JPH0337560B2 - - Google Patents

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JPH0337560B2
JPH0337560B2 JP56202632A JP20263281A JPH0337560B2 JP H0337560 B2 JPH0337560 B2 JP H0337560B2 JP 56202632 A JP56202632 A JP 56202632A JP 20263281 A JP20263281 A JP 20263281A JP H0337560 B2 JPH0337560 B2 JP H0337560B2
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JP
Japan
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carbon atoms
alanyl
hydrogen atom
general formula
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JP56202632A
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JPS57154151A (en
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Bushodon Jan
Deyutoryukuurose Jire
Fuaruju Danieru
Jame Kuroodo
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Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
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Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante SA filed Critical Rhone Poulenc Sante SA
Publication of JPS57154151A publication Critical patent/JPS57154151A/ja
Publication of JPH0337560B2 publication Critical patent/JPH0337560B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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  • Molecular Biology (AREA)
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  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
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  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なトリ−、テトラ−およびペン
タ−ペプチド類、それらの塩類、適当ならば、そ
れらの製造およびそれらを含有する組成物に関す
る。 本発明によれば、一般式 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）、
または２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル
基（これは１より多い二重結合を含有できる）を
表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
Ｎ−カルボニルグリシル（−CONHCH2COOH）
またはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基
（【式】） （１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基ま
たはベンジル基でエステル化されていてもよい）
を表わし、ここでR2およびR4は同時に水素原子
を表わすことはできず；R3は水素原子またはグ
リシルまたはＤ−アラニル残基を表わし、Ｘはイ
オウ原子を表わし；そしてｍおよびｎは同一であ
るかあるいは異なり、各々１または２に等しい整
数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
ン、 ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
ン、 ｍおよびｎが２に等しいときのホモランチ
オニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型またはＬ／
メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、 そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドおよ
びその塩が提供される。 一般式（）の新規なペプチドは、ペプチド化
学において一般に使用されている方法に従つて製
造することができる。種々の反応を、反応に参加
してはならないアミン基または酸基を、適当な保
護基で、保護した後、実施し、次いで適当なら
ば、これらの基をアンブロツクする。 本発明によれば、一般式（）の新規な生成物
は、 一般式 式中Ｒは上に定義したとおりであり、そして
R5はアミノ基、１〜４個の炭素原子を含有する
アルコキシまたはベンジルオキシ基である、 のジペプチドを、一般式 式中R2，R4，Ｘおよびｎは上に定義したとお
りであり、そしてR6はアミン基の保護基または
グリシルまたはＤ−アラニル残基（それらのアミ
ン基は保護基で置換されている）を表わす、 の生成物と反応させ、次いでR6が表わすかある
いは支持する保護基を水素原子で置換し、そして
必要に応じて、R5が１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を表わ
すとき、それをヒドロキシル基で置換し、そして
R2および／またはR4が表わすかあるいは支持す
る、２〜５個の炭素原子を含有するアルコキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を
カルボキシル基で置換することによつて、得るこ
とができる。 記号R2とR4がカルボキシルと異なるかあるい
はカルボキシル基を含有しないとき、一般式
（）のジペプチドは一般に縮合剤たとえばジシ
クロヘキシルカーボジイミドの存在下で実施し、
この反応は有機溶媒たとえば塩化メチレンまたは
ジメチルホルムアミド中で−10℃〜30℃の温度に
おいて実施する。 一般に、一般式（）のジペプチドの遊離酸基
を活性化した後、それを一般式（）の生成物と
反応させることが必要である。好ましくは、一般
式（）のジペプチドの活性化誘導体は、アルキ
ルハロゲノホルメートたとえばイソブチルクロロ
ホルメートとの反応によりその場で生成させた混
合無水物である。この活性化誘導体を有機溶媒た
とえばジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、トルエンまたはジメチルホルムアミド中
で、あるいは水性有機媒質中で、塩基（無機塩基
たとえば水酸化ナトリウム、または有機塩基たと
えばトリエチルアミン）の存在下に、−10℃〜＋
30℃の温度において縮合させる。 R6で表わされるかあるいは支持されるアミン
基の保護基の保護基の水素による置換、基R5の
ヒドロキシル基による置換、およびR2および／
またはR4で表わされるかあるいは支持される基
のカルボキシル基による置換は、これらの基の性
質に依存して、既知の方法に従い実施できる。基
R2，R4，R5およびR6は、それらの置換が単一工
程において実施できるように、選択することがと
くに有利である。一例として、R6はｔ−ブトキ
シカルボニル基を表わすかあるいは含有でき、
R1はｔ−ブトキシ基を表わすことができ、そし
てR2および／またはR4はｔ−ブトキシカルボニ
ル基を表わすかあるいは含有でき、そしてこれら
の条件下で、これらの基の置換は酸加水分解によ
り実施する。この加水分解は、酢酸中で、塩酸の
存在で、20℃程度の温度において実施できる。 再び、一例として、酸基の保護基がベンジル基
であり、そしてアミン基の保護基がベンジルオキ
シカルボニル基であるとき、これらの保護基の同
時除去は臭化水素酸によりトリフルオロ酢酸中
で、あるいは液体アンモニア中でナトリウムを用
いて、実施できる。しかしながら、保護基の１以
上を他の基に影響を及ぼさないで除去することが
必要であることがある。この場合において、保護
基は、たとえば、それらの置換が異なる加水分解
条件で実施されるように選ばれる。こうして、酸
基の保護基はｔ−ブチル基であることができ、こ
の基は酢酸中の塩酸との反応により除去できる。 本発明によれば、一般式（）の新規なペプチ
ドは、一般式 式中Ｒは上に定義したとおりである、 のＬ−アラニン誘導体を、一般式 式中R1，R2，R4，R6，Ｘ，ｍおよびｎは上に
定義したとおりである、 のジ−、トリ−またはテトラ−ペプチドと反応さ
せ、次いでR6が表わすかあるいは支持する保護
を水素原子で置換し、そして必要に応じて、R1
が１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基ま
たはベンジルオキシ基を表わすとき、それをヒド
ロキシル基で置換し、そしてR2および／または
R4が表わすかあるいは支持する、２〜５個の炭
素原子を含有するアルコキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニル基を、一般式（）の生
成物と一般式（）の生成物との反応について前
述した条件下で、カルボキシル基で置換すること
によつて、得ることもできる。 本発明によれば、一般式（）の新規なペプチ
ドは、一般式 RCO−OH （） 式中Ｒは上に定義したとおりである、 の酸を、一般式 式中R1，R2，R4，R6，Ｘ，ｍおよびｎは上に
定義したとおりである、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドと反
応させ、次いでR6が表わすかあるいは支持する
保護基を水素原子で置換し、そして必要に応じ
て、R1が１〜４個の炭素原子を含有するアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基を表わすとき、そ
れをヒドロキシル基で置換し、そしてR2およ
び／またはR4が表わすかあるいは支持する、２
〜５炭素原子を含有するアルコキシカルボニルま
たはベンジルオキシカルボニル基を、一般式
（）のジペプチドと一般式（）の生成物との
反応について前述した条件下で、カルボキシル基
で置換することによつて得ることもできる。一般
式（）の酸を酸ハライド、好ましくはクロライ
ドの形で使用することもでき、この反応は有機溶
媒たとえばジエチルエーテルまたは塩化メチレン
中で、塩基（無機塩基たとえば水酸化ナトリウ
ム、または有機塩基たとえばトリエチルアミン）
の存在下に、０〜30℃の温度において実施する。 本発明によれば、記号R2および／またはR4が
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または
ベンジル基でエステル化されていてもよいＮ−カ
ルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−ア
ラニル基を表わす、一般式（）の新規な生成物
は、一般式 式中R7は水素原子またはメチル基を表わし、
この場合におけるアミノ酸は、R7がメチルを表
わすとき、Ｄ型であり、そしてR8はヒドロキシ
ル基、１〜４炭素原子を含有するアルコキシ基ま
たはベンジルオキシ基を表わす、 のアミノ酸を、一般式 式中Ｒ，R5，R6，Ｘ，ｍおよびｎは上に定義
したとおりであり、記号R9またはR10の一方はカ
ルボキシル基を表わし、そして他方は水素原子、
カルボキシルまたはカルバモイル基、２〜５個の
炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、またはＮ−カルボニ
ルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル
基（これら２種の基は１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基またはベンジル基でエステル化さ
れている）を表わし、ここでR9およびR10の各々
がカルボキシル基を表わすとき、R6はアミン基
の保護基を表わす、 のペプチドと反応させ、次いで、必要に応じて、
基R5および／またはR6が１〜４個の炭素原子を
含有するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を
表わすとき、それらをヒドロキシル基で置換し、
そして／あるいはR9またはR10が表わすかあるい
は支持する、２〜５個の炭素原子を含有するアル
コキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基をカルボキシル基で置換し、そしてR6が
表わすかあるいは支持する保護基を、一般式
（）の生成物と一般式（）の生成物との反応
について前述した条件下で、水素原子で置換する
ことによつて得ることもできる。 R2およびR4が同一であり、そしてエステル化
されていてもよいＮ−カルボニルグリシルまたは
Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わす、一般
式（）の生成物を得るためには、R9およびR10
の各々がカルボキシル基を表わす一般式（）の
生成物を使用することができる。 記号R2およびR4が同一であるかあるいは異な
り、そしてエステル化されていてもよいＮ−カル
ボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラ
ニル基を表わす、一般式（）の生成物を得よう
とするためには、記号R9またはR10の一方がカル
ボキシル基を表わし、他方が２〜５個の炭素原子
を含有するアルコキシカルボニル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基を表わす、一般式（）の
生成物を使用できる。これらの条件下に、一般式
（）の生成物を一般式（）の生成物と反応さ
せ、次いでR9またはR10で表わされるアルコキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を
置換した後、第１回目の縮合において使用した一
般式（）の生成物と同一である（あるいは異な
る）一般式（）の生成物を再び反応させる。 本発明によれば、R3がグリシルまたはＤ−ア
ラニル基を表わす一般式（）の新規なペプチド
は、一般式 式中R7は上に定義したとおりであり、そして
R11はアミン基の保護基を表わす、 のアミノ酸を、一般式 式中Ｒ，R1，R2，R4，Ｘ，ｍおよびｎは上に
定義したとおりであり、ここでR2およびR4はエ
ステル化されていてもよいＮ−カルボニルグリシ
ルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を同時
に表わすことはできない、 のトリ−またはテトラ−ペプチドと反応させ、次
いで基R11を水素原子で置換し、そして必要に応
じて、基が１〜４個の炭素原子を含有するアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基を表わすとき、そ
れをヒドロキシル基で置換し、そしてR2およ
び／またはR4が表わす２〜５個の炭素原子を含
有するアルコキシカルボニル基またはベンジルオ
キシカルボニル基を、一般式（）の生成物と一
般式（）の酸との反応について前述した条件下
で、カルボキシル基で置換することによつて、得
ることができる。 一般式（）のジペプチドは、一般式 式中R12は基RCO−（Ｒは上に定義したとおり
である）またはアミン基の保護基を表わす、 のＬ−アラニンの活性化誘導体を、一般式 式中R5は上に定義したとおりである、 のＤ−グルタミン酸誘導体と反応させ、そしてカ
ルボキシル基を必要に応じて保護し、一般式
（）の生成物と一般式（）の生成物との反応
について前述した条件下に、必要に応じて、基
R12がアミン基の保護基を表わすとき、それを水
素原子で置換し、一般式（）の酸と反応させ、
次いで保護されたカルボキシル基をカルボキシル
基で置換することによつて、得ることができる。 ランチオニン誘導体、すなわち、Ｘがイオウ原
子を表わし、そしてｍおよびｎが１に等しい一般
式（）の生成物は、次の方法で得ることができ
る。 ａ R2およびR4がカルボキシル基を表わし、そ
してR6がベンジルオキシカルボニル基を表わ
す一般式（）のランチオニン誘導体は、I.
PHOTAKI et al.，J.Chem.Soc.PerkinI，
2599（1979）の方法に従つて製造できる。 ｂ R2がカルボキシル基を表わし、R4がカルバ
モイル基を表わし、そしてR6がアミン基の保
護基あるいはアミン基がアミン基の保護基で置
換されているグリシルまたはＤ−アラニル基を
表わす、一般式（）の、Ｄ，ＤまたはＬ，Ｌ
型のランチオニン誘導体は、対応するランチオ
ニンから製造することができ、その出発物質の
製造法は、J.GREENSTEIN and M.
WINITZ，“Chemistry of the Amino
Acids”，John Wiley and Sons，1961，
page2675に記載されている。これを実施する
ために、ジベンジルオキシカルボニルランチオ
ニンのジベンルエステルを、既知の方法に従い
製造し、そしてA.ARENDT et al.，Roczniki
Chemii Ann.Soc.Chim.Polonorum，48，1305
（1974）〔Chem.Abstracts，82，31497ｇ
（1975）〕に従いモノけん化し、そしてこのモノ
けん化生成物を次いで、アンモニア性メタノー
ルとの反応により、一般式 式中Ｚはベンジルオキシカルボニル基を表わ
す、 のモノアミドに変え、次いでこれを酸加水分解
または水添分解すると、ランチオニンのモノア
ミドが生成する。 銅塩たとえば臭化第二銅または塩基性炭酸銅
を、前記のランチオニンのモノアミドと反応さ
せることにより、式 で表わすことができる錯体が生成し、この錯体
においてカルバモイル基に対してα−位置にあ
るアミノ基は一般式（）のアミノ酸にアシル
化するか、あるいはアルキルまたはベンジルハ
ロゲノホルメートとの反応により保護すること
ができる。この方法で生成した錯体を、硫化水
素との反応により解離して、R2がカルボキシ
ル基を表わし、R4がカルボモイル基を表わし、
そしてR6が上に定義したとおりである、一般
式（）のアミノ酸またはジペプチドを得る。 ｃ R2がカルボキシル基を表わし、R4がカルバ
モイル基を表わし、そしてR6がアミン基の保
護基を表わす、一般式（）の、メソ型のカル
バモイル基を有する炭素原子がＤ型である、ラ
ンチオニン誘導体は、ベルギー国特許821385号
中にジアミノピメラミン酸の製造について記載
されている方法に従い、メソ−ランチオニンか
ら製造できる。 ｄ R2がカルバモイル基を表わし、R4がカルボ
キシル基を表わし、そしてR6がアミン基の保
護基あるいはアミン基がアミン基の保護基によ
り保護されているグリシルまたはＤ−アラニル
残基を表わす、一般式（）のランチオニン誘
導体は、一般式（）の生成物のカルバモイ
ル基に対してα−位置におけるアミン基を、ア
ルキルまたはベンジルハロゲノホルメートとの
反応により、保護することによつて得ることが
できる。この方法で生成した錯体を硫化水素で
解離して、R4がカルバモイル基を表わし、R2
がカルボキシル基を表わし、そしてR6がアミ
ン基の保護基を表わす、一般式（）のランチ
オニン誘導体を生成する。カルボキシル基に対
してα−位置にあるアミノ基は、保護基で保護
するか、あるいは一般式（）のアミノ酸の活
性化誘導体との反応によりアシル化することが
できる。分子の残部に影響を及ぼさない方法に
より、基R6を水素原子で置換した後、R4がカ
ルボキシル基を表わし、R2がカルバモイル基
を表わし、そしてR6がアミン基の保護基ある
いはアミン基がアミン基の保護基で置換されて
いるグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
す、一般式（）のランチオニン誘導体が得ら
れる。 ｅ R4がカルバモイル基を表わし、R2が２〜５
個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル、またはＮ−カ
ルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−
アラニル基（これらの２種の基は１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基またはベンジル基
によりエステル化されていてもよい）を表わ
す、一般式（）のランチオニン誘導体は、一
般式（）のアミノ酸、または１〜４個の炭素
原子を含有する脂肪族アルコールまたはベンジ
ルアルコールを、一般式 式中R6は上に定義したとおりであり、そし
てＹはアミン基の保護基を表わす、 のアミノ酸またはジペプチドと反応させ、この
反応を通常の条件下で実施し、次いで保護基Ｙ
を水素原子で置換し、必要に応じて、エステル
基（グリシルまたはＤ−アラニル残基により支
持される）をヒドロキシル基で、分子の残部に
影響を及ぼさないようにして、置換することに
よつて得ることができる。とくに、水素原子に
よるＹの置換が、R6で表わされるかあるいは
支持される保護基に影響を及ぼさないで、実施
されるように、Ｙを選ぶことが重要である。 ｆ R4がカルバモイル基を表わし、R2が２〜５
個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、またはエス
テル化されていてもよいＮ−カルボニルグリシ
ルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル残基を
表わし、そしてR6がアミン基がアミン基の保
護基で置換されているグリシルまたはジアラニ
ル基を表わす、一般式（）のランチオニン誘
導体は、一般式（）のアミノ酸を、一般式 式中R2は上に定義したとおりであり、そし
てＹはアミン基の保護基を表わす、 の生成物と反応させ、この反応を通常の条件下
で実施し、次いで分子の残部に影響を及ぼさな
いで、Ｙを水素原子で置換することにより、得
ることができる。 ｇ R2がカルバモイル基を表わし、R4が２〜５
個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、またはＮ−
カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ
−アラニル基（これらの２種の基は１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基またはベンジル
基でエステル化されていてもよい）を表わし、
そしてR6がアミン基の保護基あるいはアミン
基がアミンの保護基により置換されているグリ
シルまたはＤ−アラニル残基を表わす、一般式
（）のランチオニン誘導体は、一般式（）
のアミノ酸、あるいは１〜４個の炭素原子を含
有する脂肪族アルコールまたはベンジルアルコ
ールを、一般式 式中R6は上に定義したとおりであり、そし
てＹはアミン基の保護基を表わす、 のアミノ酸またはジペプチドと反応させ、この
反応を通常の条件下で実施し、次いで保護基Ｙ
を水素原子で置換し、適当ならば、グリシルま
たはＤ−アラニル残基が支持するエステル基
を、分子の残部に影響を及ぼさないで、ヒドロ
キシル基により置換することにより得ることが
できる。とくに、水素原子によるＹの置換を、
R6が表わすかあるいは支持する保護基に影響
を及ぼさないで、実施するように、Ｙは選択す
ることが重要である。 一般式（）のアミノ酸を一般式（）また
は（）のアミノ酸と反応させるとき、この反
応は分子の残部に影響を及ぼさないでペプチド結
合をつくることができるような、条件下で実施す
る。アルコール（脂肪族アルコールまたはベンジ
ルアルコール）を反応させるとき、この反応はお
だやかなエステル化条件下で実施して、保護基Ｙ
およびR6に影響を及ぼさないで、とくにV.
BOCCHI，Synthesis，961ページ（1979）に従
い、実施する。 ｈ R2がカルバモイル基を表わし、R4がアルコ
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ル基またはエステル化されていてもよいＮ−カ
ルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−
アラニル残基を表わし、そしてR6がアミン基
がアミン基の保護基で置換されていてもよいグ
リシルまたはＤ−アラニル残基を表わす、一般
式（）のランチオニン誘導体は、一般式
（）のアミノ酸を、一般式 式中R4は上に定義したとおりであり、そし
てＹはアミン基の保護基を表わす、 のアミノ酸またはジペプチドと反応させ、この
反応を通常の条件下に実施し、次いで基Ｙをハ
ロゲン原子により、R11に影響を及ぼさない
で、置換することにより、得ることができる。 一般式（）および（）の生成物は、
アミン基の保護基の導入についてペプチド化学
において用いられている通常の方法に従い、基
R2およびR4の一方がカルボキシル基を表わし、
他方が２〜５個の炭素原子を含有するアルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
またはエステル化されていてもよいＮ−カルボ
ニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラ
ニル残基を表わし、そしてR6がアミン基の保
護基を表わす、一般式（）のランチオニン誘
導体から出発し、次いで分子の残部に影響を及
ぼさないで、保護基R6を水素原子で置換する
ことにより、得ることができる。とくに、ラン
チオニンのモノアミドのアミン基の保護は異な
り、そしてR6の置換がＹの置換を生じないよ
うに選ぶ。 ｉ R2およびR4の各々がカルバモイル基を表わ
し、そしてR6がアミン基の保護基を表わす、
一般式（）のランチオニン誘導体は、アンモ
ニアを、アルキルハロゲノホルメートと一般式 式中ＹはR6と異なる保護基を表わす、 のランチオニン誘導体との反応によりその場で
製造した混合無水物と、反応させ、次いで分子
の残部に影響を及ぼさないで、保護基Ｙを除去
することによつて、得ることができる。 ｊ R2およびR4のおのおのがカルバモイル基を
表わし、そしてR6がアミン基が保護基により
置換されているグリシルまたはＤ−アラニル基
を表わす、一般式（）のランチオニン誘導体
は、一般式（）のアミノ酸も、一般式 式中Ｙはアミン基の保護基を表わす、 のランチオニン誘導体と反応させ、次いでR6
が支持する保護基に影響を及ぼさないで、基Ｙ
を除去することによつて、得ることができる。 ｋ R2およびR4の各々が２〜５個の炭素原子を
含有するアルコキシカルボニル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基を表わし、そしてR6が
アミン基の保護基を表わす、一般式（）のラ
ンチオニン誘導体は、一般式 式中Ｙは上に定義したR6と異なる保護基を
表わす。 のランチオニン誘導体をエステル化し、次いで
分子の残部に影響を及ぼさないで、Ｙは除去す
ることにより得ることができる。 ｌ R2およびR4の各々が２〜５個の炭素原子を
含有するアルコキシカルボニルまたはベンジル
オキシカルボニル基を表わし、そしてR6がア
ミン基がアミン基の保護基により置換されてい
るグリシルまたはＤ−アラニル基を表わす、一
般式（）のランチオニン誘導体は、一般式
（）のアミノ酸を、一般式 式中R13は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基またはベンジル基を表わし、そしてＹ
はアミン基の保護基を表わす、 のランチオニン誘導体と反応させ、次いで分子
の残部に影響を及ぼさないで、Ｙを除去するこ
とにより得ることができる。 本発明の生成物の製造に使用できるＬ−ランチ
オニン誘導体は、ジベンジルオキシ−Ｌ−ランチ
オニルのジエチルエステルから製造することもで
き、その製造はD.HARPP et al.，Ｊ，Org.
Chem.，36，73（1971）に記載されている。 記号R2またはR4の一方がカルボキシルまたは
カルバモイル基、２〜５個の炭素原子を含有する
アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル基、またはエステル化されていてもよいＮ−カ
ルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−ア
ラニル基を表わし、他方がカルボキシル基、２〜
５個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル
基またはベンジルオキシカルボニル基を表わし、
そしてR6がアミン基の保護基またはアミン基が
保護基で置換されているグリシルまたはＤ−アラ
ニル残基を表わす、一般式（）のランチオニン
誘導体は、一般式 式中Ｘは水素原子、アミン基の保護基またはア
ミンが保護基により置換されているグリシルまた
はＤ−アラニル残基を表わし、そしてＹがヒドロ
キシルまたはアミノ基、１〜４個の炭素原子を含
有するアルコキシ基、ベンジルオキシ基、または
エステル化されていてもよいＮ−グリシルまたは
Ｎ−Ｄ−アラニル基を表わす、 のシステイン誘導体を、一般式 式中X′は水素原子またはアミン基の保護基を
表わし、Y′は上の記号Ｙと同じ定義を有し、そ
してＹと異なることができ、そしてZ1はフツ素原
子以外のハロゲン原子を表わすか、あるいはトル
エンスルホニルまたはメタンスルホニル基のよう
な反応性エステル残基を表わす、 の生成物と、あるいは一般式 式中X′およびY′は上に与えた定義を有する、 の生成物と、反応させ、次いで適当ならば、保護
基ＸまたはX′の一方を、このようにして得られ
たランチオニン誘導体のアミン基から除去するこ
とによつて得ることができる。 一般に、一般式（）の生成物を一般式
（）または（）の生成物と、水性有
機媒質、たとえば水／テトラヒドロフラン混合物
中で、塩基（無機塩基たとえば水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム、あるいは有機塩基たとえ
ば水酸化第四アンモニウム）の存在下に、０℃程
度の温度において縮合させる。この縮合は、液体
アンモニア中で実施することもできる。 一般式（）のシステイン誘導体と一般式
（）の生成物との縮合は、一般式（）
の生成物の不整炭素原子におけるラセミ化を伴う
ことがある。 さらに詳しくは、このラセミ化は、一般式（
）および（）において、Z1がハロゲン
原子を表わし、Y′がヒドロキシル基を表わし、
Ｙがヒドロキシルまたはアミノ基を表わし、Ｘが
水素原子またはベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルグ
リシルまたはｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラ
ニル基を表わし、そしてX′が水素原子またはベ
ンジルオキシカルボニル基を表わすとき、起こら
ない。ラセミ化を回避または制限するために、こ
の反応を液体アンモニア中で実施することが有利
である。 チアシリン誘導体、すなわち、信号R2または
R4の一方が水素原子を表わし、Ｘがイオウ原子
を表わし、そしてｍおよびｎが１に等しい、一般
式（）の生成物は、ランチオニンの製造につい
て上に記載した方法に従い、チアリシンから得る
ことができ、その出発物質の製造はD.HOPE et
al.，J.Chem.Soc.（Ｃ），1098（1966）に記載され
ている。 シスタチオニン誘導体、すなわち、Ｘがイオウ
原子を表わし、ｍが１に等しくかつｎが２に等し
く、記号R2およびR4が水素原子と異なる、一般
式（）の生成物はランチオニン誘導体の製造に
ついて上に記載した方法に従い、シスタチオニン
誘導体から得ることができ、その出発物質の製造
はK.JOST et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.，
32，2485（1967），およびZ.PROCHAZKA et
al.，Coll.Czech.Chem.Comm.，45，1982（1980）
に記載されている。 ２，７−ジアミノスベリン酸誘導体、すなわ
ち、Ｘがメチレン基を表わし、記号ｍおよびｎの
一方が１に等しく、他方が２に等しく、記号R2
およびR4が水素原子と異なる、一般式（）の
生成物は、ランチオニン誘導体の製造について上
に記載した方法に従い、２，７−ジアミノスベリ
ン酸誘導体から得ることができ、その出発物質の
製造はJ.Org.Chem.，45，3078（1980）に記載さ
れている。 ホモランチオニン誘導体は、ホモランチオニン
（S.WEISSおよびJ.STEKOL，Ｊ，Amer.Chem.
