で得られ、この最大投与量では、体重の減量から
判るように僅かな毒性がみられる。体重の減量は
25−26グラムのマウスから出発して皮下投与で12
mg／Kgの投与量で10−メチル−10−デアザミノプ
テリンおよび10−エチル−10−デアザミノプテリ
ンの場合共に０±100mg、18mg／Kgの投与量で共
に1000mg±100mgであつた。結果は、同じ投与量
で、10−メチル−10−デアザミノプテリンおよび
10−エチル−10−デアザミノプテリンが、メソト
レキセートに優ることを示し、そしてメソトレキ
セートが、有効であるとされているので、10−メ
チル−および10−エチル−10−デアザミノプテリ
ンは投与に関し同じ条件下でメソトレキセートと
少なくとも同じに有効であるかおそらくはそれ以
上に僅かに強力であると予期される。10−メチル
−10−デアザミノプテリンおよび10−エチル−10
−デアザミノプテリンの有力な抗白血病活性は、
これらのテスト結果から明白である。 例 10 ネズミリンパ系白血病（L1210）およびネズミ
肉腫（S180）の腫瘍細胞を接種した雌マウスを
使用して、本発明による10−アルキル−10−デア
ザミノプテリンの抗腫瘍活性を10−デアザミノプ
テリンのそれと、最大耐容レベルまでの種々の投
与量における50％生存期間、寿命増加率、および
細胞殺滅により比較した。試験法および細胞の保
存および移植法は前記Hutchinson等、Cancer
Research、22、57−72（1962）の方法の変形であ
つた。 投与すべき活性化合物の溶液を水酸化ナトリウ
ム中でPH７で調製し、そしてこの溶液を0.1mlの
アリコートとしてマウスに皮下注射により投与し
た。注射は、マウスあたり106細胞を腹腔内に腫
瘍移植した１日後から出発して１日おきに１回、
合計５回の注射で行なつた。 得られた結果を次に示す。 腫瘍接種＝106細胞、腹腔内 Rx移植後24時間で開始 スケジユール＝１日おき×５、皮下
ザミノプテリンおよび10−エチル−10−デアザミ
ノプテリンの投与により非常に延びることが前記
の結果から明かである。投与量を増加させると寿
命を延長し、最長寿命は、最大投与量約22mg／Kg
で得られ、この最大投与量では、体重の減量から
判るように僅かな毒性がみられる。体重の減量は
25−26グラムのマウスから出発して皮下投与で12
mg／Kgの投与量で10−メチル−10−デアザミノプ
テリンおよび10−エチル−10−デアザミノプテリ
ンの場合共に０±100mg、18mg／Kgの投与量で共
に1000mg±100mgであつた。結果は、同じ投与量
で、10−メチル−10−デアザミノプテリンおよび
10−エチル−10−デアザミノプテリンが、メソト
レキセートに優ることを示し、そしてメソトレキ
セートが、有効であるとされているので、10−メ
チル−および10−エチル−10−デアザミノプテリ
ンは投与に関し同じ条件下でメソトレキセートと
少なくとも同じに有効であるかおそらくはそれ以
上に僅かに強力であると予期される。10−メチル
−10−デアザミノプテリンおよび10−エチル−10
−デアザミノプテリンの有力な抗白血病活性は、
これらのテスト結果から明白である。 例 10 ネズミリンパ系白血病（L1210）およびネズミ
肉腫（S180）の腫瘍細胞を接種した雌マウスを
使用して、本発明による10−アルキル−10−デア
ザミノプテリンの抗腫瘍活性を10−デアザミノプ
テリンのそれと、最大耐容レベルまでの種々の投
与量における50％生存期間、寿命増加率、および
細胞殺滅により比較した。試験法および細胞の保
存および移植法は前記Hutchinson等、Cancer
Research、22、57−72（1962）の方法の変形であ
つた。 投与すべき活性化合物の溶液を水酸化ナトリウ
ム中でPH７で調製し、そしてこの溶液を0.1mlの
アリコートとしてマウスに皮下注射により投与し
た。注射は、マウスあたり106細胞を腹腔内に腫
瘍移植した１日後から出発して１日おきに１回、
合計５回の注射で行なつた。 得られた結果を次に示す。 腫瘍接種＝106細胞、腹腔内 Rx移植後24時間で開始 スケジユール＝１日おき×５、皮下
【表】
例 11
本発明による10−アルキル−10−デアザミノプ
テリンを10−デアザミノプテリンと、ネズミ白血
病（Ｌ 1210）、ヒトＴ細胞白血病（Molt3）、ヒ
トＢ細胞白血病（Manca）および前骨髄系白血
病（HL 60）の培地中における生長阻止に関し
て比較した。結果は50％生長阻止に要する各剤の
濃度（IC50＝μM）として表わす。
テリンを10−デアザミノプテリンと、ネズミ白血
病（Ｌ 1210）、ヒトＴ細胞白血病（Molt3）、ヒ
トＢ細胞白血病（Manca）および前骨髄系白血
病（HL 60）の培地中における生長阻止に関し
て比較した。結果は50％生長阻止に要する各剤の
濃度（IC50＝μM）として表わす。
【表】
例10および11の結果から、本発明による10−ア
ルキル−10−デアザミノプテリンは10−デアザミ
ノプテリンおよびメソトレキセートよりも大きい
抗腫瘍効力を有することがわかる。 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
は、各種の腹水腫瘍の治療に用いることができ
る。
ルキル−10−デアザミノプテリンは10−デアザミ
ノプテリンおよびメソトレキセートよりも大きい
抗腫瘍効力を有することがわかる。 10−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物
は、各種の腹水腫瘍の治療に用いることができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （ここで、R1およびR2は、水素および１ないし
８個の炭素原子を有するアルキルからなるグルー
プからいずれも選択され、R1およびR2の少なく
とも１つがアルキルである）を有する10−アルキ
ル−10−デアザミノプテリン化合物。 ２ R1およびR2の一方がアルキルで、他方が、
水素であることを特徴とする前記第１項に従う10
−アルキル−10−デアザミノプテリン化合物。 ３ アルキルが、エチルであることを特徴とする
前記第２項に従う10−アルキル−10−デアザミノ
プテリン化合物。 ４ アルキルが、メチルであることを特徴とする
