JPH0334999A - 腫瘍部位確認用および／または腫瘍治療用の接合体 - Google Patents
腫瘍部位確認用および／または腫瘍治療用の接合体Info
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- JPH0334999A JPH0334999A JP2100546A JP10054690A JPH0334999A JP H0334999 A JPH0334999 A JP H0334999A JP 2100546 A JP2100546 A JP 2100546A JP 10054690 A JP10054690 A JP 10054690A JP H0334999 A JPH0334999 A JP H0334999A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、その組成によって、生物学的半減期が増大し
、腫瘍組織に優先的に蓄積される接合体に関する。これ
らの接合体は、一方では腫瘍の診断のきわめて感度の高
い核医学的方法を可能にし、他方ではたとえばＸ線診断
、コンピユータ化断層撮影、核スピン断層撮影、電子ス
ピン共鳴スペクトルまたは電子顕微鏡での腫瘍診断に新
しい方法をも提供する。本発明による接合体に光活性成
分を導入するとこれらをさらにレーザー蛍光診断および
悪性腫瘍の光力学的治療に適当なものとする。さらに、
本発明の接合体の腫瘍中への著しい蓄積は腫瘍への細胞
増殖抑制剤の輸送に利用できる。
、腫瘍組織に優先的に蓄積される接合体に関する。これ
らの接合体は、一方では腫瘍の診断のきわめて感度の高
い核医学的方法を可能にし、他方ではたとえばＸ線診断
、コンピユータ化断層撮影、核スピン断層撮影、電子ス
ピン共鳴スペクトルまたは電子顕微鏡での腫瘍診断に新
しい方法をも提供する。本発明による接合体に光活性成
分を導入するとこれらをさらにレーザー蛍光診断および
悪性腫瘍の光力学的治療に適当なものとする。さらに、
本発明の接合体の腫瘍中への著しい蓄積は腫瘍への細胞
増殖抑制剤の輸送に利用できる。
現在広く用いられている腫瘍部位確認技術では、腫瘍関
連抗原に対する特定の抗体の特異性を利用している。こ
の種類の抗体は、とくにこの目的ではモノクローナル抗
体が用いられるが、比較的容易にヨウ素の放射性核種で
直接標識できる。診断または治療に適当な他の放射性核
種たとえばインジウム−１１１による標識は、これらが
適当なキレート剤（たとえばＤＴＰＡ）を介してのみ通
常、抗体に連結できるので、いくラカ困難なことが明ら
かにされている。現在、このキレ−１・法が適用され、
様々な程度の成功を収めている。
連抗原に対する特定の抗体の特異性を利用している。こ
の種類の抗体は、とくにこの目的ではモノクローナル抗
体が用いられるが、比較的容易にヨウ素の放射性核種で
直接標識できる。診断または治療に適当な他の放射性核
種たとえばインジウム−１１１による標識は、これらが
適当なキレート剤（たとえばＤＴＰＡ）を介してのみ通
常、抗体に連結できるので、いくラカ困難なことが明ら
かにされている。現在、このキレ−１・法が適用され、
様々な程度の成功を収めている。
しかしながら、この方法で標識された抗体は、注射後、
放射性核種またはキレート化された放射性核種は生体内
で関連抗体から分離し、したがって標的臓器には全く集
まらないという大きな欠点がある。とくにキレート化金
属（たとえばインジウム−Ｉｌｌ −ＤＴＰＡ）は肝臓
に捕捉され、ここに蓄積する。分離したインジウム−１
１１−ＤＴＰＡ複合体が防御系（網内系）に残ることも
容易に考えられる。これが肝臓または骨髄の領域での腫
瘍における蓄積を検出することが不可能な理由である。
放射性核種またはキレート化された放射性核種は生体内
で関連抗体から分離し、したがって標的臓器には全く集
まらないという大きな欠点がある。とくにキレート化金
属（たとえばインジウム−Ｉｌｌ −ＤＴＰＡ）は肝臓
に捕捉され、ここに蓄積する。分離したインジウム−１
１１−ＤＴＰＡ複合体が防御系（網内系）に残ることも
容易に考えられる。これが肝臓または骨髄の領域での腫
瘍における蓄積を検出することが不可能な理由である。
腫瘍への特異的蓄積をさらに増大させることができれば
望ましい。キレート剤を介して連結する放射性核種の網
内系における貯蔵を回避する方法があればきわめて顕著
な技術的進歩が遠戚される。これらの２工程の発展は、
腫瘍検出の有効性どくにその信頼性をがなり増大させる
と思われる。しかし、それらは放射標識物質の治療への
利用の点でもさらに重要である。現在まで行われてきた
個々の処置にはすべて、臓器を保護するという考慮から
比較的低い病巣線量を選択する必要があるという欠点が
あった。輸送された放射性核種の腫瘍への最大限に選択
的な蓄積および長い在住期間によってのみ、腫瘍への高
い放射線量と健康な組織の実質的な保護が可能になると
思われる。
望ましい。キレート剤を介して連結する放射性核種の網
内系における貯蔵を回避する方法があればきわめて顕著
な技術的進歩が遠戚される。これらの２工程の発展は、
腫瘍検出の有効性どくにその信頼性をがなり増大させる
と思われる。しかし、それらは放射標識物質の治療への
利用の点でもさらに重要である。現在まで行われてきた
個々の処置にはすべて、臓器を保護するという考慮から
比較的低い病巣線量を選択する必要があるという欠点が
あった。輸送された放射性核種の腫瘍への最大限に選択
的な蓄積および長い在住期間によってのみ、腫瘍への高
い放射線量と健康な組織の実質的な保護が可能になると
思われる。
Ｐｉｔｔｍａｎら（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ２
１２ ： ７９１−８００゜１．９８３）はチラミンー
セロヒオース標識で標識されたリボ蛋白異化の研究につ
いて記載している。
１２ ： ７９１−８００゜１．９８３）はチラミンー
セロヒオース標識で標識されたリボ蛋白異化の研究につ
いて記載している。
Ａｌｉら （Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ、 Ｂｉｏｌ、 １
５（５） ： ５５７−５６１１９８８）およびＷａｌ
ｃｈら（Ｐｒｏｃ、 ７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎ、 Ｓｙｍ
ｐｏｎ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、 Ｃｈｅｎｌ、＋ １
９８８＋ Ｐａｐｅｒ １２０）はチラミン部分が放射
性ヨウ素で標識されたチラミンーセロヒオース抗体抱合
体の使用を報告している。これによって腫瘍内の放射活
性百分率は上昇したが、肝臓への貯蔵は依然としてきわ
めて高かった。
５（５） ： ５５７−５６１１９８８）およびＷａｌ
ｃｈら（Ｐｒｏｃ、 ７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎ、 Ｓｙｍ
ｐｏｎ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、 Ｃｈｅｎｌ、＋ １
９８８＋ Ｐａｐｅｒ １２０）はチラミン部分が放射
性ヨウ素で標識されたチラミンーセロヒオース抗体抱合
体の使用を報告している。これによって腫瘍内の放射活
性百分率は上昇したが、肝臓への貯蔵は依然としてきわ
めて高かった。
Ｍａｘｗｅ Ｉ Ｉら（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、
、 ２６３（２８）： １４１２２〜１４１２７．１９
８８）は長寿命の循環蛋白質に対するイヌリン−１２Ｊ
−チラミン標識を記載している。この標識を循環蛋白質
たとえばラット血清アルブミン（Ｒ５Ａ）に連結するこ
とにより、循環蛋白質が分解（血漿蛋白質の異化）する
生体内の部位を特定することが可能になる。Ｍａｘｗｅ
ｌｌらは、比較的大きい粘接合体たとえば記載されたイ
ヌリン接合体は、もっと小さい粘接合体よりも異化の研
究に適していることを明らかにした。これらの大きな接
合体は血漿タンパク質の分解部位に沈殿し、わずかしか
または全く輸送されないからである。
、 ２６３（２８）： １４１２２〜１４１２７．１９
８８）は長寿命の循環蛋白質に対するイヌリン−１２Ｊ
−チラミン標識を記載している。この標識を循環蛋白質
たとえばラット血清アルブミン（Ｒ５Ａ）に連結するこ
とにより、循環蛋白質が分解（血漿蛋白質の異化）する
生体内の部位を特定することが可能になる。Ｍａｘｗｅ
ｌｌらは、比較的大きい粘接合体たとえば記載されたイ
ヌリン接合体は、もっと小さい粘接合体よりも異化の研
究に適していることを明らかにした。これらの大きな接
合体は血漿タンパク質の分解部位に沈殿し、わずかしか
または全く輸送されないからである。
ａ）少なくとも１種のポリアルコールまたは誘導化ポリ
アルコール、ｂ）少なくとも１種の活性剤、Ｃ）少なく
とも１種のリンカー、およびｄ）蛋白質からなり、ポリ
アルコールまたは誘導化ポ１ リアルコールは生体の防御系によって異物として認識さ
れないポリアルコールまたは誘導化ポリアルコールであ
り、蛋白質は特異的または非特異的に腫瘍によって取り
込まれ生体の防御系によって異物として認識されない蛋
白質である接合体が、驚くべきことに腫瘍診断薬および
／または腫瘍治療薬にきわめて適していることが見出さ
れた。
アルコール、ｂ）少なくとも１種の活性剤、Ｃ）少なく
とも１種のリンカー、およびｄ）蛋白質からなり、ポリ
アルコールまたは誘導化ポ１ リアルコールは生体の防御系によって異物として認識さ
れないポリアルコールまたは誘導化ポリアルコールであ
り、蛋白質は特異的または非特異的に腫瘍によって取り
込まれ生体の防御系によって異物として認識されない蛋
白質である接合体が、驚くべきことに腫瘍診断薬および
／または腫瘍治療薬にきわめて適していることが見出さ
れた。
本発明はまた、本発明による接合体の製造方法、腫瘍診
断薬および腫瘍治療薬、ならびに本発明の接合体を用い
る腫瘍の診断方法および腫瘍の治療方法に関する。
断薬および腫瘍治療薬、ならびに本発明の接合体を用い
る腫瘍の診断方法および腫瘍の治療方法に関する。
接合体とは化学結合によって互いに保持され、特徴的な
性質を有する数個の異なる分子から構成される物質であ
る。この場合、化学結合はイオン結合、共有結合または
配位結合であり、共有結合が好ましい。
性質を有する数個の異なる分子から構成される物質であ
