JPH0159276B2 - - Google Patents

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JPH0159276B2
JPH0159276B2 JP55087707A JP8770780A JPH0159276B2 JP H0159276 B2 JPH0159276 B2 JP H0159276B2 JP 55087707 A JP55087707 A JP 55087707A JP 8770780 A JP8770780 A JP 8770780A JP H0159276 B2 JPH0159276 B2 JP H0159276B2
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alanyl
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carbon atoms
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JP55087707A
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JPS5636440A (en
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Bushiodon Jan
Fuaruju Danieru
Jeemu Kuroodo
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Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
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Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of JPS5636440A publication Critical patent/JPS5636440A/ja
Publication of JPH0159276B2 publication Critical patent/JPH0159276B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫刺激（immunostimulant）活
性を有する新規なテトラペプチドおよびペンタペ
プチド、それらの製造およびそれらを含有する組
成物に関する。 バクテリア壁、たとえば、ミコバクテリアの壁
は、Ｎ―アセチルムラミン酸から形成されたペプ
チドグリカンから本質的になり、それに序列Ｌ―
Ala―Ｄ―Glu―DAPが固定されている：Alaは
アラニンを表わし、Gluはグルタミン酸を表わ
し、そしてDAPはジアミノピメリン酸を表わす。
さらに、バクテリア壁は非常に脂質に富んでお
り、それらのあるものは遊離であり、そして抽出
することができ、そしてそれらの他のものは壁の
構造物へ結合しており、そしてミコリン酸（α―
分枝およびβ―ヒドロキシル巨大（giant）脂肪
酸）からなる。細胞壁の成分はペプチドグリカン
およびアラビノガラクタンミコレートから構成さ
れた共有結合構造を形成し、それらはホスホジエ
ステル結合により互いに結合している。これらの
バクテリア壁は、鉱油または植物油と会合し、生
理学的溶液中に懸濁した後投与されるとき、全細
胞の生物学的性質のほとんどを有する。 序列Ｌ―Ala―Ｄ―GluまたはＬ―Ser―Ｄ―
Glu（式中Serはセリンを表わす）を含有し、そし
て免疫学的助剤としてかつ抗感染剤として有効
な、Ｎ―アセチルムラミン酸と結合した、ペプチ
ドは、英国特許明細書1496332および1496333なら
びにベルギー国特許明細書852348および852349に
記載されている。 “Ｄ”ワツクスを含有するミコバクテリウムか
ら単離されたヘプタペプチドサツカライドと脂肪
酸との結合から生じ、次式で表わすことができる
生成物は、英国特許明細書1525763に記載されて
いる： 式中、とくに、NAGはＮ―アセチルグルコサ
ミンを表わし、NAMはＮ―アセチルムラミン酸
を表わし、そしてＲは９〜17個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす。これらの生成物は抗生
物質の製造および遅延された過感作の相剰作用の
ための免疫学的補助薬であり、単独で作用でき
る、すなわち、それらを油状溶液の形態で投与す
る必要がない。 すべてのこれらの生成物はＮ―アセチルムラミ
ン酸の存在により特徴づけられ、これは、
Kasumoto et al．、Tetrahedron Letters、
49、4899（1978）によれば、免疫学的活性に関連
すると考えられる。 今回、ある種のテトラペプチドおよびペンタペ
プチドは顕著な補助剤および免疫刺激剤の性質
を、Ｎ―アセチルムラミン酸の不存在にかかわら
ず、有することが発見された。さらに、これらの
化合物は、よく定義され、治療学的使用に要求さ
れる純度で容易に得ることができる。 したがつて、本発明によれば、一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
ルカノイル基を表わし、 R1はヒドロキシ基またはアミノ基を表わし、
R2はカルボキシル基、Ｎ―カルボニルグリシン
基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン基を表わ
し、R3は水素原子、グリシル部分又はアラニル
部分を表わし、該グリシル部分又はアラニル部分
のアミノ基はシクロヘキシル基で置換されていて
もよい炭素数１〜45のアルカノイル基で置換され
ていてもよく、そして、 R4は水素原子又はカルバモイル基を表わし、
ここで記号R2およびR3の少なくとも１つはグリ
シル部分またはＤ―アラニル部分あるいはグリシ
ル部分もしくはＤ―アラニル部分を含有する基を
表わし、記号ＲおよびR3の少なくとも１つはシ
クロヘキシル基で置換されていてもよい炭素数１
〜45のアルカノイル基またはシクロヘキシル基で
置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイ
ル基を含有する部分を表わし、そしてグルタミン
酸部分へ結合したアラニン部分はＬ型であり、グ
ルタミン酸部分はＤ型であり、リジン部分は、記
号R4が水素原子を表わすとき、Ｌ型であり、そ
して２，６―ジアミノピメラミン酸部分は、R4
がカルバモイル基を表わすとき、Ｄ，Ｄ、Ｌ，
Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ体）またはＤ，Ｌ（メ
ソ）型である、 のテトラペプチド、およびそれらの塩、が提供さ
れる。 この明細書において、アルキル基およびアルコ
キシ、アルコキシカルボニルおよびアルカノイル
基のアルキル部分は直鎖または分枝鎖であること
ができる。 本発明の１つの面によれば、一般式のペプチ
ドはペプチド合成において一般に用いられている
方法に従つて得ることができる。種々の反応は、
反応に参加してはならないアミノ基またはカルボ
ン酸基を適当な保護基で保護（block）した後、
実施し、次いで適当ならば、これらの基を脱保護
（unblock）する。 本発明の１つの面によれば、一般式のペプチ
ドは、一般式 式中R5は水素原子、シクロヘキシル基で置換
されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基
（以下において、単に脂肪酸残基と記載する）ま
たはアミノ保護基たとえば、ベンジルオキシカル
ボニル基またはｔ―ブトキシカルボニル基を表わ
し、R6は水素原子またはメチル基を表わし、ア
ラニン部分は、R6がメチルを表わすとき、Ｄ型
であり、R′はヒドロキシ基または１〜４個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし、該アル
コキシ基はフエニル基またはニトロフエニル基で
置換されていてもよい、 のアミン酸を、一般式 式中R4は上記に定義したとおりであり、R7は
脂肪酸残基またはアミノ保護基たとえばベンジル
オキシカルボニル基またはｔ―ブトキシカルボニ
ル基を表わし、R8はヒドロキシ基、アミノ基ま
たは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基
を表わし、該アルコキシ基はフエニル基またはニ
トロフエニル基で置換されていてもよく、記号
R9はカルボキシ基、アルコキシカルボイル基、
Ｎ―カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル
―Ｄ―アラニン基を表わし、該アルコキシカルボ
ニル基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含
有し、フエニル基またはニトロフエニル基で置換
されていてもよく、該Ｎ―カルボニルグリシンま
たはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン基は１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル基でエステル化す
ることにより保護されていてもよく、該アルキル
基はフエニル基またはニトロフエニル基で置換さ
れていてもよく、そしてR10は水素原子、アミノ
保護基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基
またはｔ―ブトキシカルボニル基、グリシル部分
またはＤ―アラニル部分を表わし、該グリシル部
分またはＤ―アラニル部分のアミン基は脂肪酸残
基またはアミノ保護基、たとえば、ベンジルオキ
シカルボニル基またはｔ―ブトキシカルボニル基
により置換されていてもよく、ここで基R7およ
びR10の少なくとも１つは脂肪酸残基を表わすか
あるいはそれを含有し、R4およびR9が上に定義
した通りであるとき、R10は水素原子を表わし、
そしてR9がカルボキシ基を表わすとき、R10はア
ミノ保護基、グリシル部分またはＤ―アラニル部
分を表わし、該グリシル部分またはＤ―アラニル
部分のアミン基は脂肪酸残基またはアミノ保護基
で置換されている、 のトリペプチドまたはテトラペプチドと反応さ
せ、次いで、適当ならば、基R5、R7および／ま
たはR10がアミノ保護基を表わすかあるいは含有
するとき、該アミノ保護基を水素原子で置換し、
必要に応じて基R′およびR8（それらがフエニル基
またはニトロフエニル基で置換されていてもよい
１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表
わすとき）をヒドロキシ基で置換し、そして基
R9がアルコキシカルボニル基を表わすかあるい
は含有し、該アルコキシカルボニル基のアルキル
部分が１〜４個の炭素原子を含有し、該アルキル
部分がフエニル基またはニトロフエニル基で置換
されていてもよいとき、必要に応じて該アルコキ
シカルボニル基をカルボキシ基で置換することに
よつて製造される。 さらに詳しくは、Ｒ、R1およびR3が上に定義
した通りであり、そして記号R2がＮ―カルボニ
ルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニ
ン基を表わす一般式のペプチドは、R6および
R′が上に定義した通りであり、そしてR5が水素
原子を表わす一般式のアミノ酸、すなわち、一
般式 式中R′およびR6は上に定義した通りである、 のアミノ酸を、一般式 式中R4およびR7は上に定義した通りであり、
R′8はアミノ基または１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシ基を表わし、該アルコキシ基はフ
エニル基またはニトロフエニル基で置換されてい
てもよく、記号R′9はカルボキシ基を表わし、そ
してR′10はアミノ保護基、グリシル部分またはＤ
―アラニル部分を表わし、該グリシル部分または
Ｄ―アラニル部分のアミン基は脂肪酸残基または
アミノ保護基で置換されており、ここで記号R7
およびR′10の少なくとも１つは脂肪酸残基を表わ
すかあるいは含有する、 のトリペプチドまたはテトラペプチドと反応さ
せ、次いで、適当ならば、基R7またはR′10がアミ
ノ保護基を表わすかあるいは含有するとき、該ア
ミノ保護基を水素原子で置換し、必要に応じて、
基R′および／またはR′8を、それらが１〜４個の
炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、該ア
ルコキシ基がフエニル基またはニトロフエニル基
で置換されていてもよいとき、ヒドロキシ基で置
換することによつて製造される。 一般に、ペプチドの遊離のカルボン酸基は、そ
れを一般式Ａのアミノ酸と反応させる前に、活
性化することが必要である。好ましくは、一般式
Ａのペプチドの活性化誘導体は、アルキルハロ
ゲノホルメート、たとえば、イソブチルクロロホ
ルメートを一般式Ａのペプチドと反応させるこ
とによつてその場で製造された混合無水物であ
る。一般式のペプチドの活性化誘導体と一般式
Ａとの反応は、有機溶媒、たとえば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエ
ンまたはジメチルホルムアミド中で、あるいは水
性有機媒体中で、塩基（無機塩基、たとえば、水
素化ナトリウム、あるいは有機塩基、たとえば、
トリエチルアミン）の存在で、−10℃〜＋30℃の
間の温度において一般に実施する。 適当ならば、R7、R10またはR′10が表わすかあ
るいは含有する保護基の水素原子による置換、保
護基R8、R′8およびR′のヒドロキシ基による置換
およびR9が表わすかあるいは含有するアルコキ
シカルボニル基のカルボキシ基による置換に、用
いる既知の方法は、既知の方法に従い、保護基の
性質に依存して、実施できる。とくに有利には、
種々の置換が単一工程において実施できるよう
に、基R7、R10またはR′10、R8、R′8、R′および
R9を選択する。たとえば、R7、R10またはR′10は
ベンジルオキシカルボニル基を表わすかあるいは
含有し、そして記号R8、R′8、R′およびR9はベン
ジルオキシ基またはベンジルオキシカルボニル基
を表わすかあるいは含有し、そしてこれらの条件
下で、これらの基の水素原子による、あるいはヒ
ドロキシ基またはカルボキシ基による置換は、特
定の場合に依存して、水添分解により実施し、こ
の反応は適当な有機溶媒、たとえば、酢酸（適当
ならば、他の有機溶媒、たとえば、メタノールと
混合して）中で、あるいは水性有機溶媒中で、触
媒、たとえば、木炭担持パラジウムの如きパラジ
ウム、の存在で、20℃程度の温度においてかつ
760mmHg程度の圧力のもとに実施する。しかしな
がら、これらの基の１または２以上を他の基に影
響を及ぼさないで除去することが必要なことがあ
る。この場合において、アミノ保護基の１つは、
たとえば、ｔ―ブトキシカルボニル基（これは酸
加水分解により除去できる）であることができ、
他は、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基
（これは水添分解により除去できる）であること
ができ、そして酸基の保護基の１つは、たとえ
ば、メチル基またはｔ―ブチル基（これらは酸加
水分解または塩基加水分解により除去できる）で
あることができ、他は、たとえば、ベンジル基
（これは水添分解により除去できる）であること
ができる。 さらに詳しくは、Ｒ、R1、R2およびR4が上に
定義したとおりであり、そしてR3がグリシル部
分またはＤ―アラニル部分を表わし、該グリシル
部分またはＤ―アラニル部分のアミン基が脂肪酸
残基で置換されていてもよい一般式のペプチド
は、R6が上に定義した通りであり、R5が脂肪酸
残基またはアミノ保護基を表わし、そしてR′が
ヒドロキシ基を表わす一般式のアミノ酸、すな
わち、一般式 式中、R6は上に定義した通りであり、そして
R′5は脂肪酸残基またはアミノ保護基を表わす、 のアミノ酸を、一般式 式中R4、R7、R8およびR9は上に定義した通り
であり、ここで記号R′5およびR7の少なくとも１
つは脂肪酸残基を表わす、 のトリペプチドまたはテトラペプチドと反応さ
せ、次いで、適当ならば、基R′5またはR7を、そ
れがアミノ保護基を表わすとき、水素原子で置換
し、必要に応じて基R8を、それが１〜４個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし、該アル
コキシ基がフエニル基またはニトロフエニル基で
置換されていてもよいとき、ヒドロキシ基で置換
し、そして基R9がアルコキシカルボニル基を表
わすかあるいは含有し、該アルコキシカルボニル
基のアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有
し、フエニル基またはニトロフエニル基で置換さ
れていてもよいとき、必要に応じて該アルコキシ
カルボニル基をカルボキシ基で置換することによ
つて製造される。 一般に、一般式Ｂのアミノ酸のカルボン酸基
は、それを一般式Ｂのペプチドと反応させる前
に、活性化することが必要である。一般に、一般
式Ｂのアミノ酸の活性化誘導体は、アルキルハ
ロゲノホルメート（たとえば、イソブチルホルメ
ート）を一般式Ｂのアミノ酸と反応させること
によつてその場で製造した混合無水物である。一
般式Ｂのアミノ酸の活性化誘導体と一般式Ｂ
のペプチドとの反応は、有機溶媒、たとえば、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
トルエンまたはジメチルホルメート中で、あるい
は水性有機媒体中で、塩基（無機塩基、たとえ
ば、水酸化ナトリウム、または有機塩基、たとえ
ば、トリエチルアミン）の存在で、−10℃〜＋30
℃の温度において実施する。 一般式Ｂの酸を使用するとき、縮合反応は一
般に縮合剤、たとえば、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在で一般に実施し、この反応は有機
溶媒、たとえば、塩化メチレンまたはジメチルホ
ルムアミド中で−10℃〜＋30℃の温度において実
施する。 保護基R′5またはR7の水素原子による置換、保
護基R8のヒドロキシ基による置換およびR9が表
わすかあるいは含有するアルコキシカルボニル基
のカルボキシ基による置換は、特定の場合に依存
して、既知の方法に従い、これらの基の性質に依
存して実施できる。これらの置換は前記の条件下
で実施することは、とくに有利である。 本発明のほかの面に従えば、一般式のペプチド
は、一般式 式中R7およびR′8は上に定義したとおりであ
る、 のジペプチドを、一般式 式中R4、R9およびR′10は上に定義した通りで
あり、記号R9およびR′10の少なくとも１つは上に
定義したグリシル部分またはＤ―アラニル部分を
表わすかあるいは含有し、そして記号R7および
R′10の少なくとも１つは脂肪酸残基を表わすかあ
るいは含有する、 のジペプチドまたはトリペプチドと反応させ、次
いで、適当ならば、基R7またはR′10がアミノ保護
基を表わすかあるいは含有するとき、該アミノ保
護基を水素原子で置換し、必要に応じて、基R′8
またはR9がアルコキシ基またはアルコキシカル
ボニル基を表わすかあるいは含有し、該アルコキ
シカルボニル基のアルキル部が１〜４個の炭素原
子を含有し、フエニル基またはニトロフエニル基
で置換されていてもよいとき、該アルコキシ基ま
たはアルコキシカルボニル基をヒドロキシ基また
はカルボキシ基で置換することによつて、製造さ
れる。 一般に、一般式のジペプチドの遊離酸基は、
それを一般式のペプチドと反応させる前に、活
性化することが必要である。好ましくは、一般式
のジペプチドの活性化誘導体はアルキルハロゲ
ノホルメート、たとえば、イソブチルクロロホル
メートとの反応によりその場で製造した混合無水
物である。これらの条件下で、一般式のジペプ
チドと一般式のペプチドとの反応は、一般式
のアミノ酸と一般式のトリペプチドとの反応に
ついて前述したように実施する。 適当ならば、R7またはR′10が表わすかあるいは
含有する保護基の水素原子による置換およびR′8
またはR9が表わす保護基のヒドロキシ基または
カルボキシ基による置換は、上に示した既知の方
法に従い実施する。 一般式 式中R7は上に定義した通りである、 のＬ―アラニン誘導体および一般式 式中R4、R8、R9およびR′10は上に定義した通
りであり、記号R4、R9およびR′10の少なくとも
１つは上に定義したグリシル部分またはＤ―アラ
ニル部分を表わすかあるいは含有し、そして記号
R7およびR′10の少なくとも１つは脂肪酸残基を表
わすかあるいは含有する、 のトリペプチドまたはテトラペプチドは、後述す
る方法によつて製造され、次いで、適当ならば、
基R7またはR′10がアミノ保護基を表わすかあるい
は含有するとき、該アミノ保護基を水素原子で置
換し、必要に応じて、基 R8またはR9によつて表わされるか又は含有され
るアルコキシ基またはアルコキシカルボニル基
（該アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分は
１〜４個の炭素原子を含有し、そしてフエニル基
またはニトロフエニル基で置換されていてもよ
い）はヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換さ
れるが、例えば後述する一般式およびの化合
物の製造に有用である。 本発明のほかの面によれば、一般式のペプチ
ドは、一般式 R″−CO−OH 式中R″−CO−は脂肪酸残基を表わす、 の酸またはその活性化誘導体を、一般式 式中R4、R8、R9およびR10は上に定義した通り
であり、そしてR11は水素原子、脂肪酸残基また
はアミノ保護基を表わし、ここで記号R9および
R10の少なくとも１つは上に定義したグリシル部
分またはＤ―アラニル部分を表わすかあるいは含
有し、記号R10およびR11の少なくとも１つは水
素原子を表わすか、あるいはR10の場合におい
て、アミン基が遊離であるグリシル基またはＤ―
アラニル基を表わし、そして基10およびR11の１
つが脂肪酸残基を表わすかあるいは含有すると
き、その残基と残基R″−CO−は同じであるかあ
るいは異なることができる、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドと反応さ
せ、次いで、適当ならば、基R10またはR11がア
ミノ保護基を表わすかあるいは含有するとき、該
アミノ保護基を水素原子で置換し、必要に応じて
基R8またはR9がアルコキシ基またはアルコキシ
カルボニル基を表わすかあるいは含有し、該アル
コキシカルボニル基のアルキル部分が１〜４個の
炭素原子を含有し、フエニル基またはニトロフエ
ニル基で置換されていてもよいとき、該アルコキ
シ基または該アルコキシカルボニル基をヒドロキ
シ基またはカルボキシ基で置換することによつて
製造される。 一般式において、記号R8がアミノ基または
アルコキシ基を表わし、該アルコキシ基が１〜４
個の炭素原子を含有し、フエニル基またはニトロ
フエニル基で置換されていてもよく、そして記号
R9がＮ―カルボニルグリシン残基、Ｎ―カルボ
ニル―Ｄ―アラニン残基、またはアルコキシカル
ボニル基を表わし、該Ｎ―カルボニルグリシン残
基または該Ｎ―カルボニル―Ｄ―アラニン残基が
１〜４個の炭素原子を含有しフエニル基またはニ
トロフエニル基で置換されていてもよいアルキル
基でエステル化されており、一般式の酸と一般
式のペプチドとの反応は一般に縮合剤、たとえ
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在で実
施し、この反応は有機溶媒、たとえば、塩化メチ
レンまたはジメチルホルムアミド中で、−10℃〜
＋30℃の温度において実施する。 一般式において、記号R8の１つがヒドロキ
シを表わすかあるいは含有し、そしてR9がカル
ボキシ基を表わすかあるいは含有するとき、一般
式の酸は、それを一般式のテトラペプチドま
たはペンタペプチドと反応させる前に、活性化す
ることが必要である。アルキルハロゲノホルメー
ト、たとえば、イソブチルクロロホルメートと
の、塩基の存在下の、反応によりその場で製造し
た酸ハライドまたは混合無水物は一般式の酸の
活性化された誘導体として使用するのにとくに有
利である。 一般式の酸を酸ハライド、好ましくはクロラ
イドの形で使用するとき、この反応は有機溶媒、
たとえば、ジエチルエーテルまたは塩化メチレン
中で、塩基（無機塩基、たとえば、水酸化ナトリ
ウム、または有機塩基、たとえば、トリエチルア
ミン）の存在で、０〜30℃の温度において実施す
る。 一般式の酸を混合無水物の形で使用すると
き、この反応は有機溶媒、たとえば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエ
ンまたはジメチルホルムアミド中で、または水性
有機溶媒中で、塩基（無機塩基、たとえば、水酸
化ナトリウム、または有機塩基、たとえば、トリ
エチルアミン）の存在で、−10℃〜＋30℃の温度
において実施する。 適当ならば、基R10および／またはR11の水素
原子による置換および基R8またはR9が表わすか
あるいは含有するアルコキシまたはアルコキシカ
ルボニル基の置換は、前述の既知の方法により実
施する。 Ｒが脂肪酸残基を表わし、そしてR8がグリシ
ル残基またはＤ―アラニル残基を表わし、該グリ
シル残基または該Ｄ―アラニル残基のアミン基が
同じ脂肪酸残基で置換された一般式のペプチド
を得るためには、一般式の酸は、R10が水素原
子、グリシル残基またはＤ―アラニル残基を表わ
し、そしてR11が水素原子を表わす一般式のペ
プチドと、あるいはR10が使用する一般式の酸
の残基と同一である脂肪残基を含有し、そして
R11が水素原子を表わす一般式のペプチドと、
あるいは別法としてR10が水素原子、グリシル残
基またはＤ―アラニル残基を表わし、そしてR11
が使用する一般式の酸の残基と同一である脂肪
酸残基を表わす一般式のペプチドと、反応さ
せ、この反応は前述の条件下で実施する。 記号ＲおよびR3が異なる上記定義のとおりの
脂肪酸残基を表わすかあるいは含有する一般式
のペプチドを得るためには、一般式の酸を、
R10が使用する一般式の酸の残基と異なる脂肪
酸残基またはアミノ保護基を含有し、そしてR11
が水素原子を表わす一般式のペプチドと、ある
いは別法としてR10が水素原子、グリシル残基ま
たはＤ―アラニル残基を表わし、そしてR11が使
用する一般式の酸の残基と異なる脂肪酸残基ま
たはアミノ保護基を表わす一般式のペプチド
と、縮合し、次いで、必要に応じて、アミノ保護
基を除去した後、得られた生成物のアミン基を一
般式の他の脂肪酸と反応させることが必要であ
り、この反応は前述の条件下で実施する。 R6が水素原子またはメチル基を表わし、R′が
ヒドロキシ基またはアルコキシ基を表わし、該ア
ルコキシ基が１〜４個の炭素原子を含有し、フエ
ニル基またはニトロフエニル基で置換されていて
もよく、そしてR5が脂肪酸残基を表わす一般式
のアミノ酸は、一般式の酸またはその活性化
誘導体を、酸基がエステルの形で保護されていて
もよいグリシンまたはＤ―アラニンと反応させる
ことによつて得ることができ、この反応に引き続
いて、必要に応じて、酸基から保護基を除去す
る。 グリシンまたはＤ―アラニンの酸基を保護する
か否かにかかわらず、縮合は一般式の酸と一般
式のテトラペプチドまたはペンタペプチドとの
反応について前述した条件下で実施する。 R4の定義は上記のとおりであり、記号R9がカ
ルボキシ基を表わし、R7が脂肪酸残基またはア
ミノ保護基を表わし、R6がアミノ基またはアル
コキシ基を表わし、該アルコキシ基が１〜４炭素
原子を含有し、フエニル基またはニトロフエニル
基で置換されていてもよく、そしてR10がアミノ
保護基、グリシル残基またはＤ―アラニル残基を
表わし、該グリシル残基またはＤ―アラニル残基
が脂肪酸残基またはアミノ保護基で置換されてい
る一般式のトリペプチドまたはテトラペプチド
は、前述の条件下で、R7およびR′8が上に定義し
た通りである一般式のジペプチドを、R′10が上
に定義した通りであり、そして記号R9がカルボ
キシ基またはアルコキシカルボニル基を表わし、
該アルコキシカルボニル基のアルキル部分が１〜
４個の炭素原子を含有し、フエニル基またはニト
ロフエニル基で置換されていてもよく、一般式
のアミノ酸またはジペプチドと反応させ、次い
で、必要に応じて基R9を、それがアルコキシカ
ルボニル基を表わし、そのアルキル部分が１〜４
個の炭素原子を含有し、フエニル基またはニトロ
フエニル基で置換されていてもよいとき、分子の
残部に影響を及ぼさないようにして、カルボキシ
基で置換することによつて、得ることができる。 とくに、R′8がそれに結合するカルボニル基と
一緒にエステル基を形成し、そしてR9がエステ
ル基を表わすとき、基R′8およびR9は異なるこ
と、そして基R9のカルボキシ基の置換を基R′8に
影響を及ぼさないようにして実施するように選ぶ
こと、が必要であろう。たとえば、基R9は水添
分解により除去できるベンジルオキシカルボニル
基を表わすことができ、そして基R′8は水添分解
に感受性でないメトキシ基を表わすことができ
る。 R4の定義は上記のとおりであり、R7が脂肪酸
残基またはアミノ保護基を表わし、R8がアミノ
基またはアルキル基を表わし、該アルキル基が１
〜４個の炭素原子を含有し、フエニル基またはニ
トロフエニル基で置換されていてもよく、記号
R9がカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、
Ｎ―カルボニルグリシル基またはＮ―カルボニル
―Ｄ―アラニル基を表わし、該アルコキシカルボ
ニル基のアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含
有し、フエニル基またはニトロフエニル基で置換
されていてもよく、該カルボニルグリシル基また
はＮ―カルボニル―Ｄ―アラニル基は１〜４個の
炭素原子を含有し、フエニルまたはニトロフエニ
ル基で置換されていてもよいアルキル基でエステ
ル化されていてもよく、そしてR10が水素原子を
表わす一般式のトリペプチドまたはテトラペプ
チドは、前述の条件下で、R7およびR′8が上に定
義した通りである一般式のジペプチドを、R4
およびR9が上に定義した通りであり、そしてR′10
がアミノ保護基を表わす一般式のアミノ酸また
はジペプチドと反応させ、次いでアミノ保護基を
水素原子で、分子の残部に影響を及ぼさないよう
にして、置換することによつて得ることができ
る。とくに、R7およびR′10で表わされるアミノ保
護は異ならねばならず、そして基R′10の水素原子
による置換を基R7に影響を及ぼさないようにし
て実施する。 一般式のジペプチドは、R7が脂肪酸残基ま
たはアミノ保護基を表わす一般式のＬ―アラニ
ンの活性化誘導体を、一般式 式中R′8は上に定義した通りである、 のＤ―グルタミン酸誘導体と、一般式のアミノ
酸と一般式のペプチドとの反応について前述し
た条件下で反応させることによつて、得ることが
できる。 R7が脂肪酸残基を表わす一般式のジペプチ
ドは、一般式の酸を一般式 式中R′8は上に定義した通りである、 のジペプチドと、一般式の酸と一般式のテト
ラペプチドまたはペンタペプチドとの反応につい
て前述した条件下で、反応させることによつて得
ることができる。 R4がカルバモイル基を表わし、R9がカルボキ
シ基を表わし、そしてR′10がベンジルオキシカル
ボニル基を表わす、メソ型の、一般式のアミノ
酸、いつそう精確にはベンジルオキシカルボニル
―(D)―メソ―２，６―ジアミノピメリン酸は、英
国特許明細書1496332に記載の方法に従つて製造
できる。 R4がカルバモイル基を表わし、R9がカルボキ
シ基を表わし、そしてR′10がアミノ保護基、グリ
シル残基またはＤ―アラニル残基を表わし、該グ
リシル残基またはＤ―アラニル残基のアミン基が
脂肪酸残基またはアミノ保護基により置換され
た、ラセミ型、Ｄ，Ｄ型またはＬ，Ｌ型の、一般
式のアミノ酸またはジペプチドは、対応する
２，６―ジアミノピメリン酸から製造できる。こ
の目的に対して、２，６―ジベンジルオキシカル
ボニルアミノピメリン酸のジベンジルエステルは
既知の方法により製造され、そしてA.Arendt et
al.、Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.