Soc.73，2497（1951）から、ランチオニン誘導体
について上に記載した方法に従い、製造できる。 一般式（）のアミノ酸は、一般式（）の酸
またはこの酸の活性化誘導体を、酸基がエステル
の形で保護されていてもよいＬ−アラニンと反応
させ、次いで必要に応じて、エステル基をカルボ
キシル基で置換し、この反応を一般式（）の酸
と一般式（）のペプチドとの反応について上に
示した条件下で実施することによつて、得ること
ができる。 一般式（）のペプチドは、アミン基が保護さ
れており、そしてR5がアミノ基、１〜４個の炭
素原子を含有するアルコキシ基またはベンジルオ
キシ基を表わす一般式（）のＤ−グルタミン
酸誘導体を、通常の条件下で、R2，R4，R6，Ｘ，
ｍおよびｎが上に定義したとおりである、一般式
（）の生成物と反応させ、次いで必要に応じて、
基R5が１〜４個の炭素原子を含有するアルコキ
シ基またはベンジルオキシ基を表わすとき、それ
をヒドロキシル基で置換し、そしてR2および／
またはR4が表わすかあるいは支持する、２〜５
個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基
を、分子の残部に影響を及ぼさないで、カルボキ
シル基で置換することによつて、得ることができ
る。しかしながら、R5がそれに結合するカルボ
ニル基とエステルを形成し、そしてR2および／
またはR4がエステル基を表わすかあるいは含有
するとき、R5，R2および／またはR4が表わすか
あるいは支持するエステル基は異なり、そして基
R2またはR4の一方のカルボキシル基による置換
が基R5および他方の基R2またはR4に影響を及ぼ
さないで実施されるように、選ぶことが必要であ
ろう。 一般式（）のペプチドは、一般式 式中R14はアミン基の保護基を表わす、 のＬ−アラニンの活性化誘導体を、通常の条件下
で、R1，R2，R4，R6，Ｘ，ｍおよびｎが上に定
義したとおりである一般式（）のペプチドと反
応させ、次いで基R14を水素原子で置換し、そし
て必要に応じて、基R1が１〜４個の炭素原子を
含有するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を
表わすとき、それをヒドロキシル基で置換し、そ
して２〜５個の炭素原子を含有するアルコキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基
を、分子の残部に影響を及ぼさないで、カルボキ
シル基で置換することによつて、得ることができ
る。 R1，R2およびR4がエステル基を形成または含
有するとき、これらの基は異なり、そして基R2
またはR4の一方のカルボキシル基による置換を
基R1および他方の基R2またはR4に影響を及ぼさ
ないで実施されるように、選ぶことができる。 Ｒ，R5，R6，R9，R10，Ｘ，ｍおよびｎが上に
定義したとおりである一般式（）のペプチド
は、ＲおよびR5が上に定義したとおりである一
般式（）のジペプチドを、通常の条件下で、
R6が上に定義したとおりでありかつR2およびR4
がR9およびR10に与えた定義を有する一般式
（）の生成物と反応させ、次いで必要に応じて、
基R2および／またはR4が２〜５個の炭素原子を
含有するアルコキシカルボニル基またはベンジル
オキシカルボニル基を表わすとき、分子の残部に
影響を及ぼさないで、それらをカルボキシル基で
置換することによつて、得ることができる。 とくに、R5がそれと結合するカルボニル基と
エステル基を形成し、そしてR2および／または
R4がエステル基を表わすとき、基R5，R2および
R4は異なり、そして基R2および／またはR4のカ
ルボキシル基による置換が基R5および、適当な
らば、基R2またはR4の一方に影響を及ぼさない
で実施されるように、選ぶことが必要であろう。 R1がヒドロキシルまたはアミノ基、１〜４個
の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、そ
して記号R2およびR4が上に定義したとおりであ
る、一般式（XI）のペプチドは、ＲおよびR5が
上に定義したとおりである一般式（）のジペプ
チドを、通常の条件下で、R2およびR4が上に定
義したとおりであり、そしてR6がアミン基の保
護基を表わす、一般式（）のアミノ酸と反応さ
せ、次いでこの保護基を、分子の残部に影響を及
ぼさないで、水素原子で置換することによつて、
得ることができる。 本発明によれば、一般式（）の生成物は、一
般式 式中R1は上に定義したとおりであり、R15はア
ミン基の保護基あるいはアミン基がアミン基の保
護基または脂肪酸基により置換されているＬ−ア
ラニル残基を表わし、Ｙはヒドロキシルまたはア
ミノ基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキ
シ基、ベンジルオキシ基、またはＮ−グリシルま
たはＮ−Ｄ−アラニル基（これらの２種の基は１
〜４個の炭素原子を含有するアルキルまたはベン
ジル基でエステル化されていてもよい）を表わ
し、そしてZ2は基−SH、フツ素原子以外のハロ
ゲン原子または反応性エステル基たとえばトルエ
ンスルホニルまたはメタンスルホニル基を表わ
す、 の生成物を、一般式 式中X1は水素原子、アミン基の保護基あるい
はアミン基がアミン基の保護基で置換されていて
もよいグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
し、Y1はヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子
を含有するアルコキシ基、ベンジルオキシ基また
はエステル化されていてもよいＮ−グリシルまた
はＮ−Ｄ−アラニル基を表わし、そしてZ2′はZ2
と同じ定義を有し、ここで記号Z2またはZ2′の一
方は−SHを表わし、そしてZ2′がトルエンスルホ
ニルまたはメタンスルホニル基を表わすとき、
X1はグリシルまたはＤ―アラニル残基と異なる、 の生成物と一般式（）の生成物と一般式
（）の生成物との反応について上に記載し
た条件下で、反応させ、次いでR15がアミン基の
保護基を表わすとき、この保護基を水素原子で置
換し、そしてアミン基が脂肪酸残基またはアミン
基の保護基で置換されているＬ−アラニン誘導体
を反応させ、そして、後者の場合において、Ｒが
上に定義したとおりである一般式（）の脂肪酸
を、この保護基の除去後、反応させ、あるいは、
R15がアミン基がアミン基の保護基で置換されて
いるＬ−アラニル残基を表わすとき、一般式
（）の脂肪酸を、この保護基の除去後、反応さ
せ、次いで必要に応じて、R1，Ｙ，X1およびY1
が表わすかあるいは支持する保護基を、この分子
の残部に影響を及ぼさないで、除去することによ
つて、得ることもできる。 本発明は、また、固相中のメリフイールド
（Merrifield）の合成による、一般式（）の生
成物の製造法に関する。 この方法は、本質的に、適当な支持体に、一般
式 式中Ｘ，ｍおよびｎは上に定義したとおりであ
り、記号R2またはR4の一方はカルボキシル、Ｎ
−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ
−アラニル基を表わし、ベンジルオキシカルボニ
ル基、またはＮ−カルボニルグリシルまたはＮ−
カルボニル−Ｄ−アラニル基（これらの２種の基
は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基また
はベンジル基でエステル化されている）を表わ
し、R16はアミン基の保護基あるいはアミン基が
アミン基の保護基で置換されているグリシルまた
はＤ−アラニル基を表わし、そしてR17はアミン
基の保護基を表わし、ここでR16およびR17が表
わすかあるいは支持する保護基は異なる、 のアミノ酸またはペプチドを固定し、次いで、
R17により保護されたアミン基をアンブロツクし
た後、アミン基およびα−カルボキシル基が適当
に保護されている、Ｄ−グルタミン酸、すなわ
ち、一般式 式中R18はR16と異なるアミン基の保護基を表
わし、そしてR5はアミノ基、１〜４炭素原子を
含有するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を
表わす、 の生成物を縮合させ、次いでR16に影響を及ぼさ
ないでR18により保護されたアミン基をアンブロ
ツクし、一般式（）のＬ−アラニン誘導体
を縮合させ、次いでR14により保護されたアミン
基をアンブロツクした後、ここでR14はR16と異
なり、一般式（）を縮合させ、あるいは一般式
（）のＬ−アラニン誘導体を縮合させ、あるい
は一般式 式中R5は上に定義したとおりであり、そして
R19は脂肪酸残基またはアミン基の保護基を表わ
し、ここでR19がアミン基の保護基を表わすと
き、それは一般式（）の生成物の保護基
R16と異なる、 のジペプチドを縮合させ、次いで一般式（）の
酸を、適当ならば、R19により保護されたアミン
基をアンブロツクした後、反応させ、次いで得ら
れた生成物をその支持体から分離し、必要に応じ
て、アミン基およびカルボキシル基の保護基を除
去することからなる。 この方法の変法によれば、適当な支持体に、一
般式 式中R5，R16，Ｘ，ｍおよびｎは上に定義した
とおりであり、記号R2またはR4の一方はカルボ
キシ、Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボ
ニル−Ｄ−アラニル基を表わし、他方は水素原
子、カルバモイル基、２〜５個の炭素原子を含有
するアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、またはＮ−カルボニルグリシルまた
はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基（これらの２
種の基は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基またはベンジル基でエステル化されている）を
表わし、そしてR20はアミン基の保護基を表わ
し、ここでR16およびR20が表わすかあるいは支
持するアミン基の保護基と異なる、 のペプチドを固定し、次いでR20により保護され
たアミン基をアンブロツクした後、 一般式（）のＬ−アラニン誘導体を縮合
させ、次いでR14により保護されたアミン基をア
ンブロツクした後、一般式（）の脂肪酸を縮合
させ、あるいは 一般式（）のＬ−アラニン誘導体を縮合さ
せ、次いで得られた生成物をその支持体から分離
し、そして必要に応じて、アミン基およびカルボ
キシル基の保護基を除去することができる。 本発明の方法の他の変法によれば、適当な支持
体に、一般式 式中R5，R16，Ｘ，ｍおよびｎは上に定義した
とおりであり、記号R2またはR4の一方はカルボ
キシル、Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カル
ボニル−Ｄ−アラニル基を表わし、他方は水素原
子、カルバモイル基、２〜５個の炭素原子のアル
コキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、または１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基またはベンジル基でエステル化されたＮ−カ
ルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−ア
ラニル基を表わし、そしてR21はR16が表わすか
あるいは支持するアミン基の保護基と異なるアミ
ン基の保護基を表わす、 のペプチドを固定し、次いでR21で保護されたア
ミン基をアンブロツクした後、一般式（）の酸
を縮合させ、次いで得られた生成物をその支持体
から分離し、必要に応じて、アミン基およびカル
ボキシル基の保護基を除去することができる。 メリフイールドのペプチド合成は、適当な支持
体に、R5がヒドロキシル基を表わし、記号R18お
よびR19がそれぞれ上に定義したとおりであり、
そしてγ−カルボキシル基が保護されている、一
般式（）または（）の生成物を
固定し、次いでこの保護基をアンブロツクした
後、酸基を活性化し、アミン基およびカルボキシ
ル基が適当に保護されている一般式（）の
生成物を反応させ、次いで必要に応じて、R18お
よびR19の意味に依存して、一般式（）の酸ま
たは一般式（）のＬ−アラニン誘導体を反
応させ、そして適当ならば、R14の意味に依存し
て、一般式（）の酸を反応させることができ
る。 一般式（）中の記号R2またはR4の一方がＮ
−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ
−アラニル基を表わし、そして他方が水素原子、
カルボキシルまたはカルバモイル基、２〜５個の
炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基、ま
たは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基ま
たはベンジル基でエステル化されたＮ−カルボニ
ルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル
基を表わすとき、適当な支持体に、アミン基が保
護されているグリシンまたはＤ−アラニンを固定
し、次いでアミン基をアンブロツクした後、一般
式 式中R16，Ｘ，ｍおよびｎは上に定義したとお
りであり、記号R2またはR4の一方はカルボキシ
ル基を表わし、他方は水素原子またはカルバモイ
ル基、２〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ま
たはＮ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニ
ル−Ｄ−アラニル基（これらの２種の基は１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基またはベンジ
ル基でエステル化されている）を表わし、そして
R22はR16が表わす保護基と異なるアミン基の保
護基を表わす、のアミノ酸またはペプチド、ある
いは一般式 式中R5は上に定義したとおりであり、そして
R23はR16と異なるアミン基の保護基を表わす、 のＤ−アミノ酸、あるいは一般式 式中R24は上に定義したアミン基の保護基また
は脂肪酸残基を表わし、ここでR22，R23および
R24が表わす保護基はR16と異なり、そしてR16に
影響を及ぼさないで除去することができる、 のＬ−アミノ酸残基を、縮合させ、次いで、 R22がアミン基の保護基を表わすとき、この保
護基を除去し、次いでR23がアミン基の保護基を
表わす一般式（）のＤ−グルタミン酸誘
導体を縮合させ、次いでR23を除去した後、R24
が上に定義したとおりである一般式（）
のＬ−アラニン誘導体を縮合させ、そしてR24が
アミン基の保護基を表わすとき、基R24を除去
し、次いで一般式（）の酸、またはR23が一般
式（）（式中R24は上に定義したとおり
である）のＬ−アミノ酸残基を表わす一般式（
）のＤ−グルタミン酸誘導体を縮合させ、
そしてR24がアミン基の保護基を表わすとき、基
２４を除去し、次いで一般式（）の脂肪酸を縮
合せさ、 R22が一般式（）（式中R23はアミン基
の保護基を表わす）のアミン酸残基を表わすと
き、この保護基を除去し、次いで一般式（
）（式中R24は上に定義したとおりである）の
Ｌ−アラニン誘導体を縮合させ、そしてR24がア
ミン基の保護基を表わすとき、基R24を除去し、
次いで一般式（）の脂肪酸を縮合させ、そして R22が一般式（）（式中R23はR24がア
ミン基の保護基を表わす一般式（）のＬ
−アミノ酸残基を表わす）のアミン酸残基を表わ
すとき、基R24を除去し、次いで一般式（）の
脂肪酸を縮合することができる。 一般式（）中のR3がグリシルまたはＤ−ア
ラニル残基を表わすとき、この基はメリフイール
ド合成のいかなる段階においても導入できる。た
とえば、適当な支持体に、R16がR17と異なるア
ミン基の保護基を表わす一般式（）の生成
物を固定し、次いでR17に影響を及ぼさないで
R16を除去し、そしてアミン基がR17と異なるア
ミン基の保護基で置換されている、グリシンまた
はＤ−アラニン誘導体を縮合させ、次いでR17の
除去後、一般式（）または（）
の生成物を上に示した条件下で縮合させるか、あ
るいは適当な支持体に、R16がアミン基の保護基
を表わす一般式（）の生成物を固定し、次
いで一般式（）または（）の生
成物を上に示した条件下で縮合させ、次いでR16
の除去後、アミン基が保護基で置換されているグ
リシンまたはＤ−アラニンを縮合させることがで
きる。 とくに適当な支持体はクロロメチル化またはヒ
ドロキシメチル化スチレン／ジビニルベンゼンコ
ポリマーである。クロロメチル化スチレン／ジビ
ニルベンゼンコポリマー（98/2または99/1）を使
用することが好ましい。 一般式（），（），（），
（）または（）のペプチドは、
クロロメチル化支持体へ、常法に従い、とくに有
機溶媒たとえばエタノール中で、酸受容体たとえ
ばトリエチルアミンの存在で、一般式（），
（），（），（）または
（）のペプチドを反応させることにより、
固定する。この反応混合物を、その沸点付近の温
度に加熱することが、とくに有利である。 一般式（），（），（），
（）または（）のペプチドのア
ミン基の保護基は、ペプチド−支持体結合に影響
を及ぼさないでそれらが除去されるように、選択
しなくてはならない。とくに、基R17，R18，
R19，R20およびR21はR16と異ならなくてはなら
ず、そしてそれらが保護基R16およびペプチド−
支持体結合に影響を及ぼさないで除去せられるよ
うなものでなくてはならない。 一般に、R2，R4またはR5が表わすかあるいは
支持するエステル基は、ペプチド−支持体結合の
切断の間、切断が酸加水分解、アルコーリシスま
たはアンモノリシスのいずれであるかに依存し
て、基R2，R4またはR5が保存されるかあるいは
カルボキシルまたはカルバモイル基に変えられる
ことができるように選ぶ。 さらに詳しくは、性質がベンジルである、ペプ
チド−支持体結合は、臭化水素酸／トリフルオロ
酢酸混合で処理することにより開裂し、酸基は再
生される。 必要に応じて、一般式（）の新規なペプチド
は、物理的方法（たとえば結晶化またはクロマト
グラフイー）または化学的方法（たとえば塩の形
成、塩の結晶化および引き続く分解）により精製
できる。 本発明による新規な生成物は、既知の方法によ
り、酸付加塩、金属塩または有機塩基との塩に、
基質の性質に依存して、変えることができる。 酸との付加塩は、新規な生成物を酸と適当な溶
媒中で反応させることにより得ることができる。
一般に、この生成物は水中で理論量の酸の添加に
より可溶化し、次いで得られた溶液を凍結乾燥す
る。金属塩または有機塩基との付加塩は、新規化
合物を無機もしくは有機の塩基と適当な溶媒中で
反応させることによつて得ることができる。一般
に、生成物を水中に理論量の塩基を添加して可溶
化し、次いで得られた溶液を凍結乾燥する。 好ましくは、一般式の化合物の塩は非毒性で
あり、すなわち、塩、その陽イオン、または酸付
加塩の場合その陰イオンが動物有機体に対して塩
の治療的投与量において比較的無害にあつて、そ
の結果一般式の化合物に固有の有益な生理学的
性質が陽イオンまたは陰イオンに起因する副作用
により減じられないようにする。 適当な酸付加塩は、たとえば、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、テオフイリン−酢酸塩、サリチル酸
塩、フエノールフタリン酸塩およびメチレン−ビ
ス−β−ヒドロキシ−ナフトエ酸塩である。 本発明の新規な化合物はワクチン補助薬および
免疫刺激剤として有用であり、それらは過敏性反
応および／またはそれらを投与した抗原に対する
循環抗体の生産を増加し、そしてそれらはある種
の感染（たとえば、細胞内バクテリウムの単球症
リステリアによるマウスにおいて起こされる感染
に対する防御反応を、非特異的方法で、刺激す
る。 とくに価値あるものは、RCO−が脂肪酸残基
を表わし、ここでＲは２〜21個の炭素原子を含有
するアルキル基（これはヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい）、R1はヒドロキシルまたはアミ
ノ基を表わし、記号R2およびR4は、同一である
かあるいは異なり、水素原子またはカルボキシ
ル、カルバモイル、Ｎ−カルボニルグリシルまた
はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わし、こ
こでR2およびR4は同時に水素原子を表わすこと
はできず、R3は水素原子またはグリシルまたは
Ｄ−アラニル残基を表わし、ここでR2およびR4
が、同一であるかあるいは異なり、各々Ｎ−カル
ボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラ
ニル基を表わすとき、R3は水素原子を表わし、
Ｘはイオウ原子を表わし、そしてｍおよびｎは、
同一であるかあるいは異なり、各々は１または２
に等しい整数を表わし、ここでグルタミン酸へ結
合したアラニンはＬ型であり、グルタミン酸はＤ
型であり、ｍおよびｎが１に等しいとき、ランチ
オニン、ｍおよびｎが異なるとき、シスタチオニ
ン、そしてｍおよびｎが２に等しいとき、ホモラ
ンチオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型またはＬ／メソ
またはＤ／メソ混合物の形であり、そして記号
R2またはR4の一方が水素原子を表わし、Ｘがイ
オウ原子を表わしかつｍおよびｎが１に等しいと
き、チアリシンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、
一般式（）の生成物である。 この明細書および特許請求の範囲において、ア
ルキルの基および部分は直鎖または分枝鎖である
ことができることを理解すべきである。 この明細書および特許請求の範囲において“既
知の方法”という表現は、従来使用されているか
あるいは文献に記載されている方法を意味する。 生体外において、新規なペプチドは、とくに次
の試験において、一般に10-3〜10-8のモル濃度に
おいて活性である。 Ｇ・MARCHAL，Ann.Immunol.（Inst.
Pasteur）．125C，519（1974）の技術に従うDNA
の合成を刺激する（ミトゲン力）、P.H.
KLESIUS，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.（N.Y.），
135，155（1970）、およびH.VAN DIJK N.
BLOKSMA，J.Immunol.Methods，14，325
（1977）の技術に従う抗体の生産を刺激する、 J.MICHL et al.，J.Exp.Med.144，1465
（1976）の技術に従う食細胞のマクロフアージの
数を増加し、そして 腫瘍細胞に対する腹膜滲出液のマクロフアージ
のサイトスタチツク（cytostatic）活性を増加す
る。 生体内において、マウスにおいて、１〜30mg／
Kgの投与量において、それらは、とくにT.E.
MILLER et al.，J.Nat.Cancer Inst.，51.1669
（1973）の技術に従い、遅延過敏症および抗体の
生産を増加する。 マウスにおいて、１〜100mg／Kgの投与量にお
いて、それらは、R.M.FAUVEおよびB.
HEVIN，C.R.Acad.Sci.（Ｄ），285，1589（1977）
の技術に従い、単球症リステリアまたは肺炎桿菌
により起こされた感染に対する防御反応を刺激す
る。 マウスにおいて、それらは、B.N.HALPERN
et al.，Ann.Institut Pasteur，80，582（1951）
の技術に従い、コロイド炭素を取り上げる細網内
皮組織系の能力を刺激する。 次の実施例により本発明を説明する。 本発明による生成物は、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属と錯体を形成することができる。
結局、生成物の元素分析の結果は理論値から実質
的に偏ることがありうる。しかしながら、生成物
の構造は、理論値と一致するＣ／ＮまたはＣ／Ｓ
比により、アミノ酸の生成により、そしてシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーにおけるそれらの均
質性により、確認される。 アミノ酸対互いに対する比を決定するために使
用した加水分解条件〔I.PHOTAKI.J.Chem.
Soc.，Perkin Ｉ，2599（1979）の方法に従い、
96℃において５時間の濃塩酸／無水酢酸（1/1容
量）〕は、ランチオニンをラセミ化しないが、脂
肪酸とアラニンとの間のアミド結合を完全に破壊
するためには十分ではない。 実施例 １ イソブチルクロロホルメート（１c.c.）を、テト
ラヒドロフラン（200c.c.）とトリエチルアミン
（1.1c.c.）との混合物中のベンジルＮ−（Ｎ−ラウ
ロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄグルタメート
（3.9ｇ）の、−５℃に保持した、溶液に加える。
この混合物を−５℃で40分間かきまぜ、次いで
0.1N水酸化ナトリウム溶液（158c.c.）中のＮ−α
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ランチオニン
（2.7ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を加える。こ
の反応混合物を20分間０℃でかきまぜ、次いで16
時間約20℃でかきまぜる。テトラヒドロフラン減
圧（20mmHg；2.7kPa）下に50℃で濃縮により蒸
発する。この濃縮物を1N塩酸（約30c.c.）の添加
によりPH２の酸性にし、酢酸エチル（合計300c.c.）
で３回抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウ
ムの飽和溶液（50c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、40℃で減圧（20mmHg；2.7kPa）
濃縮乾固する。得られた残留物をエーテル（200
c.c.）中で粉砕し、過し、20℃で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。これにより非晶質粉末
（2.25ｇ）が得られ、これに他の製造において得
られた同様な生成物（0.45ｇ）を加える。この混
合物を、直径2.3cmのカラム中に含有される中性
シリカゲル（0.04〜0.063mm）（50ｇ）でクロマト
グラフする。これを行うため、生成物（2.70ｇ）
を沸とう酢酸エチル（200c.c.）中に溶かし、そし
て中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（５ｇ）を得
られた溶液に加える。この混合物を50℃で減圧
（20mmHg；2.7kPa）蒸発乾固し、このように得
られた残留物をシリカカラム上に供給する。溶離
を連続的に酢酸エチル／シクロヘキサン混合物
（2/8容量）（300c.c.）、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン混合物（3/1容量）（750c.c.）、酢酸エチル（1.2
）、酢酸エチル／酢酸混合物（9/1容量（850c.c.）
および酢酸エチル／酢酸混合物（8/2容量）（250
c.c.）を用いて実施し、50c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン51〜70を含わせ、50℃で減圧
（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。残留物をエ
ーテル（200c.c.）中で粉砕し、過し、エーテル
（合計100c.c.）で２回洗浄し、50℃で減圧（0.3mm
Hg；0.04kPa）乾燥する。これによりN2−〔O1−
ベンジル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チア
ピメリン酸（1.86ｇ）が得られる。 Rf＝0.45〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 臭化水素の流れを、トリフルオロ酢酸（50c.c.）
中でN2−〔O1−ベンジル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−ルタミル〕−N6−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメリン酸（1.8ｇ）の溶液中に
通す。次いでこの反応混合物を窒素で10分間パー
ジし、少量の不溶性物質を過により除去し、
液を50℃で減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。得られた残留物を酢酸エチル（50c.c.）中で粉
砕し、過し、エーテル（合計60c.c.）で２回洗浄
する。これにより非常に吸湿性の非晶質粉末
（1.06ｇ）が得られ、これを酢酸（50c.c.）中の塩
化水素の1.9Nの無水溶液中に溶かす。この溶液
を50℃で減圧濃縮乾固する。残留物を無水酢酸
（５c.c.）中に溶かし、この溶液をエーテル（１）
中に注入する。この方法で形成した沈殿を過
し、エーテル（100c.c.）で洗浄し、20℃で減圧
（0.3mmHg；0.04kPa）乾燥し、水（10c.c.）中に溶
かす。このようにして得られた溶液は0.5時間後
ゲル化し、次いでそれを水（500c.c.）で希釈する。
このようにして形成した沈殿を過し、酢酸（５
c.c.）中に溶かし、この溶液をエーテル（800c.c.）
中に注入する。このようにして形成した新らしい
沈殿を過し、エーテル（合計300c.c.）で３回洗
浄し、50℃で減圧（0.3mmHg；0.04kPa）乾燥す
る。これによりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ
−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ，Ｌ−
２，６−ジアミノ−４−チアピメリン酸（380mg）
（2.1％の水を含有する）が得られる。 Rf＝0.25〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計質値％ C52.87 H7.85 N9.48 S5.43 実測値 C49.5 H7.9 N8.7 S5.2 硫酸灰分：2.1％ 濃塩酸／無水酢酸混合物（１／１容量）中で96
℃において５時間加水分解した後、
BIOTRONIK自動分析器で分析すると、次のア
ミノ酸の存在が示される： Lan 1.00（理論値＝１） meso Lan ０（理論値＝０） Glu 1.02（理論値＝１） Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ラン
チオニンは、I.PHOTAKI et al.，J.Chem.Soc.