る。この場合、化学結合はイオン結合、共有結合または
配位結合であり、共有結合が好ましい。
本発明の接合体は生体の防御系によって異物２
とみなされず、したがって、臓器たとえば肝臓によって
捕捉されたり、分解されたり、排泄されたりしないで、
そこにわずかしかもしくは全く沈着しないという利点で
ある。これは、通常外因性の活性成分−すなわち活性剤
を生体の防御系によって認識されないように連間するポ
リアルコールの保護機能によって遠戚される。この方法
でマスクされた活性成分が腫瘍組織に選択的に輸送され
、しかもそこに保持されることを確実にするため、腫瘍
によって特異的にまたは非特異的に取り込まれる蛋白質
をこのマスクされた活性剤に、リンカ−（スペーサーと
もいう）を介して連結させる。蛋白質自体は、一方では
生体の防御系によって認識されないように、また他方で
は腫瘍に特異的または非特異的に蓄積されるように選択
される。この種類の組成を有する接合体を注射すると、
それは生体の防御系によって認識されないまま循環中に
維持され、最終的には腫瘍細胞によって高率に、特異的
または非特異的に取り込まれる。腫瘍細胞中では、蛋白
質はついで異化されるかまたは腫瘍関連抗原に特異的に
結合する。分解しても最終分析では、蛋白質によって変
形した接合体が依然として異物として認識されないので
腫瘍細胞中に残存する。ポリアルコール保護基にマスク
されていて、したがって腫瘍細胞から放出されないため
である。分解される蛋白質との接合体も抗原特異的蛋白
質との接合体も、いずれの場合も、接自体は腫瘍中に蓄
積しく累積標識）、その活性剤の性質に応じて、適当な
方法の使用により活性剤を介して腫瘍部位を確認できる
かまたは腫瘍部位に直接その治療作用を発揮させること
ができる。本発明のこれらの接合体は、実験動物で投与
量の約２５〜３０％またはそれ以上という驚異的に高い
腫瘍蓄積率を示し、同時に網内系における蓄積率は著し
く低い。
捕捉されたり、分解されたり、排泄されたりしないで、
そこにわずかしかもしくは全く沈着しないという利点で
ある。これは、通常外因性の活性成分−すなわち活性剤
を生体の防御系によって認識されないように連間するポ
リアルコールの保護機能によって遠戚される。この方法
でマスクされた活性成分が腫瘍組織に選択的に輸送され
、しかもそこに保持されることを確実にするため、腫瘍
によって特異的にまたは非特異的に取り込まれる蛋白質
をこのマスクされた活性剤に、リンカ−（スペーサーと
もいう）を介して連結させる。蛋白質自体は、一方では
生体の防御系によって認識されないように、また他方で
は腫瘍に特異的または非特異的に蓄積されるように選択
される。この種類の組成を有する接合体を注射すると、
それは生体の防御系によって認識されないまま循環中に
維持され、最終的には腫瘍細胞によって高率に、特異的
または非特異的に取り込まれる。腫瘍細胞中では、蛋白
質はついで異化されるかまたは腫瘍関連抗原に特異的に
結合する。分解しても最終分析では、蛋白質によって変
形した接合体が依然として異物として認識されないので
腫瘍細胞中に残存する。ポリアルコール保護基にマスク
されていて、したがって腫瘍細胞から放出されないため
である。分解される蛋白質との接合体も抗原特異的蛋白
質との接合体も、いずれの場合も、接自体は腫瘍中に蓄
積しく累積標識）、その活性剤の性質に応じて、適当な
方法の使用により活性剤を介して腫瘍部位を確認できる
かまたは腫瘍部位に直接その治療作用を発揮させること
ができる。本発明のこれらの接合体は、実験動物で投与
量の約２５〜３０％またはそれ以上という驚異的に高い
腫瘍蓄積率を示し、同時に網内系における蓄積率は著し
く低い。
免疫学的に認識されないポリアルコールとは内因性防御
系によって異物として認識されず、その結果、適当な臓
器によってきわめてわずかしかまたは全く捕捉されない
ポリアルコールまたはポリアルコール誘導体を意味する
。
系によって異物として認識されず、その結果、適当な臓
器によってきわめてわずかしかまたは全く捕捉されない
ポリアルコールまたはポリアルコール誘導体を意味する
。
使用が好ましいポリアルコールは、式■（式中、Ｒ１は
ＣＨ２０Ｈ。
ＣＨ２０Ｈ。
ＣＨＯまたはＣＨ２ＮＨ２であり、
ｎは１以上であって、
好ましくは１〜１０、特に
換えてもよく、１個もしくは２個以上のＯＨ基はＮｌ２
、＋ｓＦ、 Ｃｌ９Ｆ３、モノもしくはポリ−０Ｆ置換
Ｃ１〜Ｃ１−アルキルまたはモノ、ジ、トリ、テトラも
しくはベンター１９Ｆ置換フエニルで置換さ５ れていてもよい）で示されるポリアルコールである。
、＋ｓＦ、 Ｃｌ９Ｆ３、モノもしくはポリ−０Ｆ置換
Ｃ１〜Ｃ１−アルキルまたはモノ、ジ、トリ、テトラも
しくはベンター１９Ｆ置換フエニルで置換さ５ れていてもよい）で示されるポリアルコールである。
グルコース、フルクトース、マルトースまたはスクロー
スにおいて少なくとも１個のＯ）Ｉ基が１９Ｆ、Ｃｌ９
Ｆ３、モノもしくはポリ−１９Ｆ置換Ｃ，−Ｃ４−アル
キルまたはモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペンタ−１
９Ｆ置換フエニルで置換されている化合物は同様に適当
である。
スにおいて少なくとも１個のＯ）Ｉ基が１９Ｆ、Ｃｌ９
Ｆ３、モノもしくはポリ−１９Ｆ置換Ｃ，−Ｃ４−アル
キルまたはモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペンタ−１
９Ｆ置換フエニルで置換されている化合物は同様に適当
である。
このようなポリアルコールの例はグルコース、フルクト
ース、複糖類たとえばスクロース、マルトースおよびソ
ルビトールならびにグリセロアルデヒドである。肝臓へ
の貯蔵が特定の腫瘍の診断のために重要でないかまたは
わずかな重要性しかない場合には、ガラクトースのよう
なポリアルコールも適当である。
ース、複糖類たとえばスクロース、マルトースおよびソ
ルビトールならびにグリセロアルデヒドである。肝臓へ
の貯蔵が特定の腫瘍の診断のために重要でないかまたは
わずかな重要性しかない場合には、ガラクトースのよう
なポリアルコールも適当である。
活性剤とは、外部走査装置にシグナルを放出できるかも
しくは腫瘍組織に直接または間接の治療効果を有するか
、または同時に両機能を発６ 揮できる化合物を意味する。活性剤は二官能性または多
官能性、すなわち異なる走査装置で捕えられる２種また
はそれ以上の異なるシグナルを発することも好ましい。
しくは腫瘍組織に直接または間接の治療効果を有するか
、または同時に両機能を発６ 揮できる化合物を意味する。活性剤は二官能性または多
官能性、すなわち異なる走査装置で捕えられる２種また
はそれ以上の異なるシグナルを発することも好ましい。
外部走査装置にシグナルを放出できる化合物は、好まし
くは式■ （式中、Ｒ２はＮｌ２、Ｃ１〜Ｃ１−アルキルアミノま
たはＣＨＯテあり、Ｒ３はＮｏ２、Ｎ１（２、ＯＨまた
はＮＣ３ｆアリ、ＲＪ、１１３１１． １２３３ １９
Ｆ、 Ｃｌ９Ｆ３、ＯＨまたはＨであり、ｎは１〜４で
ある）で示される化合物である。
くは式■ （式中、Ｒ２はＮｌ２、Ｃ１〜Ｃ１−アルキルアミノま
たはＣＨＯテあり、Ｒ３はＮｏ２、Ｎ１（２、ＯＨまた
はＮＣ３ｆアリ、ＲＪ、１１３１１． １２３３ １９
Ｆ、 Ｃｌ９Ｆ３、ＯＨまたはＨであり、ｎは１〜４で
ある）で示される化合物である。
たとえば、１２３Ｉ−もしくは１３１１−標識チラミン
、またはＩｎ、 Ｇａ、 Ｇｄ、 Ｓｍ、 Ｙ％ Ｒ
ｅＸＲｈ、 ＲｕもしくはＰｔのような金属をキレート
できるシフラム（環状アミン）のような放射標識物質を
使用することができる。
、またはＩｎ、 Ｇａ、 Ｇｄ、 Ｓｍ、 Ｙ％ Ｒ
ｅＸＲｈ、 ＲｕもしくはＰｔのような金属をキレート
できるシフラム（環状アミン）のような放射標識物質を
使用することができる。
この種類の化合物を本発明の接合体中に導入すれば、こ
れらの接合体はガンマカメラによりシンチグラフィーで
の可視化または５ＰＥＣＴ （単一光子放出計算断層像
法）に適している。外部走査装置にシグナルを放出でき
る他の化合物にはたとえば、蛍光標識化合物または計算
断層像法（ＣＴ）への使用に適した活性剤である。これ
に適当な例としては高度にヨード化されたフルオレセイ
ンイソヂオシアイ・−１・（ＦＩＴＣ）がある。
れらの接合体はガンマカメラによりシンチグラフィーで
の可視化または５ＰＥＣＴ （単一光子放出計算断層像
法）に適している。外部走査装置にシグナルを放出でき
る他の化合物にはたとえば、蛍光標識化合物または計算
断層像法（ＣＴ）への使用に適した活性剤である。これ
に適当な例としては高度にヨード化されたフルオレセイ
ンイソヂオシアイ・−１・（ＦＩＴＣ）がある。
また核スピン計算断層像法（ＮＭＲ）での使用に適した
活性剤がある。この例としてはフッ素化脂肪族（−ＣＦ
３）または芳香族（ｕ−ＣＦ）、）基（−一フェニル）
が挙げられる。また電子スピン共鳴スペクトル（ＥＳＲ
）での使用に適当な活性剤がある。この例にはラジカル
特性を有する異項環系たとえば４−アミノ−２，２，６
，６−チトラメチルー１−ビペリジニルオキンがある。
活性剤がある。この例としてはフッ素化脂肪族（−ＣＦ
３）または芳香族（ｕ−ＣＦ）、）基（−一フェニル）
が挙げられる。また電子スピン共鳴スペクトル（ＥＳＲ
）での使用に適当な活性剤がある。この例にはラジカル
特性を有する異項環系たとえば４−アミノ−２，２，６
，６−チトラメチルー１−ビペリジニルオキンがある。
また中性子捕獲療法（ＮＣＴ）への使用に適した活性剤
がある。この例としてはホウ素含有化合物たとえばＮａ
２’°Ｂ、□■、、−５Ｈ，またはポリフィリン、フタ
ロシアニン、ナフタロシアニン等の他のホウ素含有誘導
体がある。
がある。この例としてはホウ素含有化合物たとえばＮａ
２’°Ｂ、□■、、−５Ｈ，またはポリフィリン、フタ
ロシアニン、ナフタロシアニン等の他のホウ素含有誘導
体がある。
外部走査装置は、活性剤によって放出されるシグナルを
評価可能な情報に変換する現在の技術水準における装置
である。この例には放射標識化合物によって放出される
γ線を捕獲しそれを画像（シンチグラム）に変換するガ
ンマカメラまたは５ＰＥＣＴシステムがある。
評価可能な情報に変換する現在の技術水準における装置
である。この例には放射標識化合物によって放出される
γ線を捕獲しそれを画像（シンチグラム）に変換するガ
ンマカメラまたは５ＰＥＣＴシステムがある。
計算断層像は生体内に浸透したＸ線の減衰の差を記録し