Polonorum、48、1305（1974）〔Chem.Abstr.、
82、31497ｇ（1975）〕に記載される方法に従つて
モノけん化され、次いでこのモノけん化生成物を
アンモニア性メタノールとの反応により、一般式 式中Ｚはベンジルオキシカルボニル基を表わ
す、 のモノアミドに変え、これを水添分解により木炭
担持パラジウムの存在でベンジルオキシカルボニ
ル基を水素原子に変えた後、２，６―ジアミノピ
メラミン酸を生成する。 銅塩、たとえば、臭化第二銅または塩基性炭酸
銅を２，６―ジアミノピメラミン酸と反応させる
ことにより、式 で表わすことができる錯体を形成し、ここでカル
バモイル基に対してα―位置にあるアミノ基は、
あるいはR5が脂肪酸残基またはアミノ保護基を
表わし、そしてR′がヒドロキシ基である一般式
のアミノ酸との反応により、アシル化すること
ができ、あるいはアルキルハロゲノホルメートま
たはベンジルハロゲノホルメートとの反応により
保護することができる。この方法で形成した錯体
は硫化水素との反応により解離して、R9がカル
ボキシル基を表わし、R4がカルボニル基を表わ
し、そしてR′10が上に定義した通りである一般式
のアミノ酸またはジペプチドを生成する。 R4がカルボキシ基で置換され、R9がカルバモ
イル基で置換され、そしてR′10がアミノ保護基、
グリシル残基またはＤ―アラニル残基を表わし、
該グリシル残基またはＤ―アラニル残基のアミン
基が脂肪酸残基またはアミノ保護基で置換されて
いる一般式の生成物を得るためには、一般式
の生成物中のカルバモイル基に対してα―位置
にあるアミン基をアルキルハロゲノホルメートま
たはベンジルハロゲノホルメートとの反応により
保護する。このように形成した錯体は硫化水素と
の反応により解離して、R4がカルバモイル基を
表わし、R9がカルボキシ基を表わし、そしてR′10
がアミノ保護基を表わす一般式のアミノ酸を生
成する。カルボキシ基に対してα―位置にあるア
ミノ基は、保護基により保護することができ、あ
るいは一般式の酸の活性化誘導体と、あるいは
R5が脂肪酸残基またはアミノ保護基を表わし、
そしてR′がヒドロキシ基を表わす一般式のア
ミノ酸との反応によりアシル化することができ
る。分子の残部に影響を及ぼさない方法を用い
る、基R′10の水素原子による置換は、R4がカルボ
キシ基で置換され、R9がカルバモイル基を表わ
し、R′10がアミノ保護基、グリシル残基またはＤ
―アラニル残基を表わし、グリシル残基またはＤ
―アラニル残基のアミン基が脂肪酸残基またはア
ミノ保護基で置換されている一般式の生成物を
与える。 R4がカルバモイル基を表わし、R9がカルボキ
シ基を表わし、そしてR′10がアミノ保護基、グリ
シル残基またはＤ―アラニル残基を表わし、該グ
リシル残基またはＤ―アラニル残基のアミン基が
脂肪酸残基またはアミノ保護基で置換されてお
り、メソ型であり、基R4およびR′10を有する炭素
原子がＤ型である一般式のアミノ酸またはジペ
プチドは、一般式の酸の活性化誘導体、あるい
はR5が脂肪酸残基またはアミノ保護基を表わす
一般式のアミノ酸、あるいはアルキルハロゲノ
ホルメート、あるいはベンジルハロゲノホルメー
トを、メソ―２，６―ジアミノピメリン酸の(D)―
モノアミドの銅錯体（ベンジルオキシカルボニル
―(D)―メソ―２，６―ジアミノピメリン酸の(D)―
モノアミドから水添分解により得られる）と反応
させることにより製造できる。 R4がカルボキシ基で置換され、R9がカルバモ
イル基で置換され、そしてR′10がアミノ保護基、
グリシル残基またはＤ―アラニル残基のアミン基
を表わし、該グリシル残基またはＤ―アラニル残
基が脂肪酸残基またはアミノ保護基により置換さ
れており、メソ型であり、基R4およびR′10を有す
る炭素原子がＬ型である一般式のアミノ酸また
はジペプチドは、アミン基のブロツキングのため
の試薬、一般式の酸の誘導体またはR5が脂肪
酸残基またはアミノ保護基を表わす一般式のア
ミノ酸を、ベンジルオキシカルボニル―(D)―メソ
―２，６―ジアミノピメリン酸の(D)―モノアミド
の銅錯体（ベンジルオキシカルボニル―(D)―メソ
―２，６―ジアミノピメリン酸の(D)モノアミドか
ら水添分解により得られる）と反応させることに
より製造できる。 R4がカルボキシ基を表わし、R9がカルバモイ
ル基を表わし、そしてR′10がアミノ保護基、グリ
シル残基またはＤ―アラニル残基を表わし、該グ
リシル残基またはＤ―アラニル残基のアミン基は
脂肪酸残基またはアミノ保護基により置換されて
おり、メソ型であり、基R4およびR′10を有する炭
素原子はＬ型であり、アミン基のブロツク剤、一
般式の酸の活性化誘導体またはR5が脂肪酸残
基またはアミノ保護基を表わす一般式のアミノ
酸を、ベンジルオキシカルボニル基―(D)―メソ―
２，６―ジアミノピメリン酸と反応させることに
より製造でき、この反応に引き続いてベンジルオ
キシカルボニル基を水素原子で、分子の残部に影
響を及ぼさないで、置換する。 R4がカルバモイル基を表わし、R9がアルコキ
シカルボニル基、Ｎ―カルボニルグリシン残基ま
たはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン残基を表わ
し、該アルコキシカルボニル基のアルキル部分は
１〜４炭素原子を含有し、フエニル基またはニト
ロフエニル基で置換されていてもよく、該Ｎ―カ
ルボニルグリシン残基またはＮ―カルボニル―Ｄ
―アラニン残基が１〜４炭素原子を含有し、フエ
ニル基またはニトロフエニル基で置換されていて
もよいアルキル基でエステル化されていてもよ
く、そしてR′10がアミノ保護基、グリシル残基ま
たはＤ―アラニル残基を表わし、該グリシル残基
またはＤ―アラニル残基のアミン基が脂肪酸残基
またはアミノ保護基で置換されている一般式の
アミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドは、既
知の方法により、R5が水素原子を表わす一般式
のアミノ酸、あるいはフエニル基またはニトロ
フエニル基で置換されていてもよい１〜４個の炭
素原子を含有する脂肪族アルコール、あるいはそ
の適当な誘導体を、一般式 式中R′10は上に定義した通りであり、そしてＹ
はアミノ保護基である、 のアミノ酸またはジペプチドと、反応させること
によつて製造でき、この反応に引き続いて保護基
Ｙを置換し、適当ならば、エステル基（グリシル
残基またはＤ―アラニル残基が有する）をヒドロ
キシ基で、分子の残部に影響を及ぼさないで、置
換する。とくに、R′10がアミノ保護基を表わすか
あるいは含有するとき、Ｙはその水素原子による
置換が基R′10に影響を及ぼさないで実施されるよ
うに選ぶことが重要である。 R4がカルバモイル基を表わし、R9がアルコキ
シカルバモイル基を表わし、そのアルキル部分が
１〜４個の炭素原子を含有し、フエニル基または
ニトロフエニル基で置換されていてもよく、ある
いはR9がエステル化されていてもよいＮ―カル
ボニルグリシン残基またはＮ―カルボニル基―Ｄ
―アラニン残基を表わし、そしてR′10がグリシル
残基またはＤ―アラニル残基を表わし、該グリシ
ル残基またはＤ―アラニル残基のアミン基は脂肪
酸残基またはアミノ保護基により置換されている
一般式のジペプチドまたはトリペプチドは、前
述の条件下で、一般式の酸の活性化誘導体ある
いはR5が脂肪酸残基またはアミノ保護基を表わ
し、そしてR′がヒドロキシ基を表わす一般式
のアミノ酸を、一般式 式中Ｙは上に定義した通りでありそしてR9 *は
アルコキシカルボニル基であり、該アルコキシカ
ルボニル基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子
を含有しそしてフエニル基又はニトロフエニル基
で置換されていてもよくあるいは場合によりエス
テル化されていてもよいＮ―カルボニルグリシン
残基又はＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン残基で置
換されていてもよいの生成物と、前述の条件下に
反応させることによつて製造することができ、こ
の反応に引き続いて基Ｙを水素原子で、分子の残
部に影響を及ぼさないで、置換する。 R9がカルバモイル基で置換され、R4がアルコ
キシカルボニル基、Ｎ―カルボニルグリシン残基
またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン残基で置換
され、該アルコキシカルボニル基のアルキル部分
が１〜４個の炭素原子を含有し、フエニル基また
はニトロフエニル基で置換されていてもよく、該
Ｎ―カルボニルグリシン残基またはＮ―カルボニ
ル―Ｄ―アラニン残基がフエニル基またはニトロ
フエニル基で置換されていてもよい１〜４個の炭
素原子のアルキル基でエステル化されていてもよ
く、そしてR′10がアミノ保護基、グリシル残基ま
たはＤ―アラニル残基を表わし、該グリシル残基
またはＤ―アラニル残基のアミン基が脂肪酸残基
またはアミノ保護基により置換されている一般式
のアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチド
は、既知の方法により、R5が水素原子を表わし、
そしてR′がヒドロキシル基を表わす一般式の
アミノ酸、あるいは対応するアミノエステル、あ
るいは１〜４個の炭素原子を含有し、フエニル基
またはニトロフエニル基で置換されていてもよい
脂肪族アルコール、あるいはその誘導体を、一般
式 式中R′10およびＹは上に定義した通りである、
のアミノ酸またはジペプチドと反応させ、この反
応に引き続いて保護基Ｙを水素原子で置換し、適
当ならば、エステル基（グリシル残基またはＤ―
アラニル残基が有する）をヒドロキシル基で、分
子の残部に影響しないで、置換することによつて
製造できる。とくに、R′10がアミノ保護基を表わ
すかあるいは含有するとき、Ｙはその水素原子に
よる置換が基R′10に影響を及ぼさないように実施
されるように選ぶことが重要である。 一般式のエステル化されていてもよいアミノ
酸を一般式Ａのアミノ酸と反応させるとき、
この反応は既知の方法により、実施して分子の残
部に影響を及ぼさないようにしてペプチド結合を
つくる。１〜４個の炭素原子を含有し、フエニル
基またはニトロフエニル基で置換されていてもよ
い脂肪族アルコールを一般式またはＡの
化合物と反応させるとき、この反応はおだやかな
エステル化条件下で実施して保護基ＹおよびR′10
に影響を及ぼさないで実施し、そしてとくにV.