Perkin Ｉ，2599（1979）の方法に従い製造でき
る。 ベンジルＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニル−α−
Ｄ−グルタメートは、次の２つの方法に従つて製
造できる： ａ エーテル（75c.c.）中に溶けた塩化ラウロイル
（８ｇ）を、1Nの水酸化ナトリウム溶液（75
c.c.）中のベンジルＬ−アラニル−α−Ｄ−グル
タメート塩酸塩（12.75ｇ）の溶液に、37分か
けて加え、1Nの水酸化ナトリウム溶液（37.4
c.c.）を同時に加えて、反応混合物のPHを８〜９
に維持する。この混合物を１時間20分間かきま
ぜる。デカント後、水相を1N塩酸（60c.c.）の
添加によりPH２の酸性にし、酢酸エチル（合計
300c.c.）で３回抽出する。合わせた有機抽出液
を水（25c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、45℃で減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮
乾固する。これにより白色固体（7.4ｇ）が得
られ、これを直径２cmのカラム中に含有される
中性シリカゲル（80ｇ）でクロマトグラフす
る。溶離を連続的に酢酸エチル／メタノール混
合物（８／２容積）（100c.c.）および酢酸エチ
ル／メタノール混合物（１／１容積）（200c.c.）
を用いて実施し、50c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン１を45℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。これによりベンジル
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グル
タメート（２ｇ）が得られ、これは130℃で溶
融する。フラクシヨン２〜４を同様に濃縮乾固
し、直径２cmのカラム中に含有される中性シリ
カゲル（0.063〜0.20mm）（100ｇ）でクロマト
グラフする。溶離をアセトン（250c.c.）で実施
し、25c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン１および２を、45℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。これによりベンジル
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グル
タメート（4.07ｇ）が得られ、これは130℃で
溶融し、次の特性を有する： Rf＝0.9〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリジ
ン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算％ C66.10 H8.63 N5.71 実測値 C66.3 H8.8 N5.6 ｂ イソブチルクロロホルメート（31c.c.）を、ジ
オキサン（３）およびトリエチルアミン
（33.3c.c.）中のラウリン酸（47.75ｇ）の、10℃
程度の温度に保持した、溶液に加える。この混
合物を10℃で20分間かきまぜ、次いでジオキサ
ン（１）、水（476c.c.）および1N水酸化ナト
リウム溶液（476c.c.）の混合物中のベンジルＬ
−アラニル−α−Ｄ−グルタメート塩酸塩
（88.95ｇ）の、10℃に冷却した、溶液を10分間
かけて加える。この反応混合物を10℃で１時
間、次いで20℃程度の温度で18時間かきまぜ、
次いでそれを水（４）の添加により希釈し、
1N塩酸（約475c.c.）の添加によりPH２に酸性に
し、０℃に２時間保持する。得られた沈殿を
過し、水（500c.c.）およびエーテル（500c.c.）で
連続的に洗浄し、次いで20℃で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。生成物をエーテル
（800c.c.）中に懸濁し、懸濁液を１時間かきま
ぜ、生成物を過し、エーテル（合計200c.c.）
で２回洗浄する。20℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥後、ベンジルＮ−ラウロイル−
Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタメート（71.79
ｇ）、融点130℃、が得られる。 Rf＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（４／１体積）〕 ベンジルＬ−アラニル−α−Ｄ―グルタメート
塩酸塩は、次の方法で製造できる： ベンジルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−α−Ｄ−グルタメート（97.16ｇ）を、
酢酸（970c.c.）中の塩化水素の1.7N無水溶液中に
溶かす。この溶液を２時間かきまぜ、次いで無水
エーテルを急速に加え、この混合物を０℃に２時
間放置する。形成した油状沈殿を上澄み液からデ
カンテーシヨンにより分離し、アセトン（500c.c.）
中に溶かす。このようにして得られた溶液を50℃
で減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これ
によりベンジルＬ−アラニル−α−Ｄ−グルタメ
ート塩酸塩（88.9ｇ）が得られる。 ベンジルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−α−Ｄ−グルタメートは、E.BRICAS
et al.，Biochemistry９，823（1970）の方法に従
い製造できる。 実施例 ２ イソブチルクロロホルメート（2.6c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（440c.c.）とトリエチルアミン
（2.8c.c.）との混合物中のｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルタメー
ト（9.12ｇ）の、−５℃に保持した、溶液に加え
る。この混合物を20分間−５℃でかきまぜ、次い
で1N水酸化ナトリウム溶液（20c.c.）と水（172
c.c.）との混合物中のN6−ベンジルオキシカルボ
ニル−２（Ｌ）、６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チア
ピメラミン酸（6.82ｇ）の、２℃に冷却した溶液
を加える。 この反応混合物を５分間０℃で、次いで20時間
約20℃でかきまぜる。テトラヒドロフランを50℃
で減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮により蒸発し、
濃縮物を０℃に冷却し、1N塩酸（約23c.c.）の添
加によりPH２に酸性にする。形成した沈殿を過
し、0.1N塩酸（100c.c.）で、次いで水（合計400
c.c.）で２回洗浄し、大気中で乾燥する。これによ
りわずかに緑色の粉末（11.8ｇ）が得られ、これ
を直径４cmのカラム中に含有される中性シリカゲ
ル（0.04〜0.063mm）（250ｇ）でクロマトグラフ
する。これを行うため、粉末（11.8ｇ）を酢酸
（150c.c.）中に溶かし、中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（20ｇ）を得られた溶液に加える。この
混合物を50℃で減圧（20mmHg）蒸発乾固し、こ
のようにして得られた残留物をシリカカラム上に
供給する。溶離を酢酸エチル／酢酸混合物（98／
２容量）（１）および酢酸エチル／酢酸混合物
（９／１容量）（3.2）で連続的に実施し、100c.c.
のフラクシヨンを集める。フラクシヨン17〜42を
合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。
得られた残留物をエーテル（150c.c.）中で粉砕し、
過し、乾燥する。これによりN2−〔O1−ｔ−ブ
チル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ
−Ｄ−グルタミル〕−N6−ベンジルオキシカルボ
ニル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミン−４−チア
ピメラミン酸（6.3ｇ）が得られる。 Rt＝0.83〔シリカゲル；酢酸／酢酸（３／１体
積）〕 Rf＝0.63〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝779（理論値＝779） N2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−ダルタミル〕−N6−
ベンジルオキシカルボニル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）
−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（6.3ｇ）を、
酢酸（27.5c.c.）、ジエチルホスフアイト（９c.c.）
および硫化ジエチル（14c.c.）中の臭化水素の35％
強度の溶液の、０℃に冷却した、混合物に溶か
す。この反応混合物を1.25時間かきまぜ、次いで
０℃に冷却した無水エーテル（２）に注入す
る。この混合物を２時間かきまぜ、得られた沈殿
を過し、エーテル（合計1.2）で４回洗浄し、
減圧（0.3mmHg；0.04kPa）乾燥する。これによ
り吸湿性の淡いベージユ色の粉末（7.5ｇ）が得
られ、これを直径４cmのカラム中に含有される中
性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（300ｇ）でクロ
マトグラフする。これを行うため、粉末（7.5ｇ）
をメタノール（100c.c.）とアンモニア（ｄ＝0.92）
（４c.c.）との混合物中に溶かし、中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（16ｇ）をこのようにして得ら
れた溶液に加える。この混合物を50℃で減圧（20
mmHg；2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得
られた残留物をシリカカラム上に供給する。溶離
をメタノール／酢酸エチル混合物（８／２容量）
（1.53）で実施し、30c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン35〜51を合わせ、50℃で減圧
（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残
留物をエーテル（100c.c.）中に粉砕し、過し、
40℃で減圧（0.3mmHg；0.04kPa）乾燥する。こ
れれによりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−ア
ラニル）−γ−Ｄ−グルタミル）−２（Ｌ），６（Ｄ，
Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（4.05ｇ）
が得られる。 Rf＝0.41〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝589（理論値＝589） 分析： 計算値％ C52.95 H8.03 N11.88 S5.44 実測値 C48.6 H7.4 N10.9 S4.9 ｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニ
ル）−α−Ｄ−グルタメートは次の方法で製造で
きる： α−ｔ−ブチルγ−ベンジルＮ−（Ｎ−ラウロ
イル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタメート（55ｇ）
をｔ−ブタノール（4.7）中に溶かす。 木炭担持パラジウム（３％パラジウムを含有す
る）（55ｇ）を加え、次いで水素の遅い流れを７
時間通入する。過後、反応媒質を50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa、次いで0.3mmＨｇ；0.04kPa）
濃縮乾固する。これに濃厚油（47.1ｇ）が得ら
れ、これを重炭酸ナトリウムの飽和溶液（500c.c.）
中に溶かす。この溶液を酢酸エチル（合計500c.c.）
で２回抽出し、酢酸エチル相を重炭酸ナトリウム
の飽和溶液（200c.c.）で洗浄する。合わせた水相
をクエン酸の添加によりPH３〜４の酸性にし、酢
酸エチル（合計600c.c.）で３回抽出する。後者の
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより
ｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
−α−Ｄ−グルタメート（36.5ｇ）が油の形で得
られ、これは20℃で結晶化する。 Rf＝0.67〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１容量）〕 質量分析：Ｍ＝456（理論値＝456） α−ｔ−ブチルγ−ベンジルＮ−（Ｎ−ラウロ
イル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタメートは、次
の方法で製造できる： イソブチルクロホルメート（23.2c.c.）を、テト
ラヒドロフラン（300c.c.）とトリエチルアミン
（24.9c.c.）との混合物中のＮ−ラウロイル−Ｌ−
アラニン（48ｇ）の、約一７℃に保持した、溶液
に加える。この混合物を約一７℃で20分間かきま
ぜ、次いでテトラヒドロフラン（330c.c.）中のα
−ｔ−ブチルγ−ベンジルＤグルタメート（80
ｇ）の溶液を加える。この反応混合物を30分間０
℃程度の温度でかきまぜ、次いで16時間20℃程度
の温度でかきまぜる。次いで、それを過する。
液を45℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾
固する。得られた残留油を酢酸エチル（1.5）
中に取り、この溶液を約５℃に冷却し、連続的に
クエン酸の氷冷飽和溶液（400c.c.）で１回、重炭
酸ナトリウムの飽和溶液（合計1.2）で４回、
そして塩化ナトリウム（300c.c.）の飽和溶液で１
回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を
45℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより淡黄色油（79ｇ）が得られ、これを中
性シリカ（0.063〜0.2mm）（2.4Kg）を含有する直
径８mmのカラムでクロマトグラフする。溶離を連
続的にシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（85/1
５容量）（３）、シクロヘキサン／酢酸エチル混
合物（80/20容量）（2.4）、シクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（75/25容量）（15.6）、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（70/30容量）（2.4
）、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（65/35
容量）（2.4）、シクロヘキサン／酢酸エチル混
合物（60/40容量）（３）、シクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（50/50容量）（4.2）およびシ
クロヘキサン／酢酸エチル混合物（40/60容量）
（4.2）で実施し、600c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン34〜60を合わせ、40℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより
α−ｔ−ブチルγ−ベンジルＮ−（Ｎ−ラウロイ
ル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタメート（55ｇ）
が黄色油の形で得られる。 Rf＝0.55〔シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸
エチル（1/1容量）〕 α−ｔ−ブチルγ−ベンジルＤ−グルタメート
は次の方法で製造できる： 硫酸（ｄ＝1.83）（49c.c.）を、ジオキサン（500
c.c.）中のγ−ベンジルＤ−グルタメート（64ｇ）
の約13℃に冷却した、懸濁液に、15分間にわたつ
て加える。イソブデンの流れを、得られた溶液
に、約13℃に保持しながら通入し、この反応媒質
を次いで20℃に16時間保持し、次いでイソブテン
の流れを再び４時間通入し、この混合物を20時間
放置する。この反応混合物を次いで、約０℃に冷
却した、1N水酸化ナトリウム溶液（2.6）とエ
ーテル（4.15）との混合物に、10分間かけて加
える。有機相を分離し、水相をエーテル（１）
で抽出する。このようにして得られた有機相を合
わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、32℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）濃縮する。これにより、約20
％のジオキサンと10％のベンジルアルコールとを
含有するα−ｔ−ブチルγ−ベンジルＤ−グルタ
メート（80ｇ）が得られる。これより低い圧力ま
たは高い温度の濃縮は収率を減少する。このよう
にして得られた生成物は、単数後数日以内で使用
しなくてはならない。 Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラコンは、E.
JUNGERMANN et al.，J.Amer.Chem.Soc.78，
172（1956）の方法に従い製造できる。 γ−ベンジルＤ−グルタメートは、P.
LEFRANCIERおよびE.BRICAS，Bull.Soc.
Chim.France，1965，3668の方法に従い製造でき
る。 N6−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｌ），６
（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸は、
次の方法で製造できる： 無水エタノール（280c.c.）中の水酸化カリウム
のペレツト（24.3ｇ）の溶液を、ジメチルホルム
アミド（280c.c.）中のＬ−システイン塩酸塩水和
物（25.35ｇ）の溶液に加える。無水エタノール
（280c.c.）中に溶けたＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ，Ｌ−セリ
ンアミド（56.65ｇ）を、このようにして得られ
たスラリーに加える。この反応混合物を５時間20
℃でかきまぜ、次いで不溶性物質を過し、エタ
ノール（合計60c.c.）で２回洗浄する。合わせた
液を60℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固
する。このようにして得られた半結晶残留物を50
℃に加温した水（300c.c.）中に取り、不溶性物質
を過し、液を０℃に冷却し、無水酢酸（5.5
c.c.）の添加によりPH６〜７の酸性にし０℃に20時
間保持する。不溶性物質を過し、連続的に水
（合計200c.c.）で２回、エタノール（合計120c.c.）
で２回、次いでイソプロピルエーテル（100c.c.）
で１回洗浄し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）
乾燥する。これによりN6−ベンジルオキシカル
ボニル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チ
アピメラミン酸（27ｇ）が得られ、これは約185
℃において分解しながら溶融する。 Rf＝0.50〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量） 質量分析：Ｍ＝341（理論値＝341） 〔α〕20゜ 436＝＋6゜（1N塩酸；ｃ＝１） 濃塩酸／無水酢酸混合物（１／１容量）中で５
時間96℃で加水分解後、BIOTRONIK自動分析
器で分析すると、次のアミノ酸が示される： Lan 0.45（理論値＝0.5） meso−Lan 0.55（理論値＝0.5） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｐ−トル
エンスルホニル−Ｄ，Ｌ−セリンアミドは、L.
BENOITON et al.，J.Chem.Soc.824ページ
（1964）の方法に従い製造できる。 実施例 ３ イソブチルクロロホルメート（0.53c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（60c.c.）とトリエチルアミン
（0.57c.c.）との混合物中のＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニルグリシン（720mg）の、−５℃に保持した、
溶液に加える。この混合物を20分間−５℃でかき
まぜ、次いで水（50c.c.）中のN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕
−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメ
ラミン酸（2.55ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を
加える。この反応混合物を０℃で数分間、約15℃
で18時間かきまぜる。テトラヒドロフランを45℃
で減圧（20mmＨｇ；2.5kPa）濃縮により蒸発す
る。濃縮物を酢酸（１c.c.）の添加によりHz２の酸
性にし、酢酸エチル（合計90c.c.）で３回抽出す
る。合わせた有機相を水（10c.c.）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、45℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物をエー
テル（50c.c.）中で粉砕し、20c.c.で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）乾燥する。これによりオレンジ色
粉末（2.72ｇ）が得られ、これを直径2.5cmのカ
ラム中に含有される中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（115ｇ）でクロマトグラフする。これ
を行うため、粉末（2.72ｇ）を酢酸（40c.c.）中に
溶かし、中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（12
ｇ）を得られた溶液に加える。この混合物を55℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、この
ようにして得られた残留物をシリカのカラム上に
供給する。溶離を連続して酢酸エチル／酢酸混合
物（9/1容量）（168）および酢酸エチル／酢酸
混合物（8/2容量）（1.5）で実施し、60c.c.のフ
ラクシヨンを集める。フラクシヨン14〜53を合わ
せ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固
する。得られた残留物をエーテル（50c.c.）中で粉
砕し、20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥す
る。これによりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ
−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−ｔ−
ブトキシカルボニルグルシル−２（Ｌ），６（Ｄ，
Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（1.8ｇ）
が得られる。 Rf＝0.43〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−ｔ−ブトキシカルボ
ニルグルシル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−
４−チアピメラミン酸（1.8ｇ）を、酢酸（36c.c.）
中の塩化水素の1.7N無水溶液中に溶かす。この
反応混合物を２時間かきまぜ、次いで非常に少量
の不溶性物質を過により除去し、エーテル（15
c.c.）をこの液に加え、この混合物を15分間かき
まぜる。現われた沈殿を過し、エテール（合計
60c.c.）で３回洗浄し、20℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）乾燥する。これにより粉末（1.44ｇ）が
得られ、これを水（25c.c.）に溶かす。トリエチル
アミン（0.5c.c.）と酢酸（0.5c.c.）を連続的に加え
る。０℃の浴中に15分間静置した後、形成した沈
殿を過し、水（合計10c.c.）で２回洗浄し、20℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これに
より粉末（1.18ｇ）が得られ、これを直径2.5cm
のカラム中に含有される中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（42ｇ）でクロマトグラフする。これを
行うため、粉末（1.18ｇ）を濃アンモニア溶液
（0.2c.c.）を含有するメタノール（50c.c.）中に溶か
し、中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（５ｇ）を
得られた溶液に加える。この混合物を50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、このようにし
て得られた残留物をシリカのカラム上に供給す
る。溶離をメタノールで実施し、30c.c.のフラクシ
ヨンを集める。フラクシヨン14〜26を合わせ、50
℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。
これによりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−ア
ラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−グルシル
ー２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメ
ラミン酸（630mmg）が得られる。 Rf＝0.30〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C52.00 H7.79 N11.99 S4.96 実測値 C49.1 H7.7 N12.0 S4.6 濃塩酸／無水酢酸混合物（１／１容量）中で５
時間96℃で加水分解した後、BIOTRONIK自動
分析器で分析すると、次のアミノ酸の存在が示さ
れる： GIu＝0.92（理論値＝１） Gly＝1.03（理論値＝１） Lan＝0.55（理論値＝0.5） meso−Lan＝0.45（理論値＝0.5） 実施例 ４ イソブチルクロロホルメート（0.3c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（45c.c.）とトリエチルアミン
（0.32c.c.）との混合物中のｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルタメー
ト（1.05ｇ）の、−５℃に保持した、溶液に加え
る。この混合物を20分間−５℃でかきまぜ、次い
で1N水酸化ナトリウム溶液（4.6c.c.）、水（23c.c.）
およびテトラヒドロフラン（17c.c.）の混合物中の
N6−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｄ／Ｌ混合
物）、６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラモイル
−グリシン塩酸塩（１ｇ）の、０℃に冷却した、
溶液を加える。この反応混合物を０℃で数分間、
次いで約20℃で20時間かきまぜ、次いで1N塩酸
（2.55c.c.）の添加によりPH３の酸性にする。テト
ラヒドロフランを50℃で減圧（20mmＨｇ）濃縮に
より蒸発する。この濃縮物を水（25c.c.）の添加に
より希釈し、現わた沈殿を過し、蒸留水（合計
15c.c.）で３回洗浄し、20℃減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）乾燥する。これにより粉末（1.82ｇ）が
得られ、これを直径2.5cmのカラム中に含有され
るシリカゲル（0.04〜0.063mm）（91ｇ）でクロマ
トグラフする。溶離を連続して酢酸エチル／酢酸
混合物（95／５容量）（200c.c.）、酢酸エチル／酢
酸混合物（9/1容量）（240c.c.）、酢酸エチル／酢酸
混合物（8/2容量）（240c.c.）および酢酸エチル／
酢酸混合物（1/1容量）（200c.c.）で実施し、40c.c.
のフラクシヨンを集める。フラクシヨン16〜21を
合わせ、20℃で減圧（20mmＨｇ）濃縮する。これ
によりN2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロ
イル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−
N6−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｄ／Ｌ混合
物）、６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラモイル
−グリシン（510mg）が得られる。 Rf＝0.76〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 N2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−
ベンジルオキシカルボニル−２（Ｄ／Ｌ混合物）、
６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラモイル−グリ
シン（470mg）を、酢酸（５c.c.）中の臭化水素の
33％強度の溶液に溶かす。この反応混合物を20℃
で40分間かきまぜ、10分間窒素を泡立てて通入す
ることによりパージし、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa、次いで0.3mmＨｇ；0.04kPa）濃縮乾固す
る。得られた残留物をエーテル（20c.c.）中で粉砕
し、過し、エーテル（５c.c.）で洗浄し、20℃で
減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これによ
りオレンジ色粉末（530mmg）が得られ、これを
水（20c.c.）中に溶かす。トリエチルアミン（0.2
c.c.）、次いで酢酸（0.2c.c.）をこの溶液に加える。
この反応混合物を０℃で15分間冷却する。このよ
うにして形成した沈殿を過し、水（合計10c.c.）
で５回洗浄し、20℃で減圧（0.3mmＨｇ；
0.04kPa）乾燥する。これにより粉末（360mg）
が得られ、これを直径2.5cmのカラム中に含有さ
れるシリカゲル（0.04〜0.63mm）（36ｇ）でクロ
マトグラフする。溶離をメタノールで実施し、５
c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン５〜16
を合わせ、50℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.004kPa）
濃縮乾固する。これによりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウ
ロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−
２（Ｄ／Ｌ混合物）、６（Ｌ）−ジアミノ−４−チア
ピメラモイル−グリシン（160mg）が得られる。 Rf＝0.26〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容積）〕 分析： 計算値％ C52.00 H7.79 N12.99 S4.96 実測値 C47.1 H7.3 N11.4 S4.6 無水塩酸／無水酢酸混合物（１／１容量）中で
５時間96℃において加水分解した後、 BIOTRONIK自動分析器で分析すると、次の
アミノ酸の存在が示される： GIu＝1.00（理論値＝１） Gly＝1.02（理論値＝１） Lan＝0.60 meso−Lan＝0.37（理論値＝１） N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
γ−Ｄ−グルタミル〕−２（Ｄ／Ｌ混合物）、６
（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラモイル−グリシ
ンの追加のフラクシヨン（90mg）を、次の方法で
得ることができる：フラクシヨン３および４を合
わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾
固し、残留物を直径2.5cmのカラム中に含有され
るシリカゲル（0.04〜0.63mm）（22ｇ）でクロマ
トグラフする。溶離はメタノールで実施し、５c.c.