、それを画像情報に変換する装置である。Ｘ線の減衰の
差は組織内のコントラスト媒体の分布の差によって生じ
る。電子および核スピン断層像は、強力な調整された磁
場でそれぞれ電子および原子核のスピンの変化を検出し
、それらを画像情報に変換する装置である。
、それを画像情報に変換する装置である。Ｘ線の減衰の
差は組織内のコントラスト媒体の分布の差によって生じ
る。電子および核スピン断層像は、強力な調整された磁
場でそれぞれ電子および原子核のスピンの変化を検出し
、それらを画像情報に変換する装置である。
９
リンカ−は、本発明の意味では、蛋白質と活性剤の間の
カップリング部またはスペーサーとして使用できる化合
物を意味する。これらは通常、活性剤どの化学結合に第
一の官能基を使用し、腫瘍によって特異的または非特異
的に取り込まれる蛋白質との化学結合に第二の官能基を
使用する二官能性化合物である。設計が可能であれば（
たとえば放射性ヨード標識）、リンカに活性剤の機能を
もたせることもできる。リンカ−の例としては、２．４
−ジクロロピリミジン： ４４′−ジイソチオシアネート−２，２′−スチルベン
ジスルホン酸（ＤＩＤＳ） ０ 塩化シアタ ル （２，４ ６−ドリクロロ ト リアジン）： ７ がある。
カップリング部またはスペーサーとして使用できる化合
物を意味する。これらは通常、活性剤どの化学結合に第
一の官能基を使用し、腫瘍によって特異的または非特異
的に取り込まれる蛋白質との化学結合に第二の官能基を
使用する二官能性化合物である。設計が可能であれば（
たとえば放射性ヨード標識）、リンカに活性剤の機能を
もたせることもできる。リンカ−の例としては、２．４
−ジクロロピリミジン： ４４′−ジイソチオシアネート−２，２′−スチルベン
ジスルホン酸（ＤＩＤＳ） ０ 塩化シアタ ル （２，４ ６−ドリクロロ ト リアジン）： ７ がある。
腫瘍によって特異的または非特異的に取り込まれる蛋白
質は、生体の防御系に捕捉されず、自然の異化のみを受
ける内因性（同厚の）蛋白質であり、以下の条件に合致
する。
質は、生体の防御系に捕捉されず、自然の異化のみを受
ける内因性（同厚の）蛋白質であり、以下の条件に合致
する。
ａ）それは最大限に長い生物学的半減期、好ましくは２
〜３０日、とくに５〜１０日の半減期をもたねばならな
い。
〜３０日、とくに５〜１０日の半減期をもたねばならな
い。
ｂ）それは糸球体排除限界（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｅ
ｘ−ｃｌｕｓｉｏｎ １１ｍ１ｔ）を越えるものでな
ければならない。分子量は好ましくは５０ＫＤ以上、と
くに好ましくは６０ＫＤ以上である。
ｘ−ｃｌｕｓｉｏｎ １１ｍ１ｔ）を越えるものでな
ければならない。分子量は好ましくは５０ＫＤ以上、と
くに好ましくは６０ＫＤ以上である。
Ｃ）それはｌ）腫瘍関連抗原に対する親和性（特異的腫
瘍蓄積）または２）腫瘍組織内での高い代謝回転速度（
非特異的腫瘍取り込み）のいずれかを有する。
瘍蓄積）または２）腫瘍組織内での高い代謝回転速度（
非特異的腫瘍取り込み）のいずれかを有する。
最大限に長い生物学的半減期を有する蛋白質は十分に長
い間循環中に残存し、腫瘍内への蓄積（特異的または非
特異的）の確率はかなり増大する。
い間循環中に残存し、腫瘍内への蓄積（特異的または非
特異的）の確率はかなり増大する。
５０ＫＤ以上の分子量は以下の点で有利である。
１）腫瘍組織内在住時間は、小分子では巨大分子に比べ
て逆拡散係数か高いのでかなり小さい。
て逆拡散係数か高いのでかなり小さい。
２） ５０ＫＤ未満の分子量をもつ蛋白質は腎臓によ
って保留されず、排泄される。
って保留されず、排泄される。
腫瘍関連抗原に対して高い親和性をもつ蛋白質は公知で
、たとえはモノもしくはポリクローナル抗体または抗体
フラグメントがある。
、たとえはモノもしくはポリクローナル抗体または抗体
フラグメントがある。
非特異的過程によって腫瘍に蓄積する蛋白質の例には、
血清アルブミン、フィブリノーゲン、免疫クロプリン（
ＩｇＧ、 ＩｇＭ）およびリボ蛋白質が包含される。
血清アルブミン、フィブリノーゲン、免疫クロプリン（
ＩｇＧ、 ＩｇＭ）およびリボ蛋白質が包含される。
本発明の接合体はたとえば、放射性標識剤（活性剤）に
化学的に結合する１種もしくは２種以上のポリアルコー
ルから構成され、特異的または非特異的に取り込まれる
同厚の蛋白質にリンカ−を介して連結される。この１例
を模式的に示せば式■の接合体がある。
化学的に結合する１種もしくは２種以上のポリアルコー
ルから構成され、特異的または非特異的に取り込まれる
同厚の蛋白質にリンカ−を介して連結される。この１例
を模式的に示せば式■の接合体がある。
この接合体はその一体化された放射活性標識により、腫
瘍シンチグラフィーに適している。本発明の他の接合体
は２種の異なる活性剤または二官能性剤を含有し、たと
えば式■で模式的に示すことができる。
瘍シンチグラフィーに適している。本発明の他の接合体
は２種の異なる活性剤または二官能性剤を含有し、たと
えば式■で模式的に示すことができる。
３
式■の接合体は、まず第一に放射標識を利用してシンチ
グラフ法により腫瘍組織中の最大蓄積時間を測定できる
利点がある。次に、同し活性剤または第二の活性剤の蛍
光性を利用して組織または組織切片（たとえば生検サン
プル）中の分布を蛍光顕微鏡で正確に測定することがで
きる。
グラフ法により腫瘍組織中の最大蓄積時間を測定できる
利点がある。次に、同し活性剤または第二の活性剤の蛍
光性を利用して組織または組織切片（たとえば生検サン
プル）中の分布を蛍光顕微鏡で正確に測定することがで
きる。
式ＩＶａの接合体を使用する場合には放射標識を省略す
ることができる。
ることができる。
この使用にとくに適した例はポルフィリン、フタロシア
ニンおよびナフタロシアニンの誘導体であり、これはレ
ーザーでの「光力学的療法」（ＰＤＴ）に重要である。
ニンおよびナフタロシアニンの誘導体であり、これはレ
ーザーでの「光力学的療法」（ＰＤＴ）に重要である。
式■で模式的に示される接合体は
４
活性剤が半整数スピン数を有する原子（たとえばｌＩＣ
１１５Ｎ、１９Ｆ、３１ｐ等）を含む本発明の接合体で
あり、この場合活性剤は核スピン標識としテ働く。ポリ
アルコールはそれ自体活性剤でありうる。いずれの種類
の核スピン標識も、たとえば１９Ｆ含有基の導入によっ
て製造できる。すなわち、核スピン断層像により生体内
の式■の接合体の位置を非侵襲的に決定することができ
る。
１１５Ｎ、１９Ｆ、３１ｐ等）を含む本発明の接合体で
あり、この場合活性剤は核スピン標識としテ働く。ポリ
アルコールはそれ自体活性剤でありうる。いずれの種類
の核スピン標識も、たとえば１９Ｆ含有基の導入によっ
て製造できる。すなわち、核スピン断層像により生体内
の式■の接合体の位置を非侵襲的に決定することができ
る。
シグナル放出活性剤を治療活性剤で置換した、たとえば
式■で模式的に示される本発明の接合体は、 腫瘍治療に適している。
式■で模式的に示される本発明の接合体は、 腫瘍治療に適している。
導入できる治療活性剤の例には光力学的活性物質たとえ
ばポルフィリン、フタロシアニンおよびナフタロシアニ
ンならびにそれらの誘導体がある。これらの化合物は腫
瘍組織に導入されたのちに外部からレーザー光で活性化
され、主に一重項酸素を生しる。これは、腫瘍組織内の
細胞性巨大分子を標的化された様式で不可逆的に酸化す
る。細胞増殖抑制活性をもつ物質（白金含有化合物、ヨ
ードデオキシシチジン、シトシンアラビノシド（Ａｒａ
Ｃ） 、アントラサイクリン誘導体等）を導入するの
が好ましく、これらは腫瘍組織内に蓄積されたのち標的
化された様式でそれらの活性を発揮する。この方法で、
細胞増殖抑制活性を有する物質を腫瘍組織内に高濃度に
輸送し、そこに蓄積することが可能で、しかも患者の正
常組織をそれに曝露することはない。
ばポルフィリン、フタロシアニンおよびナフタロシアニ
ンならびにそれらの誘導体がある。これらの化合物は腫
瘍組織に導入されたのちに外部からレーザー光で活性化
され、主に一重項酸素を生しる。これは、腫瘍組織内の
細胞性巨大分子を標的化された様式で不可逆的に酸化す
る。細胞増殖抑制活性をもつ物質（白金含有化合物、ヨ
ードデオキシシチジン、シトシンアラビノシド（Ａｒａ
Ｃ） 、アントラサイクリン誘導体等）を導入するの
が好ましく、これらは腫瘍組織内に蓄積されたのち標的
化された様式でそれらの活性を発揮する。この方法で、
細胞増殖抑制活性を有する物質を腫瘍組織内に高濃度に
輸送し、そこに蓄積することが可能で、しかも患者の正
常組織をそれに曝露することはない。
個々の化合物、ポリアルコール、活性剤、リンカ−およ
び蛋白質を互いに連結して本発明のポリアルコール−活
性剤−リンカー−蛋白質接合体を得るには、少なくとも
活性剤とリンノノがそれぞれ２個の官能基を有し、それ
らによって各分子間の化学結合が生成されることが好ま
しい。このような官能基の例にはアミノもしくはヒドロ
キシル基、容易に置換可能なハロゲン原子たとえば塩化
シアヌルのハロゲン、酸ハライド、カルボン酸、カルボ
ン酸エステルたとえばＮ−スクシンイミジルエステル、
カルボン酸無水物、ジアゾニウム基またはインチオシア
ネートがある。ポリアルコールと蛋白質は本来的に少な
くとも１個の反応性官能基たとえばヒドロキンル、カル
ボキシルまたはアミノ基を有する。活性剤とリンカ−の
場合は、通常１個または２個のこのような官能基を関連
分子に導入しなければならない。これは文献公知の方法
によって有利に実施される。
び蛋白質を互いに連結して本発明のポリアルコール−活
性剤−リンカー−蛋白質接合体を得るには、少なくとも
活性剤とリンノノがそれぞれ２個の官能基を有し、それ
らによって各分子間の化学結合が生成されることが好ま
しい。このような官能基の例にはアミノもしくはヒドロ
キシル基、容易に置換可能なハロゲン原子たとえば塩化
シアヌルのハロゲン、酸ハライド、カルボン酸、カルボ
ン酸エステルたとえばＮ−スクシンイミジルエステル、
カルボン酸無水物、ジアゾニウム基またはインチオシア
ネートがある。ポリアルコールと蛋白質は本来的に少な
くとも１個の反応性官能基たとえばヒドロキンル、カル
ボキシルまたはアミノ基を有する。活性剤とリンカ−の
場合は、通常１個または２個のこのような官能基を関連
分子に導入しなければならない。これは文献公知の方法
によって有利に実施される。
本発明の接合体は、文献に開示されているように、個々
