JPS61143397A - Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 - Google Patents
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法Info
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- JPS61143397A JPS61143397A JP59264618A JP26461884A JPS61143397A JP S61143397 A JPS61143397 A JP S61143397A JP 59264618 A JP59264618 A JP 59264618A JP 26461884 A JP26461884 A JP 26461884A JP S61143397 A JPS61143397 A JP S61143397A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラ
ニンの改良された製造法に関する。
ニンの改良された製造法に関する。
最近、ジペプチド系の人工甘味剤であるα−Ｌ−アスパ
ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル（アスバ
ールテーム）は、その需要が急激に伸びている。
ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル（アスバ
ールテーム）は、その需要が急激に伸びている。
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンはこ
のアスバールテームの製造中間体として重要な化合物で
ある。すなわち、このＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパル
チルーＬ−フェニルアラニンをメタノール−塩酸溶液中
で脱ホルミル、つづいてエステル化することによって７
スパールテームを製造することができる（例えば、特公
昭５５−２６１３３号、特開昭５５−８２７５２号）。
のアスバールテームの製造中間体として重要な化合物で
ある。すなわち、このＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパル
チルーＬ−フェニルアラニンをメタノール−塩酸溶液中
で脱ホルミル、つづいてエステル化することによって７
スパールテームを製造することができる（例えば、特公
昭５５−２６１３３号、特開昭５５−８２７５２号）。
（従来の技術およびその問題点）
従来、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフェニルア
ラニンとの網金によるＮ−ホルミル−α−アスパルチル
フエニルアラニンの製造方法は、特公昭５５−２６１５
５号の方法が知られているにすぎない。この方法はＮ−
ホルミルアスパラギン酸無水物を氷酢酸中でフェニルア
ラニンと縮合するものであシ、さらに具体的には、Ｎ−
ホルミルアスパラギン酸無水物を１０倍量の氷酢酸に懸
濁させた混合物中に４５〜５０℃でＬ−フェニルアラニ
ンを少しづつ加えて反応させるものである。
ラニンとの網金によるＮ−ホルミル−α−アスパルチル
フエニルアラニンの製造方法は、特公昭５５−２６１５
５号の方法が知られているにすぎない。この方法はＮ−
ホルミルアスパラギン酸無水物を氷酢酸中でフェニルア
ラニンと縮合するものであシ、さらに具体的には、Ｎ−
ホルミルアスパラギン酸無水物を１０倍量の氷酢酸に懸
濁させた混合物中に４５〜５０℃でＬ−フェニルアラニ
ンを少しづつ加えて反応させるものである。
ところで、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフェニ
ルアラニンとの縮合においては、通常、目的のＮ−ホル
ミル−α−アスパルチルフエニルアラニン（α−異性体
）の生成のほかにフェニルアラニンがアスパラギン酸の
β側のカルボン酸ト縮合Ｌ ｆｃ Ｎ−ホルミル−β−
アスパルチルフエニルアラニン（β−異性体）が同時に
生成する。甘味剤としては、α−異性体から誘導される
エステルのみが有用であシ、β−異性体は甘味効果はな
く、逆に苦味を呈するので好ましくない物質である。
ルアラニンとの縮合においては、通常、目的のＮ−ホル
ミル−α−アスパルチルフエニルアラニン（α−異性体
）の生成のほかにフェニルアラニンがアスパラギン酸の
β側のカルボン酸ト縮合Ｌ ｆｃ Ｎ−ホルミル−β−
アスパルチルフエニルアラニン（β−異性体）が同時に
生成する。甘味剤としては、α−異性体から誘導される
エステルのみが有用であシ、β−異性体は甘味効果はな
く、逆に苦味を呈するので好ましくない物質である。
Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフェニルアラニ／
との縮合反応でのβ−異性体の副生量は２０％以上と無
視できない量であシ、従って、甘味剤アスバールテーム
を工業的に安価に製造するには、この副生じたβ−異性
体はα−異性体と分離したのち、加水分解して再び原料
のアスパラギン酸とフェニルアラニンに戻して再利用す
る必要がある。
との縮合反応でのβ−異性体の副生量は２０％以上と無
視できない量であシ、従って、甘味剤アスバールテーム
を工業的に安価に製造するには、この副生じたβ−異性
体はα−異性体と分離したのち、加水分解して再び原料
のアスパラギン酸とフェニルアラニンに戻して再利用す
る必要がある。
しかるに、縮合反応を酢酸中で実施する特公昭５５−２