前記第２項に従う10−アルキル−10−デアザミノ
プテリン化合物。 ５ R1およびR2のいずれもがアルキルであるこ
とを特徴とする前記第１項に従う10−アルキル−
10−デアザミノプテリン化合物。 ６ アルキルが、メチルであることを特徴とする
前記第５項に従う10−アルキル−10−デアザミノ
プテリン化合物。 ７ 白血病または腹水腫瘍を軽減するのに治療学
的に有効な投与量ユニツト当り約0.1ないし約500
mgの範囲の量の式： （ここで、R1およびR2は、水素および１ないし
８個の炭素原子を有するアルキルからなるグルー
プからいずれも選択され、R1およびR2の少なく
とも１つがアルキルである）を有する10−アルキ
ル−10−デアザミノプテリン化合物を、薬剤学的
に受け入れられる無毒なキヤリヤーまたは希釈剤
と一緒に含んでなる白血病または腹水腫瘍を治療
するための投与量ユニツトの薬剤組成物。 ８ 10−デアザミノプテリン化合物が、薬剤学的
に受け入れられる酸付加塩または第四級アンモニ
ウム誘導体の形をしていることを特徴とする前記
第７項に従う薬剤組成物。 ９ 錠剤の形式の前記第７または８項に従う薬剤
組成物。 １０ カプセルの形式の前記第７または８項に従
う薬剤組成物。 １１ 坐薬の形式の前記第７または８項に従う薬
剤組成物。 １２ カシエーの形式の前記第７または８項に従
う薬剤組成物。 １３ 無菌水性形式とした前記第７または８項に
従う薬剤組成物。 １４ 水溶液の形式とした前記１３項に従う薬剤
組成物。 １５ 水分散の形式とした前記１３項に従う薬剤
組成物。
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| US06/344,564 US4433147A (en) | 1979-09-17 | 1982-01-22 | Process for preparing 10-deazaminopterins |
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|---|---|---|---|
| JP2135527A Division JPH0334979A (ja) | 1979-09-17 | 1990-05-28 | １０―デアザミノプテリンおよびその１０―アルキル誘導体の製造方法 |
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|---|---|
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| JP2135527A Granted JPH0334979A (ja) | 1979-09-17 | 1990-05-28 | １０―デアザミノプテリンおよびその１０―アルキル誘導体の製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP2135527A Granted JPH0334979A (ja) | 1979-09-17 | 1990-05-28 | １０―デアザミノプテリンおよびその１０―アルキル誘導体の製造方法 |
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|---|---|
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| DE (1) | DE3034843A1 (ja) |
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| ZA (1) | ZA805474B (ja) |
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| US4767761A (en) * | 1987-11-04 | 1988-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Ornithine derivatives and their use as methotrexate-resistant cell inhibitors |
| US4935427A (en) * | 1987-12-31 | 1990-06-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents |
| US5019577A (en) * | 1988-04-15 | 1991-05-28 | Burroughs Welcome Co. | Novel compounds and use |
| US4940713A (en) * | 1988-04-15 | 1990-07-10 | Burroughs Wellcome Co. | Substituted glutamic acids |
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| US4996206A (en) * | 1989-12-11 | 1991-02-26 | The Trustees Of Princeton University | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
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| US4996207A (en) * | 1990-01-18 | 1991-02-26 | Nair Madhavan G | Three new non-polyglutamatable deazaaminopterins |
| US5030634A (en) * | 1990-03-29 | 1991-07-09 | Krumdieck Carlos L | 10-deazaaminopterin: a new arthritis remittive drug |
| US5286726A (en) * | 1990-04-12 | 1994-02-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases |
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