の成分、ポリアルコール、活性剤、リンカ−および蛋白
質を化学的に連結すること７ によって製造される。個々の成分は互いに共有結合で連
結することが好ましい。この場合、以下の合成経路を適
用するのが一般に有利である。
の成分、ポリアルコール、活性剤、リンカ−および蛋白
質を化学的に連結すること７ によって製造される。個々の成分は互いに共有結合で連
結することが好ましい。この場合、以下の合成経路を適
用するのが一般に有利である。
１）ポリアルコールの−または二官能性活性剤へのカン
プリング ２）必要に応じて放射標識、好ましくは放射性ヨウ素に
よる標識 ３）必要に応して放射標識された反応２）の生成物とり
ンカーの反応 ４）３）からの接合体と関連タンパク質との反応による
所望の最終生成物の獲得。この方法で得られた本発明の
接合体の、ついで必要に応して精製（たとえばＨＰＬＣ
による）および滅菌最初に１種の活性剤または予め互い
にカンプリングさぜた複数の活性剤を、好ましくは水素
化ンアノホウ素ナトリウム（ＮａＢＨｘＣＮ） ０．８
〜３好ましくは１〜１．６モル（活性剤に対して）を８ 添加し、当モル量または２倍まで好ましくは１．３倍過
剰の（活性剤に対して）ポリアルコールと、８０〜１２
０°Ｃ好ましくは９０〜ｌｌＯ’ｏの温度で、１０９〜
１０時間好ましくは２０分〜８時間反応させるのが有利
であることが明らかにされている。
プリング ２）必要に応じて放射標識、好ましくは放射性ヨウ素に
よる標識 ３）必要に応して放射標識された反応２）の生成物とり
ンカーの反応 ４）３）からの接合体と関連タンパク質との反応による
所望の最終生成物の獲得。この方法で得られた本発明の
接合体の、ついで必要に応して精製（たとえばＨＰＬＣ
による）および滅菌最初に１種の活性剤または予め互い
にカンプリングさぜた複数の活性剤を、好ましくは水素
化ンアノホウ素ナトリウム（ＮａＢＨｘＣＮ） ０．８
〜３好ましくは１〜１．６モル（活性剤に対して）を８ 添加し、当モル量または２倍まで好ましくは１．３倍過
剰の（活性剤に対して）ポリアルコールと、８０〜１２
０°Ｃ好ましくは９０〜ｌｌＯ’ｏの温度で、１０９〜
１０時間好ましくは２０分〜８時間反応させるのが有利
であることが明らかにされている。
この反応は極性溶媒たとえばエチレングリコール、グリ
セロールまたは少なくとも２個のエチレン単位を有する
ポリエチレングリコールノ存在下、また必要に応じてプ
ロトン供与体たとえは酢酸または塩酸のような有機酸ま
たは無機酸の存在下に行うのが好ましい。この反応の温
度は室温から沸点まで、好ましくは８０〜１２０°Ｃ１
とくに好ましくは９０〜１１０℃であり、反応時間は３
０分〜４週間、好ましくは１０分〜１０時間である。
セロールまたは少なくとも２個のエチレン単位を有する
ポリエチレングリコールノ存在下、また必要に応じてプ
ロトン供与体たとえは酢酸または塩酸のような有機酸ま
たは無機酸の存在下に行うのが好ましい。この反応の温
度は室温から沸点まで、好ましくは８０〜１２０°Ｃ１
とくに好ましくは９０〜１１０℃であり、反応時間は３
０分〜４週間、好ましくは１０分〜１０時間である。
２個またはそれ以上のポリアルコール分子を活性剤上に
ノノツブリングする場合は、ポリアルコールと反応でき
る２個またはそれ以上の官能基を活性剤に導入するのが
有利である。この場合、使用するポリアルコールのモル
量を、活性剤に存在する官能基に合わせることがずずめ
られる。この場合また、添加するＮａＢ８３ＣＨの量を
活性剤中に存在する官能基と好ましくは当モルから１．
５倍まで増加するのが有利である。反応温度および反応
時間は上述の反応の場合に相当する。この反応の場合も
、溶媒および必要に応じての７０トン供与体の存在下の
反応が」二連の反応の場合と同様に好ましい。反応温度
および反応時間も同様に上述の反応の場合に相当する。
ノノツブリングする場合は、ポリアルコールと反応でき
る２個またはそれ以上の官能基を活性剤に導入するのが
有利である。この場合、使用するポリアルコールのモル
量を、活性剤に存在する官能基に合わせることがずずめ
られる。この場合また、添加するＮａＢ８３ＣＨの量を
活性剤中に存在する官能基と好ましくは当モルから１．
５倍まで増加するのが有利である。反応温度および反応
時間は上述の反応の場合に相当する。この反応の場合も
、溶媒および必要に応じての７０トン供与体の存在下の
反応が」二連の反応の場合と同様に好ましい。反応温度
および反応時間も同様に上述の反応の場合に相当する。
活性剤として放射能で標識された化合物を使用する場合
で出発物質として放射標識化合物が市販されていない場
合には、放射性同位元素による標識は、ポリアルコール
との反応の前に、またはとくにその後で実施することが
できる。
で出発物質として放射標識化合物が市販されていない場
合には、放射性同位元素による標識は、ポリアルコール
との反応の前に、またはとくにその後で実施することが
できる。
場合によっては放射標識はリンカ−へのカップリング後
にのみ、または蛋白質へカップリングさせた後にでも実
施できる。しかしながら、たとえば活性剤として放射性
ヨードで標識されたチラミンを使用する場合、放射性ヨ
ード標識はポリアルコール−チラミン接合体に対して行
うのが有利なことがわかっている。放射性ヨード標識は
文献公知の方法で実施できる。放射性ヨード標識は、ｐ
ＨおよびＣＱ“含量を正確に定めた次亜塩素酸溶液によ
って行うのが好ましい。室温で飽和させた塩素溶液（ｐ
Ｈ＝７．４、（ＣＩ２＋） ＝０．１μｇ／ｍＬ）が有
利なことがわかっている。標識に際しては上述の次亜塩
素酸溶液を、標識すべき生成物とアルカリ性放射性ヨー
ド水溶液（比活性： ０．１μｇ＋１１１１−／、Ｃｉ
、＋３１１）の混合物に、使用した量の１３１１−の酸
化に必要な十分量添加する。このためには０．２〜２μ
ｇＣＱ＋／μ９１３１１−の濃度が有利なことがわかっ
ている。反応温度は室温、反応時間は２〜３０分である
。収１ 率は９０〜９９％である。生成物はさらに精製すること
なく、ついで次工程に使用できる。
にのみ、または蛋白質へカップリングさせた後にでも実
施できる。しかしながら、たとえば活性剤として放射性
ヨードで標識されたチラミンを使用する場合、放射性ヨ
ード標識はポリアルコール−チラミン接合体に対して行
うのが有利なことがわかっている。放射性ヨード標識は
文献公知の方法で実施できる。放射性ヨード標識は、ｐ
ＨおよびＣＱ“含量を正確に定めた次亜塩素酸溶液によ
って行うのが好ましい。室温で飽和させた塩素溶液（ｐ
Ｈ＝７．４、（ＣＩ２＋） ＝０．１μｇ／ｍＬ）が有
利なことがわかっている。標識に際しては上述の次亜塩
素酸溶液を、標識すべき生成物とアルカリ性放射性ヨー
ド水溶液（比活性： ０．１μｇ＋１１１１−／、Ｃｉ
、＋３１１）の混合物に、使用した量の１３１１−の酸
化に必要な十分量添加する。このためには０．２〜２μ
ｇＣＱ＋／μ９１３１１−の濃度が有利なことがわかっ
ている。反応温度は室温、反応時間は２〜３０分である
。収１ 率は９０〜９９％である。生成物はさらに精製すること
なく、ついで次工程に使用できる。
ポリアルコールにポリアルコールと活性剤の両機能をも
たせる場合には、リンカ−に連結させる前にポリアルコ
ールを適当に誘導化することがすすめられる。この目的
では、ポリアルコールは、たとえば文献公知の方法によ
って、Ｃｌ９Ｆ０．１９Ｆ−アルキル、１９Ｆ−フェニ
ルまたは１９Ｆ誘導体に変換される。
たせる場合には、リンカ−に連結させる前にポリアルコ
ールを適当に誘導化することがすすめられる。この目的
では、ポリアルコールは、たとえば文献公知の方法によ
って、Ｃｌ９Ｆ０．１９Ｆ−アルキル、１９Ｆ−フェニ
ルまたは１９Ｆ誘導体に変換される。
生成したポリアルコール−活性剤接合体は次の反応工程
でリンカ−と反応させることができる。この反応も同様
に文献公知の方法で実施される。ポリアルコール−活性
剤接合体は塩化シアヌル（２，４，６−トリクロロ−ｓ
−トリアジン）と反応させるのが好ましい。このために
は、ポリアルコール−活性剤接合体を０．８〜２、好ま
しくは１〜１３モル当量（ポリアルコール−活性剤接合
体に対して）の塩化シアヌルと、４〜２ ３０℃、好ましくは１８〜２２°Ｃの温度で反応させる
。
でリンカ−と反応させることができる。この反応も同様
に文献公知の方法で実施される。ポリアルコール−活性
剤接合体は塩化シアヌル（２，４，６−トリクロロ−ｓ
−トリアジン）と反応させるのが好ましい。このために
は、ポリアルコール−活性剤接合体を０．８〜２、好ま
しくは１〜１３モル当量（ポリアルコール−活性剤接合
体に対して）の塩化シアヌルと、４〜２ ３０℃、好ましくは１８〜２２°Ｃの温度で反応させる
。
反応時間は１〜５分、好ましくは２〜３分である。この
反応はリン酸緩衝液（ｐＨ７，４） 、ジメチルアセト
アミドまたはそれらの混合物のような溶媒中で実施する
のがとくに好ましい。この場合の反応温度および反応時
間も上述の場合と同じである。塩化シアヌルが放射性ヨ
ード標識チラミンの末端ヒドロキシル基を介して連結し
た場合には、チラミンのＯＨ基のオルト位に位置する放
射性ヨードは、トリアゾール分子へのエテル橋の形成後
にはさらに強固にチラミンのベンゼン環に結合し、現在
の技術水準での放射性ヨード診断薬でしばしば認められ
る生体内でのきわめて容易な脱ヨード反応を回避できる
という利点もある。
反応はリン酸緩衝液（ｐＨ７，４） 、ジメチルアセト
アミドまたはそれらの混合物のような溶媒中で実施する
のがとくに好ましい。この場合の反応温度および反応時
間も上述の場合と同じである。塩化シアヌルが放射性ヨ
ード標識チラミンの末端ヒドロキシル基を介して連結し
た場合には、チラミンのＯＨ基のオルト位に位置する放
射性ヨードは、トリアゾール分子へのエテル橋の形成後
にはさらに強固にチラミンのベンゼン環に結合し、現在
の技術水準での放射性ヨード診断薬でしばしば認められ
る生体内でのきわめて容易な脱ヨード反応を回避できる
という利点もある。
この方法で得られたポリアルコール−活性剤リンカ−接
合体は、最終反応工程で蛋白質と反応させる。この反応
も文献公知の方法で実施できる。リンカ−として塩化シ
アヌルを使用した好ましい場合には、蛋白質は、塩化シ
アヌル上のなお遊離の官能基（塩素原子）を介し、蛋白
質のどのアミノ酸が結合に供給されるかに応してエーテ
ル、チオまたはアミノ橋を形成して連結される。
合体は、最終反応工程で蛋白質と反応させる。この反応