のフラクシヨンを集める。フラクシヨン７〜18を
合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）で濃
縮乾固し、残留物を50℃で減圧（0.3mmＨｇ；
0.04kPa）乾燥する。 N6−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｄ／Ｌ混
合物）、６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラモイ
ル−グリシンは、次の方法で製造できる： ｔ−ブチルN2−ｔ−ブトキシカルボニル−N6
−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｄ／Ｌ混合
物）、６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラモイル
−グリシネート（２ｇ）を、酢酸（20c.c.）中の塩
化水素の1.65N溶液中に溶かす。この溶液を20℃
で２時間かきまぜる。次いでエーテル（50c.c.）を
この反応混合物に加える。これにより白色沈殿が
形成し、これを過し、エーテル（合計20c.c.）で
２回洗浄し、20℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）
乾燥する。これによりN6−ベンジルオキシカル
ボニル−２（Ｄ／Ｌ混合物）、６（Ｌ）−ジアミノ−
４−チアピメラモイル−グリシン塩酸塩（1.13
ｇ）が生ずる。 Rf＝0.38〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 濃塩酸／無水酢酸混合物（1/1容量）中で５時
間96℃で加水分解後、BIOTRONIK自動分析器
で分析すると、次のアミノ酸の存在が示される： Lan＝0.59 meso−Lan＝0.34（理論値＝１） Gly＝1.00（理論値＝１） ｔ−ブチルN2−ｔ−ブトキシカルボニル−N6
−ベンジルオキシカルバモイル−２（Ｄ／Ｌ混合
物），６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラモイル
−グリシネートは、次の方法で製造できる： 無水エタノール（９c.c.）中の水酸化カリウムの
ペレツト（253ｇ）の溶液を、ジメチルホルムア
ミド（９c.c.）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−システインアミド（1.14ｇ）の溶液に加え
る。このようにして得られた溶液を、エタノール
（９c.c.）中のｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリル
−グリシネート（1.98ｇ）の懸濁液に加える。こ
の反応混合物を20℃で４時間かきまぜる。これに
より淡黄色の溶液が得られ、これを60℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残
留物を水（50c.c.）中で粉砕し、５℃に48時間保
ち、過し、水（10c.c.）で洗浄し、20℃で減圧
（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これによりｔ
−ブチルN2−ｔ−ブトキシカルボニル−N6−ベ
ンジルオキシカルボニル−２（Ｄ／Ｌ混合物），６
（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラモイル−グリシ
ネート（2.1ｇ）が白色粉末の形で得られる。 Rf＝0.72〔シリカゲル；酢酸エチル〕 質量分析：Ｍ＝554（理論値＝554） 濃塩酸／無水酢酸混合物（1/1容量）中で５時
間96℃で加水分解した後、BIOTRONIK自動分
析器で分析すると、次のアミノ酸の存在が示され
る。 Lan＝0.59 meso−Lan＝0.34（理論値＝１） Gly＝1.00（理論値＝１） ｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−
ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリル−グリシネ
ートは、次の方法で製造できる： ｐ−トルエンスルホニルクロライド（3.09ｇ）
を、ピリジン（９c.c.）中のｔ−ブチルＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−セリル−グリシネート
（2.58ｇ）の、−６℃に冷却した、溶液に、少しず
つ３分間にわたり、加える。この反応混合物を２
時間−６℃に保持し、次いで砕氷（60ｇ）上に注
ぎ、この混合物を４℃に20時間保持する。このよ
うにして得られた沈殿を過し、水（合計100c.c.）
で５回洗浄し、20℃で減圧（20mmＨｇ）乾燥し、
エタノール（100c.c.）から再結晶する。これによ
りｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−
ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリル−グリシネ
ート（2.54ｇ）、融点180−180℃、が得られる。 Rf＝0.91〔シリカゲル；酢酸エチル〕 ｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
セリル−グリシネートは、次の方法で製造でき
る： ジシクロヘキシルカーボジイミド（6.81ｇ）
を、塩化メチレン（100c.c.）中のＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−セリン（6.16ｇ）とｔ−ブチ
ルグリシネート（3.93ｇ）の、５℃に冷却した、
溶液に加える、この溶液混合物を30分間５℃でか
きまぜ、次いで18時間約20℃でかきまぜる。形成
したジシクロヘキシルウレアの沈殿を過し、塩
化メチレン（合計40c.c.）で２回洗浄する。合わせ
た有機相を連続して重炭酸ナトリウムの飽和溶液
（合計90c.c.）で３回、水（合計60c.c.）で２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、20℃で減圧（20mm
Ｈｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより油
（10.22ｇ）が得られ、これを直径3.4cmのカラム
中に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（100ｇ）でクロマトグラフする。溶離を連続的に
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（1/1容量）
（500c.c.）およびシクロヘキサン／酢酸エチル混合
物（1/3容量）（600c.c.）で実施し、100c.c.のフラク
シヨンを集める。フラクシヨン５〜８を合わせ、
50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。
これによりｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−セリル−グリシネート（2.64ｇ）が油の
形で得られ、これはゆつくり結晶化する。 Rf＝0.68〔シリカゲル；酢酸エチル〕 実施例 ５ イソブチルクロロホルメート（1.3c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（230c.c.）とトリエチルアミン
（1.4c.c.）との混合物中のｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｎ−アラニル）−α−Ｄ−グリタメー
ト（4.56ｇ）の、−10℃に保持した、溶液に加え
る。この混合物を25分間−10℃でかきまぜ、次い
で0.1N水酸化ナトリウム溶液（100c.c.）中のN2−
ベンジルオキシカルボニル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）
−ジアミノ−４−チアピメラミン酸塩酸塩（3.78
ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を加える。 この反応混合物を０℃で５分間、次いで約20℃
で18時間かきまぜる。テトラヒドロフランを50℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮により蒸発す
る。この濃縮物を1N塩酸（約15c.c.）の添加によ
りPH２の酸性にする。これにより非晶質固体が得
られ、これを過し、エーテル（合計600c.c.）で
３回洗浄する。得られた生成物を沸とう酢酸エチ
ル（100c.c.）中で非常に激しくかきまぜ、次いで
20℃に冷却後、エーテル（100c.c.）を加え、この
懸濁液を０℃に15分間冷却し、不溶性物質を過
する。エーテル（100c.c.）で洗浄し、20℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥後、N2−ベンジルオキ
シカルボニル−N6−〔O1−ｔ−ブチル−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕
−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメ
ラミン酸（5.15ｇ）が得られる。 Rf＝0.69〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（3/1
容量）〕 質量分析：Ｍ＝779（理論値＝779） N2−ベンジルオキシカルボニル−N6−〔O1−
ｔ−ブチル−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
γ−Ｄ−グルタミル〕−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジ
アミノ−４−チアピメラミン酸（５ｇ）を、酢酸
（30c.c.）中の臭化水素の28％溶液中に溶かす。こ
の反応混合物を３時間かきまぜし、過して、少
量の不溶性物質を除去し、液を50℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa、次いで0.3mmＨｇ；0.04kPa）濃
縮乾固する。このようにして得られた残留物をエ
ーテル（400c.c.）中で粉砕し、過し、水（1.5
）中に、激しくかきまぜながら、取り、それは
水中にただちに溶解し、次いで数分後沈殿する。
それを過し、連続して水（50c.c.）、エーテル
（50c.c.）、酢酸エチル（50c.c.）およびエーテル（50
c.c.）で洗浄し、50℃で減圧（0.3mmＨｇ；
0.04kPa）乾燥する。これによりN6−〔Ｎ−（Ｎ−
ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミ
ル〕−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チア
ピメラミン酸（3.2ｇ）が得られ、これは約176℃
で分解を伴つて溶融する。 Rf＝0.32〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C52.95 H8.03 N11.87 S5.44 実測値 C49.7 H7.7 N11.0 S5.1 硫酸灰分：3.9％ 濃硫酸／無水酢酸混合物（1/1容量）中の５時
間の96℃における加水分解後、BIOTRONIK自
動分析器で分析は次のアミノ酸の存在を示す： Lan＝0.55（理論値＝0.5） meso−Lan＝0.50（理論値＝0.5） Glu＝1.00（理論値＝１） N2−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｌ），６
（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸塩酸
塩は、次の方法で製造できる： 酢酸（500c.c.）中の塩化水素の1.65N無水溶液
を、無水酢酸中のN2−ベンジルオキシカルボニ
ル−N6−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｌ），６
（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（37
ｇ）の溶液に加える。この混合物を２時間20℃程
度の温度においてかきまぜる。次いでこの反応混
合物を50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa、次いで
0.3mmＨｇ；0.04kPa）濃縮乾固する。得られた残
留物をエーテル（合計２）中で４回粉砕し、
過し、エーテル（合計600c.c.）で３回洗浄し、20
℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これ
によりN2−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｌ），
６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸塩
酸塩（19.1ｇ）が得られる。 Rf＝0.48〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 濃塩酸／無水酢酸混合物（1/1容量）中で５時
間の96℃で加水分解した後、BIOTRONIK自動
分析器による分析は、次のアミノ酸の存在を示
す： Lan＝0.5（理論値＝0.5） meso−Lan＝0.5（理論値＝0.5） N2−ベンジルオキシカルボニル−N6−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミ
ノ−４−チアピメラミン酸は、次の方法で製造で
きる： 無水エタノール（190c.c.）中の水酸化カリウム
のペレツト（16.8ｇ）の溶液を、ジメチルホルム
アミド（190c.c.）中のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−システイン（25.5ｇ）の溶液に加え
る。ジメチルホルムアミド（190c.c.）中に溶けた
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｐ−トルエン
スルホニル−Ｄ，Ｌ−セリンアミド（35.8ｇ）
を、このようにして得られた溶液に加える。この
反応混合物を20℃で18時間かきまぜ、次いでそれ
を60℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa、次いで0.3mm
Ｈｇ；0.04kPa）で濃縮乾固する。このようにし
て得られた残留物を水（250c.c.）中に取り、この
溶液を酢酸エチル（合計600c.c.）で３回抽出し、
クエン酸（約40ｇ）でPH３の酸性にする。このよ
うにして得られた水相を酢酸エチル（合計600c.c.）
で３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液（100c.c.）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃
縮乾固する。これによりN2−ベンジルオキシカ
ルボニル−N6−ｔ−ブトキシカルボニル−２
（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミ
ン酸（37ｇ）がオレンジ色固油の形で得られる。 Rf＝0.49〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 Rf＝0.52〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50/20/6/24容量）〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイ
ンは、W.FOYE et al.，J.Am.Pharm.Ass46，
273（1957）の方法に従い製造できる。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｐ−トルエ
ンスルホニル−Ｄ，Ｌ−セリンアミドは、次の方
法で製造できる； ｐ−トルエンスルホニルクロライド（67.5ｇ）
を、ピリジン（280c.c.）中のＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｄ，Ｌ−セリンアミド（67ｇ）の、−
20℃〜−10℃に冷却した溶液に、20分間かけて、
少しずつ加える。この反応混合物を−10℃〜−５
℃の温度に1.5時間保持し、次いで20℃に2.5時間
放置する。次いでそれを水／氷混合物（550ｇ）
上へ注ぐ。このようにして得られた白色沈殿を
過し、水（合計1.2）で４回洗浄し、50℃で減
圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これにより
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｐ−トルエン
スルホニル−D.L−セリンアミド（73.3ｇ）、融点
161℃、が得られる。 Rf＝0.82〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−セリン
アミドは、次の方法で製造できる： アンモニアの流れを、０℃に冷却したメタノー
ル（2.17）中のメチルＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ，Ｌ−セリネート（217ｇ）の溶液に７
時間通入する。次いでこの反応混合物を20℃で15
時間放置し、次いでそれを約０℃に冷却した後、
アンモニアの流れを再び６時間通入し、この混合
物を20℃で18時間放置する。この反応混合物を50
℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮する。この
ようにして得られた残留物をエーテル（1.5）
中に取る。得られた結晶を過し、エーテル（合
計1.5）で３回洗浄し、空気中で乾燥する。こ
れによりＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−
セリンアミド（158ｇ）、融点115〜116℃、が得ら
れる。 メチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−
セリネートは、N.BOGGS et al.，J.Org.Chem.，
44，2262（1979）の方法に従い製造できる。 実施例 ６ イソブチルクロロホルメート（0.28c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（32c.c.）とトリエチルアミン
（0.3c.c.）との混合物中のＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルグリシン（382mg）の、−10℃に保持した、溶
液に加える。この混合物を20分間−10℃でかきま
ぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（4.34c.c.）
と水（32c.c.）との混合物中のN6−〔Ｎ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル〕
−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメ
ラミン酸（1.28ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を
加える。この反応混合物を０℃で５分間、次いで
約20℃で70時間かきまぜる。テトラヒドロフラン
を50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮により
蒸発させ、濃縮物を1N塩酸（約５c.c.）の添加に
よりPH２の酸性にし、酢酸エチル（合計90c.c.）で
３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃
縮乾固する。これにより白色粉末（1.7ｇ）が得
られ、これを直径2.4cmのカラム中に含有される
中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（50ｇ）でクロ
マトグラフする。溶離を連続的に酢酸エチル
（120c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（95/5容量）
（560c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（90/10容量）
（1.12）および酢酸エチル／酢酸混合物（80/20
容量）（480c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨンを
集める。フラクシヨン25〜57を合わせ、50℃で減
圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られ
た残留物をエーテル（合計90c.c.）中で３回粉砕
し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。
これによりN2−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ル）−N6−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニ
ル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）
−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（490mg）が
得られる。 Rf＝0.48〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 Rf＝0.24〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（3/1
容量）〕 N2−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−N6
−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−
Ｄ−グルタミル〕−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミ
ノ−４−チアピメラミン酸（490mg）を、酢酸
（10c.c.）中の塩化水素中の1.65N無水溶液中で溶
解する。の溶液を20℃程度の温度において2.5時
間かきまぜる。次いでこの反応混合物を過し
て、少量の不溶性物質を除去し、液を50℃で減
圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。このよ
うにして得られた残留物を酢酸エチル（合計150
c.c.）で３回洗浄する。これにより白色粉末（0.42
ｇ）が得られ、これを直径1.6cmのカラム中に含
有される中性シリカゲル（0.04〜0.63mm）（24ｇ）
クロマトグラフする。溶離を酢酸で実施し、10c.c.
のフラクシヨンを集める。フラクシヨン24〜45を
合わせ、45℃で減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾
固する。得られた残留物を酢酸エチル（50c.c.）中
で粉砕し、過し、エーテル（合計90c.c.）で３回
洗浄し、50℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥
する。これによりN2−グリシル−N6−〔Ｎ−（Ｎ
−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタ
ミル〕−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チ
アピメラミン酸塩酸塩（200mg）が得られる。 Rf＝0.29〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C49.22 H7.62 Cl5.19 N12.30 S4.69 実測値 C45.6 H7.5 Cl4.6 N11.5 S4.6 質量スペクトル：Ｍ＝646（理論値＝646） 濃塩酸／無水酢酸混合物（1/1容量）中の５時
間の96℃における加水分解後、BIOTRONIK自
動分析器による分析は、次のアミノ酸の存在を示
す： Lan＝0.59（理論値＝0.5） meso−Lan＝0.43（理論値＝0.5） Glu＝0.97（理論値＝１） Gly＝1.00（理論値＝１） 実施例 ７ イソブチルクロロホルメート（0.65c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（125c.c.）とトリエチルアミン
（0.7c.c.）との混合物中のｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｎ−アラニル）−α−Ｄ−グリタメー
ト（2.28ｇ）の、−10℃に保持した、溶液に加え
る。この混合物を40分間−10℃でかきまぜ、次い
で1N水酸化ナトリウム溶液（５c.c.）と水（50c.c.）
との混合物中のN2−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ランチオニンジアミド塩酸塩（1.9ｇ）の、
０℃に冷却した、溶液を加える。この反応混合物
を20分間約０℃でかきまぜ、次いで70時間約20℃
でかきまぜる。反応混合物中に現われた沈殿を
過し、連続的に水（25c.c.）、エタノール（25c.c.）
およびイソプロピルルエーテル（50c.c.）で洗浄
し、20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。
これによりN2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕
−N6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ランチ
オニンジアミド（2.9ｇ）が得られる。 Rf＝0.41〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 N2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ランチオニンジ
アミド（4.4ｇ）を、酢酸（44c.c.）中の臭化水素
の35％強度溶液中に溶かす。この反応混合物を４
時間20℃でかきまぜ、次いで0.5時間窒素でパー
ジし、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾
固する。このようにして得られた残留物をヘソプ
ロピルエーテル（50c.c.）中で粉砕し、過する。
この作業を２回反復し、次いで固体をアセトン
（50c.c.）中で１時間かきまぜ、過、アセトン
（合計10c.c.）で２回洗浄し、20℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）乾燥する。これによりN2−〔Ｎ−
（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グル
タミル〕−Ｌ−ランチオニンジアミド臭化水素酸
塩（3.24ｇ）がクリーム色粉末の形で得られる。 Rf＝0.47〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C46.63 H7.38 Br11.93 N12.55 S4.79 実測値％ C42.0 H7.0 Br10.1 N11.1 S4.4 濃塩酸（無水酢酸混合物（１／１容量）中で５
時間の96℃において加水分解した後、
BIOTRONIK自動分析器で分析すると、次のア
ミノ酸の存在が示される： GIu＝0.87（理論値＝１） Lan＝0.88（理論値＝１） meso−Lan＝0.12（理論値＝０） N2−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ランチ
オニンジアミド塩酸塩は、次の方法で製造でき
る： N2−ベンジルオキシカルボニル−N6−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−ランチオニンジアミド
（9.56ｇ）を、酢酸（190c.c.）中の塩化水素の1.7N
無水溶液中に溶かす。この反応混合物を１時間20
℃でかきまぜ、0.5時間窒素流でパージし、イソ
プロピルエーテル（950c.c.）中に注入する。1.5時
間かきまぜた後、現われた白色沈殿を過し、イ
ソプロピルエーテル（合計200c.c.）で２回洗浄し、
20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。こ
れによりN2−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ランチオニンジアミド塩酸塩（7.95ｇ）が得られ
る。 N2−ベンジルオキシカルボニル−N6−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−ランチオニンジアミドは、次
の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（14.4c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（480c.c.）とトリエチルアミン
（13.5c.c.）中のN2−ベンジルオキシカルボニル−
N6−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ランチオニ
ン（27.7ｇ）の、−10℃に保持した、溶液に加え
る。この溶液を20分間−10℃でかきまぜ、次いで
アンモニアの流れを反応混合物中に約３時間約−
10で通入する。この反応混合物を45℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。ペースト状残
留物を炭酸カリウムの７％強度の水溶液（500c.c.）
および酢酸エチル（250c.c.）の混合物中に取る。
不溶性物質を過し、有機相をデカンテーシヨン
により分離し、水相を酢酸エチル（50c.c.）で抽出
する。合わせた有機相を水（合計150c.c.）で３回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、45℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残
留物を1.5時間イソプロピルエーテル（50c.c.）中
でかきまぜ、イソプロピルエーテル（合計50c.c.）
で２回洗浄し、20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）
乾燥する。これによりN2−ベンジルオキシカル
ボニル−N6−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ラ
ンチオニンジアミド（9.1ｇ）、融点120℃、が得
られる。 Rf＝0.61〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 N2−ベンジルオキシカルボニル−N6−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−ランチオニンは、次の方
法で製造できる： ジオキサン（100c.c.）中のジ−ｔ−ブチルカー
ボネート（11.6ｇ）の溶液を、水（100c.c.）とジ
オキサン（300c.c.）との混合物中のN2−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ランチオニン（16.5ｇ）
と炭酸ナトリウム（10.2ｇ）の懸濁液に加える。
この反応混合物を20℃程度の温度において69時間
かきまぜる。不溶性物質を過し、液中のジオ
キサンを45℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮
により除去する。クエン酸の飽和溶液（150c.c.）
と酢酸エチル（150c.c.）を、残留水溶液に加える。
有機相をデカンテーシヨンにより分離し、次いで
水相を酢酸エチル（合計150c.c.）で２回抽出する。
有機相を合わせ、水（100c.c.）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、45℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。これによりN2−ベンジ
ルオキシカルボニル−N6−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−ランチオニン（27.7ｇ）が黄色油の形
で得られる。 実施例 ８ イソブチルクロロホルメート（0.4c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（67c.c.）とトリエチルアミン
（0.43c.c.）との混合物中のｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グリタメー
ト（1.41ｇ）の、−８℃に保持した、溶液に加え
る。この混合物を25分間−７℃でかきまぜ、次い
で1N水酸化ナトリウム溶液（3.1c.c.）中と水（27
c.c.）との混合物中のN7−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ，Ｌ−２，７−ジアミノ−４−チアスベ
ラミン酸（1.1ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を
加える。この反応混合物を10分間−７℃で、次い
で20時間約20℃でかきまぜる。次いでそれを45℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得
られた残留物を水（30c.c.）中に溶かし、この溶液
を1N塩酸（3.8c.c.）の添加によりPHの酸性にす
る。形成した沈殿を水（合計100c.c.）で２回洗浄
し、20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa；次いで0.3
mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これにより粉末
（2.9ｇ）が得られ、これを直径2.5cmのカラム中
に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.63mm）
（90ｇ）でクロマトグラフする。これを行うため、
粉末（2.9ｇ）を酢酸（30c.c.）と酢酸エチル（15
c.c.）との混合物中に溶かし、中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（９ｇ）を得られた溶液に加え
る。この混合物を50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得られた
残留物をシリカカラム上へ供給する。溶離を酢酸
エチル／酢酸混合物（95/5容量）（2.9）で実施
し、50c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン
17〜55を合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物をエー
テル（100c.c.）中で粉砕し、過し、エーテル
（合計10c.c.）で２回洗浄し、20℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）で乾燥する。これによりN2−〔O1
−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラ
ニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N7−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，７−ジアミノ−４
−チアスベラミン酸（1.2ｇ）が得られる。 Rf＝0.59〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（4/1
容量）〕 N2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N7−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，７−ジ
アミノ−４−チアスベラミン酸（1.2ｇ）を酢酸
（12c.c.）中の臭化水素の33％強度の溶液中に溶か
す。この反応混合物を２時間20℃でかきまぜ、50
℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固し、残
留物を酢酸エチル（20c.c.）中に取り、この溶液を
再び50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固
し、残留物をエーテル（100c.c.）と酢酸エチル
（10c.c.）との混合物中で粉砕し、過し、エーテ
ル（合計40c.c.）で４回洗浄する。20℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）乾燥後、かつ色粉末（950mg）
が得られ、これを直径２cmのカラム中に含有され
る中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（40ｇ）でク
ロマトグラフする。これを行うため、粉末（950
mg）をメタノール（30c.c.）と濃アンモニア溶液
（ｄ＝0.92）（0.4c.c.）との混合物中に溶かし、中
性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（３ｇ）を得られ
た溶液に加える。この混合物を50℃で減圧（20mm
Ｈｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得
られた残留物をシリカカラム上に供給する。溶離
を連続的にｎ−ブタノール／酢酸混合物（4/1容
量）（260c.c.）とメタノール（320c.c.）で実施し、
20c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン14〜
29を合わせ、55℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）
濃縮乾固する。得られた残留物をエーテル（100
c.c.）中で粉砕し、過し、エーテル（合計60c.c.）
で３回洗浄し、50℃で減圧0.3mmＨｇ；0.04kPa）
乾燥する。これによりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイ
ル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ，
Ｌ−２，７−ジアミノ−４−チアスベラミン酸
（450mg）が得られる。 Rf＝0.33〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝603（理論値＝603） 分析： 計算値％ C53.71 H8.18 N11.60 S5.31 実測値％ C49.5 H7.6 N10.3 S4.93 N7−ベンジルオキシカルボニル２（Ｌ），７
（Ｌ）−ジアミノ−４−チアスベラミン酸は、次の
方法で製造できる： ナトリウムをアンモニア溶液（90c.c.）中のＬ−
シスチン（720mg）の、−40℃に冷却した、溶液
に、絶えず青色の溶液が得られるまで（約360mg
のナトリウム）、加える。塩化アンモニウム（数
mg）を次いで加えて反応媒質を脱色し、次いでメ
チルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α−ア
ミノ−γ−ブロモブチレート（２ｇ）を加える。
この反応混合物を15分間−35℃でかきまぜ、約−
35℃に冷却したメタノール（25c.c.）を次いでそれ
に加え、この混合物を18時間20℃に放置する。そ
れを45℃で減圧（20mmＨｇ）濃縮乾固する。得ら
れた残留物を水（50c.c.）中に溶かす。この溶液を
1N酢酸（6.5c.c.）の添加によりPH５〜６の酸性に
する。形成した沈殿を過し、水（合計60c.c.）で
３回洗浄し、20℃で減圧（0.3mmＨｇ）乾燥する。
これによりN7−ベンジルオキシカルボニル２
（Ｌ），７（Ｌ）−ジアミノ−４−チアスベラミン酸
（600mg）、融点240−244℃、が得られる。 Rf＝0.40〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝355（理論値＝355） N7−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｌ），７
（Ｌ）−ジアミノ−４−チアスベラミン酸の第２収
量（600mg）は、次の方法で得ることができる：
上で得られた液を５c.c.に50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）濃縮する。濃縮のとき現われた沈
殿を過し、水（合計４c.c.）で２回洗浄し、20℃
で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。 メチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α
−アミノ−γ−ブロモブチレートは、Z.
PROCHAZKA et al.，Coll.Czech，Chem.
Commun.45、1982（1980）方法に従つて製造でき
る。 実施例 ９ イソブチルクロロホルメート（2.64c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（200c.c.）、ジメチルホルムアミ
ド（400c.c.）およびトリエチルアミン（2.8c.c.）の
混合物中のＮ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
−Ｄ−イソグルタミン（８ｇ）の、−５℃に保持
した、溶液に加える。この混合物を20分間−５℃
でかきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液
（20c.c.）と水（80c.c.）との混合物中のN2−ベンジ
ルオキシカルボニル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸塩酸塩（7.56ｇ）
の、５℃に冷却した、溶液を加える。この反応混
合物を数分間約０℃で、次いで18時間約20℃でか
きまぜる。次いでテトラヒドロフランを50℃で減
圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮により除去する。
少量の不溶性物質を過により除去し、液を水
（２）および1N塩酸（45c.c.）で希釈する。形成
した沈殿を過し、水（合計400c.c.）で２回洗浄
し、大気中で乾燥する。これによりクリーム色粉
末（16.1ｇ）が得られ、これを直径５cmのカラム
中に含有された中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（450ｇ）でクロマトグラフする。これを行うた
め、（16.1ｇ）を50℃に加温した酢酸エチル（100
c.c.）中に溶かし、中性シリカ（0.04〜0.063mm）
（30ｇ）を得られた溶液に加える。この混合物を
50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、
このようにして得られた残留物をシリカカラム上
へ供給する。溶離を連続的に酢酸エチル／酢酸混
合物（1/1容量）（1.5）、酢酸エチル／酢酸混合
物（4/6容量）（750c.c.）および酢酸エチル／酢酸
混合物（3/7容量）（750c.c.）で実施し、50c.c.のフ
ラクシヨンを集める。フラクシヨン20〜60を合わ
せ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固
する。得られた残留物を酢酸エチル（500c.c.）中
で粉砕し、過し、エーテルで洗浄する。これに
よりN6−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
−Ｄ−イソグルタミニル〕−N2−ベンジルオキシ
カルボニル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４
−チアピメラミン酸（7.1ｇ）が得られる。 Rf＝0.24〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（7/3
容量）〕 N6−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
Ｄ−イソグルタミニル〕−N2−ベンジルオキシカ
ルボニル−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−
チアピメラミン酸（７ｇ）を酢酸中の臭化水素の
33％強度の溶液（50c.c.）と酢酸（50c.c.）の混合物
中に溶かす。この反応混合物を20℃で１時間かき
まぜ、45℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾
固する。得られた残留物を酢酸エチル（100c.c.）
中で粉砕し、過し、酢酸エチル（合計100c.c.