Bocchi、Synthesis、961ページ（1979）の方法
に従つて実施する。 R9がカルバモイル基で置換され、R4がアルコ
キシカルボニル基、またはエステル化されていて
もよいＮ―カルボニルグリシンもしくはＮ―カル
ボニル―Ｄ―アラニン残基で置換され、該アルコ
キシカルボニル基のアルキル部分が１〜４個の炭
素原子を含有し、ニトロ基またはニトロフエニル
基で置換されていてもよく、そしてR′10がグリシ
ル残基またはＤ―アラニル残基を表わし、該グリ
シル残基またはＤ―アラニル残基のアミン基が脂
肪酸残基またはアミノ保護基で置換されている一
般式のジペプチドまたはトリペプチドは、前述
の条件下で、一般式の酸の活性化誘導体あるい
はR5が脂肪酸残基またはアミノ保護基を表わし、
そしてR′がヒドロキシ基を表わす一般式のア
ミノ酸を、一般式 式中Ｙの定義は上記のとおりでありそしてR′4
はアルコキシカルボニル基を表わし、該アルコキ
シカルボニル基のアルキル部分は１〜４個の炭素
原子を含有しそして場合によりフエニル基又はニ
トロフエニル基で置換されていてもよくまた場合
によりエステル化されていてもよいＮ―カルボニ
ルグリシン基又はＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン
基で置換されていてもよい、のアミノ酸またはジ
ペプチドと反応させることによつて製造すること
ができ、この反応に引き続いて基Ｙを水素原子
で、分子の残部に影響を及ぼさないで、置換す
る。 一般式およびＡの生成物は、基R4が
カルバモイル基を表わし、そしてR9がアルコキ
シカルボニル基、あるいはエステル化されていて
もよいＮ―カルボニルグリシンもしくはＮ―カル
ボニル―Ｄ―アラニル残基を表わし、該アルコキ
シカルボニル基のアルキル部分が１〜４個の炭素
原子を含有し、フエニル基またはニトロフエニル
基で置換されていてもよく、あるいは基R9がカ
ルバモイル基で置換されそしてR4が上記したと
おりの基R′4で置換されているかのいずれであり、
そしてR′10がアミノ保護基を表わす一般式のア
ミノ酸またはジペプチドへ、アミノ保護基を導入
するペプチド化学において用いられる既知の方法
に従つて、得ることができ、これらの方法に引き
続いて保護基R′10を水素原子で、分子の残部に影
響を及ぼさないで、置換する。とくに、２，６―
ジアミノピメラミン酸中のアミノ保護基は異な
り、R′10の置換がＹの置換を起こさないように選
ばれるであろう。 R4が水素原子を表わし、R9がグリシルまたは
Ｄ―アラニル残基を表わし、そしてR10がグリシ
ル残基またはＤ―アラニル残基を表わし、該グリ
シル残基またはＤ―アラニル残基のアミン基が脂
肪酸残基またはアミノ保護基により置換された一
般式のジペプチドまたはトリペプチドは、Ｌ―
リシンから、R9がカルバモイル基で置換され、
そしてR4およびR′10が上記したとおりの定義を有
する一般式のジペプチドまたはトリペプチドの
製造について用いる方法を適用することによつて
製造される。 R7が脂肪酸残基を表わす一般式のアミノ酸
は、一般式の酸またはその活性化誘導体を、酸
基がエステルの形で保護されていてもよいＬ―ア
ラニンと反応させることによつて得ることがで
き、この反応に引き続いて、適当ならば、エステ
ル基をカルボキシ基で置換し、この反応を一般式
の酸と一般式のテトラペプチドまたはペンタ
ペプチドとの反応について前述した条件のもとで
実施する。 一般式のトリペプチドまたはテトラペプチド
は、前述の条件下で、アミン基が保護されてお
り、そしてR′8がアミノ基またはアルコキシ基を
表わし、該アルコキシ基が１〜４個の炭素原子を
含有し、フエニル基またはニトロフエニル基で置
換されていてもよい一般式XIのＤ―グルタミン酸
誘導体を、R4、R9およびR′10が上に定義した通
りである（記号R9およびR′10の少なくとも１つは
上に定義したグリシル基またはＤ―アラニル基を
表わす）一般式のジペプチドまたはトリペプチ
ドと反応させることによつて得ることができ、こ
の反応に引き続いて、適当ならば、R′8またはR9
が表わす１〜４個の炭素原子を含有し、フエニル
またはニトロフエニル基で置換されていてもよい
アルコキシ基を必要に応じてヒドロキシ基または
カルボキシ基で、分子の残部に影響を及ぼさない
で、置換する。しかしながら、R′8がそれに結合
するカルボニル基と一緒にエステル基を形成し、
そしてR9がエステル基を表わす場合、基R′8およ
びR9は異なり、そして基R9のカルボキシ基によ
る置換が基R′8に影響を及ぼさないで実施される
ように選ぶことが必要であろう。たとえば、基
R9は水添分解により除去できるベンジルオキシ
カルボニル基を表わすことができ、そして基R′8
はアルコキシ基を表わすことができる。 一般式のテトラペプチドまたはペンタペプチ
ドは、前述の条件下で、R7が脂肪酸残基または
アミノ保護基を表わす一般式のＬ―アラニンの
活性化誘導体を、R4の定義は上記のとおりであ
り、R8がヒドロキシ基、アミノ基またはアルコ
キシ基を含有し、該アルコキシ基が１〜４個の炭
素原子を含有し、フエニル基またはニトロフエニ
ル基で置換されていてもよく、記号R9がカルボ
キシ基、アルコキシカルボニル基、Ｎ―カルボニ
ルグリシル残基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラ
ニル残基を表わし、該アルコキシカルボニル基の
アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有し、フ
エニル基またはニトロフエニル基で置換されてい
てもよく、該Ｎ―カルボニルグリシル残基または
Ｎ―カルボニル―Ｄ―アラニル残基が１〜４炭素
原子を含有し、フエニル基またはニトロフエニル
基で置換されていてもよく、そしてR′10がアミノ
保護基、グリシル残基またはＤ―アラニル残基を
表わし、該グリシル残基またはＤ―アラニル残基
のアミン基が脂肪酸残基またはアミノ保護基で置
換されており、ここで基R9およびR′10の少なくと
も１つが上に定義したグリシル残基またはＤ―ア
ラニル残基を表わし、そしてR7およびR′10の１つ
がアミノ保護基を表わすかあるいは含有する一般
式のトリペプチドまたはテトラペプチドと反応
させることによつて得ることができ、この反応に
引き続いて、基R7および／またはR10がアミノ保
護基を表わすかあるいは含有するとき、アミノ保
護基を水素で置換し、そして、適当ならば、基
R8またはR9がアルコキシ基またはアルコキシカ
ルボニル基を表わすかあるいは含有し、該アルコ
キシカルボニル基のアルキル部分が１〜４個の炭
素原子を含有し、フエニル基またはニトロフエニ
ル基で置換されていてもよいとき、該アルコキシ
基またはアルコキシカルボニル基を、必要に応じ
て、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で、分子の
残部に影響を及ぼさないで、置換する。記号R7
およびR′10がアミノ保護基を表わすかあるいは含
有するとき、異なる保護基を選んで、これらの基
の一方の置換が他方に影響を及ぼさないようにし
て実施することができる。 R8およびR9がエステル基を形成するとき、基
R8およびR9を異ならせ、そしてR9のカルボキシ
ル基による置換が基R8に影響を及ぼさないよう
に実施することができる。たとえば、基R9は水
添分解により除去されうるベンジルオキシカルボ
ニル基を表わすことができ、そして基R8がメト
キシ基を表わすことができる。 一般式のテトラペプチドまたはペンタペプチ
ドは、前述する条件下で、一般式のペプチドを
一般式のジペプチドまたはトリペプチドと、一
般式のトリペプチドまたはテトラペプチドを製
造するための前述の条件下で反応させることによ
つて得ることができ、この反応に引き続いて、保
護基R7および／またはR′10を、前述の条件下で除
去する。 さらに、本発明は、固相中のメリフイールド
（Merrifield）ペプチド合成により、一般式の
ペプチドを製造する方法に関する。この方法は、
適当な担体へ、一般式 式中記号R4の定義は上記のとおりであり、そ
してR″9はカルボキシ、Ｎ―カルボニルグリシン
基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン基を表わ
し、R12はアミノ保護基、グリシル基またはＤ―
アラニル基を表わし、該グリシル基またはＤ―ア
ラニル基のアミン基は脂肪酸残基またはアミノ保
護基で置換されており、そしてR13はアミノ保護
基を表わし、ここでR12およびR13のおのおのが
アミノ保護基を表わすかあるいは含有するとき、
これらの保護基は異なる、 のジペプチドまたはトリペプチドを固定し、そし
てR13により保護されたアミン基を脱保護した
後、担体に固定されたペプチドと、 (i) 一般式 式中R′8およびR13は上に定義した通りであ
る、 の生成物を反応させ、そしてR13により保護さ
れたアミン基を脱保護した後、得られた生成物
を、 (a) 一般式 式中R13は上に定義した通りである、 のＬ―アラニン誘導体と反応させ、そして、
R13および／またはR12により保護されたア
ミン基を脱保護した後、必要に応じて、得ら
れた生成物を一般式 R″−COOH 式中R″は上に定義した通りである、 の脂肪酸と反応させて、アミン基を基 R″−CO−NH−、式中R″は上に定義した
通りである、に変え、あるいは (b) 一般式 式中R″は上に定義した通りである、 のＬ―アラニン誘導体と反応させるか、ある
いは (ii) 一般式 式中R′8は上に定義した通りであり、そして
R14は脂肪酸残基またはアミノ保護基を表わ
し、ここでR14がアミノ保護基を表わすとき、
該保護基は一般式のペプチドの保護基R12
と異なる、 のジペプチドを反応させ、次いで、適当ならば、
基R14および／またはR12で保護されたアミン基
をアンブロツクした後、得られた生成物を一般式
の酸と反応させ、次いで、得られた生成物をそ
の担体から分離し、そして必要に応じて、保護基
をアミン基またはカルボキシル基から除去し、そ
して得られた生成物を、必要に応じて塩の形で、
単離することからなる。 一般式において、R3がグリシル基またはＤ
―アラニル基を表わし、これらの基のアミン基が
シクロヘキシル基で置換されていてもよい炭素数
１〜45のアルカノイル基で置換されていてもよい
とき、このような基の導入はメリフイールド合成
のいずれの段階においても実施できる。たとえ
ば、適当な担体に、R12がR13と異なるアミノ保
護基を表わす一般式の生成物を固定し、次い
でR13に影響を及ぼさないでR12を除去し、そし
て得られた生成物とアミン基がアミノ保護基また
は脂肪酸残基で置換されているグリシンまたはＤ
―アラニンの誘導体を反応させ、次いでR13を除
去した後、得られた生成物と、一般式の生成
物を前述の条件下で反応させることができる。別
法として、適当な担体に、R12がアミノ保護基を
表わす一般式の生成物を固定し、そしてこの
担体に固定した生成物と一般式またはXIの
生成物を前述の条件下に反応させ、次いで、R12
を除去した後、得られた生成物とアミン基がアミ
ノ保護基または脂肪酸残基で置換されたグリシン
またはＤ―アラニンを反応させることができる。 特に適当な担体はクロロメチル化したまたはヒ
ドロキシメチル化したメチレン／ジビニルベンゼ
ンコポリマーである。好ましくは、クロロメチル
化スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー（98／
２または99／１）を使用する。 一般式、またはXIのペプチドを担体
に既知の方法により固定する。クロロメチル化担
体を使用するとき、担体との反応は一般に一般式
、またはXIのペプチドを有機溶媒、た
とえば、エタノール中で、酸受容体、たとえば、
トリエチルアミンを反応させることによつて実施
する。反応混合物を溶媒の沸点に近接した温度に
加熱することがとくに有利である。 一般式、またはXIのペプチドのアミ
ノ保護基は、それらの除去をペプチド―担体結合
に影響を及ぼさないように実施できるように、選
択しなくてはならない。とくに、基R13および
R14は、基R12がアミノ保護基を表わすかあるい
は含有するとき、基R12と異ならなくてはなら
ず、そしてそれらの除去が保護基R12に影響を及
ぼさずかつペプチド―担体結合に影響を及ぼさな
いように実施できるようなものでなくてはならな
い。 一般に、R′8、R′9またはR″9で表わされるエス
テル基は、ペプチド―担体の結合を破壊する間、
基R′8、R′9またはR″9が、該結合が酸加水分解、
アルコ―リシスまたはアンモノリシスにより破壊
されるかに依存して、保持されるか、あるいはカ
ルボキシ基またはカルバモイル基に変えられるこ
とができる。 さらに詳しくは、ペプチド―担体結合は、一般
にペンジル型であり、臭化水素とトリフルオロ酢
酸との混合物で処理することによつて破壊され、
ある酸基が再生される。 必要に応じて、一般式のペプチドは、物理的
方法（たとえば、結晶化またはクロマトグラフイ
ー）または化学的方法（たとえば、塩の形成、塩
の結晶化、次いで分解）により精製できる。 本発明による生成物は、既知の方法により、酸
付加塩、金属塩または有機塩基付加塩に、置換基
の性質に依存して、変えることができる。 酸付加塩は、一般式の化合物を酸と適当な溶
媒中で反応させて得ることができる。一般に、生
成物を水中に理論量の酸の添加により可溶化し、
次いで生ずる溶液を凍結乾燥する。 金属塩または有機塩基付加塩は、一般式の化
合物を塩基と適当な溶媒中で反応させて得ること
ができる。一般に、生成物を水中に理論量の塩基
の添加により可溶化し、次いで生ずる溶液を凍結
乾燥する。 好ましくは、一般式の化合物の塩は非毒性塩
であり、すなわち、塩の場合、その陽イオン、あ
るいは酸付加塩の場合、陰イオンは塩の治療学的
投与量において動物有機体に対して比較的無毒で
あり、一般式の化合物に固有の有益な生理学的
性質が陽イオンまたは陰イオンに帰因する副作用
により減じないようにする。 適当な酸付加塩は、たとえば、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、テオフイリン―酢酸塩、サリシル酸
塩、フエノールフタレン酸塩およびメチレン―ビ
ス―β―ヒドロキシ―ナフトン酸塩である。 本発明による新規な化合物は、ワクチン補助薬
および免疫刺激剤として有用である。それらは過
感作反応および／または抗与された抗原に対する
循環する抗体の生産を増大し、そして非特定的方
法で、ある種の感染（たとえば、マウスにおいて
細胞内バクテリア（Listeria monocytogenesに
より起こされた感染）に対する防御反応を刺激す
る。 試験内において、一般式の化合物は、とくに
次の試験において、一般に10-3〜10-8であるモル
濃度において活性である：G.Marchal、Ann.
Immunol.（Inst.Pasteur）．125℃、519（1974）の
技術に従い、DNA（マイトゲン力）の合成を刺激
する、 R.W.Dutton、J.exp.Med.、122、759（1966）、
and A.B.PeckおよびF.H.Bach、J.Immunol.
Methods、３、147（1973）の技術に従い、アロジ
エニツク（allogenic）反応（組織不適合反応）
を刺激する、 P.H.Klesius、Proc.Soc.exp.Biol.Med.（N.
Y.）、135、155（1970）、およびH.van Dijkおよび
N.Bloksma、J.Immunol.Methods、14、325
（1977）の技術に従い、抗体の生産を刺激する、 J.Michl et al．、J.exp.Med.、144、1465
（1976）の技術に従い、食細胞の大食細胞の数を
増加する、そして P.Davies et al．、J.exp.Med.、139、1262
（1974）の技術に従い、乳酸塩脱水素酵素の増加
の不存在で、酸性ホスフアターゼおよびＮ―アセ
チルグルコサシジナーゼの活性〔大食細胞のリソ
サム（lysosome）酵素〕を刺激する。 生体において、マウスにおいて、１〜30mg／Kg
の投与量において、それらは、特にT.E.Miller
et al．、J.Nath.Cancer Inst.、51、1669（1973）
の技術に従い、遅延された感作および抗体の生産
を増加する。 モルモツトにおいて、それらはF.Floc′h et
al．、Immunol.Communic.、７、41（1978）の技
術に従い、ハプテンジニトロフエノールと結合し
た牛のガンマーグロブリンに対する過感作反応お
よび抗体の生産を増加する。 マウスにおいて、それらはR.M.Fauveおよび
B.Hevin、C.R.Acad、Sci.(D)、285、1589（1977）
の技術に従い、Listeria monocytogenesにより
マウスにおいて起こされた感染に対して、１〜
100mg／Kgの投与量で防御作用を刺激する。 マウスにおいて、それらはB.N.Halpern et
al．、Ann.Institut Pasteur、80、582（1951）の
技術に従い、細網内皮系のコロイド炭素を吸収す
る能力を刺激する。 ウサギにおいて、一般に0.1〜３mg／Kgの投与
量において、それらはG.H.Werner et al．、
Biomedicine、22、440（1975）に従い、インフル
エンザのウイルスに対して血清の抗体の形成を刺
激する。 式中の記号Ｒは、好ましくは３〜22個の炭素
原子を含有し、シクロヘキシル基で置換されてい
てもよいアルカノイル基を表わす。非常に価値あ
るものには、次のものがある：Ｒが８〜16個の炭
素原子を含有するアルカノイル基を表わし、R1
がヒドロキシ基を表わし、R2とR4の定義は上記
と同じでありそしてR3が水素原子、グリシル残
基またはＤ―アラニル残基を表わす、一般式の
ペプチド。 次の実施例により本発明を説明する。 一般式の新規な生成物は、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属と錯体を形成できる。結局、
元素分析の結果は理論値からかなり偏ることがあ
りうる。しかしながら、生成物はアミノ酸含量、
Ｃ／Ｎ比およびシリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーにより確認される。 実施例 １ イソメチルクロロホルメート（0.27c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（40c.c.）およびトリエチルアミ
ン（0.29c.c.）中のＮ―ｔ―ブトキシカルボニルグ
リシ（363mg）の−５℃に保持した溶液に加える。
この混合物を−５℃で20分間かきまぜ、次いで水
（14.5c.c.）と1N水酸化ナトリウム溶液（6.2）との
混合物中のN2―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル―γ―Ｄ―グルタミル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸の５℃に冷却した
溶液を加える。この反応混合物を20時間20℃程度
の温度においてかきまぜる。テトラヒドロフラン
を減圧（20mmHg）下に40℃で濃縮することによ
つて蒸発する。この濃縮物を約10℃に冷却し、
1N塩酸の添加によりPH２に酸性にし、次いで酢
酸エチル（全体で400c.c.）で４回抽出する。合わ
せた有機相を水（20c.c.）洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、45℃で減圧（20mmHg）乾固する。こ
のようして得られた残留物をエーテル（50c.c.）中
で、それが粉末になるまで、微粉砕する。過
し、減圧（20mmHg）乾燥すると、粉末（1.11ｇ）
が得られ、これに同じ条件下で製造した生成物
（440mg）を加え、そしてこの混合物を、直径2.3
cmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（0.0635〜0.20mm）（77ｇ）でクロマトグラフす
る。溶離を次の溶離液を用いて連続的に実施す
る：酢酸エチル（120c.c.）、酢酸エチルとメタノー
ルとの（９／１体積）混合物（210c.c.）、酢酸エチ
ルとメタノールとの（85／15体積混合物（120
c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの（８／２体積）
混合物（120c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの
（７／３体積）混合物（90c.c.）、酢酸エチルとメタ
ノールとの（６／４体積）混合物（240c.c.）およ
び酢酸エチルとメタノールとの（１／１体積）混
合物（150c.c.）。30c.c.のフラクシヨンを集める。フ
ラクシヨン15〜34を合わせ、40℃において芳圧
（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる残留物をエーテ
ル（50c.c.）中で微粉砕し、過し、乾燥する。こ
のようにしてN2―（Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ
―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル）―N6―
（Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニルグリシル）―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピペメラミン酸
（1.12ｇ）が得られる。 Rf＝0.56〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 N2―（Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル）―N6―（Ｎ―ｔ―ブト
キシカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（1.12ｇ）を、酢
酸中の塩化水素の1.65N無水溶液（５c.c.）中に溶
かす。生ずる溶液を20℃程度の温度に４時間かき
まぜ、次いで反応媒体を無水エーテル（100c.c.）
に加える。生ずる白色沈殿を過し、エーテル
（20c.c.）で洗い、減圧（20mmHg）乾燥する。これ
は白色粉末（1.05ｇ）を生じ、これをセフアデツ
クス（Sephadex）G15カラム（直径：２cm；高
さ；2m）でクロマトグラフする。溶離は水で行
い、14c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン
26〜29を合わせ、凍結乾燥する。N2―（Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―γ―Ｄ―グル
タミル）―N6―グリシル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸塩酸塩（0.5ｇ）がこ
のようにして得られる。 Rf＝0.29（シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ52.36 Ｈ8.03 Ｎ12.63 実測値 52.5 7.0 12.4 完全に加水分解後、テクニコン（Technicon）
自動分析器による分析は、次のアミノ酸の存在を
示す： Ala 1.10（理論値＝１） Cap 1.01（理論値＝１） Glu 1.12（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） N2―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―γ―
Ｄ―グルタミル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジ
アミノピメラミン酸は、次の方法で製造できる： N2―〔O1―ベンジル―Ｎ（Ｎ―ラウロイル―Ｌ
―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル―N6―ベン
ジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸（4.07ｇ）を酢酸（200
c.c.）中に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパ
ラジウムを含有する）（４ｇ）を加え、そして水
素を混合物に通して７時間ゆつくり流す。過お
よび液を60℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固した
後、生ずる堅い泡を３回メチルシクロヘキサン
（合計45c.c.）中に取り入れ、この混合物を60℃に
おいて各回減圧（20mmHg）濃縮乾固する。この
ようにして得られた粉末を50℃で減圧（0.3mm
Hg）乾燥する。N2―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル―γ―Ｄ―グルタミル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラミン酸（2.76ｇ））が
得られる。 Rf＝0.49（シリカゲル；酢酸） 分析： 計算値＝Ｃ56.72％ Ｈ8.64％ Ｎ12.25％ 実測値＝Ｃ53.4％ Ｈ8.5％ Ｎ10.9％ 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
で分析すると、次のアミノ酸の存在が示される： Ala 1.00（理論値＝１） Dap 0.99（理論値＝１） Glu 1.05（理論値＝１） N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメリン酸は、次の方法で製造
できる； イソブチルクロロホルメート（3.17c.c.）を、ジ
オキサン（499c.c.）とトリエチルアミン（3.43c.c.）
との混合物中のベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル―α―Ｄ―グルタメート（11.96ｇ）の約
10℃に保持した溶液に、加える。この溶液を約10
℃で20分間かきまぜ、水（219c.c.）と1N水酸化ナ
トリウム溶液（24.4c.c.）との混合物中の88.8％強
度（過塩酸の定量）のN6―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメ
ラミン酸（8.87ｇ）の溶液を次いで加える。この
反応混合物を10℃の程度の温度において２時間、
次いで20℃程度の温度において15時間かきまぜ
る。次いでそれを過する。水（360c.c.）を液
に加え、そして少量の形成した不溶性物質を過
する。液を1N塩酸（49c.c.）の添加によりPH２
に酸性にする。形成した沈殿を過し、３回水
（合計750c.c.）で洗浄し、乾燥する。これにより白
色粉末（16.3ｇ）が生じ、これを直径６cmのカラ
ム中に含有される中性シリカゲル（0.0635〜0.20
mm）（800ｇ）でクロマトグラフする。これを行う
ため、粉末（16.3ｇ）をメタノール（800c.c.）に
溶かし、フオンテイスブロウ（Fontainebleau）
（160ｇ）を生ずる溶液に加える。この混合物を60
℃で減圧（20mmHg）蒸発乾固し、このようにし
て得られた残留物をシリカ・カラム上へ導入す
る。溶離は次の溶離液を用いて連続的に実施す
る：酢酸エチル（１）、酢酸エチルとメタノー
ルとの（９／１体積）混合物（４）、酢酸エチ
ルとメタノールとの（85／15体積）混合物（７
）および酢酸エチルとメタノールとの（１／１
体積）混合物（４）。250c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン45〜60を合わせ、60℃で減圧
（20mmHg）、濃縮乾固する。これにより、N2―
〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジ
ルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミン酸（9.4ｇ）が得られる。 Rf＝0.83（シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）。 ベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―α―
Ｄ―グルタメートは、次の２つの方法の１つに従
つて製造できる： (a) エーテル（75c.c.）中に溶けたラウロイルクロ
ライド（８ｇ）を、1N水酸化ナトリウム溶液
（75c.c.）中のベンジルＬ―アラニル―α―Ｄ―
グルタメート塩酸塩（12.75ｇ）の溶液に、37
分かけて加え、同時に1N水酸化ナトリウム溶
液（37.4c.c.）を加えて反応混合物のPHを８〜９
の間に保つ。この混合物を１時間20分間かきま
ぜる。デカンテーシヨン後、水相を1N塩酸
（60c.c.）の添加によりPH２の酸性にし、酢酸エ
チル（合計300c.c.）で３回抽出する。合わせた
有機抽出液を水（25c.c.）で洗い、無水硫酸で乾
燥し、45℃で減圧（20mmHg）濃縮乾燥する。
これにより、白色固体（7.4ｇ）が得られ、こ
れを直径２cmのカラム中に含有される中性シリ
カゲル（80ｇ）でクロマトグラフする。溶離は
連続的に酢酸エチルとメタノール（８／２体
積）と混合物（100c.c.）および酢酸エチルとメ
タノール（１／１体積）混合物（200c.c.）を用
いて実施例、５c.c.のフラクシヨンを集める。フ
ラクシヨン１を45℃で減圧（20mmHg）濃縮乾
固する。これにより、ベンジルＮ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（２
ｇ）、融点130℃、が得られる。フラクシヨン２
〜４を同様に濃縮乾固し、直径２cmのカラム中
に含有される中性シリカゲル（0.063〜0.20mm）
（100ｇ）でクロマトグラフする。溶離はアセト
ン（250c.c.）を用いて実施し、25c.c.のフラクシ
ヨンを集める。フラクシヨン１および２を45℃
で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。これにより、
ベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―α―
Ｄ―グルタメート（4.07ｇ）が得られ、これは
130℃で溶融し、そして次の特性を有する： Rf＝0.9〔シリカゲル：ｎ―ブチノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ66.10 Ｈ8.63 Ｎ5.71 実測値 66.3 8.8 5.6 (b) イソブチルクロロホルメート（31c.c.）を、ジ
オキサン（３）およびトリエチルアミン
（33.3c.c.）中のラウリン酸（47.75ｇ）の、10℃
程度の温度に保持した。溶液に加える。この混
合物を10℃で20分間かきまぜ、次いでジオキサ
ン（１）、水（476c.c.）および1N水酸化ナト
リウム溶液（476c.c.）の混合物中のベンジルＬ
―アラニル―α―Ｄ―グルタメート塩酸塩
（88.95ｇ）の、10℃に冷却した、溶液を10分間
かけて加える。この反応混合物を10℃で１時
間、次いで20℃程度の温度において18時間かき
まぜ、次いでそれを水（４）の添加により希
釈し、1N塩酸（約475c.c.）の添加によりPH２の
酸性にし、０℃に２時間保つ。生ずる沈殿を
過し、連続的に水（500c.c.）およびエーテル
（500c.c.）で洗い、次いで20℃で減圧（20mmHg）
乾燥する。この生成物をエーテル（800c.c.）中
に懸濁し、この懸濁液を１時間かきまぜ、生成
物を過し、エーテル（合計200c.c.）で２回洗
浄する。20℃で減圧乾燥後、ベンジルＮ―ラウ
ロイル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（71.79ｇ）、融点130℃、が得られる。 Rf＝0.77〔シリカゲル：酢酸エチル／メタノー
ル（４／１体積）〕。 ベンジルＬ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
塩酸塩は、次の方法で製造できる： ベンジルＮ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―ア
ラニル―α―Ｄ―グルタメート（97.16ｇ）を、
酢酸（970c.c.）中の塩化水素の1.7N無水溶液に溶
かす。生ずる溶液を２時間かきまぜ、次いで無水
エーテル（3.8）を急速に加え、この混合物を
２時間０℃で放置する。形成した油状沈殿をデカ
ンテーシヨンにより上層液から分離し、アセトン
（500c.c.）中に溶かし、このようにして得られた溶
液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。これ
により、ベンジルＬ―アラニル―α―Ｄ―グルタ
メール塩酸塩（88.9ｇ）が得られる。 ベンジルＮ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―ア
ラニル―α―Ｄ―グルタメートは、E.BRICAS
et al.、Biochemistry ９、823（1970）の方法に
従い製造できる： N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法
で製造できる。 水（44c.c.）中に溶けた臭化第二銅（4.35ｇ）
を、水（63c.c.）中のＤ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジ
アミノピメラミン酸二塩酸塩（9.7ｇ）の溶液に
加え、1N水酸化ナトリウム溶液（37c.c.）の添加
によりPH10にする。この反応混合物を約20℃で２
時間かきまぜる。少量の不溶性物質を過し、次
いで液を−３℃〜０℃の間の温度に冷却する。
重炭酸ナトリウム（9.2ｇ）を加え、次いでベン
ジルクロロホルメート（7.9c.c.）を30分間にわた
り滴々加える。この反応混合物を20℃程度の温度
において18時間かきまぜる。形成した青色沈殿を
過し、水（15c.c.）で洗い、エタノール（合計30
c.c.）で２回、エーテル（15c.c.）で洗う。50℃で減
圧（20mmHg）乾燥すると、N6―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミン酸（9.6ｇ）の銅錯体が生じ、これを
1N塩酸（60c.c.）に加える。この混合物を20℃程
度の温度で１時間かきまぜる。不溶性物質を過
する。メタノール（30c.c.）を液に加え、硫化水
素の流れをこの混合物に30分間通す。この混合物
を16時間放置する。生ずる黒色スラリーを過
し、固体を水（合計160c.c.）で４回洗う。合わせ
た液を50℃で減圧（２mmHg）濃縮して30c.c.の
体積にし、トリエチルアミン（7.5c.c.）の添加に
よりPH９にし、水（20c.c.）で希釈し、1N塩酸
（5.5c.c.）の添加によりPH６にする。このようにし
て得られた白色スラリーを０℃に２時間保持す
る。生成物を過し、連続して水（20c.c.）および
エタノール（20c.c.）で洗い、減圧乾燥する。これ
により、96％強度（過塩素酸の定量）のN6―ベ
ンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸（5.8ｇ）が生ずる。 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン
酸二塩酸塩は、次の方法で製造できる： Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカ
ルボニルピメラミン酸（83ｇ）を、メタノール
（1.6）と濃塩酸（ｄ＝1.19）（14.6c.c.）との混合
物に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラジ
ウムを含有する）（83ｇ）を加え、水素の流れを
この混合物に10時間通入する。過し、液を60
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固した後、Ｄ，Ｄ／
Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸二塩酸塩
（40.5ｇ）がかたい泡の形で得られる。 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカ
ルボニルアミノピメラミン酸は、次の方法で製造
できる： Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカ
ルボニルピメリン酸のモノベンジルエステル
（168ｇ）をメタノール（1.68）に溶かす。この
溶液を約０℃に冷却し、アンモニアで飽和する。
それが飽和するとすぐに、それを３つの１のオ
ートクレープ中に移す。これらのオートクレーブ
を閉じた後、それらを約20℃に40時間保持する。
脱気後、このようにして得られた溶液を60℃で減
圧（20mmHg）する。残留物を水（２）に溶か
し、生ずる溶液を4N塩酸の添加によりPH２にす
る。ガム状沈殿が形成し、これをデカンテーシヨ
ンにより単離し、エーテル（２）とともに微粉
砕し、過し、エーテル（合計400c.c.）で２回、
水（合計400c.c.）で２回洗う。乾燥後、Ｄ，Ｄ／
Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボニルア
ミノピメラミン酸（83.5ｇ）、融点145〜150℃、
が得られる。 Rf＝0.69〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／エタ
ノール／水／濃アンモニア（４／４／１／１体
積）〕。 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカ
ルボニルアミノピメリン酸のモノベンジルエステ
ルは、A.ARENDT et al.、Roczniki Chemu¨
Ann.Soc.Chim.Polonorum48、1305（1974）
〔Chem.Abstr.、82、31497ｇ（1975）〕の方法に
従つて製造できる。 実施例 ２ イソブチルクロロホルメート（0.42c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（60c.c.）とトリエチルアミン
（0.45c.c.）との混合物中のＮ―ｔ―ブトキシカル
ボニルグリシル（557mg）の０℃に保持した、溶
液に加える。この混合物を０℃で20分間かきま
ぜ、次いで水（14c.c.）と1N水酸化ナトリウム溶
液（6.36c.c.）との混合物中のＮ―α―〔Ｎ―（Ｎ
―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｌ―リシン（1.68ｇ）の、０℃に冷却し
た、溶液を加える。この反応混合物を０℃で10分
間、次いで約20℃で18時間かきまぜる。次いで、
それを40℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。こ
の残留物を（60c.c.）中に取り、1N塩酸（７c.c.）
の添加によりPH２にする。このようにして得られ
た水相は、油状沈殿を含有し、酢酸エチル（合計
200c.c.）で４回抽出する。合わせた有機相を水
（25c.c.）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。40℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固すると、生
成物（2.9ｇ）が得られ、これを中性シリカゲル
（60ｇ）を含有する直径２cmのカラムでクロマト
グラフする。溶離は連続して酢酸エチル（150
c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの（95／５体積）
混合物（50c.c.）および酢酸エチルとメタノールと
の（８／２体積）混合物（300c.c.）で実施し、50
c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン９〜15
を合わせ、40℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。
このようにしてＮ―α―〔Ｎ―ラウロイル―Ｌ―
アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―
（ｔ―ブトキシカルボニルグリシル）―Ｌ―リシ
ン（1.44ｇ）が得られる。 Rf＝0.55〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―（ｔ―ブ
トキシカルボニル）―Ｌ―リシン（1.44ｇ）を、
酢酸（22c.c.）中の塩化水素の1.7N無水溶液に溶
かす。生ずる溶液を２時間かきまぜ、次いで無水
エーテル（20c.c.）で洗い、20℃で減圧乾燥する。
これにより、白色粉末（1.31ｇ）が得られ、これ
を水（５c.c.）に溶かし、セフアテツクス
（Sephadex）G10（直径2.5cm、高さ2m）でクロマ
トグラフする。溶離は水（400c.c.）で行い、14c.c.