も文献公知の方法で実施できる。リンカ−として塩化シ
アヌルを使用した好ましい場合には、蛋白質は、塩化シ
アヌル上のなお遊離の官能基（塩素原子）を介し、蛋白
質のどのアミノ酸が結合に供給されるかに応してエーテ
ル、チオまたはアミノ橋を形成して連結される。
この反応を行うには、ポリアルコール−活性剤−リンカ
−接合体を、当モルから２モル量、好ましくは当モル量
の適当な蛋白質と反応させる。この反応の温度は４〜３
０°Ｃ１好ましくは１８〜２２°Ｃである。反応時間は
ｌ０〜６０分、好ましくは３０〜４０分である。この反
応はまた、たとえばリン酸緩衝液（ｐＨ７，４〜８．５
）にジメチルアセトアミドを添加したまたは添加しない
溶媒を用いて行うのが好ましい。この場合も、上述の反
応温度および時間が適用される。
−接合体を、当モルから２モル量、好ましくは当モル量
の適当な蛋白質と反応させる。この反応の温度は４〜３
０°Ｃ１好ましくは１８〜２２°Ｃである。反応時間は
ｌ０〜６０分、好ましくは３０〜４０分である。この反
応はまた、たとえばリン酸緩衝液（ｐＨ７，４〜８．５
）にジメチルアセトアミドを添加したまたは添加しない
溶媒を用いて行うのが好ましい。この場合も、上述の反
応温度および時間が適用される。
本発明の接合体は、得られる分子の配列がポリアルコー
ル−活１生剤−リンカーー蛋白質であることか確実な限
り、上述の処理工程を任意所望に入れかえて製造するこ
とができる。
ル−活１生剤−リンカーー蛋白質であることか確実な限
り、上述の処理工程を任意所望に入れかえて製造するこ
とができる。
本発明の接合体は、必要に応じてＡＭＩＣＯＮ［Ｆ］Ｃ
３Ｏ−Ｃ１００セル中で遠心分離して濃縮したのち、た
とえばＨＰＬＣによって単離、精製する。必要な滅菌は
適宜たとえば０．２２μｍ滅菌フィルターを通して行う
。
３Ｏ−Ｃ１００セル中で遠心分離して濃縮したのち、た
とえばＨＰＬＣによって単離、精製する。必要な滅菌は
適宜たとえば０．２２μｍ滅菌フィルターを通して行う
。
本発明の接合体の製造に必要な出発物質は、市販されて
いない場合には、文献公知の方法で簡単に製造できる。
いない場合には、文献公知の方法で簡単に製造できる。
本発明の接合体は、精製および滅菌後、そのまままたは
予め適当な溶媒と混合して投与できる。適当な溶媒の例
としては、生理食塩溶液またはリン酸緩衝液（ｐＨ７，
４； ２８７ｍＯｓｍ） 、ならびに糖溶液たとえばグ
ルコースもしくはマニトール溶液、または以上述べた様
々な溶媒の混合物がある。診断に使用する注射用組成物
の場合には、本発明の接合体をｌ〜１０ｍｇ／ｍＱ好ま
しくは５ 約４ｍｇ／ｍＱの濃度で含有するＭｉ戊物が有利である
。治療用の場合には４０〜５０ｍｅ／ｍ（ｌの接合体濃
度がすすめられる。
予め適当な溶媒と混合して投与できる。適当な溶媒の例
としては、生理食塩溶液またはリン酸緩衝液（ｐＨ７，
４； ２８７ｍＯｓｍ） 、ならびに糖溶液たとえばグ
ルコースもしくはマニトール溶液、または以上述べた様
々な溶媒の混合物がある。診断に使用する注射用組成物
の場合には、本発明の接合体をｌ〜１０ｍｇ／ｍＱ好ま
しくは５ 約４ｍｇ／ｍＱの濃度で含有するＭｉ戊物が有利である
。治療用の場合には４０〜５０ｍｅ／ｍ（ｌの接合体濃
度がすすめられる。
放射標識または放射性医薬を含有する接合体の場合には
、使用の直前にこれらを製造することがすずめられる。
、使用の直前にこれらを製造することがすずめられる。
これは治療に要求されるまたは診断に必要な線量の調整
が容易だからである。とくに本発明の接合体が半減期の
短い放射性核種を含有する場合には使用前の合皮が適当
である。
が容易だからである。とくに本発明の接合体が半減期の
短い放射性核種を含有する場合には使用前の合皮が適当
である。
本発明の注射用組成物は腫瘍の存在か疑われる患者に１
〜２０ｍＱ、好ましくは２〜５ｒｎＱ注射できる。注射
後２４〜７２時間、好ましくは４８〜７２時間に、使用
した活性剤に応した外部走査装置を用いて腫瘍部位を確
認できる。また活性剤が外部装置によって開始されねは
ならない場合（たとえば光活性物質による治療的処置）
の場合には遅くともこの後に開始を行うことが可能であ
６ る。
〜２０ｍＱ、好ましくは２〜５ｒｎＱ注射できる。注射
後２４〜７２時間、好ましくは４８〜７２時間に、使用
した活性剤に応した外部走査装置を用いて腫瘍部位を確
認できる。また活性剤が外部装置によって開始されねは
ならない場合（たとえば光活性物質による治療的処置）
の場合には遅くともこの後に開始を行うことが可能であ
６ る。
実施例
実施例 ｌ
チラミン
（ＴＤＳ）の製造
１′−デオキシソルビトール
ＩＩ ８１１８
チラミン×ＨＣＱ、（製造業者： ５ｅｒｖａ Ｈｅ
ｉｄｅｌ−ｂｅｒｇ） ３４．８＋＋＋９（０，２＋＋
ｒｍｏＱ）を、Ｄ（＋）−グルコース−水和物（製造業
者： Ｅ、 Ｍｅｒｃｋ、 ＤａｒｍｓＬａｄｔ）５０
ｍｇ（約０．２５ｍｍｏｆｆ）とともにエチレングリコ
ール１ｍＱ中に溶解し、注意深く加熱する。ついで水素
化シアノホウ素ナトリウム（製造業者、Ｅ。
ｉｄｅｌ−ｂｅｒｇ） ３４．８＋＋＋９（０，２＋＋
ｒｍｏＱ）を、Ｄ（＋）−グルコース−水和物（製造業
者： Ｅ、 Ｍｅｒｃｋ、 ＤａｒｍｓＬａｄｔ）５０
ｍｇ（約０．２５ｍｍｏｆｆ）とともにエチレングリコ
ール１ｍＱ中に溶解し、注意深く加熱する。ついで水素
化シアノホウ素ナトリウム（製造業者、Ｅ。
Ｍｅｒｃｋ、 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） ２０ｍ９ （
０，３ｍｍｏ＋２）を加え、反応混合物をグリセロール
浴中１００°Ｃに３０分間加熱する。この溶液を冷却し
、９いで蒸留水９ｍＱで希釈する。この方法で製造され
た溶液はそのままＨＰＬＣによる成分の分析または分離
に使用できる。
０，３ｍｍｏ＋２）を加え、反応混合物をグリセロール
浴中１００°Ｃに３０分間加熱する。この溶液を冷却し
、９いで蒸留水９ｍＱで希釈する。この方法で製造され
た溶液はそのままＨＰＬＣによる成分の分析または分離
に使用できる。
１１ Ｐ Ｌ Ｃ条件：
プレカラム： Ｃ１８２０ｕｍ、 ５０Ｘ ４ ｍｍ
（ＬａｔｅｋＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ） カラム： Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １０ ＳＡ、 ２５０
Ｘ ４ ｍｒｎ（Ｌａｔｅｋ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）
溶出液２０１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ６，０，９０％ アセトニトリル １０％ 流 速・ｌ ｍ０１分 ＵＶ検出： ２８０ｎｍ 保持時間＝１）未知成分 ６．５５分２）チラミ
ン−Ｎ−１′−デオキ シソルヒト−ル ７．８０分 ３）チラミン ８．９０分 ＨＰＬＣによる収率は約７５〜８０％である。
（ＬａｔｅｋＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ） カラム： Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １０ ＳＡ、 ２５０
Ｘ ４ ｍｒｎ（Ｌａｔｅｋ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）
溶出液２０１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ６，０，９０％ アセトニトリル １０％ 流 速・ｌ ｍ０１分 ＵＶ検出： ２８０ｎｍ 保持時間＝１）未知成分 ６．５５分２）チラミ
ン−Ｎ−１′−デオキ シソルヒト−ル ７．８０分 ３）チラミン ８．９０分 ＨＰＬＣによる収率は約７５〜８０％である。
実施例
チラミン
Ｎ
１′
デオキシソルビトール（ＴＤＳ）
の放射性ヨ
ド
（
Ｉ）による放射標識
１
１
１（
１
１１Ｉｆ １１ １＋
ＴＤＳ ２５μｇ（０，０８ｍ＋ｎｏ＜＋）を０．１３
Ｍリン酸緩衝液（ｐｌ＋７．４） ２５μＱに溶解し、
室温で放射性ヨード（ＩＯｍＣｉ ＋３’Ｉまで、約１
μ９のヨードに相当）のアルカリ性水溶液（ｐＨ８〜１
１）と混合する。次亜塩素酸ナトリウム溶液（０１μ９
（４”／μＱリン酸緩衝液ｐＨ７，／ｌ） ５−１０
ｕＱを放射性ヨード（＋３Ｊ）］ｍＣｉあたりに加えて
放射性ヨードを反応性のヨードニウムイオン（ｌｉ）に
変換すると、これは求電子置換によってフェニル環上の
ヒドロキ９ シル基に対してオルト位のプロトンを置換する。
Ｍリン酸緩衝液（ｐｌ＋７．４） ２５μＱに溶解し、
室温で放射性ヨード（ＩＯｍＣｉ ＋３’Ｉまで、約１
μ９のヨードに相当）のアルカリ性水溶液（ｐＨ８〜１
１）と混合する。次亜塩素酸ナトリウム溶液（０１μ９
（４”／μＱリン酸緩衝液ｐＨ７，／ｌ） ５−１０
ｕＱを放射性ヨード（＋３Ｊ）］ｍＣｉあたりに加えて
放射性ヨードを反応性のヨードニウムイオン（ｌｉ）に
変換すると、これは求電子置換によってフェニル環上の
ヒドロキ９ シル基に対してオルト位のプロトンを置換する。
標識収率、９５〜９８％
薄層クロマトグラフィー、：
移動相：アセトン、１−ブタノール、２５％アンモニア
、蒸留水６０：２５：１０・５（ｖ／ｖ） プレート：シリカゲル６０ （５Ｘ ２０ｃ＋ｎ） 、
蛍光指示薬なしく Ｅ、 Ｍｅｒｃｋ Ｄａｒ５ｔａ
ｄＬ Ｆｌ？Ｇ） 展開距離： ｌＯｃｍ Ｒｆ： １３’Ｉ−ＴＤＳ ４〜Ｏ ５ １３１■ ド ４ ０ 実施例 ３ 例２からの１３１１ ＴＤＳと塩化シアヌルの反応 １ ）１ ■ １ Ｉｔ ＩＩ ＨＩＩ ” ｌ −ＴＤＳと塩化シアヌルの反応には、まず塩化
シアヌルの無水１．４−ジオキサン中溶液（１０ｍｇ／
ｍＱ）を調製する。
、蒸留水６０：２５：１０・５（ｖ／ｖ） プレート：シリカゲル６０ （５Ｘ ２０ｃ＋ｎ） 、
蛍光指示薬なしく Ｅ、 Ｍｅｒｃｋ Ｄａｒ５ｔａ
ｄＬ Ｆｌ？Ｇ） 展開距離： ｌＯｃｍ Ｒｆ： １３’Ｉ−ＴＤＳ ４〜Ｏ ５ １３１■ ド ４ ０ 実施例 ３ 例２からの１３１１ ＴＤＳと塩化シアヌルの反応 １ ）１ ■ １ Ｉｔ ＩＩ ＨＩＩ ” ｌ −ＴＤＳと塩化シアヌルの反応には、まず塩化
シアヌルの無水１．４−ジオキサン中溶液（１０ｍｇ／
ｍＱ）を調製する。
理論的に必要な量の塩化シアヌルの１．３倍（塩化シア
ヌル２０μ９、上に調製したジオキザン溶液２ ｐ Ｏ