（で２回、エーテル（合計150c.c.）で３回洗浄す
る。20℃で減圧0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥後、ピ
ンク色粉末（8.14ｇ）が得られ、これを水（500
c.c.）中に溶かす。0.5時間かきまぜた後、現われ
たを沈殿を過し、連続的に水（合計100c.c.）で
２回、エーテル（合計250c.c.）で５回洗浄し、20
℃で減圧0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これに
よりN6−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
−Ｄ−イソグルタミニル〕−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）
−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（5.47ｇ）が
得られる。 Rf＝0.39〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝588（理論値＝588） 分析： 計算値％ C53.04 H8.22 N14.27 S5.45 実測値％ C50.0 H8.1 N13.1 S5.0 Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミンは、次の方法で製造できる： ベンジルＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミネート（6.6ｇ）を、酢酸（330c.c.）
中に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラジ
ウムを含有する）（6.6ｇ）を加え、次いで水素の
遅い流れを２時間通入する。反応混合物を過し
た後、液を水（３）に注入する。０℃で２時
間静置後、現われた沈殿を過し、水（合計80
c.c.）で２回洗浄し、次いで乾燥する。これにより
生成物（5.16ｇ）が得られ、これに同様な条件下
で得られた生成物（0.5ｇ）を加える。この混合
物を沸とうメタノール（90c.c.）中に溶かし、水
（45c.c.）得られた溶液に加える。20℃程度の温度
で２時間静置した後、現われた結晶を過し、水
（合計60c.c.）で２回洗浄し、減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）乾燥する。これによりＮ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（5.1ｇ）、
融点163℃、が得られる。 Rf＝0.18〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（4/1容量）〕 分析： 計算値％ C60.12 H9.33 N10.52 実測値 C60.2 H9.5 N10.9 ベンジルＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミネートは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（2.54c.c.）を、無
水トルエン（156c.c.）およびトリエチルアミン
（2.7c.c.）中のラウリン酸（3.9ｇ）の、０℃に保
持した、溶液に加える。この混合物を20分間０℃
でかきまた後、水（52c.c.）およびトリエチルアミ
ン（2.7c.c.）中のベンジルＬ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミネート塩酸塩（6.7ｇ）の、０℃に冷
却した、溶液を加える。この反応混合物を65時間
20℃程度の温度でかきまぜる。これによりゼラチ
ン状外観の反応混合物が生じ、これに酢酸エチル
（150c.c.）を加える。沈殿を過し、水（30c.c.）で
洗浄し、次いで乾燥する。これによりベンジルＮ
−ラウロイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ネート（7.6ｇ）が白色粉末の形で得られる。前
の液の水相を酢酸エチル（合計100c.c.）で２回
洗浄し、この酢酸エチル相を液の有機相と合わ
せ、この全体を0.1N塩酸（125c.c.）および水
（120c.c.）で洗浄し、次いで50℃で減圧（20mmＨ
ｇ）濃縮乾固する。追加量のベンジルＮ−ラウロ
イル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート
（1.5ｇ）が得られる。生成物（7.6ｇおよび1.5ｇ）
をメタノール（120c.c.）から再結晶する。これに
よりベンジルＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミネート（6.6ｇ）、融点169℃、が
得られる。 Rf＝0.13〔シリカゲル；酢酸エチル〕 ベンジルＮ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネー
ト塩酸塩は、S.KUSUMOTO，Bull.Chem.Soc.
Japan 49，533（1976）の方法に従つて製造でき
る。 実施例10 （参考） 本例は、本発明に含まれる化合物の合成手順を
参考のために示すものである。 実施例２の手順に従うが、ｔ−ブチルＮ−（Ｎ
−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルタ
ミネートおよびN6−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミ
ン酸を出発物質として使用すると、N2−〔Ｎ−
（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グル
タミル〕−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チア
ピメラミン酸が得られ、これは、実施例３の条件
に従い、N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラ
ニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−グリシル−
Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン
酸を与える。 N6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，
６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸は、次の方
法で製造できる： メチルN6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，
Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラメート塩
酸塩（250mg）をエタノール（３c.c.）と4N水酸化
ナトリウム溶液（0.33c.c.））との溶液に加える。
この反応混合物を１時間15分間かきまぜ、1N塩
酸（0.65c.c.）と水（３c.c.）を次いで加えてPHを中
性にする。20℃で２時間静置後、現われた沈殿を
過し、連続してエタノール（２c.c.）とアセトン
（２c.c.）で洗浄し、20℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）乾燥する。これによりN6−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４
−チアピメラミン酸（60mg）が得られる。 Rf＝0.53〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝341（理論値＝341） メチルN6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，
Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラメート
は、次の方法で製造できる。 濃塩酸（ｄ＝1.19）（0.25c.c.）をアセトン（６
c.c.）中のメチルN2−トリチル N6−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４
−チアピメラメート（1.4ｇ）の溶液に加え、こ
の混合物を２分間かきまぜる。次いでイソプロピ
ルエーテル（12c.c.）を加える。分離した油を、デ
カンテーシヨンにより分離し、アセトン（５c.c.）
中に溶かし、イソプロピルエーテル（20c.c.）の添
加により分離する。この油をデカンテーシヨンに
より分離し、メタノール（５c.c.）に再溶解する。
酢酸エチルをこの溶液に、持続性のにごりが得ら
れるまで、加える。このようにして形成した沈殿
を過し、酢酸エチル（合計10c.c.）で２回洗浄
し、20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。
これによりメチルN6−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラ
ート塩酸塩（400mg）が得られる。 Rf＝0.70〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝355（理論値＝355） メチルN2−トリチル−N6−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チア
ピメラメートは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（0.56c.c.）を、ク
ロロホルム（26c.c.）とトリエチルアミン（0.6c.c.）
との混合物中のO1−メチル−N2−トリチル−N6
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−
ジアミノ−４−チアピメリン酸（2.6ｇ）の、−６
℃に保持した、溶液に加える。この混合物を20分
間約−６℃でかきまぜ、次いでアミモニア性クロ
ロホルム（1.4N）（31c.c.）の、０℃に冷却した。
溶液を加える。この反応混合物を１時間約０℃
で、次いで25時間約20℃でかきまぜ、次いで水
（50c.c.）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
40℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固後、
メチルN2−トリチル−N6−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピ
メラメート（2.9ｇ）が黄色油の形で得られる。 Rf＝0.82〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 O1−メチル−N2−トリチル−N6−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４
−チアピメリン酸は、I.PHOTAKI et al.，J.C.
S.PERKIN Ｉ，2599（1979）の方法に従い製造
できる。 実施例 11 イソブチルクロロホルメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（140c.c.）とトリエチルアミン
（0.98c.c.）との混合物中のベンジルＮ−（Ｎ−ラウ
ロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルタメート
（3.43ｇ）の、−７℃に保持した、溶液に加える。
この混合物を20分間−７℃でかきまぜ、次いで
1N水酸化ナトリウム溶液（14c.c.）と水（53c.c.）
との混合物中のN2−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミ
ン酸塩酸塩（2.64ｇ）の、２℃に冷却した、溶液
に加える。 この反応混合物を−５℃で２分間、次いで約20
℃で20時間かきまぜる。この反応混合物を4N塩
酸（５c.c.）の添加により酸性とする。テトラヒド
ロフランを50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃
縮により蒸発する。この濃縮物を酢酸エチル（合
計300c.c.）で５回抽出する。合わせた有機相を水
（20c.c.）および塩化ナトリウム飽和溶液（20c.c.）
で洗浄し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃
縮乾固する。これにより白色粉末（5.58ｇ）が得
られ、これを直径2.5cmのカラム中に含有される
中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（100ｇ）でク
ロマトグラフする。これを行うため、粉末（5.58
ｇ）を酢酸（50c.c.）中に溶かし、中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（15ｇ）を得られた溶液に加え
る。この混合物を50℃で減圧（20mmＨｇ）蒸発乾
固し、このようにして得られた残留物をシリカカ
ラム上に供給する。溶離を連続して酢酸エチル
（360c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（98/2容量）
（360c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（95/5容量）
（360c.c.）および酢酸エチル／酢酸混合物（90/10
容量）（880c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨンを
集める。フラクシヨン27〜49を合わせ、50℃で減
圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られ
た油状残留物をエーテル（45c.c.）と石油エーテル
（15c.c.）との混合物中で粉砕し、過し、乾燥す
る。これによりN6−〔O1−ベンジル−Ｎ−（Ｎ−
ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミ
ル〕−N2−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−
２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（2.52
ｇ）が得られる。 Rf＝0.50〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 N6−〔O1−ベンジル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−
Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N2−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸（2.5ｇ）を、メタ
ノール（７c.c.）と1N水酸化ナトリウム溶液
（6.75c.c.）との混合物中に溶かす。 この反応混合物を80分間かきまぜる。少量の不
溶性物質を過により除去する。水（10c.c.）を
過に加え、この混合物を1N塩酸（８c.c.）の添加
により酸性にする。油状沈澱が形成する。全体を
酢酸エチル（合計80c.c.）で４回抽出する。合わせ
た有機相を水（３c.c.）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃
縮乾固する。これにより油が得られ、これをエー
テル（50c.c.）中で粉砕し、固体を過し、20℃で
減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これによ
りN6−〔Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−
Ｄ−グルタミル〕−N2−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラ
ミン酸（2.18ｇ）が得られる。 Rf＝0.47〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝723（理論値＝723） N6−〔Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−
Ｄ−グルタミル〕−N2−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラ
ミン酸（2.13ｇ）を、酢酸中の臭化水素の33％強
度の溶液（8.5c.c.）と酢酸（8.5c.c.）との混合物中
に溶かす。この反応混合物を２時間かきまぜ、50
℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。
このようにして得られた残留物をエーテル（100
c.c.）中で粉砕し、過し、水（600c.c.）中に取り、
その間激しくかきまぜる。それは瞬間的に水中に
溶解し、次いで数分後に沈澱する。１時間後、そ
れを過し、水（合計250c.c.）で５回洗浄し、60
℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これ
によりN6−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニ
ル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ，Ｌ−２，６−ジ
アミノ−４−チアピメラミン酸（1.33ｇ）が得ら
れる。 Rf＝0.30〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C52.95 H8.03 N11.88 S5.44 実測値％ C51.1 H8.0 N11.1 S4.8 質量分析：Ｍ＝589（理論値＝589） N2−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，
６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸は、次の方
法の１つに従い製造できる： ａ N2−ベンジルオキシカルボニル−N6−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミ
ノ−４−チアピメラミン酸（5.48ｇ）を、酢酸
（50c.c.）中の塩化水素の17N溶液中に溶かす。
この溶液を１時間かきまぜ、次いで無水エーテ
ル（500c.c.）を加え、この混合物を45分間かき
まぜる。形成した沈澱を過し、エーテル（合
計60c.c.）で２回洗浄し、20℃で減圧（0.3mmＨ
ｇ；0.04kPaを乾燥する。これによりN2−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸塩酸塩（2.98ｇ）
が得られる。 Rf＝0.47〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピ
リジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 加水分解、誘導体の生成および光学的に活性
の毛管カラムのクロマトグラフイー後、 Ｌ−ランチオニン 95.7％（理論値＝１） Ｄ−ランチオニン ＜0.5％（理論値＝０） メソ−ランチオニン 4.3％（理論値＝０） が得られる。 N2−ベンジルオキシカルボニル−N6−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−
４−チアピメラミン酸は、次の方法で製造でき
る： ナトリウムを、アンモニア溶液（200c.c.）中の
ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シスチンアミ
ド（４ｇ）の、約−75℃に保持した、溶液に少し
ずつ、持続する青色の着色が数分間得られるま
で、加える。次いで塩化アンモニウムを、反応媒
質が脱色してしまうまで加え、次いでＬ−α−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−β−クロロプロ
ピオン酸（4.7ｇ）を加える。この反応混合物を
約20℃で18時間放置する。このようにして得られ
たクリーム色の固体を水（80c.c.）中に取る。この
水溶液をクエン酸の飽和溶液の添加によりPHの酸
性にし、酢酸エチル（合計150c.c.）で５回抽出す
る。合わせた有機相を水（20c.c.）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。これにより黄色油（7.5
ｇ）が得られ、これを中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（125ｇ）ででクロマトグラフする。溶
離を酢酸エチルで実施し、40c.c.のフラクシヨンを
集める。フラクシヨン７〜16を合わせ、50℃で減
圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られ
た油を酢酸エチル（50c.c.）中に溶かし、この溶液
を水酸化ナトリウムの0.1N溶液（合計200c.c.）で
４回抽出する。合わせた有機相をクエン酸の飽和
溶液の添加によりPH２の酸性にし、酢酸エチル
（合計100c.c.）で４回抽出する。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これによりN2−ベ
ンジルオキシカルボニル−N6−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チア
ピメラミン酸（2.5ｇ）が得られる。 Rf＝0.62〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量） ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シスチンア
ミドは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（16.6c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（500c.c.）とトリエチルアミン
（15.9c.c.）との混合物中のジ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−シスチン（25ｇ）の、−５℃で保持
した、溶液に加える。この混合物を20分間−５℃
でかきまぜ、次いでクロロホルムの1.4Nアンモ
ニア性溶液を15分間かけて加える。次いで、温度
を約−５℃で保持しながら、この反応混合物を
0.5時間無水アンモニアガスの流れで飽和させ、
次いで20時間約20℃でかきまぜる。テトラヒドロ
フラン（100c.c.）を加え、不溶性物質を過し、
水（合計2.25）で６回、次いて酢酸エチル（１
）で洗浄し、大気中で乾燥する。これによりジ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シスチンアミド
（16.98ｇ）が得られる。 Rf＝0.85〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 Rf＝0.77〔シリカゲル；メタノール〕 ｂ O1−メチル−N6−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメ
リン酸塩酸塩（950mg）２，3Nアンモニア性エ
タノール（11c.c.）に加え、得られた溶液を70時
間約20℃に保持する。次いで少量の不溶性物質
を過により除去し、液を50℃で減圧（20mm
Ｈｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留
物をアセトン（20c.c.）中で粉砕し、過し、20
℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。こ
れによりN2−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，
Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
（0.18ｇ）が得られる。 Rf＝0.62〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 質量分析：Ｍ＝341（理論値＝341） O1−メチル−N6−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメリン
酸は、次の方法で得ることができる： 濃塩酸（ｄ＝1.19）（0.52c.c.）をアセトン（13
c.c.）中のO1−メチル−N2−トリメチル−N6−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメリン酸（３ｇ）の溶液に加
え、この混合物を２分間かきまぜる。この反応混
合物を次いでエーテル（25c.c.）中に注ぎ入れる。
分離した油をデカンテーシヨンにより分離し、ア
セトン（５c.c.）とエーテル（25c.c.）との混合物中
で粉砕する。形成した固体を過し、メタノール
（５c.c.）中に溶かし、酢酸エチル（50c.c.）とエー
テル（25c.c.）との添加により再沈澱させる。過
し、エーテル（20c.c.）で洗浄し、20℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）乾燥すると、O1−メチル−N6
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−
ジアミノ−４−チアピメリン酸塩（１mg）が得ら
れる。 Rf＝0.64〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 実施例12 （参考） 本例は、本発明に含まれる化合物の合成手順を
参考のために示すものである。 実施例３の手順に従うが、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグリシンとN6−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ，Ｌ
−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸を出
発物質として使用すると、N6−〔Ｎ−（Ｎ−ラウ
ロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−
N2−グリシル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４
−チアピメラミン酸が得られる。 実施例 13 イソブチルクロロホルメート（1.95c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（330c.c.）とトリエチルアミン
（2.1c.c.）との混合物中のｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルタメー
ト（6.84ｇ）の、−７℃に保持した溶液に加える。
この混合物を20分間−７℃でかきまぜ、次いで
1N水酸化ナトリウム溶液（15c.c.）と水（130c.c.）
との混合物中のN6−ベンジルオキシカルボニル
−２（Ｄ），６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミ
ン酸（5.11ｇ）の、10℃に冷却した溶液を加え
る。 この反応混合物を５分間０℃で、次いで24時間
約20℃でかきまぜる。テトラヒドロフランを50℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮により蒸発す
る。この濃縮物を０℃に冷却し、1N塩酸の添加
によりPH２の酸性にする。形成する沈澱を過
し、0.1N塩酸（50c.c.）で１回、次いで水（合計
200c.c.）で２回洗浄し、空気中で乾燥する。これ
によりN2−〔O1−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕
−N6−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｄ），６
（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（10ｇ）
が得られる。 Rf＝0.65〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 Rf＝0.72〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量） N2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−
ベンジルオキシカルボニル２（Ｄ），６（Ｌ）−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸（５ｇ）を、酢酸中
の臭化水素の35％強度の溶液（22c.c.）中に溶か
す。この反応混合物を0.5時間超音波でかきまぜ、
次いで０℃に冷却した無水エーテル（１）中に
注ぎ入れる。この混合物を１時間かきまぜ、得ら
れた沈澱を過し、エーテル（合計400c.c.）で４
回洗浄し、メタノール（100c.c.）中に溶かす。ア
ンモニア溶液（ｄ＝0.92）（５c.c.）を得られた溶
液に加える。この混合物を50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより白色粉
末（4.36ｇ）が得られ、これを直径3.5cmのカラ
ム中に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063
mm）（200ｇ）でクロマトグラフする。（溶離をメ
タノールとアンモニア溶液（ｄ＝0.92）（999.5／
0.5容量）との混合物で実施し、30c.c.のフラクシ
ヨンを集める。フラクシヨン25〜39を合わせ、50
℃で減圧（20mmＨｇ）濃縮乾固する。これにより
白色粉末（2.8ｇ）が得られ、これを直径３cmの
カラム中に含有される中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（100ｇ）でクロマトグラフする。これ
を行うため、粉末2.8ｇをアンモニア溶液（ｄ＝
0.92）（0.5c.c.／）を含有するメタノール（50
c.c.）中に溶かし、中性シリカゲル（0.04〜0.063
mm）（３ｇ）をこのようにして得られた溶液に加
える。この混合物を50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得られた
残留物をシリカカラム上に供給する。溶離をメタ
ノールとアンモニア溶液（ｄ＝0.92）（999.5／0.5
容量）との混合物で実施し、15c.c.のフラクシヨン
を集める。フラクシヨン13〜23を合わせ、50℃で
減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これ
によりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニ
ル）−γ−Ｄ−グルタミル）〕−２（Ｄ），６（Ｌ）−
ジアミノ−４−チアピメラミン酸（0.71ｇ）が得
られる。 Rf＝0.35〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C52.95 H8.03 N11.87 S5.44 実測値％ C50.2 H7.8 N11.6 S5.3 硫酸灰分＝7.3％ 質量スペクトル：Ｍ＝589（理論値＝589） N6−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｄ），６
（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸は、次の
方法で製造できる： ナトリウムメトキシド5.6Nのメタノール溶液
を、アンモニア溶液（570c.c.）中のＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−システインアミド
（17.39ｇ）の、−70℃に保持した溶液に加え、次
いでＤ−α−アミノ−β−クロロプロピオン酸塩
酸塩（11.3ｇ）を10分間かけて少しずつ加える。
この反応混合物を10分間約−60℃でかきまぜ、次
いで約20℃で20時間放置する。このようにして得
られた残留物を水（200c.c.）中に取り、不溶性物
質を水相から過により分離し、液を酢酸エチ
ル（合計400c.c.）で２回抽出し、10N塩酸の添加
によりPH２の酸性に、50℃で液圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮して170の体積にし、トリエチルア
ミンの添加によりPH５〜６にし、０℃に２時間冷
却する。水相中に現われた不溶性物質を過し、
水（合計150c.c.）で３回洗浄し、連続的に空気中
で、次いで50℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）下
に乾燥する。これによりN6−ベンジルオキシカ
ルボニル−２（Ｄ），６（Ｌ）−ジアミノ−４−チア
ピメラミン酸（8.88ｇ）が得られる。 Rf＝0.48〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 〔α〕20＝−20゜（1N水酸化ナトリウム溶液；ｃ
＝１） 質量分析：Ｍ＝341（理論値＝341） 加水分解し、誘導体を生成し、光学的に活性な
毛管カラムでクロマトグラフした後、 メソ−Lan 100％（理論値＝１） Ｌ−Lan ＜0.5％（理論値＝０） Ｄ−Lan ＜0.5％（理論値＝０） が得られる。 実施例 14 イソブチルクロロホルメート（1.92c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（320c.c.）とトリエチルアミン
（２c.c.）との混合物中のｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラウ
ロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルタメート
（6.66ｇ）の、−10℃に保持した溶液に加える。こ
の混合物を20分間−10℃でかきまぜ、次いで1N
水酸化ナトリウム溶液（14.6c.c.）と水（120c.c.）
との混合物中のN6−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミ
ン酸（５ｇ）の、−10℃に冷却した溶液を加える。 この反応混合物を０℃で５分間、次いで約20℃
で20時間かきまぜる。テトラヒドロフランを50℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮により蒸発し、
濃縮物を水（200℃）で希釈し、1N塩酸の（約25
c.c.）の添加によりPH２の酸性にする。酢酸エチル
（500c.c.）をこのようにして得られた懸濁液に加え
る。この混合物をかきまぜた後、不溶性物質を
過し、20℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥す
る。これにより粉末（2.55ｇ）が得られ、この粉
末を次の方法で得られる粉末（4.45ｇ）と合わせ
る：有機相を液から分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮
乾固する。得られた残留物を酢酸エチル（200c.c.）
中に取る。このようにして得られた淡黄色溶液を
０℃に１時間冷却する。形成した沈澱を過し、
エーテル（合計200c.c.）で２回洗浄し、20℃で減
圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。このように
して得られた粉末（７ｇ）を直径3.2cmのカラム
中に含有する中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（140ｇ）でクロマトグラフする。これを行うた
め、粉末（７ｇ）を酢酸（50c.c.）に溶かし、中性
シリカゲル（0.04〜0.063mm）（14ｇ）を得られた
溶液に加える。この混合物を50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）蒸発乾固する。このようにして得
られた残留物をシリカカラム上へ供給する。溶離
を連続的に酢酸エチル／酢酸混合物（9/1容量）
（2.15）および酢酸エチル／酢酸混合物（1/1容
量）（0.3）で実施し、50c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン10〜49を合わせ、50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。 得られた油状残留物を酢酸エチル（100c.c.）に
取る。得られた溶液を０℃に１時間冷却する。形
成した沈澱を過し、エーテル（合計100c.c.）で
２回洗浄し、20℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）
乾燥する。これによりN2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ
−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グ
ルタミル〕−N6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
（3.4ｇ）が得られる。 Rf＝0.63〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（3/1
容量）〕 N2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−Ｌ−２，６−ジ
アミノ−４−チアピメラミン酸（3.4ｇ）を、酢
酸中の臭化水素の35％強度の溶液（17c.c.）と酢酸
（10c.c.）との混合物中に溶かす。この反応媒質を
２時間かきまぜ、55℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。得られた油状残留物を
酢酸エチル（30c.c.）中で粉砕し、過し、エーテ
ル（合計60c.c.）で２回洗浄し、20℃で減圧（20mm
Ｈｇ；2.7kPa）乾燥する。これによりベージユ
色粉末（４ｇ）が得られ、これを直径３cmのカラ
ム中に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063
mm）（90ｇ）でクロマトグラフする。これを行う
ため、粉末（４ｇ）をメタノール（50c.c.）中に溶
かし、これにアンモニア溶液（ｄ＝0.92）（７c.c.）
と中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（８ｇ）を加
える。この混合物を50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得られた
残留物をシリカカラム上へ供給する。溶離をメタ
ノールとアンモニア溶液（ｄ＝0.92）（999.5／0.5
容量）の混合物で実施し、10c.c.のフラクシヨンを
集める。フラクシヨン13〜24を合わせ、50℃で減
圧（20mmＨｇ）濃縮乾固する。ペースト状残留物
をエーテル（100c.c.）中で粉砕し、過し、20℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これに
より粉末（2.4ｇ）が得られ、これを直径３cmの
カラム中に含有される中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（90ｇ）でクロマトグラフする。これを
行うため、粉末（2.4ｇ）をメタノール（30c.c.）
中に溶かし、これに中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（４ｇ）を加える。この混合物を50℃で
減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、このよ