６１５５号の方法では、反応後α−異性体を分離した主
にβ−異性体を含有するｒ液から、加水分解してアスパ
ラギン酸とフェニルアラニンを回収するに際し、溶媒で
ある酢酸の処理が必要である。すなわち、前記従来方法
では、工程が繁雑化するなどの欠点がある。
６１５５号の方法では、反応後α−異性体を分離した主
にβ−異性体を含有するｒ液から、加水分解してアスパ
ラギン酸とフェニルアラニンを回収するに際し、溶媒で
ある酢酸の処理が必要である。すなわち、前記従来方法
では、工程が繁雑化するなどの欠点がある。
（問題点を解決するための手段）
本発明の目的はこのような従来技術の欠点、すなわち、
Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフェニルアラニン
とを酢酸溶媒中で縮合させる技術での副生β−異性体処
理上の欠点を解決し、さらに効率のよい縮合反応の方法
を提供することである。この目的を達成するため鋭意検
討した結果、有機溶媒を使用することなく、反応条件お
よび反応方法によって、水溶媒中でも該縮合反応が効率
良く進行すること、しかもα−異性体がほぼ選択的に沈
殿として析出することを見出し、本発明を完成するに至
った。
Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフェニルアラニン
とを酢酸溶媒中で縮合させる技術での副生β−異性体処
理上の欠点を解決し、さらに効率のよい縮合反応の方法
を提供することである。この目的を達成するため鋭意検
討した結果、有機溶媒を使用することなく、反応条件お
よび反応方法によって、水溶媒中でも該縮合反応が効率
良く進行すること、しかもα−異性体がほぼ選択的に沈
殿として析出することを見出し、本発明を完成するに至
った。
すなわち、本発明はＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物
とフェニルアラニンを縮合してＮ−ホルミル−α−アス
パルチルフエニルアラニンを製造スる方法において、該
縮合反応を水溶媒中、反応時のｐＨを７〜１２の範囲に
保ち、かつ、３０℃以下の反応温度で行うことを特徴と
するＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニン
の製造法である。
とフェニルアラニンを縮合してＮ−ホルミル−α−アス
パルチルフエニルアラニンを製造スる方法において、該
縮合反応を水溶媒中、反応時のｐＨを７〜１２の範囲に
保ち、かつ、３０℃以下の反応温度で行うことを特徴と
するＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニン
の製造法である。
本発明の方法ではＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を
原料として用いる。原料のＮ−ホルミルアスパラギン酸
無水物は公知の製造方法、例えば、アスパラギン酸をギ
酸と無水酢酸で処理することによって容易に製造するこ
とができる。その使用量は特に制限はないが、通常、フ
ェニルアラニンに対して理論量以上用いれば良く、とり
わけ過剰に用いる必要はない。
原料として用いる。原料のＮ−ホルミルアスパラギン酸
無水物は公知の製造方法、例えば、アスパラギン酸をギ
酸と無水酢酸で処理することによって容易に製造するこ
とができる。その使用量は特に制限はないが、通常、フ
ェニルアラニンに対して理論量以上用いれば良く、とり
わけ過剰に用いる必要はない。
本発明の方法において使用する溶媒の水の量は、特に制
限はないが、反応操作ならびに容積効率の点よりフェニ
ルアラニンに対して３〜５０重量倍、通常は、５〜３０
重量倍の範囲で使用される。
限はないが、反応操作ならびに容積効率の点よりフェニ
ルアラニンに対して３〜５０重量倍、通常は、５〜３０
重量倍の範囲で使用される。
反応の方法は水にフェニルアラニン及びアルカリを装入
して溶解または懸濁した液中にＮ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物を少量づつ連続的にまたは分割して装入する
。この際反応溶液のｐＨは７〜１２の範囲に保つように
アルカリ水溶液を滴下して調整する。初めにフェニルア
ラニンを溶解するアルカリ及び反応時のｐＨ調整用のア
ルカリとしては、リチウム、ナトリウムまたはカリウム
などのアルカリ金属−の水酸化物、酸化物または炭酸塩
、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金
属の水酸化物、酸化物または炭酸塩が多用される。勿論
無水物に対して不活性なトリエチルアミンで代表される
有機塩基を用いても問題はない。反応液のｐＨが１２を
越える強アルカリ性条件下ではＮ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物の水による開環反応が増大され、その為Ｎ−
ホルミルアスパラギン酸無水物の使用量が増加すると同
時にβ−異性体以外の副生成物の生成も誘起されて好ま
しくない。また、反応時のｐＨが酸性側に片寄ると反応
が緩慢になり無水物の水による開環反応が優先的に起り
易くなシ好ましくない。反応温度はＮ−ホルミルアスパ
ラギン酸無水物の水による加水分解反応を抑制する意味
で５０℃以下、さらに好ましくは２０℃以下の温度が良
い。下限については特に制限はないが工業的見地よシー
２０℃以上で行・うのが良い。
して溶解または懸濁した液中にＮ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物を少量づつ連続的にまたは分割して装入する