ニ相当）を’ ３’ Ｉ −ＴＤＳ （ＴＤＳ ２５μ
ｐに基づく）の溶液に加える。反応は室温で、塩化シア
ヌルの添加２〜３分後に完結する。
ヌル２０μ９、上に調製したジオキザン溶液２ ｐ Ｏ
ニ相当）を’ ３’ Ｉ −ＴＤＳ （ＴＤＳ ２５μ
ｐに基づく）の溶液に加える。反応は室温で、塩化シア
ヌルの添加２〜３分後に完結する。
実施例 ４゜
実施例３からの” ’ Ｉ −ＴＤＳ
ジクロロチアゾー
ルと血清アルブミンの反応
１
１
１（
１
ＨＩＩ ｌｉ ＩＩ
実施例３で生成した化合物” ’ １−ＴＤＳ−ジクロ
ロトリアジンをラット血清アルブミン（約７０ＫＤ）に
カンプリングさせるためには、等モル量の蛋白質をリン
酸緩衝液＜２５ｍｇ／ｍＱ、 ｐＨ８，３）に加える。
ロトリアジンをラット血清アルブミン（約７０ＫＤ）に
カンプリングさせるためには、等モル量の蛋白質をリン
酸緩衝液＜２５ｍｇ／ｍＱ、 ｐＨ８，３）に加える。
ＴＤＳ ２５μ９に基づくラット血清アルブミンの量は
５．８ｍｇである。室温て３０〜４ｏ分反応させたのち
のカンプリング収率は８０〜８５％である。
５．８ｍｇである。室温て３０〜４ｏ分反応させたのち
のカンプリング収率は８０〜８５％である。
実施例 ４．２
実施例４１と同様にして ＋３１１−丁ＤＳ−ジクロロ
トリアジン（実施例３から）をラットＩｇＧ（約１．５
０ＫＤ）と反応させる。ラットＩｇＧの所要量は１２．
５ｍｇである。カンプリング収率は８０〜８５％である
。
トリアジン（実施例３から）をラットＩｇＧ（約１．５
０ＫＤ）と反応させる。ラットＩｇＧの所要量は１２．
５ｍｇである。カンプリング収率は８０〜８５％である
。
実施例 ４．３
実施例４．１と同様にして、１３’１−ＴＤＳ−ジクロ
ロトリアジン（例３から）をフィブリノーゲン（約３５
０ＫＤ）と反応させる。フィブリノーゲンの所要量は３
０ｒＡｇである。カップリング収率は８０〜８５％であ
る。
ロトリアジン（例３から）をフィブリノーゲン（約３５
０ＫＤ）と反応させる。フィブリノーゲンの所要量は３
０ｒＡｇである。カップリング収率は８０〜８５％であ
る。
実施例 ５
４−アミノ−１，８−ナフタレン酸チラミド（ＡＮＴ）
の製造 ３ ４−アミノ−１，８−ナフタレン酸無水物（製造業者：
Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｃｈｅｍｉｅ、 Ｈｅ１ｄｅｎｌ
〕ｅｉｍ） ４２６ｍｇ（２ｍｍｏＯ，）をチラミン（
製造業者： ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｅ、 Ｈｅｉｄ
ｅｎｈｅｉｍ） １．３７ｇ（ｌｏｍｍｏＱ）とともに
、ジメチルボルムアミド（ＤＭＦ） ３０ｍＱに溶解し
、グリセロール浴中１４０°Ｃに３０分間加熱する。
の製造 ３ ４−アミノ−１，８−ナフタレン酸無水物（製造業者：
Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｃｈｅｍｉｅ、 Ｈｅ１ｄｅｎｌ
〕ｅｉｍ） ４２６ｍｇ（２ｍｍｏＯ，）をチラミン（
製造業者： ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｅ、 Ｈｅｉｄ
ｅｎｈｅｉｍ） １．３７ｇ（ｌｏｍｍｏＱ）とともに
、ジメチルボルムアミド（ＤＭＦ） ３０ｍＱに溶解し
、グリセロール浴中１４０°Ｃに３０分間加熱する。
ＤＭＦをロータリーエバポレーター中オイルポンプ真空
下に除去し、残留物を６ Ｎ ＨＣＨＣｌ２１Ｏ０と
ともに２．５時間、還流煮沸する。塩酸溶液を冷却した
のち、黄褐色の沈殿を濾過し、５０ｍＱのメタノールと
５０ｍＱのエタノールの熱混合物中に溶解し、６Ｎ
ＨＧＱ３００ｍＱを加えて再沈殿させる。
下に除去し、残留物を６ Ｎ ＨＣＨＣｌ２１Ｏ０と
ともに２．５時間、還流煮沸する。塩酸溶液を冷却した
のち、黄褐色の沈殿を濾過し、５０ｍＱのメタノールと
５０ｍＱのエタノールの熱混合物中に溶解し、６Ｎ
ＨＧＱ３００ｍＱを加えて再沈殿させる。
溶液を４°Ｃに２時間保存すると沈殿が完結する。
沈殿を濾過し、乾燥基中で乾燥する。
収量 ４９８ｍｇ（理論量の約７５％）分析
１） ４層クロマトグラフィー：
４
移動相・アセトン、１−ブタノール、２５％アンモニア
、蒸留水６０：２５：１０： ５（ｖ／ｖ） プレート相：ンリカゲル６０（５Ｘ ２０ｃｍ）蛍光指
示薬を含まない（Ｅ、 Ｍｅｒｃｋ。
、蒸留水６０：２５：１０： ５（ｖ／ｖ） プレート相：ンリカゲル６０（５Ｘ ２０ｃｍ）蛍光指
示薬を含まない（Ｅ、 Ｍｅｒｃｋ。
ＤａｒｍｓＬａｄｔ、 ＦＲＧ）
展開距離 １０ｃｍ
Ｒｒ：４−アミノ−１，８−ナフタレン酸チラミド０．
８８〜０．９２ （この物質は強い黄緑色の蛍光を発し
、４４５ｎｍに吸収極大を有する） ２） ＨＰＬＣ 条件 サンプル容量・１００μ程 プレカラム： ５Ｑｘ ４ ｍｍ ； Ｃ１８３０μカ
ラム： ２５０ｘ １０ｍｍ ； Ｃ１８５ｐ Ｇ。
８８〜０．９２ （この物質は強い黄緑色の蛍光を発し
、４４５ｎｍに吸収極大を有する） ２） ＨＰＬＣ 条件 サンプル容量・１００μ程 プレカラム： ５Ｑｘ ４ ｍｍ ； Ｃ１８３０μカ
ラム： ２５０ｘ １０ｍｍ ； Ｃ１８５ｐ Ｇ。
溶出液： Ａ ： ０．１％ギ酸水溶液４０％Ｂ メタ
ノール６０％ 勾配：６０〜１００％メタノール、１２分：指数２ 遅延時間＝２分 流速：４ｍＱ１分 λｕｖ＝４４５０ｍ 保持時間： １１．４分 実施例 ６ ４−アミノ−１，８−ナフタレン酸チラミドーＮｌ′−
デオキシソルビト ル（ＡＮＴ １′ デオキシソルヒトール） の製造 例５からのＡＮＴ ｌ（１ｍｇ（３０μｍｏＱ）をグル
コース水利物（製造業者：Ｅ、 Ｍｅｒｃｋ、 Ｄ
ａｒｍｓｔａｄｔ）２００＋ｕ （約１ ｍｏｌおよび
水素化シアノホウ素ナトリウム（製造業者：Ｅ、 Ｍ
ｅｒｃｋ、 ＤａｒｍｓｔａｄＬ）６８ｍｇ（約１．
１ｍｍｏｆｆ）とともにエチレングリコルＩｍＱおよび
２５％酢酸０．３ｍ０に溶解し、グリセロール浴中１０
０ ’０に５時間加熱した。反応溶液を冷却したのち、
ＡＮＴおよびＡＮＴ−Ｎ−１’−デオキシソルビトール
を反応混合物からＨＰＬＣ前精製によって取り出した。
ノール６０％ 勾配：６０〜１００％メタノール、１２分：指数２ 遅延時間＝２分 流速：４ｍＱ１分 λｕｖ＝４４５０ｍ 保持時間： １１．４分 実施例 ６ ４−アミノ−１，８−ナフタレン酸チラミドーＮｌ′−
デオキシソルビト ル（ＡＮＴ １′ デオキシソルヒトール） の製造 例５からのＡＮＴ ｌ（１ｍｇ（３０μｍｏＱ）をグル
コース水利物（製造業者：Ｅ、 Ｍｅｒｃｋ、 Ｄ
ａｒｍｓｔａｄｔ）２００＋ｕ （約１ ｍｏｌおよび
水素化シアノホウ素ナトリウム（製造業者：Ｅ、 Ｍ
ｅｒｃｋ、 ＤａｒｍｓｔａｄＬ）６８ｍｇ（約１．
１ｍｍｏｆｆ）とともにエチレングリコルＩｍＱおよび
２５％酢酸０．３ｍ０に溶解し、グリセロール浴中１０
０ ’０に５時間加熱した。反応溶液を冷却したのち、
ＡＮＴおよびＡＮＴ−Ｎ−１’−デオキシソルビトール
を反応混合物からＨＰＬＣ前精製によって取り出した。
カラム： Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８２０μｍ−１０
０ｘ １０ｍｍ溶出液：水中０１１％ギ酸 流速：３ｍｆｆ／分 負荷容量、５００μａ ５分後に溶媒を変え、ＡＮＴおよびＡＮＴ−Ｎ −１’
デオキシソルビトールをカラムから１００％メタノール
で溶出した。
０ｘ １０ｍｍ溶出液：水中０１１％ギ酸 流速：３ｍｆｆ／分 負荷容量、５００μａ ５分後に溶媒を変え、ＡＮＴおよびＡＮＴ−Ｎ −１’
デオキシソルビトールをカラムから１００％メタノール
で溶出した。
ＡＮＴとＡＮＴ−Ｎ −１’−デオキシソルビトールは
ＡＮＴの同定に用いたのど同じＩ（ＰＬＣ条件下に分離
された。
ＡＮＴの同定に用いたのど同じＩ（ＰＬＣ条件下に分離
された。
保持時間
ＡＮＴ−Ｎ −１’−デオキシソルビトール二８．５５
分 ４７ ＡＮＴ： １１．４０分 移動相除去後に得られた収率は３岡（理論量の約２０％
）であった。
分 ４７ ＡＮＴ： １１．４０分 移動相除去後に得られた収率は３岡（理論量の約２０％
）であった。
実施例 ７
ＡＮＴ−Ｎ −１’−Ｏ３の放射性ヨードによる放射標
識 例６からのＡＮＴ−Ｎ −１’ −ＤＳ ５０１１９
（約０１μのを０１３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）と
ジメチルアセトアミドの混合物（７０： ３０） １０
０μＱに溶解し、放射性ヨード（１３’Ｉ ｌｏｍｃｉ
まで、約１μ９のヨド量に相当）のアルカリ性（ｐＨ８
〜１１）水溶液８− と混合する。次亜塩素酸ナトリウム溶液（０，１μ９Ｃ
Ｑ＋／μαリン酸緩衝液ｐＨ７，４） ５〜ｌＯμａを
放射性ヨード（１３’Ｉ） １ ｍＣｉあたりに加え放
射性ヨードを反応性のヨードニウムイオン（ト）に変更
すると、求電子置換が起こり、フェニル環のヒドロキシ
ル基に対してオルト位のプロトンが置換される。
識 例６からのＡＮＴ−Ｎ −１’ −ＤＳ ５０１１９
（約０１μのを０１３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）と
ジメチルアセトアミドの混合物（７０： ３０） １０
０μＱに溶解し、放射性ヨード（１３’Ｉ ｌｏｍｃｉ
まで、約１μ９のヨド量に相当）のアルカリ性（ｐＨ８
〜１１）水溶液８− と混合する。次亜塩素酸ナトリウム溶液（０，１μ９Ｃ
Ｑ＋／μαリン酸緩衝液ｐＨ７，４） ５〜ｌＯμａを
放射性ヨード（１３’Ｉ） １ ｍＣｉあたりに加え放
射性ヨードを反応性のヨードニウムイオン（ト）に変更
すると、求電子置換が起こり、フェニル環のヒドロキシ
ル基に対してオルト位のプロトンが置換される。
標識収率、９５〜９８％
分析 薄層クロマトグラフィ
移動相：アセトン、ｌ−ブタノール、２５％アンモニア
、蒸留水６０：２５： ｔｏ＋ ５（ｖ／ｖ） プレート：シリカゲル６０（５Ｘ ２０ｃ初）、蛍光指
示薬なしくＥ、 Ｍｅｒｃｋ、 ＤａｒｍｓＬａｄｔ、
ＦＲＧ） 展開距離： ＩＯｃｍ Ｒｆ： ”’１−ＡＮＴ−Ｎ −１’−ＤＳ： ０．４
４〜０，４８１″’ｌ ： ０．９４ 実施例 ３１１ ＡＮＴ Ｎ−１’−ＤＳと塩化シアヌルの反応 実施例７からの目’Ｉ−ＡＮＴ−Ｎ−１”ＤＳと塩化シ
アヌルの反応では、まず塩化シアヌルの無水１．４−ジ
オキサン中溶液（１０ｍｇ／ｍｆｆ）を調製する。等モ
ル反応で（ま、理論的に必要な量の塩化シアヌルの１，