のフラクシヨンを集める。フラクシヨン23〜28を
合わせ、凍結乾燥する。凍結乾燥したものを水
（50c.c.）および1N塩酸（1.5c.c.）に溶かし、再び
凍結乾燥する。このようにしてＮ―α〔Ｎ―（Ｎ
―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―グリシル―Ｌ―リシン塩酸塩
（710mg）が得られる。 Rf＝0.25〔シリカゲル；ブタノール／ピリジ
ン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ C54.05 H8.42 Cl5.70 N11.26 実測値 C54.0 H7.9 Cl5.4 N11.2 完全に加水分解後、テクニコン自動分析器によ
る分析は次のアミノ酸の存在を示す； Ala 0.99（理論値＝１） Glu 1.04（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） Lys 0.97（理論値＝１） Ｎ―α―〔Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―
γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リシンは、次の方法
の１つに従つて製造できる；(a)Ｎ―α―〔O1―
ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジル
オキシカルボニル―Ｌ―リシン（1.77ｇ）をメタ
ノール（177c.c.）中に溶かす。木炭担持パラジウ
ム（３％のパラジウムを含有する）（1.77ｇ）を
加え、次いでこの混合物中に水素のゆつくりした
流れを４時間通過させる。過し、液を濃縮乾
固した後、残留物をアセトン（20c.c.）中に取り入
れる。これにより、白色粉末（1.06ｇ）が得ら
れ、これをエタノール（12c.c.）とアセトン（24
c.c.）との混合物から再結晶する。これにより、Ｎ
―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リシン（0.9ｇ）、
融点180〜186℃（ペーストとなる）、が得られる。 Rf＝0.29〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ59.07 Ｈ9.15 Ｎ10.60 実測値 58.4 8.8 10.0 (a) Ｎ―α〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リシ
ネート（2.65ｇ）を酢酸（265c.c.）に溶かす。
木炭担持パラジウム（３％のパラジウムを含有
する）（2.65ｇ）を加え、水素をこの混合物中
にゆつくり３時間通入する。過し、液を50
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固すると、Ｎ―α
―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―
γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リシン（1.81ｇ）
が得られ、これは(a)における生成物と同一であ
る。 Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リシン
は、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（1.88c.c.）を、ジ
オキサン（280c.c.）とトリエチルアミン（2.0c.c.）
との混合物中のベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル―α―Ｄ―グルタメート（7.03ｇ）の、10
℃に保持した、溶液に加える。この混合物を10℃
で20分間かきまぜ、次いでジオキサン（30c.c.）と
1N水酸化ナトリウム溶液（14.4c.c.）との混合物
中のＮ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リ
シン（4.04ｇ）の溶液を加える。この混合物を約
18℃で20時間かきまぜる。形成した不溶性物質を
水（280c.c.）の添加により溶かす。生ずる溶液を
さらに１時間かきまぜ、次いで1N塩酸（20c.c.）
の添加によりPH３の酸性にする。形成した不溶性
物質を過し、水（20c.c.）で洗い、20℃で減圧
（0.3mmHg）乾燥する。これにより白色固体（7.72
ｇ）が生じ、これを中性シリカゲル（230ｇ）を
含有する直径3.5cmのカラムでクロマトグラフす
る。溶離を連続的にアセトンとシクロヘキサンと
の（９／１体積）混合物（700c.c.）、アセトン
（1.1）およびメタノール（1.7）で実施し、
100c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン22
〜35を合わせ、45℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固
する。これにより、Ｎ―α〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル
―Ｌ―リシン（5.97ｇ）が得られる。 Rf＝0.84（シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リシ
ンは、A.Neuberger et al.，Biochem.J.、37、
515（1943）に従い製造できる。 ベンジルＮ―α―〔Ｎ―（O1―ベンジル―Ｎ
―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―
グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニ
ル―Ｌ―リシネートは、次の方法で製造できる。 イソブチルクロロホルメート（0.65c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（80c.c.）とトリエチルアミン
（0.70c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（2.45
ｇ）の、−10℃に保持した、溶液に加える。この
混合物を−10℃で20分間かきまぜ、次いでテトラ
ヒドロフラン（40c.c.）とトリエチルアミン（0.77
c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ε―ベンジルオ
キシカルボニル―Ｌ―リシネート塩酸塩（2.24
ｇ）の、−10℃に冷却した、溶液を加える。この
反応混合物を−10℃でかきまぜ、次いで約20℃で
２時間かきまぜた。次いでこの反応混合物を、40
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる固体
を40℃の酢酸エチルに取り入れ、粉末に微粉砕
し、過し、再び0.1N塩酸（50c.c.）中で微粉砕
し、過し、減圧（0.3mmHg）乾燥する。これに
より、ベンジルＮ―α―〔Ｎ―（O1―ベンジル
―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―
Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｌ―リシネート（2.65ｇ）が得られる。 Rf＝0.80〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（９／１体積）〕。 ベンジルＮ―ε―ベンジルオキシカルボニル―
Ｌ―リシネートは、T.Shiba et al.、Bull.Chem.
Soc.Japan、33、１、721（1960）の方法に従い製
造できる。 実施例 ３ イソブチルクロロホルメート（0.48c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（90c.c.）とトリエチルアミン
（0.52c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（1.82
ｇ）の、約−10℃で20分間かきまぜ、次いでテト
ラヒドロラン（90c.c.）中のベンジルＮ―ε―（ベ
ンジルオキシカルボニルグリシル）―Ｌ―リシネ
ート（1.74ｇ）の、−10℃に冷却した、溶液を加
える。この反応混合物を−10℃に冷却した、溶液
を加える。この反応混合物を−10℃〜０℃の間の
温度で２時間、次いで約20℃で18時間かきまぜ
る。これによりゼラチンの外観の反応混合物が生
じ、これを40℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。
残留物を酢酸エチル（50c.c.）と水（50c.c.）との混
合物中に取り、この混合物をかきまぜ、不溶性物
質を過し、連続的にＮ／10水酸化ナトリウム溶
液（合計50c.c.）で２回、水（25c.c.）で過する。
乾燥後、不溶性物質を20℃で酢酸エチル（合計
100c.c.）で４回洗浄し、次いで75℃で酢酸エチル
（25c.c.）で洗浄し、最後に乾燥する。このように
してベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニ
ルグリシル）―Ｌ―リシネート（0.42ｇ）が得ら
れる。 Rf＝0.84〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（８／２体積）〕。 ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグ
リシル）―Ｌ―リシネート（1.93ｇ）を酢酸
（100c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％の
パラジウムを含有する）（1.93ｇ）を加え、この
混合物中に水素をゆつくり２時間通入する。過
し、液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮し、残留
油をエーテル（50c.c.）中で微粉砕する。これによ
り沈殿が生じ、これを過し、酢酸（15c.c.）中に
溶かす。この溶液を過し、次いでエーテル
（100c.c.）を液に加える。30分間かきまぜた後、
生ずる沈殿を過する。20℃で減圧（0.15mmHg）
乾燥後、Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―
アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―グ
リシル―Ｌ―リシン（1.16ｇ）、融点140〜142℃
（ペーストとなる）、が得られる。 Rf＝0.31〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ57.41 Ｈ8.78 Ｎ11.96 実測値 55.3 8.6 11.2 完全に加水分解後、テクニコン自動分析器で分
析すると、次のアミノ酸の存在が示される： Ala 1.00（理論値＝１） Glu 1.11（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） Lys 0.95（理論値＝１） ベンジルＮ―ε―（Ｎ―ベンジルオキシカルボ
ニルグリシル）―Ｌ―リシネートは、M.
KHOSLA et al.、J.Sci.Ind.Res.（India）、21B、
318（1962）の方法に従い製造できる。 実施例 ４ イソブチルクロロホルメート（0.13c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（25c.c.）およびトリエタノール
アミン（0.14c.c.）の混合物中のベンジルＮ―ラウ
ロイル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（491mg）の、−10℃に保持した、溶液に加える。
この混合物を−10℃で10分間かきまぜ、次いでテ
トラヒドロフラン（25c.c.）および1N水酸化ナト
リウム溶液（１c.c.）中のＮ―ε―（ベンジルオキ
シカルボニルグリシル）―Ｌ―リシン（337mg）
の、０℃に冷却した、溶液を加えた。この反応媒
体を10℃で２時間、次いで20℃程度の温度で20時
間かきまぜる。次いで、それを1N塩酸（２c.c.）
の添加によりPH１の酸性にする。テトラヒドロフ
ランを40℃の減圧（20mmHg）蒸発する。残留す
る水溶液を酢酸エチル（50c.c.）で抽出し、有機相
を0.1N塩酸（合計20c.c.）で２回、次いで塩化ナ
トリウムの飽和溶液で洗浄する。40℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固すると、白色固体（600mg）が得
られ、これをシリカゲル（30ｇ）を含有する直径
２cmのカラムでクロマトグラフする。溶離を連続
的に酢酸エチル（60c.c.）、酢酸エチルとメタノー
ルとの（９／１体積）混合物（60c.c.）および酢酸
エチルとメタノールとの（１／１体積）混合物
（80c.c.）で実施する。フラクシヨン10〜13を集め、
45℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。このよう
にしてＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラ
ウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄグルタミル〕
―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグリシ
ル）―Ｌ―リシン（430mg）が得られる。 Rf＝0.77〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／酢
酸／水（７／１／２体積）〕。 Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグリシル）
―Ｌ―リシン（420mg）をメタノール（25c.c.）に
溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラジウム
を含有する）（420mg）を加え、この混合物中に水
素を３時間ゆつくり通入する。過し、液を濃
縮乾固すると、Ｎ―α―〔Ｎ―〔Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―
ε―グリシル―Ｌ―リシン（270mg）が得られる。 Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグリシ
ル）―Ｌ―リシは、D.THEODOROPOULOS、
J.Org.Chem.23、140（1958）の方法に製造でき
る。 実施例 ５ イソブチルクロロホルメート（1.2c.c.）を、ジ
オキサン（180c.c.）とのトリエチルアミン（1.3
c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ
―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（4.42ｇ）
の、10℃に保持した、溶液に加える。この溶液を
10℃程度の温度で20分間かきまぜ、次いでジオキ
サン（30c.c.）、水（５c.c.）およびトリエチルアミ
ン（1.3c.c.）の混合物中のベンジルＮ―ε―ヒド
ロキシカルボニル―Ｌ―リシル―Ｄ―アラニネー
ト塩酸塩（4.09ｇ）の、10℃に冷却した、溶液を
加える。この反応混合物を20℃程度の温度で20時
間かきまぜる。次いで水（500c.c.）を加え、この
混合物を０℃に冷却する。０℃で２時間後、不溶
性物質を過し、水（100c.c.）で洗い、乾燥する。
このようにしてベンジルＮ―α―〔O1―ベンジ
ル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ
―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカ
ルボニル―Ｌ―リシル―Ｄ―アラニネート（7.86
ｇ）がこのようにして得られる。 Rf＝0.92〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（４／１体積）〕。 ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ
―リシル―Ｄ―アラニネート（7.80ｇ）を、メタ
ノール（250c.c.）とジオキサン（530c.c.）との混合
物中に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラ
ジウムを含有する）（7.80ｇ）を加え、この混合
物を通して水素を５時間ゆつくり流す。木炭担持
パラジウム上の結晶化が観察される。触媒を過
し、メタノールとジオキサンとの（１／２体積）
混合物（100c.c.）で、次いでメタノール（合計500
c.c.）で５回洗浄し、次いで結晶生成物を連行す
る。メタノール相を50℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。これにより粉末（1.5ｇ）が得られ、
これをセフアデツクスLH20カラム（直径：２
cm；高さ：2m）でクロマトグラフする。溶離を
メタノールで行い、５c.c.のフラクシヨンを得る。
フラクシヨン41〜69を合わせ、50℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固する。残留物を沸とうするメタノ
ール（50c.c.）中に溶かし、次いでジオキサン
（120c.c.）を加える。この混合物を20℃程度の温度
に放置してもどす。５時間静置した後、現われた
沈殿を過し、ジオキサン（10c.c.）で洗い、60℃
で減圧（0.2mmHg）乾燥する。Ｎ―α―〔Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕―Ｌ―リシル―Ｄ―アラニン（1.37
ｇ）、融点170℃（ペーストとなる）、がこのよう
にして得られる。 Rf＝0.26〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕 分析； 計算値％ Ｃ58.07 Ｈ8.91 Ｎ11.68 分析値 57.4 8.9 11.4 完全に分析した後、テクニコン自動分析器によ
る分析は次のアミノ酸の存在を示す； Ala 2.00（理論値＝２） Glu 1.04（理論値＝１） Lys 1.01（理論値＝１） ベンジルＮ―ε―ベンジルオキシカルボニル―
Ｌ―リシル―Ｄ―アラニネート塩酸塩は、S.