。この際反応溶液のｐＨは７〜１２の範囲に保つように
アルカリ水溶液を滴下して調整する。初めにフェニルア
ラニンを溶解するアルカリ及び反応時のｐＨ調整用のア
ルカリとしては、リチウム、ナトリウムまたはカリウム
などのアルカリ金属−の水酸化物、酸化物または炭酸塩
、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金
属の水酸化物、酸化物または炭酸塩が多用される。勿論
無水物に対して不活性なトリエチルアミンで代表される
有機塩基を用いても問題はない。反応液のｐＨが１２を
越える強アルカリ性条件下ではＮ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物の水による開環反応が増大され、その為Ｎ−
ホルミルアスパラギン酸無水物の使用量が増加すると同
時にβ−異性体以外の副生成物の生成も誘起されて好ま
しくない。また、反応時のｐＨが酸性側に片寄ると反応
が緩慢になり無水物の水による開環反応が優先的に起り
易くなシ好ましくない。反応温度はＮ−ホルミルアスパ
ラギン酸無水物の水による加水分解反応を抑制する意味
で５０℃以下、さらに好ましくは２０℃以下の温度が良
い。下限については特に制限はないが工業的見地よシー
２０℃以上で行・うのが良い。
こうしてＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフェニル
アラニンとの反応によ°９Ｎ−ホルミルーα−アスパル
チルフエニルアラニンが生成スるが前述のように異性体
であるＮ−ホルミル−β−アスパルチルフエニルアラニ
ン４一部副生ずる。その生成比は７５：２５〜８０：２
０であシ目的物とβ−異性体とを併せての総合収率は９
５％以上である。
アラニンとの反応によ°９Ｎ−ホルミルーα−アスパル
チルフエニルアラニンが生成スるが前述のように異性体
であるＮ−ホルミル−β−アスパルチルフエニルアラニ
ン４一部副生ずる。その生成比は７５：２５〜８０：２
０であシ目的物とβ−異性体とを併せての総合収率は９
５％以上である。
反応生成物は反応後溶解状態にある。反応混合物に塩酸
、硫酸等の鉱酸を加えて鉱酸酸性とすることにより、Ｎ
−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンがほぼ
選択的に沈殿してくる。したがって、酸析後、冷却、熟
成し、固液分離することによって生成したＮ−ホルミル
−α−アスパルチルフエニルアラニンが高収率で回収さ
れる。
、硫酸等の鉱酸を加えて鉱酸酸性とすることにより、Ｎ
−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンがほぼ
選択的に沈殿してくる。したがって、酸析後、冷却、熟
成し、固液分離することによって生成したＮ−ホルミル
−α−アスパルチルフエニルアラニンが高収率で回収さ
れる。
一方β−異性体はそのｔｌとんどがＰ液に移行するので
、このものは、例えば塩酸加水分解して原料のアスパラ
ギン酸とフェニルアラニンに戻して再利用することが容
易にできる。
、このものは、例えば塩酸加水分解して原料のアスパラ
ギン酸とフェニルアラニンに戻して再利用することが容
易にできる。
（作用および発明の効果）
本発明の方法によれば、縮合反応を水中で実施するにも
拘らず、９５チ以上という高い総合収率が得られる。生
成する異性体比もα：βがおよそ８：２と圧倒的に目的
とするα一体の生成が多く、酢酸溶媒法に比較しても遜
色はない。しかも、反応後、反応溶液を塩酸等の酸析操
作によって沈殿させ、分離して得られる結晶はβ−異性
体をほとんど含有していない。すなわち、本発明の方法
によって、α−異性体のみが選択的に単離でき、回収率
も極めて高い利点がある。
拘らず、９５チ以上という高い総合収率が得られる。生
成する異性体比もα：βがおよそ８：２と圧倒的に目的
とするα一体の生成が多く、酢酸溶媒法に比較しても遜
色はない。しかも、反応後、反応溶液を塩酸等の酸析操
作によって沈殿させ、分離して得られる結晶はβ−異性
体をほとんど含有していない。すなわち、本発明の方法
によって、α−異性体のみが選択的に単離でき、回収率
も極めて高い利点がある。
一方、β−異性体は、α−異性体を結晶として分離した
後のｆ液へ移行し、しかも溶媒が水であるために、ｒ液
を塩酸酸性下に加熱して加水分解し必要に応じて濃縮後
それぞれの等電点で晶析操作を行えば良く、前記酢酸溶
媒中で縮合反応を行った場合に考えられる回収プロセス
の繁雑さがなくなる利点がある。
後のｆ液へ移行し、しかも溶媒が水であるために、ｒ液
を塩酸酸性下に加熱して加水分解し必要に応じて濃縮後
それぞれの等電点で晶析操作を行えば良く、前記酢酸溶
媒中で縮合反応を行った場合に考えられる回収プロセス
の繁雑さがなくなる利点がある。
（実施例）
以下、実施例によって本発明の詳細な説明する。
尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィーの分析条件
は次の通シである。
は次の通シである。
実施例１
水３６０罰中に苛性力ｌ７１１２ｙを溶解した水溶液中
にＬ−フェニルアラニン５５．０ ｙを加えて溶解した
。−５℃に冷却したのちＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物！１０．０ ｙを一５〜５℃の温度に保ちお
よそ１時間要して少量づつ装入した。
にＬ−フェニルアラニン５５．０ ｙを加えて溶解した