３倍（塩化シアヌル２４．５μ９、先に調製したジオキ
サン溶液２．５μＱに相当）を１３−ＡＮＴ−Ｎ−１’
−ＤＳ （ＡＮＴ−Ｎ１′−ＤＳ ５０μ９に基づく）
の溶液に加える。反応は室温で、塩化シアヌルの添加後
２〜３分で完結する。
、蒸留水６０：２５： ｔｏ＋ ５（ｖ／ｖ） プレート：シリカゲル６０（５Ｘ ２０ｃ初）、蛍光指
示薬なしくＥ、 Ｍｅｒｃｋ、 ＤａｒｍｓＬａｄｔ、
ＦＲＧ） 展開距離： ＩＯｃｍ Ｒｆ： ”’１−ＡＮＴ−Ｎ −１’−ＤＳ： ０．４
４〜０，４８１″’ｌ ： ０．９４ 実施例 ３１１ ＡＮＴ Ｎ−１’−ＤＳと塩化シアヌルの反応 実施例７からの目’Ｉ−ＡＮＴ−Ｎ−１”ＤＳと塩化シ
アヌルの反応では、まず塩化シアヌルの無水１．４−ジ
オキサン中溶液（１０ｍｇ／ｍｆｆ）を調製する。等モ
ル反応で（ま、理論的に必要な量の塩化シアヌルの１，
３倍（塩化シアヌル２４．５μ９、先に調製したジオキ
サン溶液２．５μＱに相当）を１３−ＡＮＴ−Ｎ−１’
−ＤＳ （ＡＮＴ−Ｎ１′−ＤＳ ５０μ９に基づく）
の溶液に加える。反応は室温で、塩化シアヌルの添加後
２〜３分で完結する。
実施例 ９゜
１
１３’ｌ’−ＡＮＴ−Ｎ−１’−ＤＳ−ジクロロトリア
ゾルのラット血清アルブミンとの反応 実施例８かも得られた化合物１３’１−ＡＮＴ−Ｎ１’
−ＤＳ−ジクロロトリアジンをラット血清アルブミン（
約７０ＫＤ）とカンブリングさせるためには、蛋白質の
等モル量をリン酸緩衝液に溶解して（２５＋＋＋ｇ／
ｍＱＸｐＨ８，３）加える。ＡＮＴ−Ｎ −１’Ｄ５
５０μｑに基づくラット血清アルブミンの量は７ｍｇで
ある。カップリングおよび蛋白質標識の収率は室温で３
０〜４０分反応させた後で約８０％で１ ある。
ゾルのラット血清アルブミンとの反応 実施例８かも得られた化合物１３’１−ＡＮＴ−Ｎ１’
−ＤＳ−ジクロロトリアジンをラット血清アルブミン（
約７０ＫＤ）とカンブリングさせるためには、蛋白質の
等モル量をリン酸緩衝液に溶解して（２５＋＋＋ｇ／
ｍＱＸｐＨ８，３）加える。ＡＮＴ−Ｎ −１’Ｄ５
５０μｑに基づくラット血清アルブミンの量は７ｍｇで
ある。カップリングおよび蛋白質標識の収率は室温で３
０〜４０分反応させた後で約８０％で１ ある。
標識蛋白質はＨＰＬＣで精製する。
ポンプ： Ｐ２Ｏ３（ＬａＬｅｋ、 ｌ＋ｅｉｄｅｌｂ
ｅｒｇ、 ＦＲＧ）溶出液二〇２Ｍ リン酸すトリウム
ｐＨ７，４流速・１ｍＱ１分 プレカラム： ５０Ｘ ４ ｍｍｚ Ｚｏｒｂａｘ Ｄ
ｉｏｌカラムＩ ： Ｚｏｒｂａｘ ＧＦ ４５０ （
ＤｕＰｏｎｔ、 Ｄｒｅｉｅｉｃｈ ＦＲＧ） カラムＩＩ ： Ｚｏｒｂａｘ ＧＦ ２５０ＵＶ検出
計 車路モニターＵＶ −１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ。
ｅｒｇ、 ＦＲＧ）溶出液二〇２Ｍ リン酸すトリウム
ｐＨ７，４流速・１ｍＱ１分 プレカラム： ５０Ｘ ４ ｍｍｚ Ｚｏｒｂａｘ Ｄ
ｉｏｌカラムＩ ： Ｚｏｒｂａｘ ＧＦ ４５０ （
ＤｕＰｏｎｔ、 Ｄｒｅｉｅｉｃｈ ＦＲＧ） カラムＩＩ ： Ｚｏｒｂａｘ ＧＦ ２５０ＵＶ検出
計 車路モニターＵＶ −１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ。
Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、 ＦＲＧ）
γ検出計： Ｎａｌ １．５″Ｘ ２”、Ｂｅｒｔｈｏ
ｌｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ＋ｃｓ 記録計 Ｓｈｉｍａｚｕ、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｐａｃ
Ｃ−ＲＩＡ（ＬａＬｅｋ） 保持時間： １９．８分 実施例 ９．２ 実施例９１と同様にして、”’ｌ ＡＮＴ−Ｎ −１’
２ −ＤＳ−ジクロロトリアジン（例８から）をラツｔ１ｇ
Ｇ（約１５０ＫＤ）と反応させる。ラットＩｇＧの必要
量は１５ｍｇである。蛋白質標識収率は８０％である。
ｌｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ＋ｃｓ 記録計 Ｓｈｉｍａｚｕ、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｐａｃ
Ｃ−ＲＩＡ（ＬａＬｅｋ） 保持時間： １９．８分 実施例 ９．２ 実施例９１と同様にして、”’ｌ ＡＮＴ−Ｎ −１’
２ −ＤＳ−ジクロロトリアジン（例８から）をラツｔ１ｇ
Ｇ（約１５０ＫＤ）と反応させる。ラットＩｇＧの必要
量は１５ｍｇである。蛋白質標識収率は８０％である。
精製は実施例９．１に記載したようにＨＰＬＣによる。
保持時間： １８．２分
実施例 ９．３
実施例９．１と同様にして、１３’ｌ−ＡＮＴ−Ｎ −
１’−ＤＳ−ジクロロトリアジン（例８から）をフィブ
リノーゲン（約３５０ＫＤ）と反応させる。フィブリノ
ーゲンの所要量は３５〜３７＋＋＋ｇである。蛋白標識
収率は８０％である。精製は例９，１に記載したように
）ＩＰＬＣによる。
１’−ＤＳ−ジクロロトリアジン（例８から）をフィブ
リノーゲン（約３５０ＫＤ）と反応させる。フィブリノ
ーゲンの所要量は３５〜３７＋＋＋ｇである。蛋白標識
収率は８０％である。精製は例９，１に記載したように
）ＩＰＬＣによる。
保持時間： １５．０分
薬理学的例
本発明の接合体の高い腫瘍蓄積率を示すために、予め腫
瘍移植を受けた実験動物に接合体を注射する。活性剤と
して放射標識を含有する本発明の各種接合体の心臓、肝
臓、腫瘍および筋肉における放射能分布率（投与放射能
に対して）を経時的に測定した。放射能の変化は第１図
および第２図に示す。
瘍移植を受けた実験動物に接合体を注射する。活性剤と
して放射標識を含有する本発明の各種接合体の心臓、肝
臓、腫瘍および筋肉における放射能分布率（投与放射能
に対して）を経時的に測定した。放射能の変化は第１図
および第２図に示す。
”’Ｉ−ＴＤＳ−Ｒ，ＳＡ （例４．１からのチラミン
ーデオキンソルビトールのラツＩ・血清アルブミンへの
カンプリング物質）の動物実験 記録装置二ガンマカメラ（Ｓｅａｒ１６． Ｐｈｏ−Ｇ
ａｍｍａＩＶ、ＥＬＯＶ） データ取得装置： Ｇａｅｄｅ ｍｅｄｗｏｒｋｅｒ
Ｎ ４データ取得方法：フレーム様式 ％式％ 動物モデル・ラット、ＢＤＩＸ、雌性 週齢、８週 体重：２００〜２２０ｇ 動物数、４ 腫瘍：卵巣癌（０−３４２、Ｚｅｌｌｅｒ、 ＤＫＦＺ
）移植の種類、筋肉内 移植細胞数＋５Ｘ１０’ 移植部位：左後肢 実験の開始：腫瘍移植１０日後 実験開始時の腫瘍直径＝１５〜１８ｍ＋＋＋実験期間＝
７２時間 １３’Ｉ−ＴＤＳ−Ｒ３Ａの投与方法・静脈内投与部位
：側部尾静脈 投与活性量：３００μＣｉ （１１，１ｍＢｑ） １３
’１投与容量＋ ０．３ｍＱ 溶媒ニリン酸緩衝液（ＰＢＳ） ０．１３Ｍ 、 ｐＨ
７，４比活性： ｌ ｍＣｉ （３７ＭＢｑ） ／ ５
μｇ丁ＤＳＸ１ｍｇＲ５ＡＸ ｌ ｍＱ ＰＰＢ 投与蛋白量＋ ０．３ｍｇ（０，３ｍＣ１に相当）記録
時間：注射後１０分ならびに１．２．４．１８．４８お
よび７２時間 記録の持続：５分 実験終了時の腫瘍直径・２０〜２２ｍｍ活性の分布は第
１図に示す。
ーデオキンソルビトールのラツＩ・血清アルブミンへの
カンプリング物質）の動物実験 記録装置二ガンマカメラ（Ｓｅａｒ１６． Ｐｈｏ−Ｇ
ａｍｍａＩＶ、ＥＬＯＶ） データ取得装置： Ｇａｅｄｅ ｍｅｄｗｏｒｋｅｒ
Ｎ ４データ取得方法：フレーム様式 ％式％ 動物モデル・ラット、ＢＤＩＸ、雌性 週齢、８週 体重：２００〜２２０ｇ 動物数、４ 腫瘍：卵巣癌（０−３４２、Ｚｅｌｌｅｒ、 ＤＫＦＺ
）移植の種類、筋肉内 移植細胞数＋５Ｘ１０’ 移植部位：左後肢 実験の開始：腫瘍移植１０日後 実験開始時の腫瘍直径＝１５〜１８ｍ＋＋＋実験期間＝
７２時間 １３’Ｉ−ＴＤＳ−Ｒ３Ａの投与方法・静脈内投与部位
：側部尾静脈 投与活性量：３００μＣｉ （１１，１ｍＢｑ） １３
’１投与容量＋ ０．３ｍＱ 溶媒ニリン酸緩衝液（ＰＢＳ） ０．１３Ｍ 、 ｐＨ
７，４比活性： ｌ ｍＣｉ （３７ＭＢｑ） ／ ５
μｇ丁ＤＳＸ１ｍｇＲ５ＡＸ ｌ ｍＱ ＰＰＢ 投与蛋白量＋ ０．３ｍｇ（０，３ｍＣ１に相当）記録
時間：注射後１０分ならびに１．２．４．１８．４８お
よび７２時間 記録の持続：５分 実験終了時の腫瘍直径・２０〜２２ｍｍ活性の分布は第
１図に示す。
５
＋３１１−ＴＤＳ −１ｇＧ （チラミン−デオキシソ
ルビトールの例４．２からのラツｌ１ｇＧへのカップリ
ング物質）での動物実験 記録装置、ガンマカメラ（Ｓｅａｒｌｅ、 Ｐｈｏ−Ｇ
ａｍｍａＦＬＯＶ） データ取得装置： Ｇａｅｄｅ、 ｍｅｄｗｏｒｋｅｒ
Ｎ ４デ一タ取得様式：フレーム法 マトリックス： １２８Ｘ １２８ 動物モデル：ラット、ＢＤｆｆ、雌性 週齢：８週 体重： ２００〜２２０ｇ 動物数 ４ 腫瘍 卵巣癌（０−３４２、Ｚｅｌｌｅｒ、 ＤＫＦＺ
）移植の種類二筋肉内 移植細胞数：５Ｘ１０’ 移植部位：左後肢 実験の開始・腫瘍移植１０日後 実験開始時の腫瘍直径：ｌＯ〜１２ｍｍ■ ６ 実験期間＝１４４時間 ”Ｉ−ＴＤＳ−１ｇＧの投与様式、静脈内投与部位二側
部属静脈 投与活性量：１２５μＣｉ （１１，ＩＭＢｑ） ”’
１投与容量＋ ０．３ｍＱ 溶媒ニリン酸緩衝液（ＰＰＢ） Ｏ，１３Ｍ、 ｐＨ７
，４比活性： ｌ ｍＣ４（３７ＭＢｑ） ／ ２．５
μｇＴＤＳｘ１ｍｇＩｇＧＸ ｌ ｍＱ ＰＰＢ 投与蛋白量： ０．１２５＋＋＋ｇ（０，１２５ｍＣ１
に相当）記録時間＝ＩＯ分ならびに１．２．４．１８．
４８７２．９６．１２０および１４４時間 記録の持続＝５分 実験終了時の腫瘍直径、約２０ｍｍ 活性の分布は第２図に記載する。
ルビトールの例４．２からのラツｌ１ｇＧへのカップリ
ング物質）での動物実験 記録装置、ガンマカメラ（Ｓｅａｒｌｅ、 Ｐｈｏ−Ｇ
ａｍｍａＦＬＯＶ） データ取得装置： Ｇａｅｄｅ、 ｍｅｄｗｏｒｋｅｒ
Ｎ ４デ一タ取得様式：フレーム法 マトリックス： １２８Ｘ １２８ 動物モデル：ラット、ＢＤｆｆ、雌性 週齢：８週 体重： ２００〜２２０ｇ 動物数 ４ 腫瘍 卵巣癌（０−３４２、Ｚｅｌｌｅｒ、 ＤＫＦＺ
）移植の種類二筋肉内 移植細胞数：５Ｘ１０’ 移植部位：左後肢 実験の開始・腫瘍移植１０日後 実験開始時の腫瘍直径：ｌＯ〜１２ｍｍ■ ６ 実験期間＝１４４時間 ”Ｉ−ＴＤＳ−１ｇＧの投与様式、静脈内投与部位二側
部属静脈 投与活性量：１２５μＣｉ （１１，ＩＭＢｑ） ”’