うにして得られた残留物をシリカカラム上へ供給
する。溶離をメタノールとアンモニア溶液（ｄ＝
0.92）（999.5／0.5容量）との混合物で実施し、５
c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン22〜30
を合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃
縮乾固する。得られた残留物をエーテル（50c.c.）
中で粉砕し、過し、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）乾燥する。これにより粉末（1.54ｇ）が
得られる。この粉末（１ｇ）を水（50c.c.）中に懸
濁する。この粉末を、0.1N塩酸（40c.c.）の添加
により混合物のPHを1.8にして、溶解する。次い
でこのPH0.1N水酸化ナトリウム溶液（20c.c.）の
添加により3.6にする。現われた沈澱を過し、
水（30c.c.）で洗浄し、空気中で乾燥し、次いで50
℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これ
によりN2−〔Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ−Ｌ−２，６−ジアミ
ノ−４−チアピメラミン酸（0.66ｇ）が得られ
る。 Rf＝0.36〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C52.95 H8.03 N11.87 S5.44 実測値 C52.0 H8.2 N11.5 S5.4 重量スペクトル：Ｍ＝589（理論値＝589） N6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−Ｌ−２，
６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸は、次の方
法で製造できる： メタノール（1.72c.c.）中のナトリウムメトキシ
ドの5.8N溶液を、アンモニア溶液（80c.c.）中の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイン
アミド（2.54ｇ）の、−75℃に保持した、溶液に
加える。次いでＬ−α−アミノ−β−クロロプロ
ピン酸塩酸塩（1.6ｇ）を加える。この反応媒体
を約20℃で18時間放置する。得られた固体残留物
を水（50c.c.）中に取り、不溶性物質を水相から
過により除去し、液を酢酸エチル（合計60c.c.）
で３回抽出し、クエン酸の添加によりPH３〜４の
酸性にし、０℃に冷却する。０℃で２時間静置し
た後、現われた沈澱を過し、水（10c.c.）で洗浄
し、酢酸エチル（合計30c.c.）で３回抽出し、エー
テル（合計30c.c.）で３回抽出し、20℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これによりN6−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸（0.83ｇ）が得られ
る。 Rf＝0.54〔シリカゲル；ｎ−ナフトール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 加水分解し、誘導体を形成し、そして光学的に
活性な毛管カラムのクロマトグラフイーを行つた
後： Ｌ−Lan ：99.2％（理論値：１） meso−Lan ：0.8％（理論値：０） Ｄ−Lan ：＜0.5％（理論値：０） が得られる。 実施例 15 イソブチルクロロホルメート（0.53c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（100c.c.）とトリエチルアミン
（0.58c.c.）との混合物中のｔ−ブチルＮ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルタメー
ト（1.88ｇ）の、−５℃に保持した、溶液に加え
る。この混合物を20分間−５℃でかきまぜ、次い
で1N水酸化ナトリウム溶液（4.1c.c.）と水（35
c.c.）との混合物中のN6−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグリシル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チ
アピメラミン酸（1.5ｇ）の、２℃に冷却した、
溶液を加える。 この反応混合物を10℃で５分間、次いで20℃で
24時間かきまぞる。テトラヒドロフランを50℃で
減圧（20mmＨｇ：2.7kPa）濃縮により蒸発する。
この濃縮物を０℃に冷却し、1N塩酸（約７c.c.）
の添加によりPH２の酸性にする。 この反応混合物を酢酸エチル（合計200c.c.）で
３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃
縮乾固する。これにより油が得られ、これはエー
テル（100c.c.）中で粉砕すると、粉末（2.1ｇ）を
与える。これを直径2.2cmのカラム中に含有され
る中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（60ｇ）でク
ロマトグラフする。これを行うため、粉末（2.1
ｇ）を酢酸（20c.c.）中に溶かし、中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（４ｇ）得られた溶液に加える。
この混合物を50℃で減圧（20mmＨｇ）蒸発乾固す
る。このようにして得られた残留物をシリカカラ
ム上に供給する。溶離を酢酸エチル／酢酸混合物
（9/1容量）で実施し、20c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン13〜42を合わせ、50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残
留物をエーテル（200c.c.）中で粉砕し、過し、
乾燥する。これによりN2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ
−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グ
ルタミル〕−N6−ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ル−Ｌ−Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラ
ミン酸（1.3ｇ）が得られる。 Rf＝0.49〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（8/2
容量）〕 N2−〔O1−ｔ−ブチル−Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−
ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−Ｌ−Ｌ−２，
６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸（1.3ｇ）
を、酢酸中の塩化水性の1.7N無水溶液（30c.c.）
中に溶かす。この反応混合物を１時間かきまぜ、
非常に少量の不溶性物質をそれから過により除
去し、液を50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）
濃縮乾固する。このようにして得られた残留物を
酢酸エチル（50c.c.）中で粉砕し、過し、連続的
に酢酸エチル（30c.c.）で１回、エーテル（合計60
c.c.）で２回洗浄し、乾燥する。これにより粉末
（0.9ｇ）が得られ、これを直径2.1cmのカラム中
に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（30ｇ）でクロマトグラフする。溶離を酢酸で実
施し、10c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン13〜20を合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物を酢酸
エチル（50c.c.）で粉砕し、過し、エーテル（30
c.c.）で洗浄し、乾燥する。これにより粉末（0.79
ｇ）が得られ、これを水（40c.c.）中に溶かす。水
相を0.1N水酸化ナトリウム溶液（６c.c.）の添加
によりPH3.5とする。現われた沈澱を過し、水
（20c.c.）で洗浄し、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）乾燥する。これによりN2−〔Ｎ−ラウロ
イル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−ゲルタミル〕−
N6−ｔ−グリシル−Ｌ−Ｌ−２，６−ジアミノ
−４−チアピメラミン酸（0.59ｇ）が得られる。 Rf＝0.34〔シリカゲル；ｎ−ナフトール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C51.99 H7.79 N12.99 S4.96 実測値 C49.9 H8.0 N12.99 S4.9 硫黄灰分：0.9％ N6−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２
（Ｌ），６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
は、次の方法で製造する： ナトリウムを、アンモニア溶液（400c.c.）中の
ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−Ｌ−シス
チンアミド（4.6ｇ）の、約−75℃に保持した、
溶液に、持続性の青色の着色が数分間得られるま
で、少しずつ加える。次いで塩化アンモニウム
を、反応混合物が脱色するまで加え、次いでＬ−
α−アミノ−β−クロロ−プロピオン酸塩酸塩
（2.66ｇ）を加える。この反応混合物を２時間約
−75℃でかきまぜ、次いで18時間約20℃で放置す
る。このようにして得られた白色ペーストをエタ
ノール（100c.c.）中で粉砕し、この混合物を過
する。液を50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）
濃縮乾固する。油状残留物を酢酸（50c.c.）中で粉
砕し、この混合物を過する。液を50で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）で濃縮乾固する。この作業
メタノール（合計60c.c.）で２回反復する。これに
より油状残留物（10.5ｇ）が得られ、これを直径
3.5cmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（250ｇ）でクロマトグラフす
る。これを行うため、残留物（10.5ｇ）をメタノ
ール（50c.c.）に溶かし、中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（20ｇ）を得られた溶液に加える。この
混合物を50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）蒸発
乾固し、このようにして得られた残留物をシリカ
カラム上に供給する。溶離を連続的に酢酸エチ
ル／メタノール混合物（1/1容量）（1.15）およ
び酢酸エチル／メタノール混合物（2/8容量）
（850c.c.）で実施し、50c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン26〜33を合わせ、50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残
留物を酢酸エチル（50c.c.）中で粉砕し、過し、
酢酸エチル（20c.c.）で洗浄し、50℃で減圧（0.3
mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これによりN6−ｔ
−ブトキシカボニルグリシル−２（Ｌ），６（Ｌ）−
ジアミノ−４−チアピメラミン酸（２ｇ）が得ら
れる。 Rf＝0.41〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 〔α〕20 D＝−9゜（1N水酸化ナトリウム溶液；ｃ＝
１） 加加水分解し、誘導体を形成し、そして光学的
に活性な毛管カラムのクロマトグラフイーを行つ
た後、 Ｌ−Lan：95.5％（理論値＝１） Ｄ−Lan：＜0.5％（理論値＝０） meso−Lan：＜4.5％（理論値＝０） が得られる。 ジ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−Ｌ−シ
スチンアミドは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（13c.c.）を、テト
ラヒドロフラン（1.7）とトリエチルアミン
（14c.c.）との混合物中のｔ−ブトキシカルボニル
グリシル（17.6ｇ）の、−５℃に保持した、溶液
に加える。この混合物を20分間約−５℃でかきま
ぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（100c.c.）と
水（１）との混合物中のＬ−シスチンアミド
（20ｇ）の、約５℃に冷却した、溶液を加える。
この反応混合物を数分間０℃で、次いで18時間約
20℃でかきまぜる。次いでテトラヒドロフラン
を、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮によ
り除去する。この濃縮物をクエン酸の添加により
PH３の酸性にし、酢酸エチル（合計1.5）で３
回抽出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾
固する。得られた残留物をエーテル（700c.c.）中
に取り、過し、エーテル（合計200c.c.）で２回
抽出する。これにより粉末（19ｇ）が得られる。
この粉末（15ｇ）を、直径4.8cmのカラム中に含
有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（600
ｇ）でクロマトグラフする。これを行うため、生
成物（15ｇ）をメタノール（100c.c.）に溶かし、
中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（15ｇ）を得ら
れた溶液に加える。この混合物を50℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして
得られた残留物をシリカカラム上へ供給する。溶
離を連続的に酢酸エチル／酢酸混合物（97/3容
量）（21）、酢酸エチル／酢酸混合物（96/4容
量）（1.9）、酢酸エチル／酢酸混合物（95/5容
量）（850c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（94/6容
量）（1.7）、酢酸エチル／酢酸混合物（9/1容
量）（850c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（8/2容
量）（900c.c.）および酢酸エチル／酢酸混合物（1/
１容量）（950c.c.）で実施し、50c.c.のフラクシヨン
を集める。フラクシヨン150〜182を合わせ、50℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得
られた油状残留物をエーテル（400c.c.）中に粉砕
し、過し、エーテル（合計200c.c.）で２回洗浄
し、50℃で減圧（0.3mmHg；0.04kPa）乾燥する。
これによりジ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル
−Ｌ−シスチンアミド（7.5ｇ）が得られる。 Rf＝0.38〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 実施例 16 イソブチルクロロホルメート（1.15c.c.）を、ジ
メチルホルムアミド（260c.c.）とトリエチルアミ
ン（1.23c.c.）との混合物中のＮ−（Ｎ−ラウロイ
ル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−イソグルタミン（3.51
ｇ）の、−６℃に保持した、溶液に加える。この
混合物を20分間−６℃でかきまぜ、次いで1N水
酸化ナトリウム溶液（8.8c.c.）と水（70c.c.）との
混合物中のN6−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミ
ン酸（３ｇ）の、５℃に冷却した、溶液を加え
る。 この反応混合物を10分間５℃で、次いで24時度
約20℃でかきまぜる。少量の不溶性物質をそれか
ら過により除去し、液を水（700c.c.）で希釈
し、4N塩酸（約６c.c.）の添加によりPH２の酸性
にする。現われた沈殿を過し、連続的に0.1N
塩酸で１回、次いで水（合計600c.c.）で３回洗浄
し、空気中で乾燥する。これにより白色粉末
（5.6ｇ）が得られ、これを直径3.5cmのカラム中
に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（168ｇ）でクロマトグラフする。これを行うた
め、粉末（5.6ｇ）を酢酸（30c.c.）中に溶かし、
中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（12ｇ）を得ら
れた溶液に加える。この混合物を50℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして
得られた残留物をシリカカラム上へ供給する。溶
離を連続的に酢酸エチル／酢酸混合物（7/3容量）
で実施し、100c.c.のフラクシヨンを集める。フラ
クシヨン13〜38を合わせ、50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物を
エーテル（10c.c.）中で粉砕し、過し、乾燥す
る。これによりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ
−アラニル）−Ｄ−イソグルタミニル〕−N6−ベ
ンジルオキシカルボニル−２（Ｌ）−６（Ｄ，Ｌ）−
ジアミノ−４−チアピメラミン酸（3.3ｇ）が得
られる。 N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
Ｄ−イソグルタミル〕−N6−ベンジルオキシカル
ボニル−２（Ｌ）−６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チ
アピメラミン塩（2.25ｇ）を、酢酸（16c.c.）中の
臭化水素の35％強度の溶液中に溶かす。この反応
混合物を35分間超音波でかきまぜ、次いでエーテ
ル（1.5）に注入する。得られた沈殿を過し、
エーテル（合計150c.c.）で３回洗浄し、水（350c.c.
（中に溶かす。水相を0.1Nアンモニア溶液の添加
によりPH７の中性にする。20℃で16時間静置した
後、現われた沈殿を過し、連続的に水（合計
100c.c.）で２回、エーテル（100c.c.）で１回、アセ
トン（50c.c.）で１回、酢酸エチル（50c.c.）で１
回、メタノール（50c.c.）で１回、そしてエーテル
（50c.c.）で１回洗浄し、20で減圧0.3mmＨｇ；
0.04kPa）乾燥する。これにより粉末（0.8ｇ）が
得られ、これに同様な実験において得られた粉末
（0.3ｇ）を加え、全体を直径2.5cmのカラム中に
含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（55
ｇ）でクロマトグラフする。これを行うため、粉
末（1.1ｇ）を酢酸（20c.c.）中に溶かし、中性シ
リカゲル（0.04〜0.063mm）（３ｇ）を得られた溶
液に加える。この混合物を50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得ら
れた残留物をシリカカラム上へ供給する。溶離性
をメタノール、酢酸エチルおよびアンモニア溶液
（ｄ＝0.92）（65／35／0.25容量）で実施し、50c.c.
のフラクシヨンを集める。フラクシヨン７〜13を
合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮
乾固する。得られた残留物をエーテル（30c.c.）中
で粉砕し、過し、連続的に水（５c.c.）で１回、
メタノール（合計15c.c.）で３回、次いでエーテル
（合計30c.c.）で３回洗浄し、50℃で減圧（0.3mmＨ
ｇ；0.04kPa）乾燥する。これによりN2−〔Ｎ−
（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−イソグル
タミニル〕−２（Ｌ）−６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４
−チアピメラミン酸（0.51ｇ）が得られる。 Rf＝0.60〔シリカゲル；ピリジン／酢酸エチ
ル／酢酸／水／メタノール（30／40／６／10／10
容量）〕 分析： 計算値％ C53.04 H8.21 N14.27 S5.44 実測値 C51.1 H7.9 N13.6 S5.4 質量スペクトル：Ｍ＝588（理論値＝588） 実施例 17 イソブチルクロロホルメート（0.55c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）とトリエチルアミン
（0.58c.c.）との混合物中のＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニルグリシル（73.2mg）の、−８℃に保持した、
溶液に加える。この混合物を20分間−８℃でかき
まぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（4.18c.c.）
と水（120c.c.）との混合物中のN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラ
ウロイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−イソグルタミニ
ル〕−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チア
ピメラミン酸（2.46ｇ）の、４℃に冷却した、溶
液を加える。この反応混合物を０℃で５分間、次
いで約20℃で20時間かきまぜる。テトラヒドロフ
ランを、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮
により蒸発させる。この濃縮物を4N塩酸り添加
によりPH２の酸性にする。現われた沈殿を過
し、連続的に水（合計200c.c.）で４回、、次いで酢
酸エチル（合計150c.c.で３回洗浄し、20℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これにより白色
粉末（2.25ｇ）が得られ、これを直径3.2cmのカ
ラム中に含有される中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（112ｇ）でクロマトグラフする。溶離
を連続的に酢酸エチル／酢酸混合物（20/80容量）
（１）および酢酸（１）で実施し、25c.c.のフ
ラクシヨンを集める。フラクシヨン41〜80を合わ
せ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固
する。得られた残留物をエーテル（100c.c.）中で
粉砕し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥
する。これによりN2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−
Ｌ−アラニル）−Ｄ−イソグルタミニル〕−N6−
（ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−２（Ｌ），６
（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
（1.04ｇ）が得られる。 Rf＝0.57〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 Rf＝0.69〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（2/8
容量）〕 N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
Ｄ−イソグルタミニル〕−N6−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルグリシル）−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸（0.88ｇ）を、酢酸
中の塩化水素の1.6N溶液（12c.c.）中に溶かす。
この溶液を35分間かきまぜる。この反応媒質をエ
ーテル（120c.c.）に注入し、この混合物を１時間
かきまぜる。形成した沈殿を過し、エーテル
（合計60c.c.）で３回洗浄し、20℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）乾燥する。このようにして得られ
た粉末を水（70c.c.）中に溶かす。この溶液のPH
を、0.1Nアンモニア溶液の添加により５〜６に
する。0.5時間静置後、形成した沈殿を過し、
連続的に水（合計60c.c.）で３回、エーテル（合計
60c.c.）で３回、酢酸エチル（合計40c.c.）で２回
し、そしてエーテル（合計40c.c.）で２回洗浄し、
20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。こ
れにより白色粉末（0.55ｇ）が得られ、これは直
径1.6cmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（25ｇ（でクロマトグラフする。
溶離を酢酸で実施し、10c.c.のフラクシヨン集め
る。フラクシヨン58〜72を合わせ、50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残
留物をエーテル（50c.c.）中で粉砕し、過し、エ
ーテル（合計60c.c.）で３回洗浄し、50℃で減圧
（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これにより、
N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ
−イソグルタミニル〕−N6−グリシル−２（Ｌ），
６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
（300mg）が得れる。 Rf＝0.33〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 分析： 計算値％ C52.07 H7.96 N15.18 S4.96 実測値 C50.5 H8.0 N14.1 S4.9 実施例 18 イソブチルクロロホルメート（１c.c.）を、テト
ラヒドロフラン（160c.c.）とトリエチルアミン
（1.12c.c.）との混合物中のベンジルＯ−アセチル
−Ｄ−ラクトイル−Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グル
タナート（3.38ｇ）の、−８℃に保持した、溶液
に加える。この混合物を−８℃で20分間かきま
ぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（16c.c.）と
水（60c.c.）との混合物中のN2−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チ
アピメラミン酸（3.02ｇ）の、２℃に冷却した、
溶液を加える。 この反応混合物を５分間−８℃で、次いで20時
間約20℃でかきまぜる。テトラヒドロフランを、
50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮により蒸
発する。この濃縮物を０℃に冷却し、4N塩酸
（約６c.c.）の添加によりPH２の酸性し、酢酸エチ
ル（合計300c.c.）で５回抽出する。合わせた有機
相を連続的に水（40c.c.）と塩化ナトリウムの飽和
溶液（20c.c.）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固
する。これにより油（5.68ｇ）が得られ、これを
直径３mmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（100ｇ）でクロマトグラフす
る。溶離を連続的に酢酸エチル（400c.c.）、酢酸エ
チル／酢酸混合物（98/2容量）（360c.c.）、酢酸エ
チル／酢酸混合物（95/5容量）（320c.c.）、および
酢酸エチル／酢酸混合物（9/1容量）（280c.c.）で
実施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシ
ヨン23〜34を合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。これによりN6−〔O1−
ベンジル−Ｎ−（Ｏ−アセチル−Ｄ−ラクトイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N2−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジ
アミノ−４−チアピメラミン酸（5.04ｇ）が油の
形でびられる。 Rf＝0.67〔シリカゲル；ｎ−ナフトール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 Rf＝0.23〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 N6−〔O1−ベンジル−Ｎ−（Ｏ−アセチル−Ｄ
−ラクトイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタ
ミル〕−N2−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ
−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
（3.16ｇ）を、酢酸中の臭化水素の35％強度の溶
液（13c.c.）と酢酸（11c.c.）との混合物中に溶か
す。この反応媒質を２時間かきまぜ、エーテル
（500c.c.）を次いで加え、この混合物を一夜静置す
る。現われた沈殿過し、エーテル（合計150c.c.）
で３回洗浄し、20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）
乾燥する。これによりN6−〔O1−ベンジル−Ｎ−
（Ｏ−アセチル−Ｄ−ラクトイル−Ｌ−アラニル）
−γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸（2.22ｇ）が吸収性
粉末の形で得られる。 Rf＝0.83〔シリカゲル；イソプロパノール／水
（6/4容量）〕 N6−〔O1−ベンジル−Ｎ−（Ｏ−アセチル−Ｄ
−ラクトイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタ
ミル〕−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピ
メラミン酸（2.20ｇ）を、メタノール（14c.c.）と
1N水酸化ナトリウム溶液（14c.c.）との混合物中
に溶かす。この反応混合物を２時間かきまぜる。
それを1N塩酸の添加によりPH７に中和し、50℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮し、この濃縮
物を水（３c.c.）中に取り、この溶液を4N塩酸
（3.5c.c.）で酸性にする。このようにして得られた
溶液を高さ２ｍ、直径2.2cmのセフアテツクス
（Sephadex）Ｇ−10カラムでクロマトグラフす
る。溶離を水で実施し、５c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン57〜69を合わせ、凍結乾燥
し、60℃で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥す
る。これによりN6−〔Ｎ−（Ｎ−Ｄ−ラクトイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ，Ｌ
−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
（900mg）が得られる。 Rf＝0.75〔シリカゲル；イソプロパノール／水
（6/4容量）〕 分析： 計算値％ C42.58 H6.10 N14.60 S6.69 実測値％ C39.7 H6.4 N13.2 S6.4 ベンゾイルＯ−アセチル−Ｄ−ラクトイル−Ｌ
−アラニル−α−Ｄ−グルタメートは、次の方法
で製造できる： イソブチルクロロホルメート（5.5c.c.）を、テ
トラフラン（425c.c.）とトリエチルアミノ（６c.c.）
との混合物中のＯ−アセチル−Ｄ−乳酸（5.61
ｇ）の、−６℃に保持した、溶液に加える。この
混合物を20分間−６℃でかきまぜ、次いで1N水
酸化ナトリウム溶液（85c.c.）と水（42c.c.）との混
合物中でベンジルＬ−アラニル−α−Ｄ−グルタ
メート塩酸塩（14.66ｇ）の、３℃に冷却した、
溶液を加える。 この反応混合物を数時間０℃で、次いで18時間
約20℃でかきまぜる。この混合物を1N塩酸（約
50c.c.）の添加によりPH２の酸性にする。テトラヒ
ドロフランを、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）
濃縮により蒸発する。有機相を分離し、水相を酢
酸エチル（合計150c.c.）で３回抽出する。すべて
の有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液
（50c.c.）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、50
℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより油が得られ、これを直径５cmのカラム
中に含有される中性シリカゲル（0.03〜0.2mm）
（550ｇ）でクロマトグラフする。溶離を連続的に
酢酸エチル／メタノール混合物（98/2容量）（500
c.c.）、酢酸エチル／メタノール混合物（95/5容量）
（700c.c.）、酢酸エチル／メタノール混合物（9/1容
量）（600c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシヨンを
集める。フラクシヨン13〜22を合わせ、50℃で減
圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これに
よりベンジルＯ−アセチル−Ｄ−ラクトイル−Ｌ
−アラニル）−α−Ｄ−グルタメート（8.78ｇ）
が油の形で得られる。 Rf＝0.63〔シリカゲル；酢酸／酢酸エチル（9/1
容量）〕 実施例 19 イソブチルクロロホルメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（140c.c.）とトリエチルアミン
（0.98c.c.）との混合物中のベンジルＮ−（Ｎ−オク
タノイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルルタメ
ート（3.04ｇ）の、−８℃に保持した、溶液に加
える。この混合物を20分間−８℃でかきまぜ、次
いで1N水酸化ナトリウム溶液（14c.c.）と水（53
c.c.）との混合物中のN2−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメ
ラミン酸（2.64c.c.）の、２℃に冷却した、溶液を
加える。 この反応混合物を５分間０℃で、次いで４時間
約20℃でかきまぜる。テトラヒドロフランを、50
℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮により蒸発
する。この濃縮物を０℃に冷却し、4N塩酸（約
５c.c.）の添加によりPH２の酸性にし、酢酸エチル
（合計300c.c.）で５回抽出する。合わせた有機相を
連続的に水（25c.c.）と塩酸ナトリウムの飽和溶液
（25c.c.）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、50
℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより淡いベージユ色粉末（5.18ｇ）が得ら
れ、これを直径３cmのカラム中に含有される中性
シリカゲル（0.04〜0.063mm）（100ｇ）でクロマ
トグラフするる。溶離を連続的に酢酸エチル
（160c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（97/3容量）
（360c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（95／５容量）
および酢酸エチル／酢酸混合物（9/1容量）（680
c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フ
ラクシヨン15〜48を合わせ、50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた残留物
をエーテル（100c.c.）中で粉砕し、過し、乾燥
する。これによりN6−〔O1−ベンジル−Ｎ−（Ｎ
−オクタノイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グル
タミル−N2−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，
Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
（3.33ｇ）が得られる。 Rf＝0.37〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸（9/1
容量）〕 質量分析：Ｍ＝757（理論値＝757） N6−〔O1−ベンジル−Ｎ−（Ｎ−オクタノイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル−N2−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸（3.3ｇ）を、メタ
ノール（33c.c.）と1N水酸化ナトリウム溶液（9.7
c.c.）との混合物中に溶かす。この反応媒質を60分
かきまぞる。メタノールの一部分を、50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮により蒸発する。この
濃縮物を水（30c.c.）で希釈し、1N塩酸の添加に
より酸性にする。この混合物を18時間放置する。
油が壁上に分離する。それをデカンテーシヨンよ
り分離し、水（合計40c.c.）で回洗浄し、20℃で減
圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これにより
油（2.86ｇ）が得られ、これを直径３cmのカラム
中に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（77ｇ）でクロマトグラフする。これを行うため、
油（2.86ｇ）を酢酸（30c.c.）中に溶かし、中性シ
リカゲル（0.04〜0.063mm）（８ｇ）を得られた溶
液に加える。この混合物を50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得ら
れた残留物をシリカカラム上へ供給する。溶離を
連続的に酢酸エチル／酢酸混合物（9/1容量）（80
c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物（8/2容量）（80c.c.