KUSUMOTO et al.、Bull.Chem.Soc.JaPan、
49、533（1976）の方法に従い製造できる。 実施例 ６ イソブチルクロロホルメート（1.3c.c.）を、ジ
オキサン（200c.c.）とトリエチルアミン（1.4c.c.）
との混合物中のベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル―α―Ｄ―グルタメート（4.91ｇ）の、10
℃に保持した、溶液に加える。この溶液を10℃程
度の温度において20分間かきまぜ、次いでジオキ
サン（30c.c.）、水（５c.c.）およびトリエチルアミ
ン（1.4c.c.）中のベンジルＮ―ε―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｌ―リシル―グルシネート塩酸塩
（4.64ｇ）の溶液を加える。この反応混合物を約
20℃で20時間かきまぜる。次いで反応混合物を水
に注入する。形成した不溶性物質を過し、水
（50c.c.）で洗い、次いで乾燥する。これにより白
色粉末（8.94ｇ）が得られ、これを60℃のジメチ
ルホルムアミド（500c.c.）に溶かす。水（500c.c.）
を加える。０℃に冷却後、不溶性物質を過し、
排液し、水（100c.c.）で洗い、次いで乾燥する。
ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―
ラウロイルレ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―
リシル―グリシネート（6.26ｇ）がこうして得ら
れる。 Rf＝0.89〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（５／１体積）〕。 ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ
―リシル―グリシネート（6.20ｇ）を、60℃にお
いてジオキサン（425c.c.）とメタノール（125c.c.）
との混合物中に溶かす。この溶液を40℃に冷却
し、木炭担持パラジウム（３％のパラジウムを含
有する）（6.20ｇ）を加え、次いでこの混合物を
通して水素を４時間流す。過し、液を50℃で
減圧（20mmHg）濃縮乾固すると、混合物（5.44
ｇ）が得られ、これはまだ出発生成物を含有す
る。残留物を60℃においてメタノール（１）と
ジオキサン（200c.c.）との混合物に溶かす。この
溶液を30℃に冷却し、木炭担持パラジウム（３％
のパラジウムを含有する）（5.44ｇ）を加え、こ
の混合物を通して水素を４時間流す。この反応混
合物を過し、液をメタノール（合計200c.c.）
で２回、沸とうメタノール（合計200c.c.）で４回
洗う。沸とうメタノールで得られた洗浄相を、40
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる残留
物をエーテル（100c.c.）中で微粉砕して粉末とす
る。この粉末を過し、乾燥した後、Ｎ―α―
〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―
Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リシル―グリシン（1.74
ｇ）、融点165―170℃（ペーストとなる）、が得ら
れる。 Rf＝0.39〔シリカゲル；メタノール〕。 分析： 計算値％ Ｃ57.41 Ｈ8.78 Ｎ11.96 実測値 57.4 9.1 11.8 完全に分析した後、テクニコン自動分析器によ
る分析は、次のアミノ酸の存在を示す； Ala 1.00（理論値＝１） Glu 1.01（理論値＝１） Gly 1.01（理論値＝１） Lys 0.84（理論値＝１） ベンジルＮ―ε―ベンジルオキシカルボニル―
Ｌ―リシル―グリシネート塩酸塩は、V.Bonder
et al.、DOkl.Akad.Nauk.Tadzh.SSR、13、14
（1970）（Chem.Abstr.、73、66884e）の方法に従
つて製造できる。 実施例 ７ イソブチルクロロホルメート（0.85c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）およびトリエチルア
ミン（0.91c.c.）中のＮ―ラウロイルグリシン
（1.67ｇ）の、−４℃に保持した、溶液に加える。
この溶液を−４℃で20分間かきまぜ、次いでテト
ラヒドロフラン（50c.c.）と1N水酸化ナトリウム
溶液（13c.c.）との混合物中のＮ―α―〔Ｎ―（Ｎ
―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル）―γ
―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―リシン（3.74ｇ）の、
２℃に冷却した、溶液を加える。この反応混合物
を０℃で１時間、次いで約20℃で18時間かきまぜ
る。次いでテトラヒドロフランを40℃の減圧（20
mmHg）濃縮により蒸発し、この濃縮物を水（50
c.c.）で希釈し、1N塩酸でPH２の酸性にする。不
溶性物質を過し、水（50c.c.）洗し、次いで乾燥
する。これにより、粉末が得られ、これを中性シ
リカゲル（0.04〜0.063mm）（50ｇ）を含有する直
径12mmのカラムでクロマトグラフする。溶離を次
の溶離液を用いて順番に行う：酢酸エチル（220
c.c.）、酸酸エチルとメタノールとの（95／５体積）
混合物（120c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの
（９／１体積）混合物（80c.c.）、酢酸エチルとメタ
ノールとの（８／２体積）混合物、酢酸エチルと
メタノールとの（７／３体積）混合物（100c.c.）
および酢酸エチルとメタノールとの（１／１体
積）混合物；20c.c.のフラクシヨンを集める。フラ
クシヨン21〜38を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固する。これにより粉末（780mg）が得ら
れ、これに同一条件下で製造した生成物（270mg）
を加え、全体を中性シリカゲル（0.04―0.063mm）
（５ｇ）を含有するメタノール（25c.c.）中に溶か
す。この混合物を濃縮乾固し、全体を中性シリカ
ゲル（0.04〜0.063mm）（50ｇ）を含有する直径12
mmのカラム上に導入する。溶離は次の溶離液を用
いて順次に実施する：酢酸エチル（200c.c.）、酢酸
エチルとメタノールとの（98／２体積）混合物
（200c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの（96／４
体積）混合物（560c.c.）、酢酸エチルとメタノール
との（９／１体積）混合物（680c.c.）およびメタ
ノール（280c.c.）；40c.c.のフラクシヨン43および44
を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。
Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―
Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε
―（Ｎ―ラウロイルグリシル）―Ｌ―リシン
（850mg）がこうして得られる。 Rf＝0.50〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）。 Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―
ε―（Ｎ―ラウロイルグリシル）―Ｌ―リシン
（830mg）を、酢酸（20c.c.）中の塩化水素の1.7N
無水溶液に溶かす。生ずる溶液を２時間かきま
ぜ、次いでエーテル（100c.c.）を加える。生ずる
沈殿を過し、エーテル（50c.c.）で洗い、50℃で
減圧（0.2mmHg）乾燥する。Ｎ―α―〔Ｎ―アラ
ニル―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―（Ｎ―ラ
ウロイルグリシル）―Ｌ―リシン塩酸塩（790mg）
がこうして得られる。 Rf＝0.34〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.04（理論値＝１） Glu 1.02（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） Lys 1.00（理論値＝１） Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―
リシンは、次の方法で製造できる： ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル）―γ
―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカ
ルボニル―Ｌ―リシネート（4.95ｇ）を酢酸
（250c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％の
パラジウムを含有する）（4.95ｇ）を加え、この
混合物を通して水素を２時間ゆつくり流す。過
し、液を減圧濃縮乾固した後、Ｎ―α―〔Ｎ―
（Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リシン（3.74ｇ）
が得られる。 Rf＝0.20〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル）―γ
―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカ
ルボニル―Ｌ―リシネートは、次の方法で製造で
きる： イソブチルクロロホルメート（1.95c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（200c.c.）およびトリエチルア
ミン（2.1c.c.）中のベンジルｔ―ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（6.13ｇ）の、−10℃に保持した、溶液に加える。
この溶液を−10℃で20分間かきまぜ、次いでテト
ラヒドロフラン（100c.c.）およびトリエチルアミ
ン（2.3c.c.）中のベンジルＮ―ε―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｌ―リシネート塩酸塩の溶液を加
える。この反応混合物を−５℃で30分間、次いで
約20℃で66時間かきまぜる。次いで、この反応混
合物を30℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。こ
れにより油（15.95ｇ）が得られ、これを中性シ
リカゲル（0.063〜0.20mm）（150ｇ）を含有する
直径３cmのカラムでクロマトグラフする。溶離は
連続的に酢酸エチルとシクロヘキサンとの（４／
６体積）混合物（400c.c.）、酢酸エチルとシクロヘ
キサンとの（６／４体積）混合物（240c.c.）およ
び酢酸エチル（560c.c.）を用いて実施し、40c.c.の
フラクシヨンを集める。フラクシヨン15〜23を集
め、40℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。これ
により部分的に結晶性の油（9.25ｇ）が得られ、
これを45℃において酢酸エチル中に溶かす。シク
ロヘキサン（100c.c.）を加える。この混合物を放
置して20℃程度の温度にもどす。不溶性物質を
過し、酢酸エチルとシクロヘキサンとの（４／６
体積）混合物（25c.c.）で洗い、次いで乾燥する。
ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―
ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル）―γ―
Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｌ―リシネート（4.99ｇ）がこのように
して得られる。 Rf＝0.80〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（９／１体積）〕。 質量分析：Ｍ＝760（理論値760）。 実施例 ８ イソブチルクロロホルメート（0.41c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（50c.c.）およびトリエチルアミ
ン（0.44c.c.）中のＮ―ラウロイルグリシル（808
mg）の、−５℃に保持した、溶液に加える。この
溶液を−５℃で20分間かきまぜ、次いでテトラヒ
ドロフラン（20c.c.）と1N水酸化ナトリウム溶液
（6.3c.c.）との混合物中のＮ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラ
ウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―Ｌ―リシン（1.81ｇ）の、０℃に冷却し
た、溶液を加える。この反応混合物を約−５℃で
１時間、次いで約20℃で18時間かきまぜる。次い
でこの反応混合物を1N塩酸（10c.c.）の添加によ
り約PH１の酸性にし、テトラヒドロフランを45℃
の減圧（20mmHg）濃縮により蒸発し、酢酸エチ
ル（50）と水（30c.c.）を次いで濃縮物に加える。
不溶性物質を過し、酢酸エチル（20c.c.）と水
（10c.c.）で洗い、減圧（20mmHg）乾燥する。これ
により粉末（1.18ｇ）得得られ、これをシリカゲ
ル（0.063―0.20mm）（50ｇ）を含有する直径12mm
のカラムでクロマトグラフする。溶離は連続的に
酢酸エチルとメタノールとの（75／25体積）混合
物（80c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの（１／
１体積）混合物（320c.c.）およびメタノール（120
c.c.）を用いて実施し、40c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン４〜８を合わせ、50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる残留物をエーテ
ル（50c.c.）中で微粉砕し、過し、乾燥する。こ
れにより粉末（0.88ｇ）が得られ、これを中性シ
リカゲル（0.04〜0.063mm）（20ｇ）を含有する直
径12mmのカラムでクロマトグラフする。溶離は連
続的に酢酸エチル（180c.c.）、酢酸エチルとメタノ
ールとの（99／１体積）混合物（60c.c.）、酢酸エ
チルとメタノールとの（98／２体積）混合物
（100c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの（95／５
体積）混合物（260c.c.）、酢酸エチルとメタノール
との（９／１体積）混合物（120c.c.）、酢酸エチル
とメタノールとの（85／15体積）混合物（60c.c.）、
酢酸エチルとメタノールとの（８／２体積）混合
物（280c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの（７／
３体積）混合物（40c.c.）、酢酸エチルとメタノー
ルとの（６／４体積）混合物（40c.c.）および酢酸
エチルとメタノールとの（１／１体積）混合物
（60c.c.）を用いて実施し、20c.c.のフラクシヨンを
集める。フラクシヨン41〜60を合わせ、50℃で減
圧（20mmHg）濃縮乾固する。Ｎ―α―〔Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕―Ｎ―ε―（Ｎ―ラウロイルグリシ
ル）―Ｌ―リシン（740mg）、融点167―171℃（ペ
ーストとなる）、がこうして得られる。 Rf＝0.58〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）。 分析： 計算値％＝Ｃ62.55 Ｈ9.58 Ｎ9.12 実測値 62.5 9.6 9.3 （補正した） 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析に
よる分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.01（理論値＝１） Glu 0.95（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） Lys 0.97（理論値＝１） 実施例 ９ イソブチルクロロホルメート（0.5c.c.）を、ジ
オキサン（75c.c.）およびトリエチルアミン（0.54
c.c.）中のベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―α―Ｄ―グルタメイト（1.89ｇ）の、12℃に保
持した、溶液に加える。この混合物を12℃で20分
間かきまぜ、次いでジオキサン（20c.c.）、水（1.5
c.c.）およびトリエチルアミン（0.54c.c.）の混合物
中のベンジルN6―ベンジルオキシカルボニル―
Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル
グリシネート塩酸塩（1.95ｇ）の、10℃に冷却し
た、溶液を加える。この反応混合物を20℃程度の
温度において18時間かきまぜ、次いで水（150c.c.）
の添加により希釈し、1N塩酸の添加によりPH１
に酸性にする。このようにして得られた沈殿を
過し、水（合計75c.c.）で３回洗い、乾燥する。こ
れにより白色生成物（3.36ｇ）が得られ、これを
中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（60ｇ）を含有
する直径25cmのカラムでクロマトグラフする。こ
れを行うため、生成物を酢酸（30c.c.）に溶かす。
シリカ（20ｇ）を生ずる溶液に加え、次いでこの
混合物を45℃で減圧濃縮乾固する。このようにし
て得られた残留物をカラム上に導入し、溶離を連
続的に酢酸エチルと酸酸との（95／５体積）混合
物（160c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（９／１体
積）混合物（1040c.c.）、酢酸エチルと酢酸との
（８／２体積）混合物（360c.c.）および酢酸（360
c.c.）を用いて実施し、40c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン10〜16を合わせ、45℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。ベンジルN2―〔O1―
ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオ
キシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラモイル―グリシネート（1.09ｇ）、融
点204〜206℃、がこうして得られる。フラクシヨ
ン17〜48を合わせ、濃縮乾固する。残留物を、中
性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（40ｇ）を含有す
る直径２cmのカラムでクロマトグラフする。溶離
は酢酸エチルと酢酸との（１／１体積）混合物
（（280c.c.）、20c.c.のフラクシヨンを集める。フラ
ク
シヨン４および５を合わせ、濃縮乾固する。残留
物をエーテル（20c.c.）中に取り、過し、乾燥す
る。ベンジルN2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル―グ
リシネート（0.7ｇ）、融点204〜206℃、がこうし
て得られる。 Rf＝0.83〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 ベンジルN2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラ
ウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル―グ
リシネート（1.74ｇ）を酢酸（50c.c.）に溶かす。
木炭担持パラジウム（３％のパラジウムを含有す
る）（1.74ｇ）を加え、次いでこの混合物に水素
を２時間ゆつくり通入する。過後、エーテル
（200c.c.）を液に加える。20℃で１時間静置した
後、形成した沈殿を過し、エーテル（25c.c.）で
洗浄し、50℃で減圧（0.2mmHg）乾燥する。N2―
〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―
Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジ
アミノピメラモイル―グリシン（1.09ｇ）、融点
180〜182℃（ペーストとなる）、がこうして得ら
れ、これは1.4％の水（フイツシヤー法）を含有
する。 Rf＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ55.40 Ｈ8.34 Ｎ13.36 実測値 ＝ 53.4 8.5 12.4 硫酸灰分％＝0.8 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala＝1.02（理論値＝１） Glu＝1.01（理論値＝１） Gly＝1.00（理論値＝１） Dap＝0.98（理論値＝１） ベンジルN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル―グ
リシネート塩酸塩は、次の方法で製造できる： ベンジルN2―ｔ―ブトキシカルボニル―N6―
ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラモイル―グリシネート
（2.48ｇ）を、酢酸（12.5c.c.）中の塩化水素の
1.7N型水溶液中に溶かす。生ずる溶液を２時間
かきまぜ、次いでエーテル（200c.c.）を加える。
形成したペースト状沈殿を上澄液からデカンテー
シヨンにより分離し、熱アセトン（150c.c.）中に
溶かす。冷却後、エーテル（150c.c.）を加える。
形成した結晶を過し、エーテル（合計40c.c.）で
２回洗浄し、20℃で減圧（0.2mmHg）乾燥する。
ベンジルN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル―グ
リシネート塩酸塩（1.95ｇ）がこうして得られ
る。 Rf＝0.61〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 ベンジルN2―ｔ―ブトキシカルボニル―N6―
ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラモイル―グリシネート
は、次の方法で製造される； イソブチルクロロホルメート（1.17c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（90c.c.）およびトリエチルアミ
ン（1.26c.c.）中のN2―ｔ―ブトキシカルボニル
―N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（3.81ｇ）
の、−１℃に保持した、溶液に加える。この混合
物を20分間−１℃でかきまぜ、次いでテトラヒド
ロフラン（90c.c.）およびトリエチルアミン（1.3
c.c.）中のベンジルグリシネートｐ―トルエンスル
ホネート（3.028ｇ）の、−１℃に冷却した、溶液
を加える。この反応混合物を−１℃で２時間、次
いで約20℃で70時間かきまぜる。次いでそれを35
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。残留物を酢
酸エチル（100c.c.）中に取る。生ずる溶液を連続
して水（20c.c.）、重炭酸ナトリウムの５％強度の
溶液（合計60c.c.）で３回、クエン酸の飽和溶液
（合計60c.c.）で３回、次いで塩化ナトリウムの飽
和溶液（10c.c.）で洗浄する。有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、45℃で減圧（20mmHg）濃
縮乾固する。これにより、かたいクリーム状の泡
（4.8ｇ）が得られ、これを中性シリカゲル（0.04
〜0.063mm）（100ｇ）を含有する直径２cmのカラ
ムでクロマトグラフする。溶離を連続的にシクロ
ヘキサンと酢酸エチルとの（１／１体積）混合物
（320c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチルとの
（１／３体積）混合物（360c.c.）および酢酸エチル
（640c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン13〜23を合わせ、45℃減圧（20
mmHg）濃縮乾固する。ベンジルN2―ｔ―ブトキ
シカルボニル―N6―ベンジルオキシカルボニル
―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイ
ル―グリシネート（2.29ｇ）がこのようにして得
られる。 Rf＝0.26〔シリカゲル；エチルアセテート〕。 N2―ｔ―ブトキシカルボニル―N6―ベンジル
オキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジ
アミノピメラミン酸は、次の方法で製造できる； ジオキサン（50c.c.）中のジ―ｔ―ブチルカーボ
ネート（６ｇ）の溶液を、水（50c.c.）とジオキサ
ン（150c.c.）との混合物中のN6―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミン酸（8.08ｇ）の懸濁液へ加える。この
反応混合物を、20℃程度の温度において16時間か
きまぜる。不溶性物質を過し、45℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固する。残留物を水（50c.c.）およ
び酢酸エチル（50c.c.）中に取る。水相をクエン酸
の飽和溶液（20c.c.の添加によりPH３の酸性にす
る。有機相をデカンテーシヨンにより分離し、次
いで水相を酢酸エチル（合計50c.c.）で２回抽出す
る。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液
（20c.c.）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、45℃で減圧120mmHg）濃縮乾固する。N2―
ブトキシカルボニル―N6―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメ
ラミン酸（7.47ｇ）が、このようにしてかたい白
色の泡の形態で得られる。 Rf＝0.62〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（１／１体積）〕。 実施例 10 イソブチルクロロホルメート（0.30c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（50c.c.）およびトリエチルアミ
ン（0.323c.c.）中のＮ―ベンジルオキシカルボニ
ルグリシン（484mg）の、−５℃に保持した、溶液
に加える。この混合物を−５℃で20分間かきま
ぜ、次いで水（50c.c.）、テトラヒドロフラン（25
c.c.）および1Nの水酸化ナトリウム溶液（2.31c.c.）
の、２℃に冷却した、混合物中のN2―〔Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―Ｄ―イソグ
ルタミニル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミン酸（1.32ｇ）の溶液を加える。この
混合物を５℃で１時間、約20℃で18時間かきまぜ
る。次いでテトラヒドロフランを50℃で減圧（20
mmHg）蒸発乾固し、濃厚物を1N塩酸（10c.c.）の
添加によりPH１の酸性にする。形成した沈殿を
過し、水（合計30c.c.）で３回洗い、乾燥する。こ
れによりベージユ色の粉末（1.57ｇ）が得られ、
これを直径15mmのカラム中に含有された中性シリ
カゲル（0.04〜0.063mm）でクロマトグラフする。
溶離は連続的に酢酸エチルとメタノールとの
（９／１体積）混合物（60c.c.）、酢酸エチルとメタ
ノールとの（８／２体積）混合物（60c.c.）、酢酸
エチルとメタノールとの（７／３体積）混合物
（60c.c.）および酢酸エチルとメタノールとの
（１／３体積）混合物（60c.c.）で実施し、20c.c.の
フラクシヨンを集める。フラクシヨン11〜17を合
わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。残
留物をエーテル（50c.c.）中で微粉砕する。過お
よび乾燥後、N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ
―アラニル）―Ｄ―イソグルタミル〕―N6―
（ベンジルオキシカルボニルグリシル）―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（1.02ｇ）が、白色固体、融点115〜120℃（ペー
ストとなる）、の形で得られる。 Rf＝0.41〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―Ｄ―イソグルタミニル〕―N6―（ベンジルオ
キシカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（１ｇ）を酢酸
（25c.c.）中に溶かす。木炭担持パラジウム（３％
のパラジウムを含有する）（１ｇ）を加え、次い
でこの混合物を通して水素をゆつくり流す。過
し、液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固した
後、残留物をエーテル（30c.c.）中で微粉砕し、
過し、エーテル（10c.c.）で洗い、減圧（0.2mm
Hg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―
Ｌ―アラニル）―Ｄ―イソグルタミル〕―N6―
（グリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミン酸（790mg）、融点170〜174℃（ペー
ストとなる）、がこうして得られる。 Rf＝0.34（シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ55.48 Ｈ8.51 Ｎ15.62 実測値 ＝ 54.24 8.31 14.82 硫酸灰分％＝3.7 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.02（理論値＝１） Dap 0.98（理論値＝１） Glu 1.05（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―Ｌ―アラ
ニル）―Ｄ―イソグルタミニル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法
で製造できる。： N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―Ｄ―イソグルタミニル〕―N6―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミン酸（1.76ｇ）を酢酸（80c.c.）中に溶
かす。木炭担持パラジウム（３％のパラジウムを
含有する）（1.76ｇ）を加え、次いでこの混合物
を通して水素を25時間ゆつくり流す。過後、
液を約５c.c.に濃縮し、エーテル（100c.c.）の添加
により希釈する。形成した沈殿を過し、エーテ
ル（合計40c.c.）で２回洗い、乾燥する。これによ
りN2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―Ｄ―イソグルタミニル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（1.37ｇ）が得ら
れる。 Rf＝0.40〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―Ｄ―イソグルタミニル〕―N6―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミン酸は、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（0.81c.c.）を、ジ
メチルホルムアミド（150c.c.）とトリエチルアミ
ン（0.87c.c.）中のＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―Ｄ―イソグルタミン（2.5ｇ）の、−５℃に保持
した、溶液に加える。この混合物を−５℃で20分
間かきまぜ、次いで水（62.5c.c.）と1N水酸化ナ
トリウム溶液（6.25c.c.）との混合物中のN6―ベ
ンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸（2.02ｇ）の、＋２℃
に冷却した、溶液を加える。この反応混合物を０
℃で１時間、次いで約20℃で18時間かきまぜ、引
き続いて過する。液を水（300c.c.）で希釈し、
1N塩酸（15c.c.）でPH１の酸性にする。現われた
沈殿を過し、水（合計30c.c.）で３回洗い、次い
で乾燥する。これにより白色固体（2.03ｇ）が得
られ、これに同様な条件下で得られた生成物
（680mg）を加える。この混合物を、中性のシリカ
ゲル（0.04―0.063mm）（５ｇ）を含有する酢酸
（30c.c.）中に溶かす。この混合物を濃縮乾固し、
次いで残留物を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（60ｇ）を含有する直径２cmのカラム上に析出さ
せる。溶離は連続的に酢酸エチルと酢酸との
（９／１体積）混合物（400c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（８／２体積）混合物（360c.c.）酢酸エチ
ルと酢酸との（７／３体積）混合物（240c.c.）、酢
酸エチルと酢酸との（１／１体積）混合物（160
c.c.）および酢酸（480c.c.）で実施し、40c.c.のフラ
クシヨンを集める。フラクシヨン17〜49を合わ
せ、濃縮乾固する。これにより、N2―〔Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―Ｄ―イソグ
ルタミル〕―N6―ベンジルオキシカルボニル―
Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（1.78ｇ）が得られる。 Rf＝0.65〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミンは、次の方法で製造できる： ベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
イソグルタミネート（6.6ｇ）を酢酸（330c.c.）中
に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラジウ
ムを含有する）（6.6ｇ）を加え、次いでこの混合
物を通して水素をゆつくり流す。反応混合物を
過した後、液を水（３）中に注ぎ入れる。０
℃で２時間静置した後、現われた沈殿を過し、
水（合計80c.c.）で２回洗い、次いで乾燥する。こ
れにより生成物（5.16ｇ）が生じ、これに同様な
条件下で得られた生成物を加える。この混合物を
沸とうメタノール（90c.c.）中に溶かし、水（45
c.c.）を生ずる溶液に加える。20℃程度の温度で２
時間静置した後、現われた結晶を過し、水（合
計60c.c.）で２回洗い、減圧（20mmHg）乾燥する。
これによりＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
イソグルタミル（5.1ｇ）、融点163℃、が得られ
る。 Rf＝0.18〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（４／１体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ60.12 Ｈ9.33 Ｎ10.52 実測値 ＝ 60.2 9.5 10.9 ベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
イソグルタミネートは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメール（2.54c.c.）を、無
水トルエン（156c.c.）およびトリエチルアミン
（2.7c.c.）中のラウリン酸（3.9ｇ）の、０℃に保
持した、溶液に加える。この混合物を０℃で20分
間かきまぜ、次いで水（52c.c.）およびトリエチル
アミン（2.7c.c.）中のベンジルＬ―アラニル―Ｄ
―イソグルタミネート塩酸塩（6.7ｇ）の、０℃
に冷却した、溶液を加える。この反応混合物を、
20℃程度の温度において65時間かきまぜる。これ
によりゼラチンの外観をもつ反応混合物を生じ、
これに酢酸エチル（150c.c.）を加える。沈殿を
過し、水（30c.c.）で洗い、次いで乾燥する。これ
によりベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―
Ｄ―イソグルタミネート（7.6ｇ）が白色粉末の
形で生ずる。上の液の水相を酢酸エチル（合計
100c.c.）で２回抽出し、この酢酸エチル相を液
と合わせ、この合わせた相を0.1N塩酸（125c.c.）
および水（120c.c.）で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで50c.c.で減圧（20mmHg）濃縮乾固
する。これにより追加量のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミネート
（1.5ｇ）が生ずる。この生成物（7.6ｇおよび1.5
ｇ）をメタノール（120c.c.）から再結晶する。こ
れにより、ベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル―Ｄ―イソグルタミネート（6.6ｇ）、融点169
℃、が得られる。 Rf＝0.13〔シリカゲル；酢酸エチル〕。 ベンジルＬ―アラニル―Ｄ―イソグルタミネー
ト塩酸塩は、S.KUSUMOTO、Bull.Chem.Soc.