１投与容量＋ ０．３ｍＱ 溶媒ニリン酸緩衝液（ＰＰＢ） Ｏ，１３Ｍ、 ｐＨ７
，４比活性： ｌ ｍＣ４（３７ＭＢｑ） ／ ２．５
μｇＴＤＳｘ１ｍｇＩｇＧＸ ｌ ｍＱ ＰＰＢ 投与蛋白量： ０．１２５＋＋＋ｇ（０，１２５ｍＣ１
に相当）記録時間＝ＩＯ分ならびに１．２．４．１８．
４８７２．９６．１２０および１４４時間 記録の持続＝５分 実験終了時の腫瘍直径、約２０ｍｍ 活性の分布は第２図に記載する。
第１図は卵巣癌ＢＤ ｆｆラットにおける１３１１−
ＴＤＳ −Ｒ３Ａの活性分布を示すグラフであり、第２
図は卵巣癌ＢＤ ＩＸラットにおける”’１−ＴＤＳ−
Ｒ３Ａの活性の分布を示すグラフである。
ＴＤＳ −Ｒ３Ａの活性分布を示すグラフであり、第２
図は卵巣癌ＢＤ ＩＸラットにおける”’１−ＴＤＳ−
Ｒ３Ａの活性の分布を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）ａ）少なくとも１種のポリアルコールまたは誘導化
ポリアルコール、ｂ）少なくとも１種の活性剤、ｃ）少
なくとも１種のリンカー、およびｄ）蛋白質からなり、
ポリアルコールまたは誘導化ポリアルコールは生体の防
御系によって異物として認識されないポリアルコールま
たは誘導化ポリアルコールであり、蛋白質は特異的また
は非特異的に腫瘍によって取り込まれ生体の防御系によ
って異物として認識されない蛋白質である接合体。 ２）生体の防御系によって異物として認識されない誘導
化ポリアルコールまたはリンカーが活性剤の機能を有す
る請求項１記載の接合 体。 ３）成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）は互いに共有結合
で連結している請求項１または２記載の接合体。 ４）成分ａ）は生体の防御系によって異物として認識さ
れないポリアルコールまたは誘導化ポリアルコールから
構成される請求項１〜３の１または２以上に記載の接合
体。 ５）成分ｂ）は１種または２種以上の活性剤から構成さ
れる請求項１〜４の１または２以上に記載の接合体。 ６）成分ｃ）は１種または２種以上のリンカーから構成
される請求項１〜５の１または２以上に記載の接合体。 ７）生体の防御系によって異物として認識されないポリ
アルコールまたはポリアルコール誘導体は式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＨ＿２
ＮＨ＿２であり、ｎは１以上であり、▲数式、化学式、
表等があります▼基はＣＯで置き換えてもよく、１個も
しくは２個以上のＯＨ基はＮＨ＿２、＾１＾９Ｆ、Ｃ＾
１＾９Ｆ＿３、モノもしくはポリ−＾１＾９Ｆ置換Ｃ＿
１〜Ｃ＿４−アルキルまたはモノ、ジ、トリ、テトラも
しくはペンタ−＾１＾９Ｆ置換フェニルで置換されてい
てもよい）で示される化合物であるか、またはポリアル
コールはグルコース、フルクトース、マルトース、スク
ロースもしくはソルビトールであるか、またはポリアル
コール誘導体はグルコース、フルクトース、マルトース
、スクロースもしくはソルビト ールにおいて少なくとも１個のＯＨ基が＾１＾９Ｆ、Ｃ
＾１＾９Ｆ＿３、モノもしくはポリ−＾１＾９Ｆ置換Ｃ
＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはモノ、ジ、トリ、テトラ
もしくはペンタ−＾１＾９Ｆ置換フェニルで置換されて
いる化合物である請求項１〜６の１または２以上に記載
の接合体。 ８）生体の防御系によって異物として認識されない同原
のポリアルコールはグルコース、フラクトース、マルト
ース、スクロース、ソルビトールおよびグリセロアルデ
ヒドからなる群より選ばれる請求項１〜７の１または２
以上に記載の接合体。 ９）活性剤は放射性標識化合物、蛍光標識、ＮＭＲ標識
、ＥＳＲ標識、光活性化合物、＾１＾０Ｂ−含有化合物
および細胞増殖抑制化合物から選ばれる請求項１〜８の
１または２以上に記載の接合体。 １０）活性剤は式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２はＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
アミノまたはＣＨＯであり、Ｒ＾３はＮＯ＿２、ＮＨ＿
２、ＯＨまたはＮＣＳであり、Ｒ＾４は＾１＾３＾１Ｉ
、＾１＾２＾３Ｉ、＾１＾９Ｆ、 Ｃ＾１＾９Ｆ＿３、
ＯＨまたはＨであり、ｎは１〜４である）で示される化
合物から選ばれる請求項１〜９の１または２以上に記載
の接合体。 １１）リンカーは２，４−ジクロロピリミジン、４，４
′−ジイソチオシアネート−２，２′−スチルベンジス
ルホン酸、チラミン、ベンズアルデヒドおよび塩化シア
ヌルから選ばれる請求項１〜１０の１または２以上に記
載の接合体。 １２）生体の防御系によって異物として認識されない、
特異的または非特異的に取り込まれる蛋白質は、同原の
血清アルブミン、同原のポリクローナルもしくはモノク
ローナル抗体または抗体フラグメントおよび同原の免疫
グロブリンから選ばれる請求項１−１１の１または２以
上に記載の接合体。 １３）成分ａ）とｂ）とｃ）とｄ）の間に化学結合を生
成させる請求項１記載の接合体の製造方法。 １４）化学結合は共有結合である請求項１３記載の方法
。 １５）請求項１〜１２の１または２以上に記載の接合体
少なくとも１種を含有する腫瘍診断薬。 １６）請求項１〜１２の１または２以上に記載の接合体
少なくとも１種を含有する腫瘍治療薬。 １７）請求項１〜１２の１または２以上に記載の少なく
とも１種の接合体の、腫瘍診断薬の製造のための使用。 １８）請求項１〜１２の１または２以上に記載の少なく
とも１種の接合体の、腫瘍治療薬の製造のための使用。 １９）請求項１〜１２の１または２以上に記載の少なく
とも１種の接合体を生理的に耐容性のある注射用ビヒク
ルと混合する腫瘍治療薬の製造方法。 ２０）請求項１〜１２の１または２以上に記載の少なく
とも１種の接合体を生理的に耐容性のある注射用ビヒク
ルと混合する腫瘍診断薬の製造方法。 ２１）請求項１５に記載の腫瘍診断薬の適当量を生体に
注射し、ついで外部走査装置によって腫瘍部位を確認す
る腫瘍の診断方法。 ２２）請求項１６に記載の腫瘍治療薬の治療有効量を生
体に注射し、ついで必要に応じて適当な外部装置によっ
て治療効果を誘導する腫瘍の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE3912792A DE3912792A1 (de) | 1989-04-19 | 1989-04-19 | Konjugate zur tumorlokalisation und/oder tumortherapie, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende diagnostika und/oder therapeutika |
| DE3912792.3 | 1989-04-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0334999A true JPH0334999A (ja) | 1991-02-14 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0819156B2 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010054305A (ja) * | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Tohoku Denshi Sangyo Kk | 癌罹病の検定に使用するデータの収集方法 |
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|---|---|---|---|---|
| DE4334317A1 (de) * | 1993-10-08 | 1995-04-13 | Dombaj Gmbh | Vorrichtung zur Trennung von dissoziierte Stoffe enthaltenden Flüssigkeitsströmen |
| DE4435087A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-04 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat zur Behandlung von Infektions-, Autoimmun- und Hauterkrankungen |
| GB0609370D0 (en) * | 2006-05-11 | 2006-06-21 | Mock Graham A | Process for cross-linking macromolecules |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4466951A (en) * | 1982-11-12 | 1984-08-21 | University Of California | Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents |
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-
1990
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- 1990-03-14 EP EP90107187A patent/EP0398024B1/de not_active Expired - Lifetime
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-
1993
- 1993-02-25 GR GR920403127T patent/GR3007136T3/el unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010054305A (ja) * | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Tohoku Denshi Sangyo Kk | 癌罹病の検定に使用するデータの収集方法 |
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