）
および酢酸エチル／酢酸混合物（1/1容量）（280
c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フ
ラクシヨン５〜11を合わせ、50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。残留物を酢酸エチ
ル（40c.c.）中で粉砕し、過し、乾燥する。これ
により粉砕（1.94ｇ）が得られ、これを直径3.5
cmのカラム中に含有される中性シリカゲル（0.04
〜0.063mm）（80ｇ）でクロマトグラフする。これ
を行うため、粉末（1.94ｇ）を酢酸（30c.c.）中に
溶かし、中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（６
ｇ）を得られた溶液に加える。この混合物を50℃
で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）蒸発乾固し、この
ようにして得られた残留物をシリカカラム上へ供
給する。溶離を連続的に酢酸エチル／酢酸混合物
（８／２容量）（600c.c.）および酢酸エチル／酢酸
混合物（7/3容量（400c.c.）で実施し、40c.c.のフラ
クシヨンを集める。フラクシヨン７〜25を合わ
せ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固
する。得られた調留物をエーテル（30c.c.）中で粉
砕し、過し、乾燥する。これによりN6−〔Ｎ−
（Ｎ−オクタノイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グ
ルタミル−N2−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，
Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸
（1.44ｇ）が得られる。 Rf＝0.52〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24了量）〕 N6−〔Ｎ−（Ｎ−オクタノイル−Ｌ−アラニル）
−γ−Ｄ−グルタミル〕−N2−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チア
ピメラミン酸（1.4ｇ）を、酢酸中の臭化水素の
33％強度の溶液（5.6c.c.）と酢酸（５c.c.）との混
合物中に溶かす。この反応混合物を２時間28℃で
かきまぜ50℃減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾
固する。得られた残留物をエーテル（60c.c.）中で
粉砕する。油相が壁上に分離し、それをデカンテ
ーシヨンにより分離し、再びエーテル（50c.c.）中
で粉砕し、再びデカンテーシヨンにより分離し、
水（200c.c.）中に溶かした。水相を55℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより
油が得られ、これを直径３cmのカラム中に含有さ
れる中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（80ｇ）で
クロマトグラフする。溶離をメタノール、酢酸エ
チルおよびアンモニア溶液（ｄ＝0.92）（75／
25／0.5容量）の混合物で実施し、20c.c.のフラク
シヨンを集める。フラクシヨン15〜21を合わせ、
50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより白色粉末（460mg）が得られる。この
白色粉末（360mg）を水（５c.c.）に溶かし、高さ
２ｍ、直径2.2cmのセフアテツクスＧ−10カラム
でクロマトグラフする。溶離水で実施し、５c.c.の
フラクシヨンを集める。フラクシヨン68〜84を合
わせ、凍結乾燥し、60℃で減圧0.3mmＨｇ；
0.04kPa）乾燥する。これによりN6−〔Ｎ−（Ｎ−
オクタノイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタ
ミルル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピ
メラミン酸（300ｇ）が得られる。 Rf＝0.25〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50/20/6−24容量）〕 分析： 計算値％ C49.52 H7.37 N13.12 S6.10 実測値 C45.3 H7.4 N11.7 S5.7 硫酸灰分：１％ ベンジルＮ−オクタノイル−Ｌ−アラニル−α
−α−Ｄ−グルタメートは、次の方法で製造でき
る。： イソブチルクロロホルメート（3.6c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（140c.c.）およびトリエチルア
ミン（3.8c.c.）中のオタン酸（3.95ｇ）の、−１℃
に保持した、溶液に加える。この混合物を20分間
−１℃でかきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム
溶液（54.8c.c.）と水（30c.c.）との混合物中のベン
ジルＬ−アラニル−α−Ｄ−グルタメート塩酸塩
（9.45ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を加える。
この反応混合物を１時間−１℃で、次いで20時間
約20℃でかきまぜる。次いでそれを1N塩酸の添
加によりPH１の酸性にする。テトラヒドロフラン
を、45℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）蒸発し、
次いでこの濃縮物を酢酸エチル（100c.c.）で抽出
する。このようにして得られた有機相を1N塩酸
（合計50c.c.）で２回、次いで塩化ナトリウムの飽
和溶液（25c.c.）で１回洗浄し、45℃で減圧（20mm
Ｈｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより淡黄
色油（10ｇ）が得られ、これを直径2.5cmのカラ
ム中に含有される中性シリカゲル（0.063〜0.20
mm）（200ｇ）でクロマトグラフする。溶離を酢酸
エチルで実施し、100c.c.のフラクシヨンを集める。
フラクシヨン７〜９を合わせ、45℃で減圧（20mm
Ｈｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物
をエーテル／石油エーテル混合物（沸点＝35〜60
℃）（1/4容量）（100c.c.）中で粉砕し、過し、乾
燥する。これによりベンジルＮ−オクタノイル−
Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタメート（3.27ｇ）
が白色粉末の形で得られる。 Rf＝0.56〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（8/2容量）〕 実施例 20 イソブチルクロロホルメート（１c.c.）を、テト
ラヒドロフラン（160c.c.）とトリエチルアミン
（1.12c.c.）との混合物中のブチルＮ−（Ｎ−ドコサ
ノイル−Ｌ−アラニル）−α−Ｄ−グルルタメー
ト（5.047ｇ）の、10℃に保持した、溶液に加え
る。この混合物を20分間10℃でかきまぜ、次いで
1N水酸化ナトリウム溶液（16c.c.）と水（60c.c.）
との混合物中のN2−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピメラミ
ン酸（3.023c.c.）9.2℃に冷却した、溶液を加え
る。 この反応混合物を16時間約20℃でかきまぜる。
この反応混合を4N塩酸（６c.c.）の添加によりPH
１の酸性にし、酢酸エチル（合計300c.c.）で５回
抽出する。合わせた有機相を連続的に水（30c.c.）
および塩化ナトリウムの飽和溶液（30c.c.）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、50℃で減圧（20mm
Ｈｇ；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより固体
（7.7ｇ）が得られ、これを直径3.5cmのカラム中
に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
でクロマトグラフする。これを行うため、粉末
（7.7ｇ）を酢酸（60c.c.）中に溶かし、中性シリカ
ゲル（0.04〜0.063mm）（20ｇ）を得られた溶液に
加える。この混合物を50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得られた
残留物をシリカカラム上へ供給する。溶離を連続
的に酢酸エチル（240c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合
物（98/2容量）（320c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合
物（95/5容量）（640c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合
物（9/1容量）（360c.c.）、酢酸エチル／酢酸混合物
（8/2容量）（440c.c.）および酢酸（400c.c.）で実施
し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン
11〜60を合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。これにより不純物のN6
−〔O1−ベンジル−Ｎ−（ドコサノイル−Ｌ−ア
ラニル）−γ−Ｄ−グルタミル−N2−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４
−チアピメラミン酸（4.51ｇ）が得られる。 Rf（主スポツト）＝0.72〔シリカゲル；酢酸エチ
ル／酢酸（9/1容量）〕 N6−〔O1−ベンジル−Ｎ−（Ｎ−ドコサノイル
−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル〕−N2−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ，Ｌ−２，６−ジ
アミノ−４−チアピメラミン酸（4.4ｇ）を、メ
タノール（220c.c.）と1N水酸化アンモニウム溶液
（10.1c.c.）との混合物中に溶かす。この反応混合
物を２日間かきまぜ、水（670c.c.）と1N塩酸（13
c.c.）との混合物に注入する。得られた沈殿を過
し、水（合計125c.c.）で５回洗浄し、20℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これによりクリ
ーム色粉末（2.1ｇ）が得られ、これを酢酸中の
臭化水素の33％強度の溶液（８c.c.）と酢酸（８
c.c.）との混合物中に溶かす。反応混合物を20℃で
３時間かきまぜる。形成した不溶性物を過し、
連続して酢酸（合計12.5c.c.）で５回、エーテル
（５c.c.）で１回、そして石油エーテル（沸点＝35
〜60℃）（５c.c.）で１回洗浄し、20℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これによりクリー
ム色粉末（1.66ｇ）が得られる。液を合わせ、
20℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固し、
残留物をエーテル（合計150c.c.）中に３回取り、
合わせた溶液を30で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）
濃縮乾固し、残留物をエーテル（25c.c.）と石油エ
ーテル（沸点＝35〜60℃）（25c.c.）中に取る。固
体を過し、次いで石油エーテル（沸点＝35〜60
℃）（合計20c.c.）で２回洗浄し、20℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。得られた粉末の全
体（1.66ｇ＋0.55ｇ）を激しくかきまぜた水
（500c.c.）中に注ぐ。１時間かきまぜた後、沈殿を
過し、水（合計150c.c.）で３回洗浄し、20℃で
減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）乾燥する。これによ
りクリーム色粉末（1.52ｇ）が得られ、これを直
径２cmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（45ｇ）でクロマトグラフする。
これを行うため、粉末（1.52ｇ）を60℃に加温し
た酢酸（60c.c.）中に溶解し、中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（５ｇ）を得られた溶液に加え
る。この混合物を50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）蒸発乾固し、このようにして得られた
残留物をシリカカラム上へ供給する。溶離を酢酸
で実施し、30c.c.のフラクシヨンを集める。フラク
シヨン11〜27を合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；
2.7kPa）濃縮乾固する。これによりピンク色粉
末（720mg）が得られ、これを直径２cmのカラム
中に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（36ｇ）でクロマトグラフする。これを行うため、
粉末（720mg）を酢酸（30c.c.）中に溶かし、中性
シリカゲル（0.04〜0.063mm）（３ｇ）得られた溶
液に加える。この混合物を50℃で減圧（20mmＨ
ｇ；2.7kPa）で蒸発乾固し、このようにして得
られた残留物をシリカカラム上へ供給する。溶離
を酢酸エチル／酢酸混合物（2/8容量）で実施し、
40c.c.のフラクシヨンを集る。フラクシヨン12〜29
を合わせ、50℃で減圧（20mmＨｇ；2.7kPa）濃
縮乾固する。得られた残留物をエーテル（25c.c.）
と石油エーテル（沸点＝35〜60℃）（25c.c.）との
混合物中で粉砕し、過し、20℃で減圧（0.3mm
Ｈｇ；0.04kPa）乾燥する。これによりN6−〔Ｎ
−（Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−
グルタミル〕−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−
チアピメラミン酸（220ｇ）が得られる。 Rf＝0.32〔シリカゲル；ｎ−ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量）〕 Rf＝0.60〔シリカゲル；酢酸〕 質量スペクトル：Ｍ＝729（理論値＝729） ベンジルＮ−ドコサノイル−Ｌ−アラニル−α
−Ｄ−グルタメートは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（1.95c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）とトリエチルアミン
（2.1c.c.）との混合物中のドコサノン酸（5.19ｇ）
の、25℃に保持した、溶液に加える。この混合物
を20分間25℃でかきまぜ、次いで1N水酸化ナト
リウム溶液（33c.c.）と水（17c.c.）との混合物中の
ベンジルＬ−アラニル−α−Ｄ−グルタメート塩
酸塩（5.69ｇ）の溶液を加える。この反応混合物
を30分間約30℃で、次いで18時間約20℃でかきま
ぜる。水（100c.c.）を次いで加え、この混合物を
PH１の酸性にする。これにより沈殿が得られ、こ
れを過し、水（合計75c.c.）で３回洗浄し、20℃
で減圧（0.3mmＨｇ；0.04kPa）乾燥する。これに
より白色粉末（6.53ｇ）が得られる。この粉末の
一部分（６ｇ）をテトラヒドロフラン（50c.c.）
〔中性シリカゲル（0.04−0.063mm）（20ｇ）を含
有する〕中に溶かす。この混合物を50℃で減圧
（20mmＨｇ；2.7kPa）濃縮乾固し、その全体を、
中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（180ｇ）を含
有する。直径3.5cmのカラム上へ供給する。溶離
をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（1/1容量）
（1300c.c.）、酢酸エチル（600c.c.）、酢酸エチル／
テ
トラヒドロフラン混合物（95/5容量）（500c.c.）、
酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合物（9/1容
量）（900c.c.）、酢酸エチル／テトラヒドロフラン
混合物（８／２容量）（800c.c.）酢酸エチル／テト
ラヒドロフラン混合物（6/4容量）（1000c.c.）、酢
酸エチル／テトラヒドロフラン混合物（4/6容量）
（900c.c.）、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合
物（2/8容量）（500c.c.）およびテトラヒドロフラ
ン（600c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシヨン集め
る。 フラクシヨン17〜68を合わせ、50℃で減圧（20
mmＨｇ；2.7kPa）で濃縮乾固する。これにより
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グル
タメート（3.31ｇ）が得られる。 Rf＝0.54〔シリカゲル；酢酸エチル／テトラヒ
ドロフラン（8/2容量）〕 本発明は、活性成分として、一般式のペプチ
ドまたはその非毒性塩を、製薬学的に許容しうる
担体または希釈剤とともに含有する製薬学的組成
物にも関する。これらの組成物はワクチン補助薬
としてあるいは抗感染または抗腫瘍活性免疫の非
特異的刺激薬として使用できる。 ワクチン補助薬として、本発明の生成物は、細
胞免疫反応（遅延過敏性）または免疫された被験
体（ヒトまたは家畜）における循環または局所の
抗体の生産を増加しようとするとき、逆らう抗原
（ウイルス性、バクテリア性、寄生性または他の
抗原）と同時にまたは同じ方法で抗与される。 生成物は比較的低い濃度（数mg程度）で抗原と
混合して、そして同じ方法（筋肉内、皮下に、静
脈内に、鼻腔内または経口的方法）で投与され
る。必要に応じて、生成物および抗原は、適当な
油状賦形薬中に乳化するか、あるいはリポサム
（liposomes）中に混入することができる。 特異的免疫刺激剤として、生成物は0.1〜50
mg／Kgの投与量で非経口的方法で（静脈内、皮下
に、または筋肉内に）あるいは鼻腔内、経口的
に、経直腸的に、あるいは、適当ならば、腫瘍内
に、抗与される。 錠剤、ピル、粉末または顆粒を経口的投与のた
めの固体組成物として使用できる。これらの組成
物において、活性生成物は１種以上の希釈剤たと
えばスクロース、ラクトースまたはでんぷんと混
合される。これの組成物は、希釈剤以外の物質、
たとえば、ステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤を含むこともできる。 不活性希釈剤、たとえば水またはパラフイン油
を含有する、溶液、懸濁液、シロツプ、エリキシ
ル、および製薬学的に許容しうる懸濁液を、経口
的投与のための組成物として使用できる。これら
の組成物は、希釈剤以外の物質、たとえば、湿潤
剤、甘味剤または香味剤を含有することができ
る。 非経口的組成物は、懸濁液、乳濁液または滅菌
水溶液であることができる。ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、植物油、とくにオ
リーブ油、および注射可能な有機エステル、たと
えば、オレイン酸エチルを前者の場合のビヒクル
として使用できる。これらの組成物は、補助薬、
とくに湿潤剤、乳化剤または分散剤を含有するこ
ともできる。 滅菌はいくつかの方法で、たとば、細菌学的フ
イルターを使用して、滅菌剤を組成物中に混入す
ることにより、あるいは加熱により、実施でき
る。また、組成物は、適当ならば使用時に、滅菌
水中に溶解するか、あるいは他の注射可能な滅菌
媒質中に分散させることが可能である。たとえ
ば、照射により、滅菌された固体組成物の形で製
造することができる。 鼻腔内投与用組成物は、適当に、適合性の噴射
剤と組み合わすことができる、懸濁液、乳濁液ま
たは滅菌水溶液であることができる。 経直腸的投与用組成物は、賦形剤、たとえばカ
カオバターまたは半合成グリセリドを、活性成分
のほかに、含有できる坐薬である。 次の実施例により、本発明の組成物を説明す
る。 実施例 Ａ 静脈内に投与できかつ次の組成物を有する溶液
を、通常の技術を従い調製する： N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメリン酸 0.5ｇ 注射用溶液 ５c.c. 実施例 Ｂ 静脈内に投与することができかつ次の組成を有
する溶液を、通常の技術を従い調製する： N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−グリシル−２
（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラ
ミン酸 0.5ｇ 注射用溶液 ５c.c. 実施例 Ｃ 静脈内に投与することができかつ次の組成物を
有する溶液を、通常の技術を従い調製する： N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
ミノ−４−チアピメラミン酸 0.5ｇ 注射用溶液 ５c.c. 実施例 Ｄ 静脈内に投与することができかつ次の組成物を
有する溶液を、通常の技術を従い調製する： N2−〔Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−
γ−Ｄ−グルタミル〕−N6−グリシル−Ｌ，Ｌ
−２，６−ジアミノ−４−チアピラミン酸
0.5ｇ 注射用溶液 ５c.c. マウスの脾臓細胞に対する分裂促進的活性使
用された方法はG.マーシヤル（Marchal）、
Ann.lmmunol.（パスツール研究所［Institut
PASTEUR］）、125C、519（1974）記載された
方法を適用した。生後７週間ないし８週間経過
した雌のBalb／Ｃマウスから採取した脾臓細
胞を、0.1％の牛血清アルブミン及び５×10-5
の２−メルカプトエタノール及び本発明の化合
物の各種の希釈物を含むRMPI−1640培地0.2
cm3中のマイクロプラグ（microplaque）のクプ
ラ（cupula）一つ当たり2.5×105の割合で培養
する。細胞は空気−CO2（10％のCO2を含む）
定温器中で37℃で48時間インキユベートされ
る。最後の24時間のインキユベーシヨンの際
に、0.5μCiの3Hメチル−チミジン（7Ci／mM）
を添加する。MASH装置を用いて細胞を集
め、DNA中に取り込まれた放射能をSL4000型
液体シンチレーシヨン・カウンタ中で測定す
る。結果は本発明の化合物の一希釈物当たり少
なくとも３クプラの平均に対応する。cpm（１
分間当たりのカウント数）で表現され、第１表
に示されている。 【表】 試験管内での特異性抗体の分泌に及ぼす活性
使用された技術はP.H.クレシウス（Klesius）、
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.（N.Y.）135、155
（1970）及びH.ヴアンデイク（Van Dijk）及
びN.ブロクスマ（Bloksma）、J.Immol.
Methode、14、325（1977）に記載された方法
を基本としている。 生後７週間ないし８週間経過した雌のCBAマ
ウスを、腹膜組織内経由で２×108の羊の赤血球
で免疫した。４日後、各マウスの脾臓を無菌的に
取り出し、20cm3のハンクス（Hanks）溶液＋0.1
％の牛血清アルブミン（BSA）を用いて摩砕し、
次いで篩（60μ）上で濾過した。５匹のマウスか
らの細胞懸濁液を混合し、血球測定器
（cytograpn）を用いてトリパンブルーで染色後、
生存細胞を計数する。希釈及び点検後、懸濁液を
0.1％のBSA、１％のグルタミン（200mM）ゲン
タマイシン（40μｇ／cm3）、炭酸水素ナトリウム
（１ｇ／）及びPHとするのに充分量のHEPES
緩衝液を追加したPRMI1640培地（ユーロバイオ
［Eurobio］））中で、１cm3当たり107個の生存細胞
を含むように調節する。細胞懸濁液１cm3にフアル
コン（Falcon）管中で本発明の化合物の希釈物
を含む培地１cm3を添加し、定温器中で37℃で24時
間又は48時間インキユベートする。細胞により生
産された溶血性抗体（抗−SRBC）１cm3の上澄液
を0.5cm3の1/115に希釈された補体（complement）
及びび0.5cm3のSRBC懸濁液（４×108cm3）と混合
する。37℃で水浴上に１時間置いた後、２cm3のメ
イヤー（Mayer）緩衝液を添加し、分光光度計
により542nmにおける光学密度を計ることにより
遊離されたヘモグロビンを測定する。 抗体の分泌に及ぼす本発明の化合物の効果は、
該化合物を含む培地中の溶血の百分率を対照培地
中の値と比較することにより表現される。結果は
第２表に示されている。 【表】 【表】 マウスの腹膜マクロフアージの腫瘍細胞への
細胞増殖抑制的活性 生後８週間ないし９週間経過したB6D2F1（Ch.
River、フランス）マウスに1.5cm3のチオグリコレ
ート ブロス（broth）を腹膜組織内に入れる。
４日後腹膜マクロフアージを取り出し、洗浄し、
２％の胎児の子牛の血清を含むPRMI1640培地
0.2cm3中にグプラ一つ当たり２×105の含合で分割
する。37℃で４時間インキユベ−シヨン後、クプ
ラを二度洗浄する。次いで0.1cm3の培地及び本発
明の化合物の希釈物を含む培地0.1cm3を添加する。
24時間後、マクロフアージの層の再度洗浄し、３
×103P815腫瘍細胞を0.2cm3として加え、24時間マ
クロフアージと接触したままにする。インキユベ
ーシヨンの最後の６時間に、一クプラ当たり
0.5μCiの3H−JUdRを添加する。MASHシンチ
レ−シヨン・カウンタで放射能を測定する。 得られた結果は第３表に示されているが、該表
では対照反応に関する比活性の百分率を指示して
いる。 【表】 マウスにおける遅延型過敏症（DHS）及び
抗羊赤血球細胞（SRBC）溶血性抗体
（AbHE）（マツカネス試） 使用された方法はT.E.ミラー（Miller）等、J.
Nat.Cancer Inst.、51、1669（1973）の報告に記
載された方法を基礎としている。体重20−22ｇ
（６−７週間）の雌のOF1マウスを各種の試験用
檻にランダムに分割して（８−10匹マウス／投与
群及び30匹マウス対照群として）入れる。 −０日（D0）目に、本発明の化合物の希釈物
0.1cm3を添加した、等張性燐酸緩衝液0.1cm3中に107
のSRBC（パスツール研究所製品）を含む懸濁液
を用いて、頚の付け根に皮下的に免疫する。 −６日（D6）目に、マウスは左脚に0.05cm3の
108SRBCを、及び右脚に等容積の希釈物を受け
る。脚の太さ（thickness）の差を半−電子的装
置（H.ヴアンデイク等、J.lmmnol.Methods、
12、261（1976））で1/100mmまで測定する。 −11日（D11）目に、断頭処置によりマウスか
ら血液を取り、プール（pool）を形成するために
各群の血清を等量部混合し、各プールの抗体の濃
度を溶血技術：50μの血清（２の割合の希釈
物）＋25μの、0.1％のゼラチンを含むメイヤー
緩衝液中に入れたSRBC懸濁液（0.5％）により
測定する。25μの補体を過剰に添加する（1/20
のモルモツトの血清）。混合物を37℃で30分間イ
ンキユベートし、４℃で一夜後、この反応を示す
クプラの数を数えて溶血反応を測定すると、これ
が対照溶血反応に比較して１cm3当たりの溶血単位
で表現した力価（titre）を与える。結果は第４
表に示されている。 【表】 【表】 リステリア菌による感染に対するマウスの抵
抗性 マツカネス（Mackanness）（J.Exp.Med.、
116、381（1962））によるこの実験方式において、
細菌は通常マクロフアージの細胞内寄生体であ
る。ところが、マクロフアージは適当に“活性
化”されれば、細菌を破壊する能力がある。18−
20ｇの体重のある雌のCDIマウス（チヤールス・
ライヴアー［Charles River］）に、通常は致死
量である細菌（〜２×104細菌〜4LD50）を用い
てD0に静脈内に接種する。使用された株はEGD
株（マツカネス）である。試験の終わり（D10）
まで毎日死亡数を記録する。これは対照生物の平
均生存時間の二倍よりは僅かに多い時間に対応す
る。第５表に記載されている結果は： −D10に生存しているマウスの数／数系列中の
マウスの数 −対照マウスと較べて処置されたマウスの平均
生存時間の増加の百分率 を示している。 【表】 【表】 肺炎杆菌による感染に体するマウスの抵抗性
MDP（ムラミル ジペプチド）の活性を示すた
めに、チエデイド（Chedid）等、Proc.Nat.