。−５℃に冷却したのちＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物！１０．０ ｙを一５〜５℃の温度に保ちお
よそ１時間要して少量づつ装入した。
この際、１０チ苛性ソーダ水溶液を同時に滴下して反応
液のｐＨを８〜１１に保った。その後同温度で１時間反
応させた。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル
フエニルアラニントＮ−ホルミル−Ｌ−β−アスパルチ
ルフエニルアラニンの異性体生成比は７８：２２であシ
、また総合収率はＬ−フェニルアラニンに対して９８％
であった。
液のｐＨを８〜１１に保った。その後同温度で１時間反
応させた。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル
フエニルアラニントＮ−ホルミル−Ｌ−β−アスパルチ
ルフエニルアラニンの異性体生成比は７８：２２であシ
、また総合収率はＬ−フェニルアラニンに対して９８％
であった。
反応溶液にｐＨが１になるまで濃塩酸を１０℃以下の温
度で滴下し−さらに０〜５℃で１時間かきまぜたのち、
析出した沈殿をＰ取し、冷水で洗浄後乾燥することによ
って白色のＮ−ホルミル−し−α−アスパルチルフエニ
ルアラニンヲ得た。
度で滴下し−さらに０〜５℃で１時間かきまぜたのち、
析出した沈殿をＰ取し、冷水で洗浄後乾燥することによ
って白色のＮ−ホルミル−し−α−アスパルチルフエニ
ルアラニンヲ得た。
収量 ４４．９１ 収率 ７２．９％この結晶を
高速液体クロマトグラフィ〜で分析の結果、β−異性体
の混入は２．０％であり、またＮ−ホルミル−Ｌ−α−
アスパルチルフエニルアラニンの純度は９７．８ｑ６で
あった。
高速液体クロマトグラフィ〜で分析の結果、β−異性体
の混入は２．０％であり、またＮ−ホルミル−Ｌ−α−
アスパルチルフエニルアラニンの純度は９７．８ｑ６で
あった。
比較例１
水６５０コ中にＬ−フェニルアラニア５ＭＪｙを加え、
０℃に一冷却した。攪拌しながらこの懸濁液中にＮ−ホ
ルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物３０．０２を０〜５
℃でおよそ１時間要して少量づつ装入した。その後同温
度で２時間反応させたのち反応混合物の一部を高速液体
クロマトグラフィーで分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンの生成はほと
んど認められなかった。
０℃に一冷却した。攪拌しながらこの懸濁液中にＮ−ホ
ルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物３０．０２を０〜５
℃でおよそ１時間要して少量づつ装入した。その後同温
度で２時間反応させたのち反応混合物の一部を高速液体
クロマトグラフィーで分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンの生成はほと
んど認められなかった。
比較例２
水３３０コ中に苛性力Ｉ７１４５ ｙを溶解した水溶液
中にＬ−フェニルアラニン５３．０ ｙを加えて溶解し
た。０〜−５℃に冷却したのちＮ−ホルミル−Ｌ −ア
スパラギン酸無水物３１．５１を０〜５℃の温度に保っ
ておよそ１時間要して少量づつ装入した。
中にＬ−フェニルアラニン５３．０ ｙを加えて溶解し
た。０〜−５℃に冷却したのちＮ−ホルミル−Ｌ −ア
スパラギン酸無水物３１．５１を０〜５℃の温度に保っ
ておよそ１時間要して少量づつ装入した。
この際１０チ苛性ソーダ水溶液を同時に滴下して反応液
のｐＨを１２〜１４に保った。その後同温度でさらに１
時間反応させた。反応混合物の一部を高速液体クロマト
グラフィーに供試して分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチルフエニルアラニンとＮ−ホルミル−β
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの異性体生成比
７６：２２で実施例１の場合と差はなかったが、総合収
率はＬ−フェニルアラニンに対して８０．４ ％であシ
、原料のＬ−フェニルアラニンが１０５％残存した。ま
た不純物の副生がおよそ１０９１程度認められ、反応溶
液も著しく黄色味を帯びたものとなった。
のｐＨを１２〜１４に保った。その後同温度でさらに１
時間反応させた。反応混合物の一部を高速液体クロマト
グラフィーに供試して分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチルフエニルアラニンとＮ−ホルミル−β
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの異性体生成比
７６：２２で実施例１の場合と差はなかったが、総合収
率はＬ−フェニルアラニンに対して８０．４ ％であシ
、原料のＬ−フェニルアラニンが１０５％残存した。ま
た不純物の副生がおよそ１０９１程度認められ、反応溶
液も著しく黄色味を帯びたものとなった。
実施例２〜５
Ｌ−フェニルアラニン３３．ＯｙおよびＮ−ホルミル−
Ｌ−アスパラキン酸無水物３１．５１を使用しアルカリ
の種類反応温度ｐＨ等をかえて実施例１に準じて反応を
行った結果を表−１に示す。
Ｌ−アスパラキン酸無水物３１．５１を使用しアルカリ
の種類反応温度ｐＨ等をかえて実施例１に準じて反応を
行った結果を表−１に示す。
手続補正書（自発）
昭和６０年６月ｌｓ日
特許庁長官 志 賀 学 殿
１、事件の表示
昭和５９年特許願第２６４６１８号
２、発明の名称
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製