Acad.Sci（USA）、74、2089（1977）、により記
載され、使用されたこの実験方式において、細
菌は静脈内又は腹膜組織内に注射後、敗血症を
促進させるが、感染が筋肉内経路から始まる時
には、死亡は一段と延長される。肺炎杆菌血細
型（serotype）２（I.P.7823）株を105細菌の投
量で筋肉内的に接種すると、体重18−20ｇの
OF1マウス（IFFA−CREDO）に数日間で80
ないし100％の致死を起こした。第６表にまと
められた結果はリステリア菌によるマウスの感
染と同一の方式で表現され、分析されている。 【表】 【表】 得られる結果は明らかに本発明の化合物の活性
及びその免疫刺激効果を示している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり、 (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩。 ２ RCO−脂肪酸残基を表わし、ここでＲは２
    〜21個の炭素原子を含有するアルキル基（これは
    ヒドロキシル基で置換されていてもよい）を表わ
    し；R1はヒドロキシルまたはアミノ基を表わ
    し；記号R2およびR4は、同一であるかあるいは
    異なり、水素原子、カルボキシル、カルバモイ
    ル、Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニ
    ル−Ｄ−アラニル基を表わし、ここでR2および
    R4は同時に水素原子を表わすことはできず；R3
    は水素原子またはグリシルまたはＤ−アラニル残
    基を表わし、ここでR2およびR4が、同一である
    かあるいは異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシル
    またはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わす
    とき、R3は水素原子を表わし；Ｘはイオウ原子
    を表わし、そしてｍおよびｎは、同一であるかあ
    るいは異なり、各々は１または２に等しい整数を
    表わし；ここでグルタミン酸へ結合したアラニン
    はＬ型であり、グルタミン酸はＤ型であり、ｍお
    よびｎが１に等しいときのランチオニン、ｍおよ
    びｎが異なるときのシスタチオニン、そしてｍお
    よびｎが２に等しいときのホモランチオニンは、
    Ｄ，Ｄ，Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）また
    はＤ，Ｌ（メソ）型であるかまたはＬ／メソまた
    はＤ／メソ混合物の形であり、そして記号R2ま
    たはR4の一方が水素原子を表わしかつｍおよび
    ｎが１に等しいときのチアリシンはＬ，Ｄまたは
    Ｄ，Ｌ型である、特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチド、およびその塩。 ３ N2−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
    −γ−Ｄ−グルタミル］−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
    ミノ−４−チアピメリン酸である特許請求の範囲
    第１項記載のペプチド。 ４ N2−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
    −γ−Ｄ−グルタミル］−N6−グリシル−２
    （Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミ
    ン酸である特許請求の範囲第１項記載のペプチ
    ド。 ５ N2−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
    −γ−Ｄ−グルタミル］−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
    ミノ−４−チアピメラミン酸である特許請求の範
    囲第１項記載のペプチド。 ６ N2−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
    −γ−Ｄ−グルタミル］−N6−グリシル−Ｌ，Ｌ
    −２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸であ
    る特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ７ N2−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
    −γ−Ｄ−グルタミル］−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−
    ジアミノ−４−チアピメラミン酸、N2−［Ｎ−
    （Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グル
    タミル］−２（Ｄ／Ｌ混合物）、６（Ｌ）−ジアミノ
    −４−チアピメラモイル−グリシン、N6−［Ｎ−
    （Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グル
    タミル］−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−
    チアピメラミン酸、N2−グリシル−N6−［Ｎ−
    （Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グル
    タミル］−２（Ｌ），６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−
    チアピメラミン酸、N2−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル
    −Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル］−Ｌ−ラ
    ンチオニンジアミド臭化水素塩酸、N2−［Ｎ−
    （Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グル
    タミル］−Ｌ，Ｌ−２，７−ジアミノ−４−チア
    スベラミン酸、N6−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ
    −アラニル）−Ｄ−イソグルタミニル］−２（Ｌ），
    ６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸ま
    たはN6−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
    −γ−Ｄ−グルタミル］−N2−グリシル−Ｌ，Ｌ
    −２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸であ
    る特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ８ N6−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）
    −γ−Ｄ−グルタミル］−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
    ミノ−４−チアピメラミン酸、N2−［Ｎ−（Ｎ−
    ラウロイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミ
    ル）］−２（Ｄ），６（Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメ
    ラミン酸、N2−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−ア
    ラニル）−Ｄ−イソグルタミニル］−２（Ｌ），６
    （Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸、
    N2−［Ｎ−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ
    −イソグルタミニル］−N6−グリシル−２（Ｌ），
    ６（Ｄ，Ｌ）−ジアミノ−４−チアピメラミン酸、
    N6−［Ｎ−（Ｎ−Ｄ−ラクトイル−Ｌ−アラニル）
    −γ−Ｄ−グルタミル］−Ｌ，Ｌ−２，６−ジア
    ミノ−４−チアピメラミン酸、N6−［Ｎ−（Ｎ−
    オクタノイル−Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタ
    ミル］−Ｌ，Ｌ−２，６−ジアミノ−４−チアピ
    メラミン酸またはN6−［Ｎ−（Ｎ−ドコサノイル
    −Ｌ−アラニル）−γ−Ｄ−グルタミル］−Ｌ，Ｌ
    −２，６−ジアミノ−４−チアピメラミン酸であ
    る特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ９ 特許請求の範囲第３〜８項のいずれかに記載
    のペプチドの塩である特許請求の範囲第１項記載
    の塩。 １０ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 一般式（） 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりであり、そしてR5はアミノ基、１〜４個の
    炭素原子を含有するアルコキシまたはベンジルオ
    キシ基である、 のジペプチドを、一般式 式中R2、R4、Ｘ、ｍおよびｎは前記一般式
    （）において定義したとおりであり、そしてR6
    はアミン基の保護基またはグリシルまたはＤ−ア
    ラニル残基（それらのアミン基は保護基で置換さ
    れている）を表わす、 の生成物と反応させ、次いでR6によつて表わさ
    れるかあるいは支持される保護基を水素原子で置
    換し、そして必要に応じて、R5が１〜４個の炭
    素原子を含有するアルコキシ基またはベンジルオ
    キシ基を表わすとき、それをヒドロキシル基で置
    換し、そしてR2および／またはR4によつて表わ
    されるかあるいは支持される、２〜５個の炭素原
    子を含有するアルコキシカルボニル基またはベン
    ジルオキシカルボニル基をカルボキシル基で置換
    し、そして得られた生成物を、必要に応じて塩の
    形で、単離することを特徴とする製造方法。 １１ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 一般式 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 のＬ−アラニン誘導体を、一般式 式中R1，R2，R4，Ｘ，ｍおよびｎは前記一般
    式（）において定義したとおりであり、そして
    R6はアミン基の保護基またはグリシルまたはＤ
    −アラニル残基（それらのアミン基は保護基で置
    換されている）を表わす、 のジ−、トリ−またはテトラ−ペプチドと反応さ
    せ、次いでR6によつて表わされるかあるいは支
    持される保護基を水素原子で置換し、そして必要
    に応じて、R1が１〜４個の炭素原子を含有する
    アルコキシ基またはベンジルオキシ基を表わすと
    き、それをヒドロキシル基で置換し、そしてR2
    および／またはR4によつて表わされるかあるい
    は支持される、２〜５個の炭素原子を含有するア
    ルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボ
    ニル基をカルボキシル基で置換し、そして得られ
    た生成物を、必要に応じて塩の形で、単離するこ
    とを特徴とする製造方法。 １２ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）ま
    たはミコバクテリア、ノルカルジアまたはコリネ
    バクテリアのバクテリア壁の構造中に見いだされ
    るようなミコール酸残基を表わし、R1はヒドロ
    キシルまたはアミノ基、１〜４個の炭素原子を含
    有するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を表
    わし；記号R2およびR4は、同一であるかあるい
    は異なり、水素原子、カルボキシルまたはカルバ
    モイル基、アルコキシカルボニル（そのアルキル
    部分は１〜４個の炭素原子を含有する）、ベンジ
    ルオキシカルボニル基またはＮ−カルボニルグリ
    シルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基（１
    −４個の炭素原子を含有するアルキル基またはベ
    ンジル基でエステル化されいてもよい）を表わ
    し、ここでR2およびR4は同時は水素原子を表わ
    すことはできず；R3は水素原子またはグリシル
    またはＤ−アラニル残基を表わし；Ｘはイオウ原
    子を表わし；そしてｍおよびｎは同一であるかあ
    るいは異なり、各々１または２に等しい整数を表
    わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 一般式 RCO−OH 式中Ｒは特許請求の範囲第１項において定義し
    たとおりである、 の酸、またはこの酸の活性化誘導体を、一般式 式中R1，R2，R4，Ｘ，ｍおよびｎは前記一般
    式（）において定義したとおりであり、そして
    R6はアミン基の保護基またはグリシルまたはＤ
    −アラニル残基（それらのアミン基は保護基で置
    換されている）を表わす、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドと反
    応させ、次いでR6によつて表わされるかあるい
    は支持される保護基を水素原子で置換し、そして
    必要に応じて、R1が１〜４個の炭素原子を含有
    するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を表わ
    すとき、それをヒドロキシル基で置換し、そして
    R2および／またはR4によつて表わされるかある
    いは支持される、２〜５個の炭素原子を含有する
    アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
    ボニル基をカルボキシル基で置換し、次いで得ら
    れた生成物を、必要に応じて塩の形で、単離する
    ことを特徴とする製造方法。 １３ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１−４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 一般式 式中R7は水素原子またはメチル基を表わし、
    この場合におけるアミノ酸は、R7がメチルを表
    わすとき、Ｄ型であり、そしてR8はヒドロキシ
    ル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
    基またはベンジルオキシ基を表わす、 のアミノ酸を、一般式 式中Ｒ、Ｘ、ｍおよびｎは前記一般式（）に
    おいて定義したとおりであり、R5はアミン基、
    １〜４個の炭素原子を含有するアルコキシまたは
    ベンジルオキシ基である、R6はアミン基の保護
    基またはグリシルまたはＤ−アラニル残基（それ
    らのアミン基は保護基で置換されている）を表わ
    し、記号R9またはR10の一方はカルボキシル基を
    表わし、そして他方は水素原子、カルボキシルま
    たはカルバモイル基、２〜５個の炭素原子を含有
    するアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
    ルボニル基、またはＮ−カルボニルグリシルまた
    はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基（これら２種
    の基は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
    またはベンジル基でエステル化されている）を表
    わし、ここでR9およびR10の各々がカルボキシル
    基を表わすとき、R6はアミン基の保護基を表わ
    す、 のペプチドと反応させ、次いで、必要に応じて、
    基R5および／またはR8が１〜４個の炭素原子を
    含有するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を
    表わすとき、それらをヒドロキシル基で置換し、
    そして／あるいはR9またはR10によつて表わされ
    るかあるいは支持される、２〜５個の炭素原子を
    含有するアルコキシカルボニル基またはベンジル
    オキシカルボニル基をカルボキシル基で置換し、
    そしてR9によつて表わされるかあるいは支持さ
    れる保護基を水素原子で置換し、次いで得られた
    生成物を、必要に応じて塩の形で、単離すること
    からなる、記号R2および／またはR4が１〜４個
    の炭素原子を含有するアルキル基またはベンジル
    基でエステル化されていてもよいＮ−カルボニル
    グリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基
    を表わす前記一般式（）で表わされる生成物の
    製造方法。 １４ 一般式 式中R7およびR8は特許請求の範囲第１３項に
    おいて定義したとおりである、 のアミノ酸を、一般式 式中Ｒ、Ｘ、ｍおよびｎは特許請求の範囲第１
    ３項において定義したとおりであり、R5は特許
    請求の範囲第１３項において定義したとおりであ
    り、そしてR6はアミン基の保護基を表わす、 の生成物と反応させ、次いで基R6を水素原子で
    置換し、そして必要に応じて、基R5および／ま
    たはR8をヒドロキシル基で置換し、そして得ら
    れた生成物を単離することからなる、記号R2お
    よびR4が同一であり、そしてエステル化されて
    いてもよいＮ−カルボニルグリシルまたはＮ−カ
    ルボニル−Ｄ−アラニル基を表わす、一般式
    （）で表わされる生成物を製造する特許請求の
    範囲第１３項記載の方法。 １５ 一般式 式中R7およびR8は特許請求の範囲第１３項に
    おいて定義したとおりである、 のアミノ酸を、一般式 式中Ｒ、Ｘ、ｍおよびｎは特許請求の範囲第１
    ３項において定義したとおりであり、R5は特許
    請求の範囲第１３項において定義したとおりであ
    り、そしてR6はアミン基の保護基を表わし、記
    号R9またはR10の一方はカルボキシル基を表わ
    し、そして他方は２〜５個の炭素原子を含有する
    アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカ
    ルボニル基を表わす、 の生成物と反応させ、次いでアルコキシカルボニ
    ルまたはベンジルオキシカルボニル基をカルボキ
    シル基で置換した後、一般式 式中R8は上に定義したとおりであり、そして
    R7′は上で使用したアミノ酸の基R7と同一である
    かあるいは異なる、 のアミノ酸と反応させ、次いで基R6を水素原子
    で置換し、そして必要に応じて、基R9またはR10
    をカルボキシル基で置換し、そして基R5およ
    び／またはR8をヒドロキシル基で置換し、そし
    て得られた生成物を、必要に応じて塩の形で、単
    離することからなる、記号R2およびR4が同一で
    あるかあるいは異なり、そしてエステル化されて
    いてもよいＮ−カルボニルグリシルまたはＮ−カ
    ルボニル−Ｄ−アラニル基を表わす一般式（）
    で表わされる生成物を製造する特許請求の範囲第
    １３項記載の方法。 １６ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 一般式 式中R7は特許請求の範囲第１３項において定
    義したとおりであり、そしてR11はアミン基の保
    護基を表わす、 のアミノ酸を、一般式 式中、Ｒ，R1，R2，R4，Ｘ，ｍおよびｎは前
    記一般式(2)において定義したとおりであり、ここ
    でR2およびR4はエステル化されていてもよいＮ
    −カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ
    −アラニル基を同時に表わすことはできない、 のトリ−またはテトラ−ペプチドと反応させ、次
    いで基R11を水素原子で置換し、そして必要に応
    じて、基R1が１〜４個の炭素原子を含有するア
    ルコキシ基またはベンジルオキシ基を表わすと
    き、それをヒドロキシル基で置換し、そしてR2
    および／またはR4によつて表わされる２〜５個
    の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基ま
    たはベンジルオキシカルボニル基をカルボキシル
    基で置換し、次いで得られた生成物を、必要に応
    じて塩の形で、単離することからなる、R3がグ
    リシルまたはＤ−アラニル基を表わす、前記一般
    式（）で表わされる生成物の製造方法。 １７ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、(1) ここでR2およびR4
    が、同一であるかあるいは異なり、各々Ｎ−カ
    ルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−
    アラニル基を表わすとき、R3は水素原子を表
    わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 一般式 式中R1は前記一般式（）において定義した
    とおりであり、R15はアミン基の保護基あるいは
    アミン基がアミン基の保護基または脂肪酸基によ
    り置換されているＬ−アラニル残基を表わし、Ｙ
    はヒドロキシルまたはアミノ基、１〜４個の炭素
    原子を含有するアルコキシ基、ベンジルオキシ
    基、またはＮ−グリシルまたはＮ−Ｄ−アラニル
    基（これらの２種の基は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキルまたはベンジル基でエステル化さ
    れていてもよい）を表わし、そしてZ2は基−SH、
    フツ素原子以外のハロゲン原子またはトルエンス
    ルホニルまたはメタンスルホニル基の如き反応性
    エステル基を表わす、 の生成物を、一般式 式中X1は水素原子、アミン基の保護基あるい
    はアミン基がアミン基の保護基で置換されていて
    もよいグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し、Y1はヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子
    を含有するアルコキシ基、ベンジルオキシ基また
    はエステル化されていてもよいＮ−グリシルまた
    はＮ−Ｄ−アラニル基を表わし、そしてZ2′はZ2
    と同じ定義を有し、ここで記号Z2またはZ2′の一
    方は−SHを表わし、そしてZ2′がトルエンスルホ
    ニルまたはメタンスルホニル基を表わすとき、
    X1はグリシルまたはＤ−アラニル残基と異なる、 の生成物と反応させ、次いでR15がアミン基の保
    護基を表わすとき、この保護基を水素原子で置換
    し、そしてアミン基が脂肪酸残基またはアミン基
    の保護基で置換されているＬ−アラニン誘導体を
    反応させ、そして、後者の場合において、Ｒが前
    記一般式（）において定義したとおりである一
    般式RCOOHの脂肪酸を、この保護基の除去後、
    反応させるか、あるいは、R15がアミン基がアミ
    ン基の保護基で置換されているＬ−アラニル残基
    を表わすとき、式RCOOHの脂肪酸を、この保護
    基の除去後、反応させ、次いで必要に応じて、
    R1，Ｙ，X1およびY1によつて表わされるかある
    いは支持される保護基を、この分子の残部に影響
    を及ぼさないで、除去し、そして得られた生成物
    を、必要に応じて塩の形で、単離することからな
    る、前記一般式（）で表わされる生成物の製造
    方法。 １８ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 適当な支持体に、一般式 式中Ｘ，ｍおよびｎは前記一般式（）におい
    て定義したとおりであり、記号R2またはR4の一
    方はカルボキシル、Ｎ−カルボニルグリシルまた
    はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わし、そ
    して他方は水素原子、カルバモイル基、２〜５個
    の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、またはＮ−カルボニ
    ルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル
    基（これらの２種の基は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基またはベンジル基でエステル化
    されている）を表わし、R16はアミン基の保護基
    あるいはアミン基がアミン基の保護基で置換され
    ているグリシルまたはＤ−アラニル基を表わし、
    そしてR17はアミン基の保護基を表わし、ここで
    R16およびR17によつて表わされるかあるいは支
    持される保護基は異なる、のアミノ酸またはペプ
    チドを固定し、次いで、R17により保護されたア
    ミン基をアンブロツクした後、アミン基およびα
    −カルボキシル基が適当に保護されているＤ−グ
    ルタミン酸、すなわち、一般式 式中R18はR16と異なるアミン基の保護基を表
    わし、そしてR5はアミノ基、１〜４個の炭素原
    子を含有するアルコキシ基またはベンジルオキシ
    基を表わす、 の生成物を縮合をさせ、次いでR16に影響を及ぼ
    さないでR18により保護されたアミン基をアンブ
    ロツクしたのち、一般式 式中R14はR16と異なるアミン基の保護基を表
    わす、 のＬ−アラニン誘導体を縮合させ、次いでR14に
    より保護されたアミン基をアンブロツクした後、
    一般式 RCO−OH 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 の酸を縮合させ、次いで得られた生成物をその支
    持体から分離し、そして必要に応じて、アミン基
    およびカルボキシル基の保護基を除去し、そして
    得られた生成物を、必要に応じて塩の形で、単離
    することを特徴とする製造方法。 １９ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 適当な支持体に、一般式 式中Ｘ、ｍおよびｎは前記一般式（）におい
    て定義したとおりであり、記号R2またはR4の一
    方はカルボキシル、Ｎ−カルボニルグリシルまた
    はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わし、そ
    して他方は水素原子、カルバモイル基、２〜５個
    の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、またはＮ−カルボニ
    ルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル
    基（これらの２種の基は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基またはベンジル基でエステル化
    されている）を表わし、R16はアミン基の保護基
    あるいはアミン基がアミン基の保護基で置換され
    ているグリシルまたはＤ−アラニル基を表わし、
    そしてR17はアミン基の保護基を表わし、ここで
    R16およびR17によつて表わされるかあるいは支
    持される保護基は異なる、 のアミノ酸またはペプチドを固定し、次いでR17
    により保護されたアミン基をアンブロツクした
    後、一般式 式中R18はR16と異なるアミン基の保護基を表
    わし、そしてR5はアミノ基、１〜４個の炭素原
    子を含有するアルコキシ基またはベンジルオキシ
    基を表わす、 のグルタミン酸誘導体を縮合させ、次いでR18で
    保護されたアミン基をR16に影響を及ぼさずにし
    たアンブロツクした後、一般式 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 のＬ−アラニン誘導体を縮合させ、次いで得られ
    た生成物をその支持体から分離し、必要に応じ
    て、アミン基およびカルボキシル基の保護基を除
    去し、そして得られた生成物を、必要に応じて塩
    の形で、単離することを特徴とする製造方法。 ２０ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 適当な支持体に、一般式 式中Ｘ、ｍおよびｎは前記一般式（）におい
    て定義したとおりであり、記号R2またはR4の一
    方はカルボキシル、Ｎ−カルボニルグリシルまた
    はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わし、そ
    して他方は水素原子、カルバモイル基、２〜５個
    の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、またはＮ−カルボニ
    ルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル
    基（これらの２種の基は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基またはベンジル基でエステル化
    されている）を表わし、R16はアミン基の保護基
    あるいはアミン基がアミン基の保護基で置換され
    ているグリシルまたはＤ−アラニル基を表わし、
    そしてR17はアミン基の保護基を表わし、ここで
    R16およびR17によつて表わされるかあるいは支
    持される保護基は異なる、 のアミノ酸またはペプチドを固定し、次いで、
    R17により保護されたアミン基をアンブロツクし
    た後、一般式 式中R5はアミン基、１〜４個の炭素原子を含
    有するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を表
    わす、そしてR19は脂肪酸残基またはR16によつ
    て表わされるかあるいは支持される保護基と異な
    るアミン基の保護基を表わす、 のジペプチドを縮合させ、そしてR19がアミン基
    の保護基を表わすとき、一般式 RCO−OH 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 の酸を、R19により保護されたアミン基をアンブ
    ロツクした後、反応させ、次いで得られた生成物
    をその支持体から分離し、必要に応じて、アミン
    基およびカルボキシル基の保護基を除去し、そし
    て得られた生成物を、必要に応じて塩の形で単離
    することを特徴とする製造方法。 ２１ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されて
    もよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時に
    水素原子を表わすことはできず；R3は水素原子
    またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 適当な支持体に、一般式 式中Ｘ、ｍおよびｎは前記一般式（）におい
    て定義したとおりであり、記号R2またはR4の一
    方はカルボキシル、Ｎ−カルボニルグリシルまた
    はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わし、そ
    して他方は水素原子、カルバモイル基、２〜５個
    の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、またはＮ−カルボニ
    ルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル
    基（これらの２種の基は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基またはベンジル基でエステル化
    されている）を表わし、R5はアミノ基、１〜４
    個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはベン
    ジルオキシ基を表わす、R16はアミン基の保護基
    あるいはアミン基がアミン基の保護基で置換され
    ているグリシルまたはＤ−アラニル基を表わし、
    そしてR17はアミン基の保護基を表わし、ここで
    R16およびR17によつて表わされるかあるいは支
    持される保護基は異なる、そしてR20はR16によ
    つて表わされるかあるいは支持される保護基と異
    なるアミン基の保護基を表わす、 のペプチドを固定し、次いでR20により保護され
    たアミン基をアンブロツクした後、一般式 式中R14はR16と異なるアミン基の保護基を表
    わす、 のＬ−アラニン誘導体を縮合させ、次いでR14に
    より保護されたアミン基をアンブロツクした後、
    一般式 RCO−OH 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 の酸を縮合させ、次いで得られた生成物をその支
    持体から分離し、そして必要に応じて、アミン基
    およびカルボキシル基の保護基を除去し、そして
    得られた生成物を、必要に応じて塩の形で、単離
    することを特徴とする製造方法。 ２２ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 適当な支持体に、一般式 式中Ｘ、ｍおよびｎは前記一般式（）におい
    て定義したとおりであり、記号R2またはR4の一
    方はカルボキシル、Ｎ−カルボニルグリシルまた
    はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わし、そ
    して他方は水素原子、カルバモイル基、２〜５個
    の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、またはＮ−カルボニ
    ルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル
    基（これらの２種の基は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基またはベンジル基でエステル化
    されている）を表わし、R5はアミノ基、１〜４
    個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはベン
    ジルオキシ基を表わす、R16はアミン基の保護基
    あるいはアミン基がアミン基の保護基で置換され
    ているグリシルまたはＤ−アラニル基を表わし、
    そしてR17はアミン基の保護基を表わし、ここで
    R16およびR17によつて表わされるかあるいは支
    持される保護基は異なる、そしてR20はR16によ
    つて表わされるかあるいは支持される保護基と異
    なるアミン基の保護基を表わす、 のペプチドを固定し、次いでR20により保護され
    たアミン基をアンブロツクした後、一般式 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 のＬ−アラニン誘導体を縮合させ、次いで得られ
    た生成物をその支持体から分離し、そして適当な
    らば、アミン基およびカルボキシル基を除去し、
    そして得られた生成物を、必要に応じて塩の形
    で、単離することを特徴とする製造方法。 ２３ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよじｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 適当な支持体に、一般式 式中Ｘ、ｍおよびｎは前記一般式（）におい
    て定義したとおりであり、記号R2またはR4の一
    方はカルボキシル、Ｎ−カルボニルグリシルまた
    はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わし、そ
    して他方は水素原子、カルバモイル基、２〜５個
    の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、またはＮ−カルボニ
    ルグリシルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル
    基（これらの２種の基は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基またはベンジル基でエステル化
    されている）を表わし、R5はアミノ基、１〜４
    個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはベン
    ジルオキシ基を表わす、R16はアミン基の保護基
    あるいはアミン基がアミン基の保護基で置換され
    ているグリシルまたはＤ−アラニル基を表わし、
    そしてR17はアミン基の保護基を表わし、ここで
    R16およびR17によつて表わされるかあるいは支
    持される保護基は異なる、R21はR16によつて表
    わされるかあるいは支持される保護基と異なる保
    護基を表わす、 のペプチドを固定し、次いでR21で保護されたア
    ミン基をアンブロツクした後、一般式 RCO−OH 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 の酸を縮合させ、次いで得られた生成物をその支
    持体から分離し、必要に応じて、アミン基および
    カルボキシル基の保護基を除去し、そして得られ
    た生成物を、必要に応じて塩の形で、単離するこ
    とを特徴とする製造方法。 ２４ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその塩の製造方法であつて、 適当な支持体に、アミン基が保護されているグ
    リシンまたはＤ−アラニンを固定し、次いでアミ
    ン基をアンブロツクした後、一般式 式中Ｘ、ｍおよびｎは前記一般式（）におい
    て定義したとおりであり、記号R2またはR4の一
    方はカルボキシル基を表わし、他方は水素原子ま
    たはカルバモイル基、２〜５個の炭素原子を含有
    するアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
    ルボニル基、またはＮ−カルボニルグリシルまた
    はＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基（これらの２
    種の基は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    基またはベンジル基でエステル化されている）を
    表わし、R16はアミン基の保護基あるいはアミン
    基がアミン基の保護基で置換されているグリシル
    またはＤ−アラニル基を表わし、そしてR22は
    R16によつて表わされる保護基と異なるアミン基
    の保護基を表わす、 のアミノ酸またはペプチドを縮合させ、次いで
    R22によつて保護されたアミン基をアンブロツク
    した後、 (a) アミン基およびα−カルボキシル基が適当
    に保護されているＤ−グルタミン酸、すなわ
    ち、一般式 式中R18はR16と異なるアミン基の保護基を表
    わし、そしてR5はアミノ基、１〜４個の炭素原
    子を含有するアルコキシ基またはベンジルオキシ
    基を表わす、 の生成物を縮合をさせ、次いでR16に影響を及ぼ
    さないでR18により保護されたアミン基をアンブ
    ロツクしたのち、一般式 式中R14はR16と異なるアミン基の保護基を表
    わす、 のＬ−アラニン誘導体を縮合させ、次いでR14に
    より保護されたアミン基をアンブロツクした後、
    一般式 RCO−OH 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 の酸を縮合させ、次いで得られた生成物をその支
    持体から分離し、そして必要に応じて、アミン基
    およびカルボキシル基の保護基を除去するか、 (b) 一般式 式中R18はR16と異なるアミン基の保護基を表
    わし、そしてR5はアミノ基、１〜４個の炭素原
    子を含有するアルコキシ基またはベンジルオキシ
    基を表わす、 のグルタミン酸誘導体を縮合させ、次いでR18で
    保護されたアミン基をR16に影響を及ぼさずにし
    たアンブロツクした後、一般式 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 のＬ−アラニン誘導体を縮合させ、次いで得られ
    た生成物をその支持体から分離し、必要に応じ
    て、アミン基およびカルボキシル基の保護基を除
    去するか、 (c) 一般式 式中R5はアミン基、１〜４個の炭素原子を含
    有するアルコキシ基またはベンジルオキシ基を表
    わす、そしてR19は脂肪酸残基またはR16によつ
    て表わされるかあるいは支持される保護基と異な
    るアミン基の保護基を表わす、 のジペプチドを縮合させ、そしてR19がアミン基
    の保護基を表わすとき、一般式 RCO−OH 式中Ｒは前記一般式（）において定義したと
    おりである、 の酸を、R19により保護されたアミン基をアンブ
    ロツクした後、反応させ、次いで得られた生成物
    をその支持体から分離し、必要に応じて、アミン
    基およびカルボキシル基の保護基を除去し、次い
    で得られた生成物を、必要に応じて塩の形で、単
    離することからなる、記号R2またはR4の一方が
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基を表わし、他方が水素原子、カル
    ボキシルまたカルバモイル基、２〜５個の炭素原
    子を含有するアルコキシカルボニル基、ベンジル
    オキシカルボニル基、またはＮ−カルボニルグリ
    シルまたはＮ−カルボニル−Ｄ−アラニル基（こ
    れらの２種の基は１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されて
    いてもよい）を表わす前記一般式（）で表わさ
    れる生成物を製造する方法。 ２５ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその非毒性塩を、活性成分として、製薬学的に
    許容される担体または希釈剤と一緒に含有してな
    る、ヒト及び獣医学の治療において、ワクチン補
    助薬として使用するための製薬学的組成物。 ２６ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその非毒性塩を、活性成分として、製薬学的に
    許容される担体または希釈剤と一緒に含有してな
    る、ヒト及び獣医学の治療において、抗感染薬と
    して使用するための製薬学的組成物。 ２７ 一般式（） 式中RCO−は脂肪酸残基を表わし、ここでＲ
    は１〜44個の炭素原子を含有するアルキル基（こ
    れはヒドロキシル基で置換されていてもよい）ま
    たは２〜29個の炭素原子を含有するアルケニル基
    （これは１より多い二重結合を含有している）を
    表わし、R1はヒドロキシルまたはアミノ基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基または
    ベンジルオキシ基を表わし；記号R2およびR4は、
    同一であるかあるいは異なり、水素原子、カルボ
    キシルまたはカルバモイル基、アルコキシカルボ
    ニル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を
    含有する）、ベンジルオキシカルボニル基または
    Ｎ−カルボニルグリシルまたはＮ−カルボニル−
    Ｄ−アラニル基（１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基またはベンジル基でエステル化されい
    てもよい）を表わし、ここでR2およびR4は同時
    に水素原子を表わすことはできず；R3は水素原
    子またはグリシルまたはＤ−アラニル残基を表わ
    し；Ｘはイオウ原子を表わし；そしてｍおよびｎ
    は同一であるかあるいは異なり、各々１または２
    に等しい整数を表わす、 (1) ここでR2およびR4が、同一であるかあるい
    は異なり、各々Ｎ−カルボニルグリシルまたは
    Ｎ−カルボニル−Ｄ−アラニル基を表わすと
    き、R3は水素原子を表わし、 (2) ここで、 (a) グルタミン酸へ結合したアラニンはＬ型で
    あり (b) グルタミン酸はＤ型であり、そして (c) ｍおよびｎが１に等しいときのランチオニ
    ン、ｍおよびｎが異なるときのシスタチオニ
    ン、ｍおよびｎが２に等しいときのホモラン
    チオニンは、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ（ラセミ）またはＤ，Ｌ（メソ）型または
    Ｌ／メソまたはＤ／メソ混合物の形であり、
    そして (d) 記号R2またはR4の一方が水素原子を表わ
    し、ｍおよびｎが１に等しいときのチアリジ
    ンはＬ，ＤまたはＤ，Ｌ型である、 のトリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチドまた
    はその非毒性塩を、活性成分として、製薬学的に
    許容される担体または希釈剤と一緒に含有してな
    る、ヒト及び獣医学の治療において、抗腫瘍薬と
    して使用するための製薬学的組成物。
JP56202632A 1980-12-19 1981-12-17 Tri-, tetra- and penta-peptides, manufacture and composition containing them Granted JPS57154151A (en)

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