造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都千代田区霞が関三丁目２番５号明細書
の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 １）明細書、第２頁の第１行目、第２行目および第８〜
９行目、ならび罠第３頁、第１５行目に、それぞれ、「
アスパールテーム」とあるのを「アスバムテーム」と訂
正する。
造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都千代田区霞が関三丁目２番５号明細書
の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 １）明細書、第２頁の第１行目、第２行目および第８〜
９行目、ならび罠第３頁、第１５行目に、それぞれ、「
アスパールテーム」とあるのを「アスバムテーム」と訂
正する。
２）同じ（、第４頁、第１６〜１７行目に［しかもα−
異性体が・・・中客・・・を見出しＪとあるのヲ「シか
も反応後生成したＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエ
ニルアラニンを単離するに際して酸析条件を選択するこ
とによりＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラ
ニンのみをはｙ選択的に析出させることができること、
また条件によってはα−異性体とβ−異性体の混合物と
して単離可能であることを見出し」と訂正する。
異性体が・・・中客・・・を見出しＪとあるのヲ「シか
も反応後生成したＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエ
ニルアラニンを単離するに際して酸析条件を選択するこ
とによりＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラ
ニンのみをはｙ選択的に析出させることができること、
また条件によってはα−異性体とβ−異性体の混合物と
して単離可能であることを見出し」と訂正する。
５）同じく、第７頁、第４行目と第５行目の間に次の文
章を加える。
章を加える。
［この反応に際してはメタノールやエタノールなどの低
級アルコール、ジオキサンやテトラヒドロフランなどの
エーテル系溶媒等の水と混和する有機溶媒ヲ併用しても
何ら差し支えない。」４）同じく、第７頁、第１０行目
の「その生成比は」を「そのα−異性体とβ−異性体の
生成比は」と訂正する。
級アルコール、ジオキサンやテトラヒドロフランなどの
エーテル系溶媒等の水と混和する有機溶媒ヲ併用しても
何ら差し支えない。」４）同じく、第７頁、第１０行目
の「その生成比は」を「そのα−異性体とβ−異性体の
生成比は」と訂正する。
５）同じく、第７頁、第１４行目に「鉱酸酸性Ｊとある
のＹ ｒ ｐＨ２，５〜６．５の酸性」と訂正する。
のＹ ｒ ｐＨ２，５〜６．５の酸性」と訂正する。
６）同じく、第８頁、第３行目と第４行目の間に次の文
章を加える。
章を加える。
「また、酸析時のｐＨを２．５以下にすると得られるＮ
−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニン中には
β−異性体の混入の程度が徐々に増加し、例えば、ｐＨ
１では２０％前後のβ−異性体を含む混合物として単離
される。」 ７）同じく、第８頁、第１０〜１１行目に「塩酸等の酸
析操作によって沈澱させ」とあるのを「塩酸等の酸析操
作によってｐＨ２，５〜６．５で沈澱を析出させれば」
と訂正する。
−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニン中には
β−異性体の混入の程度が徐々に増加し、例えば、ｐＨ
１では２０％前後のβ−異性体を含む混合物として単離
される。」 ７）同じく、第８頁、第１０〜１１行目に「塩酸等の酸
析操作によって沈澱させ」とあるのを「塩酸等の酸析操
作によってｐＨ２，５〜６．５で沈澱を析出させれば」
と訂正する。
８）同じ（、第１０頁、第６行目のｒ ｐＨが１」をｒ
ｐＨが３」と訂正する。
ｐＨが３」と訂正する。
９）同じく、第１１頁、下第６行目の「７６：２２」Ｙ
ｒ７６：２４Ｊと訂正する。
ｒ７６：２４Ｊと訂正する。
１０）同じく、第１３頁の第１表の後に次の実施例６を
追加する。
追加する。
［実施例６
Ｌ−７エニルアラニン５．５．０？トＮ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物３０．Ｏｆ’ｌ用いて実施例１
と同様に反応を行った。反応後１０℃以下の温度で反応
混合物のｐＨが１になるまで濃塩酸を滴下装入した。０
〜５ｔで１時間かきまぜたのち析出している沈澱を濾過
し冷水で洗浄後真空乾燥した。
−アスパラギン酸無水物３０．Ｏｆ’ｌ用いて実施例１
と同様に反応を行った。反応後１０℃以下の温度で反応
混合物のｐＨが１になるまで濃塩酸を滴下装入した。０
〜５ｔで１時間かきまぜたのち析出している沈澱を濾過
し冷水で洗浄後真空乾燥した。
収量５Ｂ、６ｆ 収率９５．１％
この結晶ヶ高速液体クロマトグラフィーで分析の結果Ｎ
−ホルミル−α−Ｌ−了スパルチルーＬ−フェニルアラ
ニンとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンの比は７８： ２２であった。」 以上
−ホルミル−α−Ｌ−了スパルチルーＬ−フェニルアラ
ニンとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンの比は７８： ２２であった。」 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフェニルアラ
ニンを縮合してＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエニ
ルアラニンを製造する方法において、反応を水中、かつ
ｐＨ７〜１２の範囲で実施することを特徴とするＮ−ホ
ルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 ２）反応温度が３０℃以下である特許請求の範囲第１項
記載の方法
Priority Applications (12)
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|---|---|---|---|
| JP59264618A JPH07636B2 (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
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| AU51003/85A AU555831B2 (en) | 1984-12-17 | 1985-12-09 | N-formyl-alpha-aspartylphenyl alanine |
| EP85308993A EP0186378B1 (en) | 1984-12-17 | 1985-12-11 | Process for the preparation of n-formyl-alpha-aspartyl phenylalanine |
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|---|---|---|---|
| JP59264618A JPH07636B2 (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH07636B2 JPH07636B2 (ja) | 1995-01-11 |
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| JP (1) | JPH07636B2 (ja) |
| KR (1) | KR870000811B1 (ja) |
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| CA (1) | CA1273749A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| ATE123782T1 (de) * | 1990-03-12 | 1995-06-15 | Nutrasweet Co | Verfahren zur erhöhung des alpha/beta- verhältnisses in einer aspartamkupplungsreaktion. |
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| FR2719590B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| EP1371633A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-17 | Bayer Ag | Process for the purification of mixtures of toluenediisocyanate incorporating a dividing-wall distillation column |
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Family Cites Families (15)
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|---|---|---|---|---|
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| GB8300810D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
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-
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-
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS624299A (ja) * | 1985-07-01 | 1987-01-10 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ―ホルミル―Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンの製法 |
| JPS62263197A (ja) * | 1986-05-07 | 1987-11-16 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法 |
| JPS6344594A (ja) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 |
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