Japan、49、533（1976）の方法に従つて製造でき
る。 実施例 11 イソブチルクロロホルメート（0.44c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（67c.c.）およびトリエチルアミ
ン（0.475c.c.）中のＮ―ベンジルオキシカルボニ
ルグリシン（710mg）の、−５℃に保持した、溶液
に加える。この混合物を−５℃で20分間かきま
ぜ、次いで水（6.7c.c.）と1N水酸化ナトリウム
（6.78c.c.）との、２℃に冷却した、混合物中のN2
―〔Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ―アラニル）―
γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸（1.75ｇ）の溶液を加え
る。この反応混合物を０℃で30分間、約20℃で18
時間かきまぜる。次いでテトラヒドロフランを45
℃で減圧（20mmHg）蒸発する。残留する水相を
水（50c.c.）で希釈し、1N塩酸（10c.c.）でPH１の
酸性にする。形成した沈殿を過し、水（合計30
c.c.）で３回洗い、乾燥する。これより白色粉末
（1.65ｇ）が得られ、これを直径22mmのカラム中
に含有される中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（33ｇ）でクロマトグラフする。これを行うため、
この粉末を酢酸（20c.c.）に溶かし、シリカ（５
ｇ）を加え、この混合物を50℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固する。このようにして得られた残留物を
カラム上に導入し、溶離を連続的に酢酸エチルと
酢酸との（９／１体積）混合物（280c.c.）、酢酸エ
チルと酢酸との（85／15体積）混合物（160c.c.）
および酢酸エチルと酢酸との（８／２体積）混合
物（560c.c.）混合物（560c.c.）で実施し、40c.c.のフ
ラクシヨンを集める。フラクシヨン11〜24を合わ
せ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。残留
油をエーテル（40c.c.）中で微粉砕する。過およ
び乾燥後、N2―〔Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ
―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―
（ベンジルオキシカルボニルグリシル）―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（1.37ｇ）が、白色固体、融点約100℃（ペースト
となる）、の形で得られる。 Rf＝0.47〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ―アラニ
ル―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（ベンジルオ
キシカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸（1.35ｇ）を、酢酸（30
c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラ
ジウムを含有する。）（1.35ｇ）を加え、この混合
物を通して水素を３時間ゆつくり流す。過し、
液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固した後、
生ずる残留物をエーテル（50c.c.）中で微粉砕し、
過し、エーテル（10c.c.）で洗い、50℃で減圧
（0.2mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―オクタ
ノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕
―N6―（グリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸（1.05ｇ）、融点170―
174℃（ペーストとなる）、がこうして得られる。 Rf＝0.24〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ52.44 Ｈ7.74 Ｎ14.68 実測値 51.29 7.96 14.00 硫酸灰分％＝４ 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.01（理論値＝１） Dap 0.98（理論値＝１） Glu 1.03（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） N2―〔Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法で製
造できる； N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―オクタノイ
ル―Ｌ―アラニル―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（2.82ｇ）を酢酸
（80c.c.）中に溶かす。木炭担持パラジウム（３％
のパラジウムを含有する）（2.82ｇ）を加え、次
で水素流をこの混合物に2.5時間通入する。過
後、液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮して約５
c.c.にし、エーテル（100c.c.）で希釈する。これに
より沈殿が生じ、これを過し、エーテル（20
c.c.）で洗い、次いで乾燥する。これにより、N2
―〔Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ―アラニル）―
γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸（2.0ｇ）、融点160〜164
℃（ペーストとなる）、が得られる。 Rf＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ヘキサノール／ピ
リジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ53.58 Ｈ8.02 Ｎ13.58 実測値 ＝ 53.05 8.17 13.06 硫酸灰分％＝1.8 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.00（理論値＝１） Dap 0.95（理論値＝１） Glu 1.02（理論値＝１） N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―オクタノイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法
で製造できる： イソブチルクロロホルメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）およびトリエタノー
ル（0.98c.c.）中のベンジルＮ―オクタノイル―Ｌ
―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（3.04ｇ）
の、０℃に保持された、溶液に加える。この混合
物を０℃で20分間かきまぜ、次いで水（70c.c.）と
1N水酸化ナトリウム溶液（７c.c.）との混合物中
のN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（2.26ｇ）
の、２℃に冷却した、溶液を加える。この反応混
合物を０℃で１時間、次いで20℃程度で20時間か
きまぜる。次いで、テトラヒドロフランを、50℃
で減圧（20mmHg）蒸発する。濃縮物を水（50c.c.）
で希釈し、1N塩酸（10c.c.）でPH１の酸性にする。
生ずる白色沈殿を過し、３回水（合計75c.c.）で
洗い、次いで乾燥する。これにより白色固体
（4.73ｇ）が生じ、これをシリカゲル（0.04〜
0.063mm）（100ｇ）を含有する直径22cmのカラム
でクロマトグラフする。これを行うため、生成物
を酢酸（20c.c.）中に溶かす。中性シリカゲル（10
ｇ）を生ずる溶液に加え、この混合物を50℃で減
圧濃縮乾固する。こうして得た残留物をカラム上
に導入し、溶離を連続的に酢酸エチル（280c.c.）、
酢酸エチルと酢酸との（９／１体積）混合物
（360c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（８／１体積）
混合物（200c.c.）および酢酸エチルと酢酸との
（１／１体積）混合物（160c.c.）で実施し、40c.c.の
フラクシヨンを集める。フラクシヨン13〜23を合
わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。こ
れにより油が得られ、これをエーテル中で固化す
る。過し、固体を乾燥した後、N2―〔O1―ベ
ンジル―Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオ
キシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラミン酸（2.84ｇが得られる。 Rf＝0.68〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 ベンジルＮ―オクタノイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメートは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（3.6c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（140c.c.）およびトリエチルア
ミン（3.8c.c.）中のオクタン酸（3.95ｇ）の、−１
℃に保持した、溶液に加える。この混合物を−１
℃で20分間かきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウ
ム溶液（54.8c.c.）と水（30c.c.）との混合物中のベ
ンジルＬ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート塩酸
塩（9.45ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を加え
る。この反応混合物を−１℃で１時間、次いで約
20℃で20時間かきまぜる。次いで、それを1N塩
酸でPH１の酸性にする。テトラヒドロフランを45
℃で減圧（20mmHg）蒸発し、次いで濃縮物を酢
酸エチル（100c.c.）で抽出する。このようにして
得られた有機相を1N塩酸（合計50c.c.）で２回、
塩化ナトリウムの飽和溶液（25c.c.）で洗浄し、45
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。これにより
淡黄色油（10ｇ）が生じ、これを中性シリカゲル
（0.063〜0.20mm）（200ｇ）を含有する直径2.5cmの
カラムでクロマトグラフする。溶離を酢酸エチル
で実施し、100c.c.のフラクシヨンを集める。フラ
クシヨン７〜９を合わせ、45℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固する。生ずる残留物をエーテルと石油エ
ーテル（沸点＝35〜60℃）との（１／４体積）混
合物（100c.c.）中で微粉砕する。ベンジルＮ―オ
クタノイル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメー
ト（3.27ｇ）が、こうして白色粉末の形で得られ
る。 Rf＝0.56〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（８／２体積）〕。 実施例 12 イソブチルクロロホルメート（0.3c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（25c.c.）およびトリエチルアミ
ン（0.35c.c.）中のＮ―ベンジルオキシカルボニル
グリシン（512mg）の、−５℃に保持した、溶液に
加える。この混合物を−５℃で20分間かきまぜ、
次いで水（５c.c.）と1N水酸化ナトリウムとの、
２℃に冷却した、混合物中のN2―〔Ｎ―（Ｎ―
パルミトイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメ
ラミン酸（1.54ｇ）の溶液を加える。この反応混
合物を−５℃で１時間、約20℃で18時間かきまぜ
る。テトラヒドロフランを次いで50℃で減圧（20
mmHg）蒸発する。残留する水相を水（50c.c.）で
希釈し、1N塩酸（10c.c.）でPH１の酸性にする。
形成した沈殿を過し、水（合計30c.c.）で３回洗
い、乾燥する。これによりベージユ色の粉末
（1.80ｇ）が生じ、これを中性シリカゲル（0.04
〜0.063mm）（36ｇ）を含有する直径22mmのカラム
でクロマトグラフする。これを行うため、粉末を
酢酸（20c.c.）中に溶かし、シリカ（５ｇ）を加
え、この混合物を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾
固する。こうして得られた残留物をカラム上に導
入し、溶離を連続的に酢酸エチルと酢酸との
（９／１体積）混合物（120c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（８／２体積）混合物（60c.c.）、酢酸エチ
ルと酢酸との（７／３体積）混合物（60c.c.）、酢
酸エチルと酢酸（１／１体積）（60c.c.）および酢
酸（80c.c.）で実施し、20c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン10〜16を合わせ、50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる油をエーテル
（50℃）中で微粉砕する。過および乾燥後、N2
―〔Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニル）―
γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（ベンジルオキシ
カルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸（0.83ｇ）、融点124―
128℃（ペーストとなる）、が得られる。 Rf＝0.50〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（ベンジル
オキシカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（1.14ｇ）を、酢
酸（30c.c.）中に溶かす。木炭担持パラジウム（３
％のパラジウムを含有する）（1.14ｇ）を加え、
この混合物に水素を３時間ゆつくり通す。次い
で、この反応媒体を約65℃で加熱し、過し、
液を50℃で減圧濃縮歓固し、生ずる残留物をエー
テル（50c.c.）中で微粉砕し、エーテル（10c.c.）で
洗浄し、50℃で減圧（0.2mmHg）乾燥する。N2―
〔Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニル）―γ
―Ｄ―グルタミル〕―N6―（グリシル）―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（880mg）、融点198―200℃（ペーストとなる）、が
こうして得られる。 Rf＝0.28〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％＝　Ｃ57.87 　Ｈ8.83 　Ｎ12.27 実測値 ＝ 54.64 8.67 10.98 硫酸灰分％＝4.7 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala1.00（理論値＝１） Dap1.02（理論値＝１） Glu1.05（理論値＝１） Gly1.00（理論値＝１） N2―〔Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法で製
造できる： N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―パルミトイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（2.14ｇ）を
酢酸（80c.c.）中に溶かす。木炭担持パラジウム
（３％のパラジウムを含有する）（2.14ｇ）を加
え、次いでこの混合物に水素を2.5時間ゆつくり
通入する。過後、液を50℃で約５c.c.に減圧
（20mmHg）濃縮し、次いでエーテル（100c.c.）で
希釈する。これにより、沈殿が生じ、これを過
し、エーテル（合計20c.c.）で２回抽出し、乾燥す
る。N2―〔Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラ
ニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラミン酸（1.58）がこの
ようにして得られる。 Rf＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―パルミトイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法
で製造できる： イソブチルクロロホルメート（0.70c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）およびトリエチルア
ミン（0.75c.c.）中のベンジルＮ―パルミトイル―
Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（2.91ｇ）
の、２℃に保持した、溶液に加える。この混合物
を２℃で20分間かきまぜ、次いで水（53.4c.c.）と
1N水酸化ナトリウム溶液（5.34c.c.）との混合物
中のN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／
Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（1.726
ｇ）の、２℃に冷却した、溶液を加える。この混
合物を２℃で１時間、次いで20℃程度の温度で18
時間かきまぜる。テトラヒドロフランを50℃で減
圧（20mmHg）蒸発する。この濃縮物を水（50c.c.）
で希釈し、1N塩酸（10c.c.）でPH１の酸性にする。
生ずる白色沈殿を過し、水（合計75c.c.）で３回
洗い、乾燥する。これにより白色固体（4.15ｇ）
が生じ、これを中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（85ｇ）を含有する直径３cmのカラムでクロマト
グラフする。これを行うため、生成物を60℃の酢
酸に溶かす。中性シリカゲル（10ｇ）を生ずる溶
液に加え、次いでこの混合物を50℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固する。このようにして得られた残
留物をカラム上に導入し、溶離を連続的に酢酸エ
チル（320c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（９／１体
積）混合物（360c.c.）および酢酸エチルと酢酸と
の（８／２体積）混合物（320c.c.）で実施し、40
c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン14―22
を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。 生ずる残留物をエーテル（50c.c.）中で微粉砕
し、乾燥する。N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―パルミトイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グル
タミル〕―N6―ベンジルオキシカルボニルＤ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（2.20ｇ）がこうして得られる。 Rf＝0.75〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 ベンジルＮ―パルミトイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメートは、次の方法で製造できる：
イソブチルクロロホルメート（3.6c.c.）を、テト
ラヒドロフラン（140c.c.）およびトリエチルアミ
ン（3.8c.c.）中のパルミチン酸（7.03ｇ）の０℃
に保持した、溶液に加える。この混合物を０℃で
20分間かきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム
（54.8c.c.）と水（30c.c.）との混合物中のベンジル
―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート塩酸塩
9.45ｇの、０℃に冷却した、溶液を加えり。この
反応混合物を０℃で１時間、次いで約20℃で18時
間かきまぜ、次いでそれを1N塩酸（70c.c.）でPH
１の酸性にする。形成した沈殿を過し、水（合
計200c.c.）で５回洗い、乾燥する。これにより白
色粉末（12.11ｇ）が生じ、これを中性シリカゲ
ル（0.063〜0.20mm）（200ｇ）を含有する直径2.5
cmのカラムでクロマトグラフする。溶離を連続的
に酢酸エチル（200c.c.）、酢酸エチルとメタノール
との（９／１体積）混合物（300c.c.）、酢酸エチル
とメタノールとの（８／２体積）混合物（1.6）
および酢酸エチルとメタノールとの（６／４体
積）混合物（400c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシ
ヨンを集める。フラクシヨン５〜23を集め、45℃
で減圧（20mmHg）濃縮する。これにより固体
（5.18ｇ）が生じ、沸とうするエーテル（50c.c.）
中で30分間粉砕する。20℃程度の温度に冷却後、
不溶性物質を過し、エーテル（合計75c.c.）で３
回洗浄し、次いで乾燥する。ベンジルＮ―パルミ
トイル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（2.94ｇ）がこうして得られる。 Rf＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル〕。 実施例 13 イソブチルクロロホルメート（0.46c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（65c.c.）およびトリエチルアミ
ン（0.49c.c.）中のＮ―ベンジルオキシカルボニル
グリシル（738mg）の、−70℃に冷却した、溶液に
加える。この混合物を−70℃で20分間かきまぜ、
次いで水（10c.c.）および1N水酸化ナトリウム溶
液（7.06c.c.）中のN2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（2.02ｇ）の、２℃に冷却した、溶液を加える。
この反応混合物を約−５℃で１時間、約20℃で18
時間かきまぜる。次いでテトラヒドロフランを50
℃で減圧（20mmHg）蒸発する。残留する水相を
水（50c.c.）で希釈し、1N塩酸（10c.c.）でPH１の
酸性にする。形成した沈殿を過し、水（25c.c.）
で洗い、乾燥する。生ずる残留物を酢酸（５c.c.）
に溶かす。シリカ（10ｇ）を加え、次いでこの混
合物を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。生
ずる残留物を、中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（100ｇ）を含有する直径35mmのカラム上に導入す
る。溶離は連続的に酢酸エチル（160c.c.）酢酸エ
チルと酢酸との（９／１体積）混合物（200c.c.）、
酢酸エチルと酢酸との（８／２体積）混合物
（360c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（７／３体積）
混合物（200c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（６／４
体積）混合物（240c.c.）および酢酸エチルと酢酸
との（１／１体積）混合物（440c.c.）を用いて実
施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン23〜32を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。残留油をエーテル（50c.c.）中で、すべ
ての生成物が粉末に変わつてしまうまで、微粉砕
する。生成物を過し、乾燥する。こうしてN2
―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ
―Ｄ―グルタミル〕―N6―（ベンジルオキシカ
ルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミン酸（1.7ｇ）が白色粉末、融
点134〜136℃（ペーストとなる）、の形で得られ
る。 Ｒ＝0.76〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ58.25 Ｈ7.66 Ｎ11.02 実測値 ＝Ｃ55.7 Ｈ7.6 Ｎ10.2 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala1.00（理論値＝１） Dap0.93（理論値＝１） Clu1.02（理論値＝１） Gly1.00（理論値＝１） N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（ベンジルオキ
シカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸（1.7ｇ）を酢酸（45
c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラ
ジウムを含有する）（1.7ｇ）を加え、この混合物
に水素を３時間ゆつくり通入する。過し、液
を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾燥後、生ずる残
留物をエーテル（50c.c.）中で微粉砕し、エーテル
（10c.c.）で洗い、50℃で減圧（0.2mmHg）乾燥す
る。N2―（Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（グリシル）
―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン
酸（1.32ｇ）、融点180〜184℃（ペーストとな
る）、がこうして得られる。 Rf＝0.23〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ55.40 Ｈ8.74 Ｎ13.36 実測値 ＝ 54.31 7.96 12.55 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala0.99（理論値＝１） Dap0.96（理論値＝１） Glu1.01（理論値＝１） Gly1.00（理論値＝１） 実施例 14 イソブチルクロロホルメート（0.52c.c.）を、ジ
オキサン（80c.c.）およびトリエチルアミン（0.56
c.c.）中のベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―α―Ｄ―グルタメート（1.96ｇ）の、12℃に保
持した、溶液に加える。溶液を12℃で20分間かき
まぜ、次いで水（10c.c.）と1N水酸化ナトリウム
（８c.c.）との混合物中のＮ―ε―ベンジルオキシ
カルボニルグリシル―Ｌ―リシル―Ｄ―アラニン
塩酸塩（1.78ｇ）の、５℃に冷却した、溶液を加
える。この反応混合物を20℃程度の温度において
20時間かきまぜる。次いで、反応媒体を1N塩酸
（10c.c.）でPH２の酸性にし、水（150c.c.）を加え
る。不溶性物質を過し、水（100c.c.）で洗う。
乾燥すると白色粉末が生じ、これを酢酸エチル
（500c.c.）とメタノール（60c.c.）との沸とう混合物
から再結晶する。５℃で18時間静置した後、現わ
れた結晶を過し、乾燥する。Ｎ―α―〔O1―
ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジル
オキシカルボニルグリシル―Ｌ―リシル―Ｄ―ア
ラニン（2.26ｇ）、融点193―196℃、がこうして
得られる。 Rf＝0.76〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニルグリシル―Ｌ
―リシル―Ｄ―アラニン（2.23ｇ）を、60℃のメ
タノール（250c.c.）中に溶かす。この溶液を40℃
に冷却し、木炭担持パラジウム（３％のパラジウ
ムを含有する）（2.23ｇ）を次に加え、この混合
物に水素を５時間ゆつくり通す。この反応混合物
を過し、木炭担持パラジウムを沸とうメタノー
ル（合計300c.c.）で５回洗う。合わせた液を50
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる残留
物をエーテル（100c.c.）中で微粉砕する。過し、
エーテル（100c.c.）で洗い、乾燥すると、Ｎ―α
―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―γ―
Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―グリシル―Ｌ―リシ
ル―Ｄ―アラニン（1.31ｇ）融点155〜158℃、が
得られる。 Rf＝0.48〔シリカゲル；メタノール〕 分析： 計算値％＝Ｃ56.69 Ｈ8.59 Ｎ12.80 実測値 ＝ 57.0 9.1 13.1 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala1.98（理論値＝２） Glu1.06（理論値＝１） Gly1.00（理論値＝１） Lys1.00（理論値＝１） Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニルグリシル―
Ｌ―リシル―Ｄ―アラニン塩酸塩は、次の方法で
製造できる： Ｎ―α―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｎ―ε―ベ
ンジルオキシカルボニルグリシル―Ｌ―リシル―
Ｄ―アラニン（3.20ｇ）を、酢酸（15c.c.）中の塩
化水素の1.7Nの無水溶液中に溶かす。反応混合
物を５分間かきまぜた後、沈殿が形成する。２時
間静置した後、エーテル（50c.c.）を加え、この沈
殿を過し、エーテル（合計50c.c.）で２回洗い、
次いで乾燥する。Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボ
ニルグリシル―Ｌ―リシル―Ｄ―アラニン塩酸塩
（2.73ｇ）がこうして得られる。 Rf＝0.40〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 Ｎ―α―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｎ―ε―ベ
ンジルオキシカルボニルグリシル―Ｌ―リシル―
Ｄ―アラニルは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（2.60c.c.）を、ジ
オキサン（200c.c.）およびトリエチルアミン（2.8
c.c.）中のＮ―ベンジルオキシカルボニルグリシン
（3.54ｇ）の、10℃に保持した、溶液に加える。
この溶液を約10℃で20分間かきまぜ、次いで水
（40c.c.）と1N水酸化ナトリウム溶液（20c.c.）との
混合物中のＮ―α―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ
―リシル―Ｄ―アラニン（6.35ｇ）の、10℃に冷
却した、溶液を加える。この反応混合物を約20℃
で20分間かきまぜる。次いで、それを1N塩酸の
添加によりPH３の酸性にする。ジオキサンを45℃
で減圧（20mmHg）濃縮することにより蒸発する。
この濃縮物を酢酸エチル（合計300c.c.）で３回抽
出する。有機相をクエン酸の飽和溶液（合計100
c.c.）で２回、塩化ナトリウムの飽和溶液（20c.c.）
で洗浄し、次いで45℃で減圧（20mmHg）濃縮す
る。これにより油（12.89ｇ）が生じ、これを中
性シリカゲル（0.063〜0.2mm）（200ｇ）を含有す
る直径３cmのカラムでクロマトグラフする。溶離
をアセトンで実施し、100c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン５および６を合わせ、45℃で
減圧（20mmHg）濃縮乾固する。これにより油
（10.15ｇ）が生じ、これを中性シリカゲル
（0.063〜0.2mm）（200ｇ）を含有する直径３cmの
カラムでクロマトグラフする。溶離は連続的にシ
クロヘキサンとアセトンとの（９／１体積）混合
物（100c.c.）、シクロヘキサンとアセトンとの
（８／２体積）混合物（500c.c.）、シクロヘキサン
とアセトンとの（７／３体積）混合物（500c.c.）、
シクロヘキサンとアセトンとの（６／４体積）混
合物（400c.c.）、シクロヘキサンとアセトンとの
（４／６体積）混合物（１）およびアセトン
（200c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン25〜32を合わせ、45℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。Ｎ―α―ｔ―ブトキシ
カルボニル―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル
グリシル―Ｌ―リシル―Ｄ―アラニン（3.21ｇ）
がこのようにして得られる。 Rf＝0.69〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 Ｎ―α―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―リシル
―Ｄ―アラニンは、次の方法で製造できる： ベンジルＮ―α―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｎ
―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―クシル―
Ｄ―アラニネート（16.23ｇ）をメタノール（200
c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラ
ジウムを含有する）（16.23ｇ）を加え、次いでこ
の混合物に水素を４時間ゆつくり通す。この混合
物を過し、次いで木炭担持パラジウムをメタノ
ール（合計60c.c.）で３回洗浄する。合わせた液
を45℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。Ｎ―α
―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―リシル―Ｄ―ア
ラニン（8.87ｇ）がこのようにしてかたい泡の形
で得られる。 Rf＝0.08〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（４／１体積）〕。 実施例 15 イソブチルクロロホルメート（0.5c.c.）を、ジ
オキサン（80c.c.）およびトリエチルアミン（0.55
c.c.）中のベンジルＮ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル）―α―Ｄ―グルタメート（1.91ｇ）の、
13℃に保持した、溶液に加える。この混合物を13
℃で20分間かきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウ
ム溶液（7.8c.c.）中のN6―（ベンジルオキシカル
ボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジ
アミノピメラモイル―Ｄ―アラニン塩酸塩の、４
℃に冷却した、溶液を加える。この反応混合物を
約20℃で18時間かきまぜ、次いで1N塩酸（10c.c.）
でPH１の酸性にし、水（120c.c.）で希釈する。形
成した沈殿を過し、水（20c.c.）で洗い、乾燥す
る。これにより白色粉末（3.21ｇ）が生じ、これ
を中性シリカゲルを含有する直径３cmのカラムで
クロマトグラフする。溶離を酢酸（40c.c.）および
酢酸エチルと酢酸と酢酸との（１／１体積）混合
物（240c.c.）で実施し、20c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン５〜10を合わせ、45℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。これにより白色粉末
（2.88ｇ）が生じ、これを中性シリカ（0.04〜
0.063mm）（60ｇ）を含有する直径３cmのカラムで
クロマトグラフする。溶離は連続的に酢酸エチル
と酢酸との（９／１体積）混合物（180c.c.）、酢酸
エチルと酢酸との（８／２体積）混合物（180c.c.）
および酢酸エチルと酢酸との（６／４体積）混合
物（100c.c.）で実施し、20c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン４〜17を合わせ、45℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる残留物を沸とう
酢酸（25c.c.）中に溶かし、生ずる溶液に脱色木炭
（0.2ｇ）を加え、熱時過する。この液を酢酸
エチル（100c.c.）で希釈する。約20℃で１時間静
置した後、現われた結晶を過し、酢酸エチル
（合計10c.c.）で２回洗い、乾燥する。N2―〔O1―
ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（ベンジル
オキシカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラモイル―Ｄ―アラニン
（1.53ｇ）、融点225〜227℃、がこうして得られ
る。 Ｒ＝0.71〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 N2―（O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―（ベンジルオキシカルボニルグリシル）―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル―Ｄ
―アラニン（1.51ｇ）を酢酸（75c.c.）に溶かす。
木炭担持パラジウム（３％のパラジウムを含有す
る）（1.51ｇ）を加え、次いでこの混合物に水素
を２時間ゆつくり通入する。過後、エーテル
（500c.c.）を液に加える。形成した沈殿を過
し、エーテル（50c.c.）で洗い、20℃で減圧（0.2
mmHg）乾燥する。これによりN2―〔Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―N6―グリシル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラモイル―Ｄ―アラニン（710
mg）、0.4％の水（フツシヤー法）を含有する、が
生ずる。 Rf＝0.32〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ54.92 Ｈ8.21 Ｎ14.01 実測値 ＝ 52.6 8.0 12.3 硫酸灰色％＝1.1 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala2.00（理論値＝２） Dap0.98（理論値＝１） Glu1.05（理論値＝１） Gly0.95（理論値＝１） N6―（ベンジルオキシカルボニルグリシル）
―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイ
ル―Ｄ―アラニン塩酸塩は、次の方法により製造
できる： N2―ｔ―ブトキシカルボニル―N6―（ベンジ
ルオキシカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラモイル―Ｄ―アラニン
（2.21ｇ）を、酢酸（20c.c.）中の塩化水素の1.7N
無水溶液中に溶かす。生ずる溶液を約20℃で２時
間かきまぜ、次いでエーテル（250c.c.）を加える。
形成した沈殿をデカンテーシヨンにより分離し、
アセトン（100c.c.）中で微粉砕する。過し、エ
ーテル（25c.c.）で洗い、乾燥すると、N6―（ベ
ンジルオキシカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／
Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル―Ｄ―ア
ラニン塩酸塩（1.96ｇ）が得られる。 Rf＝0.46（シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 N2―ｔ―ブトキシカルボニル―N6―（ベンジ
ルオキシカルボニルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラモイル―Ｄ―アラニン
は、次のようにして製造できる： イソブチルクロロホルメート（0.89c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（68c.c.）およびトリエチルアミ
ン（0.95c.c.）中のＮ―ベンジルオキシカルボニル
グリシン（1.20ｇ）の、１℃に保持した、溶液に
加える。この混合物を20分間１℃でかきまぜ、次
いで0.5Nの水酸化ナトリウム溶液（13.6c.c.）中の
N2―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―ピメラモイル―Ｄ―アラニン（2.45ｇ）の、２
℃に冷却した、溶液に加える。この反応混合物を
約５℃で４時間かきまぜる。次いで、テトラヒド
ロフランを45℃の減圧（20mmHg）濃縮により蒸
発する。残留水相を水（50c.c.）で希釈し、クエン
酸の飽和溶液の添加によりPH３の酸性にし、酢酸
エチル（合計125c.c.）で５回抽出する。合わせた
有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（10c.c.）で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、45℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固する。これによりかたい白色の
泡が生じ、これを中性シリカゲル（0.04〜0.063
mm）（90ｇ）を含有する直径２cmのカラムでクロ
マトグラフする。溶離を連続的に酢酸エチル
（800c.c.）、酢酸エチルとメタノールとの（９／１
体積）混合物（200c.c.）および酢酸エチルとメタ
ノールとの（１／１体積）混合物（400c.c.）で実
施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン25〜28を合わせ、45℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。N2―ｔ―ブトキシカルボニル―N6―
（ベンジルオキシカルボニルグリシル）―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル―Ｄ
―アラニン（2.4ｇ）がこのようにして得られる。 Rf＝0.67〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 N2―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル―Ｄ―アラニ
ンは、次の方法で製造できる。 ベンジルN2―ブトキシカルボニル―N6―ベン
ジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラモイル―Ｄ―アラニネート
（4.52ｇ）を酢酸（45c.c.）に溶かす。木炭担持パ
ラジウム（３％のパラジウムを含有する）（4.52
ｇ）を加え、次いでこの混合物に水素を３時間ゆ
つくり通入する。過後液をエーテル（800c.c.）
中に注ぎ入れる。30分間かきまぜた後、形成した
沈殿を過し、エーテル（100c.c.）で洗浄し、乾
燥する。N2―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピラメラモイル―
Ｄ―アラニン（2.5ｇ）がこうして得られる。 Rf＝0.37〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 ベンジルN2―ｔ―ブトキシカルボニル―N6―
ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラモイル―Ｄ―アラニネー
トは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（1.53c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）およびトリエチルア
ミン（1.65c.c.）中のN2―ｔ―ブトキシカルボニ
ル―N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／
Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（５ｇ）
の、−１℃に保持した溶液に加える。この混合物
を−１℃で20分間かきまぜ、次いでテトラヒドロ
フラン（120c.c.）中のベンジルＤ―アラニネート
ｐ―トルエンスルホネート（4.15ｇ）の、０℃に
冷却した溶液を加える。この反応混合物を−１℃
で１時間、次いで約20℃で18時間かきまぜる。次
いで、それを45℃で減圧（20mmHg）濃縮する。
残留物を酢酸エチル（100c.c.）中に取る。生ずる
溶液を順次に水（25c.c.）で、重炭酸ナトリウムの
飽和溶液（合計80c.c.）で４回、クエン酸の飽和溶
液（合計80c.c.）で４回、そして塩化ナトリウムの
飽和溶液（10c.c.）で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで45℃で減圧（20mmHg）濃縮乾
固する。これによりかたいピンク色の泡（6.64
ｇ）が生じ、これを中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（120ｇ）を含有する直径２cmのカラム
でクロマトグラフする。溶離を順次に酢酸エチル
とシクロヘキサンとの（１／１体積）混合物（40
c.c.）、酢酸エチルとシクロヘキサン（３／１体積）
混合物（80c.c.）、酢酸エチル（1.16）およびア
セトン（520c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨン
を集める。フラクシヨン10〜39を合わせ、45℃で
減圧（20mmHg）濃縮乾固する。ベンジルN2―ｔ
―ブトキシカルボニル―N6―ベンジルオキシカ
ルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピ
メラモイル―Ｄ―アラニネート（4.52ｇ）がこう
して得られる。 Rf＝0.37〔シリカゲル；酢酸エチル〕。 実施例 16 イソブチルクロロホルメート（0.52c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）とトリエチルアミン
10.56c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ドコサノ
イル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（2.52ｇ）の、10℃に保持した溶液に加える。こ
の混合物を60℃で20分間かきまぜ、次いで1N水
酸化ナトリウム（4.4c.c.）と水（4.4c.c.）との混合
物中のＮ―ε―ベンジルオキシカルボニルグリシ
ル―Ｌ―リシン（1.484ｇ）の、６℃に冷却した
溶液を加える。この反応混合物を６℃で数分間、
次いで約20℃で２日間かきまぜる。次いでテトラ
ヒドロフランを45℃で減圧（20mmHg）蒸発し、
濃縮物を1N塩酸（10c.c.）で酸性にする。１時間
かきまぜた後得られた不溶性物質を過し、
0.1N塩酸（合計50c.c.）で５回、水（10c.c.）で洗
浄し、次いで20℃で減圧（20mmHg）乾燥する。
これにより粉末（5.46ｇ）が生じ、これを中性シ
リカゲル（0.04〜0.063cm）（20ｇ）を含有する酢
酸（40c.c.）中に溶かす。この混合物を50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固し、そして全体を中性シリカ
ゲル（0.04〜0.063mm）（200ｇ）を含有する直径
38mmのカラム上へ導入する。溶離は順次に酢酸エ
チル（600c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（９／１体
積）混合物（440c.c.）、酢酸エチルと酢酸との
（８／２体積）混合物（360c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（７／３体積）混合物（360c.c.）、酢酸エチ
ルと酢酸との（６／４体積）混合物（360c.c.）お
よび酢酸エチルと酢酸との（１／１体積）混合物
（240c.c.）を用いて実施し、40c.c.のフラクシヨンを
集める。 フラクシヨン26〜57を合わせ、45℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固する。濃縮物をエーテル（50c.c.）
中で微粉砕し、過し、乾燥する。N2―〔O1―
ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ドコサノイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオ
キシカルボニルグリシル―Ｌ―リシン（1.71ｇ）
がこうして得られる。 Rf＝0.76〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ドコサノイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニルグリシル―Ｌ―
リシン（2.17ｇ）を、30℃に加温した酢酸（80
c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラ
ジウムを含有する）（2.17ｇ）を加え、この混合
物に水素を2.5時間通入する。反応媒体を次に50
℃に加熱し、過し、不溶性物質を、50℃に加熱
した酢酸（合計30c.c.）で３回洗う。液を合わせ
50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。これによ
り粉末（1.74ｇ）が生じ、これを中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（35ｇ）を含有する直径2.5cmの
カラムでクロマトグラフする。溶離を酢酸で実施
し、20c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン
23〜41を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾
固する。生ずる固体をエーテル（50c.c.）中に取
り、微粉砕して粉末にし、過し、減圧（0.3mm
Hg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ドコサノイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―グリシル―Ｌ―リシン（410mg）がこうして得
られる。 Rf＝0.30〔シリカゲル；酢酸〕。 分析： 計算値％ Ｃ62.87 Ｈ9.86 Ｎ9.64 実測値 61.5 9.3 9.2 硫酸灰分＝0.5％ 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
の分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.00（理論値＝１） Glu 0.95（理論値＝１） Gly 1.03（理論値＝１） Lys 1.00（理論値＝１） ベンジルＮ―ドコサノイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメートは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（1.95c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）とトリエチルアミン
（2.1c.c.）との混合物中のドコサン酸（5.19ｇ）
の、25℃に保持した、溶液に加える。この混合物
を25℃で20分間かきまぜ、次いで1Nの水酸化ナ
トリウム溶液（33c.c.）と水（17c.c.）との混合物中
のベンジルＬ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
塩酸塩（5.69ｇ）の溶液を加える。この反応混合
物を30分間30℃で、次いで18時間約20℃でかきま
ぜる。次いで水（100c.c.）を加え、この混合物を
PH１の酸性にする。これにより沈殿が生じ、これ
を過し、水（合計75c.c.）で３回洗い、20℃で減
圧（0.3mmHg）乾燥する。これにより白色粉末
（6.53ｇ）が生ずる。この粉末（６ｇ）を、中性
シリカゲル（0.04〜0.063mm）（20ｇ）を含有する
テトラヒドロフラン（50c.c.）に溶かす。この混合
物を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固し、そして
全体を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（180ｇ）
を含有する直径3.5cmのカラム上へ導入する。溶
離を順次にシクロヘキサンと酢酸エチルとの
（１／１体積）混合物（1300c.c.）、酢酸エチル
（600c.c.）、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの
（95／５体積）混合物（900c.c.）、酢酸エチルとテ
トラヒドロフランとの（８／２体積）混合物
（800c.c.）、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの
（６／４体積）混合物（1000c.c.）、酢酸エチルとテ
トラヒドロフランとの（４／６体積）混合物
（900c.c.）、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの
（２／８体積）混合物（500c.c.）およびテトラヒド
ロフラン（600c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシヨ
ンを集める。 フラクシヨン17〜68を合わせ、50℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固する。これによりベンジルＮ―
ドコサノイル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメ
ート（3.31ｇ）が生ずる。 Rf＝0.54〔シリカゲル；酢酸エチル／テトラヒ
ドロフラン（８／２体積）〕。 実施例 17 イソブチルクロロホルメート（0.94c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（200c.c.）とトリエチルアミン
（１c.c.）との混合物中のベンジルＮ―（３―シク
ロヘキシルプロピオニル）―Ｌ―アラニル―α―
Ｄ―グルタメート（3.23ｇ）の、−２℃に保持し
た溶液に加える。この混合物を−２℃で20分間か
きまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（7.23
c.c.）と水（７c.c.）との混合物中のＮ―ε―ベンジ
ルオキシカルボニルグリシル―Ｌ―リシン（2.44
ｇ）の、２℃に冷却した溶液に加える。この反応
混合物を−２℃で15分間、次いで約20℃で20時間
かきまぜる。次いで、それを1N塩酸（20c.c.）で
PH１の酸性にする。テトラヒドロフランを45℃の
減圧（20mmHg）濃縮により蒸発させる。沈殿が
濃縮物中に現われ、これを過し、水（合計50
c.c.）で５回洗い、20℃で減圧（0.3mmHg）乾燥す
る。このようにして得られた生成物（5.3ｇ）を、
シリカゲル（0.04〜0.063mm）（10ｇ）を含有する
酢酸（50c.c.）を溶かす。この混合物を濃縮乾固
し、全体を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（100ｇ）を含有する直径2.2cmのカラム上へ導入
する。溶離を連続的に酢酸エチル（100c.c.）、酢酸
エチルと酢酸との（１／１体積）混合物（700c.c.）
および酢酸（1.2）で実施し、100c.c.のフラクシ
ヨンを集める。 フラクシヨン５〜13を合わせ、45℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固する。濃縮物をエーテル（50c.c.）
中で微粉砕し、過し、乾燥する。N2―｛O1―
ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３―シクロヘキシルプロ
ピオニル）―Ｌ―アラニル〕―α―Ｄ―グルタミ
ル｝―N6―ベンジルオキシカルボニルグリシル
―Ｌ―リシン（4.21ｇ）がこのようにして得られ
る。 Rf＝0.84〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３―シク
ロヘキシルプロピオニル）―Ｌ―アラニル〕―α
―Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシカル
ボニルグリシル―Ｌ―リシン（２ｇ）を酢酸（50
c.c.）中に溶かす。木炭担持パラジウム（３％パラ
ジウムを含有する）（２ｇ）を加え、この混合物
に水素を２時間挿入する。触媒を過し、酢酸
（合計15c.c.）で３回洗う。合わせた液を、50℃
で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。これにより粉
末（1.42ｇ）が生じ、これを中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（28ｇ）を含有する直径2.3cmの
カラムでクロマトグラフする。溶離を連続的に酢
酸（560c.c.）およびｎ―ブタノール、ピリジン、
酢酸および水の（50／20／６／24体積）混合物
（120c.c.）で実施し、20c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン８〜32を合わせ、50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。このようにして得られ
た残留物（990mg）を、中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）を含有する酢酸（30c.c.）に溶解する。
この混合物を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固し、
全体を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（20ｇ）
を含有する直径2.3cmのカラム上へ導入する。溶
離は連続的に酢酸エチルと酢酸との（３／１体
積）混合物（880c.c.）、酢酸エチルと酢酸との
（１／１体積）混合物（320c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（１／３体積）混合物（240c.c.）および酢
酸（440c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン35〜46を合わせ、50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。この濃縮物をエーテル
（40c.c.）中で微粉砕して粉末にし、過し、乾燥
する。N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（３―シクロヘキシル
プロピオニル）―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―グル
タミル｝―N6―グリシル―Ｌ―リシン（840mg）、
融点約147〜150℃（ペーストとなる）、がこのよ
うにして得られる。 Rf＝0.23〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ55.44 Ｈ8.00 Ｎ12.93 実測値 53.8 7.4 11.8 スルホン酸灰分＝1.6％ 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.00（理論値＝１） Glu 0.94（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） Lys 0.98（理論値＝１） ベンジルＮ―（３―シクロヘキシルプロピオニ
ル）―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメートは、
次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（３c.c.）を、テト
ラヒドロフラン（100c.c.）とトリエチルアミン
（3.23c.c.）との混合物中の３―シクロヘキサンプ
ロピオン酸の、−５℃に保持した、溶液に加える。
この混合物を−５℃で20分間かきまぜ、次いで
1N水酸化ナトリウム溶液（46.2c.c.）と水（13.8
c.c.）との混合物中のベンジルＬ―アラニル―α―
Ｄ―グルタメート塩酸塩（7.96ｇ）の、５℃に冷
却した溶液を加える。この反応混合物を０℃で10
分間、次いで20℃で２日間かきまぜる。次いでテ
トラヒドロフランを50℃で減圧（20mmHg）蒸発
する。濃縮物をエーテル（合計80c.c.）で２回抽出
し、1N塩酸（50c.c.）でPH１の酸性にする。反応
媒体から分離した油を、酢酸エチル（合計200c.c.）
で４回抽出する。合わせた酢酸エチル相を塩化ナ
トリウム飽和溶液（25c.c.）で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。50℃で減圧（20mmHg）濃
縮乾固すると、油が生じ、これは自発的に結晶す
る。これらの結晶（7.3ｇ）を、中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（20ｇ）を含有する酢酸（40c.c.）
に加える。この混合物を濃縮乾固し、そして全体
を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（50ｇ）を含
有する2.5cmの直径のカラム上に導入する。溶離
を酢酸エチルで実施し、100c.c.のフラクシヨンを
集める。第４フラクシヨンを45℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固する。これによりベンジルＮ―
（３―シクロヘキシルプロピオニル）―Ｌ―アラ
ニル―α―Ｄ―グルタメート（1.86ｇ）、融点126
〜128℃が生ずる。フラクシヨン３および５を合
わせ、濃縮乾固する。非晶質固体を、中性シリカ
ゲル（0.04〜0.063mm）（68ｇ）を含有する直径2.5
cmのカラムでクロマトグラフする。溶離を連続的
にシクロヘキサンと酢酸エチルとの（１／１体
積）混合物（520c.c.）および酢酸エチル（520c.c.）
で実施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フラク
シヨン11〜28を合わせ、45℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固する。これによりベンジルＮ―（３―シ
クロヘキシルプロピオニル）―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメート（1.37ｇ）、融点128〜130℃
が得られる。 Rf＝0.14〔シリカゲル；酢酸エチル〕。 実施例 18 イソブチルクロロホルメート（0.468）を、テ
トラヒドロフラン（36c.c.）とトリエチルアミン
（0.5c.c.）との混合物中のＮ―ベンジルオキシカル
ボニルグリシン（753mg）の、−３℃に保持した溶
液に加える。この混合物を−３℃で20分間かきま
ぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（7.2c.c.）と
水（30c.c.）との混合物中のN2―｛Ｎ―〔Ｎ―
（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―
アラニル〕―γ―Ｄ―グルタミル｝―Ｄ，Ｄ／
Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（2.07
ｇ）の、０℃に冷却した溶液を加える。この反応
混合物を約０℃で１時間、次いで約20℃で20時間
かきまぜる。次いで、それを1N塩酸（12c.c.）で
PH１の酸性にする。テトラヒドロフランを50℃で
減圧（20mmHg）濃縮により蒸発する。この濃縮
物を酢酸エチル（合計100c.c.）で４回抽出する。
合わせた酢酸エチル相を0.1N塩酸（25c.c.）で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥する。過し、50℃で
減圧（20mmHg）濃縮乾固すると、非晶質固体
（2.13ｇ）が得られ、これを中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（５ｇ）を含有する酢酸（20c.c.）
に溶かす。この混合物を50℃で減圧（20mmHg）
濃縮し、全体を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（40ｇ）を含有する直径２cmのカラム上へ導入す
る。溶離を連続的に酢酸エチルと酢酸との（９／
１体積）混合物（400c.c.）、酢酸エチルと酢酸との
（７／３体積）混合物（200c.c.）および酢酸エチル
と酢酸との（１／１体積）混合物（200c.c.）で実
施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン９〜19を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。生ずる非晶質固体をエーテル（40c.c.）
中に取り、それがすべて粉末に変わつてしまうま
で微粉砕し、過し、減圧（0.3mmHg）乾燥す
る。N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（３，５，５―トリメチ
ルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―グ
ルタミル｝―N6―ベンジルオキシカルボニルグ
リシル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメ
ラミン酸（1.49ｇ）がこうして得られる。 Rf＝0.70〔シリカゲル；酢酸〕。 Rf＝0.53〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（３，５，５―トリメチル
ヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―グル
タミル｝―N6―ベンジルオキシカルボニルグリ
シル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラ
ミン酸（1.45ｇ）を、酢酸（40c.c.）を溶かす。木
炭拓持パラジウム（３％のパラジウムを含有す
る）（1.45ｇ）を加え、この混合物に水素1.5時間
ゆつくり通入する。過し、液を50℃で減圧
（20mmHg）濃縮した後、非晶質固体をエーテル
（50c.c.）中で微粉砕する。これにより固体（1.18
ｇ）が生じ、これを水（150c.c.）中に懸濁する。
68時間かきまぜた後、透明溶液が得られ、これを
セフアデツクス（Sepadex）Ｇ―10（250ｇ）を含
有する直径2.3cmのカラム上へ導入する。溶離を
水で実施し、100c.c.のフラクシヨンを集める。フ
ラクシヨン２および３を合わせ、凍結乾燥し、真
空（0.3mmHg）乾燥する。N2―｛Ｎ―〔Ｎ―
（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―
アラニル〕―γ―Ｄ―グルタミル｝―N6―グリ
シル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラ
ミン酸（930mg）が、このようにして得られる。 Rf＝0.23〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ 　Ｃ53.23 　Ｈ7.90 　Ｎ14.33 実測値 49.9 6.5 13.3 硫酸灰分＝12.4％ 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.01（理論値＝１） DaP 0.95（理論値＝１） Glu 1.00（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（３，５，５―トリメチル
ヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―グル
タミル｝―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピ
メラミン酸は、次の方法で製造できる： N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３，５，
５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕
―γ―Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミン酸（2.76ｇ）を酢酸（100c.c.）に溶か
す。木炭担持パラジウム（３％のパラジウムを含
有する）（2.76ｇ）を加え、この混合物に水素を
2.5時間ゆつくり通入する。過し、液を50℃
で減圧（20mmHg）濃縮乾固した後、油をエーテ
ル（50c.c.）中で微粉砕する。これにより沈殿が生
じ、これを過し、20℃で減圧（0.3mmHg）乾燥
する。N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（３，５，５―トリメ
チルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―
グルタミル｝―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミン酸（2.07ｇ）がこうして得られる。 Rf＝0.32〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 Rf＝0.31〔シリカゲル；酢酸〕。 N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３，５，
５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕
―γ―Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミン酸は、次の方法で製造できる。 イソブチルクロロホルメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）とトリエチルアミン
（0.98c.c.）との混合物中のベンジルＮ―（３，５，
５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル―
α―Ｄ―グルタメート（3.14ｇ）の、０℃に保持
した、溶液に加える。この混合物を０℃で20分間
かきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（７
c.c.）と水（70c.c.）との混合物中のN6―ベンジル
オキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジ
アミノピメラミン酸（2.263ｇ）の、０℃に冷却
した溶液を加える。この反応混合物を約０℃で１
時間、次いで約22℃で20時間かきまぜる。次い
で、少量の不溶性物質を過により除去し、液
を1N塩酸（12c.c.）でPH１の酸性にする。テトラ
ヒドロフランを50℃で減圧（20mmHg）蒸発する。
この濃縮物を酢酸エチル（合計150c.c.）で３回抽
出する。合わせた酢酸エチル相を0.1N塩酸（20
c.c.）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。50℃で
減圧（20mmHg）濃縮乾固すると、非晶質固体
（5.14ｇ）が生じ、これを（60c.c.）中性シリカゲ
ル（0.04〜0.063mm）（10ｇ）酢酸エチルと酢酸と
の（１／１体積）混合物に溶かす。この混合物を
50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固し、そしてこの
全体を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（100ｇ）
を含有する直径３cmのカラム上へ導入する。溶離
を連続的に酢酸エチル（400c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（９／１体積）混合物（200c.c.）、酢酸エチ
ルと酢酸との（８／２体積）混合物（200c.c.）、酢
酸エチルと酢酸との（６／４体積）混合物（160
c.c.）かよび酢酸エチルと酢酸との（１／１体積）
混合物（240c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨン
を集める。フラクシヨン15〜25を合わせ、50℃で
減圧（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる油をエー
テル（50c.c.）中に取り、微粉砕して粉末にし、こ
の粉末を過し、減圧（0.3mmHg）乾燥する。N2
―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３，５，５―
トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ
―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメ
ラミン酸（2.85ｇ）が得られる。 Rf＝0.82〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 ベンジルＮ―（３，５，５―トリメチルヘキサ
ノイル）―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
は、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（4.3c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（400c.c.）とトリエチルアミン
（4.63c.c.）との混合物中のＮ―（３，５，５―ト
リメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニン（7.59
ｇ）の、−６℃に保持した溶液に加える。この混
合物を−６℃で20分間かきまぜ、次いで1N水酸
化ナトリウム溶液（66.2c.c.）と水（14c.c.）との混
合物中のベンジルα―Ｄ―グルタメート塩酸塩
（9.06ｇ）の、３℃に冷却した溶液を加える。こ
の反応混合物を−５℃で15分間、次いで約18℃で
66時間かきまぜる。次いで、それを1N塩酸（75
c.c.）の添加によりPH１の酸性にする。テトラヒド
ロフランを50℃で減圧（20mmHg）蒸発する。こ
の濃縮物を酢酸エチル（合計200c.c.）で５回抽出
した。合わせた酢酸エチル相を0.1N塩酸（40c.c.）
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。過およ
び50℃の減圧（20mmHg）濃縮乾固により、油
（14.8ｇ）が生じ、中性シリカゲル（0.04〜0.063
mm）（30ｇ）を含有する酢酸エチル（50c.c.）中に
溶かす。この混合物を50℃で減圧（20mmHg）濃
縮乾固し、この全体を中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（280ｇ）を含有する直径2.8cmのカラム
上へ導入する。溶離を連続的にシクロヘキサン
（２）、シクロヘキサンと酢酸エチルとの（95／
５体積）混合物（１）、シクロヘキサンと酢酸
エチルとの（90／10体積）混合物（1.5）、シク
ロヘキサンと酢酸エチルとの（80／20体積）混合
物（５）、シクロヘキサンと酢酸エチルとの
（70／30体積）混合物およびシクロヘキサンと酢
酸エチルとの（50／50体積）混合物（3.5）で
実施し、500c.c.のフラクシヨンを集める。フラク
シヨン23〜29を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固する。ベンジルＮ―（３，５，５―トリ
メチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―
グルタメート（10.86ｇ）が、このようにして結
晶する油の形で得られる。 Rf＝0.37〔シリカゲル；酢酸エチル〕。 Ｎ―（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）
―Ｌ―アラニンは、次の方法で製造できる： イソブチルクロロホルメート（6.5c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（125c.c.）とトリエチルアミン
（７c.c.）との混合物中の３，５，５―トリメチル
ヘキサン酸（７・912ｇ）の、−５℃に保持した溶
液に加える。この混合物を−５℃に加え、次いで
1N水酸化ナトリウム溶液（50c.c.）中のＬ―アラ
ニン（4.495ｇ）の、５℃に冷却した溶液を加え
る。この反応混合物を約０℃で10分間、次いで約
25℃で18時間かきまぜる。次いで、テトラヒドロ
フランを50℃で減圧（20mmHg）蒸発する。この
濃縮物をエーテル（合計40c.c.）で２回抽出し、
1N塩酸（55c.c.）の添加によりPH１の酸性にする。
形成する油状沈殿を酢酸エチル（合計250c.c.）で
５回抽出する。酢酸エチル相を合わせ、塩化ナト
リウム飽和溶液（25c.c.）で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。過し、50℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固すると、油（11.79ｇ）が生じ、これを
中性シリカゲル（0.063〜0.20mm）（20ｇ）を含有
する酢酸エチルに溶かす。この混合物を50℃で減
圧（20mmHg）濃縮乾固し、この全体を中性シリ
カゲル（0.063〜0.20mm）（120ｇ）を含有する直
径３cmのカラム上へ導入する。溶離は連続的にシ
クロヘキサン（600c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エ
チルとの（95／５体積）混合物（300c.c.）、シクロ
ヘキサンと酢酸エチルとの（90／10体積）混合物
（300c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチルとの
（80／20体積）混合物（300c.c.）、シクロヘキサン
と酢酸エチルとの（50／50体積）混合物（700
c.c.）、酢酸エチル（300c.c.）および酢酸エチルとメ
タノールとの（90／10体積）混合物を用いて実施
し、100c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン17〜28を合わせ、45℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。これにより油（10.16ｇ）が得られ、
これをエーテル（25c.c.）に溶かす。石油エーテル
（150c.c.を加えると、油が生じ、これをデカンテー
シヨンにより分離する。真空（0.2mmHg）乾燥
後、Ｎ―（３，５，５―トリメチルヘキサノイ
ル）―Ｌ―アラニン（7.59ｇ）が得られる。 Rf＝0.43（シリカゲル；酢酸エチル〕。 実施例 19 イソブチルクロロホルメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）とトリエチルアミン
（0.98c.c.）との混合物中のベンジルＮ―（３，５，
５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル―
α―Ｄ―グルタメート（3.14ｇ）の、０℃に保持
した、溶液に加える。この混合物を−２℃で20分
間かきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液と
水（20c.c.）との混合物の、２℃に冷却した溶液を
加える。この反応混合物を約０℃で１時間、次い
で約20℃で20時間かきまぜる。次いで、それを
1N塩酸（12c.c.）の添加によりPH１の酸性にする。
テトラヒドロフランを50℃の減圧（20mmHg）蒸
発する。この濃縮物を酢酸エチル（合計125c.c.）
で５回抽出する。合わせた酢酸エチル相を0.1N
塩酸（25c.c.）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。過し、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固す
ると、非晶質固体（4.41ｇ）が得られ、これを中
性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（15ｇ）を含有す
る酢酸エチル（50c.c.）に溶かす。この混合物を20
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固し、この全体を中
性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（100ｇ）を含有
する直径3.5cmのカラム上へ導入する。溶離は連
続的に酢酸エチル（480c.c.）、酢酸エチルと酢酸と
の（95／５体積）混合物（160c.c.）および酢酸エ
チルと酢酸との（９／１体積）混合物（440c.c.）
で実施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フラク
シヨン16〜46を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固する。Ｎ―α―｛O1―ベンジル―Ｎ―
〔Ｎ―（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）
―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―グルタミル｝―Ｎ―
ε―ベンジルオキシカルボニルグリシル―Ｌ―リ
シン（4.38ｇ）が、このようにして油の形で得ら
れる。 Rf＝0.84〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 Ｎ―α―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３，
５，５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニ
ル〕―γ―Ｄ―グルタミル｝―Ｎ―ε―ベンジル
オキシカルボニルグリシル―Ｌ―リシン（2.14
ｇ）を、酢酸（100c.c.）に溶かす。木炭担持パラ
ジウム（３％のパラジウムを含有する）（2.14ｇ）
を加え、この混合物に水素を１時間40分間ゆつく
り通入する。過し、液を50℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固した後、非晶質固体をエーテル
（50c.c.）中で微粉砕する。これにより沈殿が生じ、
これを過し、20℃で減圧（0.3mmHg）乾燥す
る。Ｎ―α―｛Ｎ―〔Ｎ―（３，５，５―トリメ
チルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―
グルタミル｝―Ｎ―ε―グリシル―Ｌ―リシン
（1.11ｇ）がこのようにして得られる。 Rf＝0.37〔シリカゲル；酢酸〕。 Rf＝0.28〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ55.23 Ｈ8.35 Ｎ12.88 実測値 52.2 7.7 11.9 硫酸灰分＝２％ 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.00（理論値＝１） Glu 0.94（理論値＝１） Gly 1.02（理論値＝１） Lys 1.02（理論値＝１） 実施例 20 イソブチルクロロホルメート（1.26c.c.）を、ジ
オキサン（120c.c.）とトリエチルアミン（1.35c.c.）
との混合物中のノナン酸（1.52ｇ）の、10℃に保
持した、溶液に加える。この混合物を10℃で20分
間かきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液
（9.6c.c.）と水（10c.c.）との混合物中のＮ―α―
〔O1―ベンジル―Ｎ―Ｌ―アラニル―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニ
ルグリシル）―Ｌ―リシン塩酸塩（3.5ｇ）の、
10℃に冷却した、溶液を加える。この反応混合物
を約10℃で数分間、次いで約20℃で15分間かきま
ぜる。次いで、反応媒体を45℃で減圧（20mmHg）
濃縮する。水（160c.c.）をこの濃縮物に加え、こ
の混合物を1N塩酸（５c.c.）の添加によりPH２の
酸性にする。抽出を酢酸エチル（合計150c.c.）で
３回行う。合わせた酢酸エチル相を塩化ナトリウ
ム飽和溶液（100c.c.）で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、45℃で減圧（20mmHg）乾燥する。こ
のようにして得られたゼラチン様混合物をエーテ
ル（100c.c.）中に取り、そのすべてが粉末に変わ
つてしまうまで、微粉砕し、この粉末を過し、
エーテル（合計200c.c.）で４回洗い、大気中で乾
燥する。これにより白色粉末（2.2ｇ）が生じ、
これを中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（４ｇ）
を含有する酢酸（30c.c.）に溶かす。この混合物を
50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固し、この全体を
中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（100ｇ）を含
有する直径３cmのカラム上に導入する。溶離を酢
酸エチルと酢酸との（９／１体積）混合物で実施
し、50c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン
８〜22を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾
固する。生ずる油をエーテル（100c.c.）中に取り、
それがすべて粉末に変わつてしまうまで微粉砕
し、この粉末を過し、50℃で減圧（0.3mmHg）
乾燥する。Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ノナノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグ
リシル）―Ｌ―リシン（1.3ｇ）が、このように
して得られる。 Rf＝0.74〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 臭化水素をトリフルオロ酢酸（100c.c.）中のＮ
―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ノナノイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―
ε―（ベンジルオキシカルボニルグリシル）―Ｌ
―リシン（1.2ｇ）の溶液中に90分間泡立てて通
入する。次いで、この溶液を、50℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固する。これにより油が生じ、これ
を酢酸エチル（50c.c.）中に取り、それがすべて粉
末に変わつてしまうまで、微粉砕し、そしてこの
粉末を過し、エーテル（合計150c.c.）で３回洗
い、20℃で減圧（0.3mmHg）乾燥する。これによ
り粉末（0.9ｇ）が得られ、これを中性シリカゲ
ル（0.04〜0.063mm）（50ｇ）を含有する直径2.5cm
のカラムでクロマトグラフする。溶離を酢酸エチ
ルと酢酸との（１／１体積）混合物で実施し、50
c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン21〜57
を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。
これにより油が得られ、これを酢酸エチル（50
c.c.）中に取り、それがすべて粉末になつてしまう
まで、微粉砕し、この粉末を過し、エーテル
（合計60c.c.）で２回洗い、20℃で減圧（0.3mmHg）
乾燥する。Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ノナノイル―Ｌ
―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―
グリシル―Ｌ―リシン臭化水素酸塩（0.49ｇ）が
このようにして得られる。 Rf＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ48.07 Ｈ7.42 Ｎ11.21 実測値 45.3 7.3 10.5 硫酸灰分＝5.1％ 完全に加水分解後、テクニコン自動分析器によ
る分析は、次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.00（理論値＝１） Glu 1.03（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） Lys 1.04（理論値＝１） Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―Ｌ―アラニル
―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオ
キシカルボニルグリシル）―Ｌ―リシン塩酸塩
は、次の方法で製造できる： Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―ｔ―ブトキシ
カルボニル―Ｌ―アラニル―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグリ
シル）―Ｌ―リシン（3.5ｇ）を、酢酸（20c.c.）
中の塩化水素の標準無水溶液中に溶かす。反応成
分を20℃で１時間接触させたままにし、次いでこ
の溶液をエーテル（１）中に入れる。これによ
り沈殿が生じ、これを過し、エーテル（合計
200c.c.）で２回洗い、20℃で減圧（20mmHg）乾燥
する。Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―Ｌ―アラ
ニル―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―（ベンジ
ルオキシカルボニルグリシル）―Ｌ―リシン塩酸
塩（3.5ｇ）がこのようにして得られる。 実施例 21 イソブチルクロロホルメート（0.27c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（40c.c.）とトリエチルアミン
（0.28c.c.）との混合物中のＮ―ベンジルオキシカ
ルボニルグリシンの、−４℃に保持した、溶液に
加える。この混合物を−４℃で20分間かきまぜ、
次いで1N水酸化ナトリウム溶液（４c.c.）と水
（６c.c.）と混合物中のN2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（1.16
ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を加える。この反
応混合物を約−５℃において15分間、次いで約20
℃において20時間かきまぜる。次いで、わずかの
濁りを過により排除し、液を45℃で減圧（20
mmHg）濃縮する。水（30c.c.）をこの濃縮物に加
える。それを過し、水（20c.c.）で洗い、大気中
で乾燥する。これによりクリーム状粉末（1.38
ｇ）が生じ、これを直径2.8cmのカラム中の中性
シリカゲル（0.04〜0.063mm）（70ｇ）でクロマト
グラフする。溶離は連続的に酢酸エチル（250
c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（95／５体積）混合
物（950c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（９／１体
積）混合物（800c.c.）、酢酸エチルと酢酸との
（８／２体積）混合物（800c.c.）および酢酸エチル
と酢酸との（７／３体積）混合物（350c.c.）で実
施し、50c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン38〜62を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。生ずる油をエーテル（100c.c.）中に取
り、それが粉末に変わつてしまうまで、微粉砕
し、そしてこの粉末を過し、40℃で減圧（0.3
mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニルグリシル―Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（1.03ｇ）が、こ
うして得られる。 Rf＝0.54〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオキシ
カルボニルグリシル―Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミン酸（1.18ｇ）を、酢酸（32c.c.）に溶か
す。木炭担持パラジウム（３％のパラジウムを含
有する）（1.18ｇ）を加え、この混合物に水素を
５時間ゆつくり通入する。過し、液を50℃で
減圧（20mmHg）濃縮乾固後、生ずる非晶質生成
物を酢酸エチル（40c.c.）中で微粉砕し、過し、
酢酸エチル（合計40c.c.）で２回、エーテル（20
c.c.）で洗う。これによりクリーム状粉末（0.88
ｇ）が得られ、これを中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（1.6ｇ）を含有する酢酸（20c.c.）中に
溶かす。この混合物を50℃で減圧（20mmHg）濃
縮乾固し、この全体を中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（16ｇ）を含有する直径1.8cmのカラム
上へ導入する。溶離は連続的に酢酸エチルと酢酸
との（１／１体積）混合物（650c.c.）および酢酸
エチルと酢酸との（１／３体積）混合物（1.4）
で実施し、50c.c.のフラクシヨンを集める。フラク
シヨン15〜30を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固する。このようにして得られた非晶質固
体を酢酸エチル（50c.c.）中に取り、過し、酢酸
エチル（合計40c.c.）で２回、次いでエーテル（30
c.c.）で洗う。40℃で減圧（0.3mmHg）乾燥後、N2
―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―アラニル）―γ―Ｄ
―グルタミル〕―N6―グリシル―Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸（0.44ｇ）が得られ
る。 Rf＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ55.40 Ｈ8.34 Ｎ13.36 実測値 53.0 8.3 12.6 硫酸灰分＝3.2％ 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は、次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.04（理論値＝１） Dap 0.98（理論値＝１） Glu 1.00（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラミン酸は、次の方法に従つて製造でき
る： N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミン酸（1.36ｇ）を、酢酸（40
c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラ
ジウムを含有する）（1.4ｇ）を加え、この混合物
に水素を４時間ゆつくり通入する。過し、液
を55℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固し、生ずる油
をエーテル（100c.c.）中に取り、それが全部粉末
に変わつてしまうまで、微粉砕し、この粉末を
過し、空気中で乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラ
ウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（0.96ｇ）が、こうして得られる。 Rf＝0.38〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミン酸は、次の方法で製造でき
る： イソブチルクロロホルメート（0.69c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）とトリエチルアミン
（0.74c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（2.57
ｇ）の、−５℃に保持した、溶液に加える。この
混合物を−５℃で20分間かきまぜ、次いで1N水
酸化ナトリウム溶液（5.25c.c.）と水（35c.c.）との
混合物中のN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（1.7ｇ）の、
０℃に冷却した、溶液を加える。この反応混合物
を約−３℃で20分間、次いで約20℃で22時間かき
まぜる。次いで、それを1N塩酸（20c.c.）でPH２
の酸性にする。形成した沈殿を過し、0.1N塩
酸（合計60c.c.）で３回、そして水（合計60c.c.）で
３回洗う。大気中で乾燥すると、白色粉末（3.97
ｇ）が得られ、これを直径3.8cmのカラム中の中
性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（200ｇ）でクロ
マトグラフする。 溶離は連続的に酢酸エチル（600c.c.）、酢酸エチ
ルと酢酸との（95／５体積）混合物（500c.c.）お
よび酢酸エチルと酢酸との（９／１体積）混合物
（800c.c.）で実施し、50c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン24〜30を合わせ、50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる油をエーテル
（100c.c.）中に取り、それがすべて粉末に変わつて
しまうまで、微粉砕し、この粉末を過し、減圧
（0.3mmHg）乾燥する。N2―〔O1―ベンジル―Ｎ
―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―
グルタミル〕―N6―ベンジルオキシカルボニル
―Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（1.24
ｇ）が、こうして得られる。 Rf＝0.85〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 Rf＝0.76〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法で製造で
きる： 水（20c.c.）に溶けた臭化第二銅（2.14ｇ）を、
水（15c.c.）中のＬ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラ
ミン酸（５ｇ）の溶液に加え、1N水酸化ナトリ
ウム溶液（45c.c.）の添加によりPH10とする。この
反応混合物を約20℃で２時間かきまぜる。少量の
不溶性物質を過し、次いで液を−３℃〜０℃
の間の温度に冷却する。重炭酸ナトリウム（4.8
ｇ）を加え、次いでベンジルクロロホルメート
（4.1c.c.）を30分間かけて滴々加える。この反応混
合物を、20℃程度の温度において18時間かきまぜ
る。形成した青色沈殿を過し、水（合計90c.c.）
で３回、エタノール（合計90c.c.）そしてエーテル
（合計90c.c.）で３回洗う。50℃で減圧（20mmHg）
乾燥すると、N6―ベンジルオキシカルボニル―
Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（4.18
ｇ）が得られ、これを1N塩酸（28c.c.）に加える。
この混合物を20℃程度の温度において１時間かき
まぜる。不溶性物質を過する。メタノール（14
c.c.）を液に加え、次いで硫化水素をこの混合物
に６時間通入する。この混合物を16時間放置す
る。生ずる黒色スラリーを過し、固体を水（合
計15c.c.）で３回洗う。合わせた液を50℃で減圧
（20mmHg）濃縮して10c.c.の体積にし、これをトリ
エチルアミン（５c.c.）の添加によりPH７にし、そ
して1N塩酸（５c.c.）の添加によりPH6.8にする。
このようにして得られた白色スラリーを２時間０
℃に保持する。生成物を過し、連続的に水（合
計30c.c.）で３回、エタノール（合計30c.c.）で３
回、そしてエーテル（合計30c.c.）で３回洗う。60
℃で減圧（0.3mmHg）乾燥した後、N6―ベンジル
オキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピ
メラミン酸（1.78ｇ）が得られる。 〔α〕20゜D＝＋11゜（Ｃ＝１、1N HCl） Rf＝0.45（シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリジ
ン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸二塩酸
塩は、次の方法で製造できる： Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボニル
アミノピメラミン酸（17ｇ）をメタノール（300
c.c.）と濃塩酸（ｄ＝1.19）（5.9c.c.）との混合物に
溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラジウム
を含有する）（17ｇ）を加え、この混合物に水素
を４時間通入する。過し、液を55℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固した後、Ｌ，Ｌ―２，６―ジ
アミノピメラミン酸二塩酸塩（8.8ｇ）がかたい
泡の形で得られる。 Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボニル
アミノピメラミン酸は、次の方法により製造でき
る： ベンジル酸Ｌ，Ｌ―N2，N6―ジベンジルオキ
シカルボニル―２，６―ジアミノピメレート（19
ｇ）をメタノール（190c.c.）に溶かす。この溶液
を約０℃に冷却し、アンモニアで飽和する。飽和
するとすぐに、それを１のオートクレーブ中に
移す。このオートクレーブを閉じた後、約20℃に
６日間維持する。脱気後、このようにして得られ
た溶液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮する。残留
物を水（250c.c.）中に取り、生ずる溶液を4N塩酸
（30c.c.）の添加によりPH２にし、そして酢酸エチ
ル（合計300c.c.）で３回抽出する。この有機相を
塩化ナトリウム飽和溶液（100c.c.）で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、50℃で減圧（20mmHg）濃
縮乾固する。Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシ
カルボニルアミノピメラミン酸（17ｇ）が、この
ようにして油の形で得られる。 Rf＝0.68〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 ベンジル酸Ｌ，Ｌ―N2，N6―ジベンジルオキ
シカルボニル―２，６―ジアミノピメレートは、
次の方法で製造できる。： ベンジルＬ，Ｌ―N2，N6―ジベンジルオキシ
カルボニル―２，６―ジアミノピメレート（55
ｇ）を、ベンジルアルコール（400c.c.）に加え、
40℃に加温する。ベンジルアルコール（400c.c.）
中の86％の純粋な水酸化カリウムのペレツトの溶
液を、次に、6.5時間かけて、この溶液に加え、
40℃に約１時間保持する。反応媒体を約20℃でさ
らに16時間かきまぜ、次いで90℃で減圧（0.5mm
Hg）濃縮乾固する。これにより油が得られ、こ
れを水（１）に溶かし、この溶液を酢酸エチル
（合計900c.c.）で３回抽出する。このようにして抽
出した水相を4N塩酸（45c.c.）でPH２に酸性にし、
酢酸エチル（合計1.5）で３回抽出する。この
ようにして得られた酢酸エチル相を塩化ナトリウ
ム飽和溶液（500c.c.）で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。硫酸ナトリウムを過した後、ジ
シクロヘキシルアミン（17c.c.）を加え、この混合
物を40℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。これ
により黄色油が生じ、これをエタノール（100c.c.）
に溶かし、これに水（100c.c.）を加える。０℃で
20時間後、白色の固体が得られ、これを過し、
水（合計100c.c.）で２回洗い、酢酸エチル（200
c.c.）と水（200c.c.）との混合物中に取る。水相を
1Nメタンスルホン酸溶液（40c.c.）の添加により
酸性にする。デカンテーシヨン後、有機相を水
（合計100c.c.）で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。
ベンジル酸Ｌ，Ｌ―N2，N6―ジベンジルオキシ
カルボニル―２，６―ジアミノピメレート（15
ｇ）が、このようにして油の形で得られる。 Rf＝0.76〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 ジベンジルＬ，Ｌ―N2，N6―ジベンジルオキ
シカルボニル―２，６―ジアミノピメレートは、
次の方法で製造できる： Ｌ，Ｌ―N2，N6―ジベンジルオキシカルボニ
ル―２，６―ジアミノピメリン酸（44.7ｇ）、ｐ
―トルエンスルホン酸（３ｇ）、ベンジルアルコ
ール（30c.c.）およびトルエン（300c.c.）の混合物
を、中央かきまぜ機およびデイーン・スターク装
置を備える500c.c.の三首フラスコに入れる。この
反応混合物を５時間還流加熱する。引き続いて、
20℃で16時間かきまぜた後、白色不溶性物質を
過し、重炭酸ナトリウムの５％強度の溶液（合計
400c.c.）で２回、そして水（合計400c.c.）で２回洗
う。大気中で乾燥した後、ジベンジルＬ，Ｌ―
N2，N6―ジベンジルオキシカルボニル―２，６
―ジアミノピメレート（55.4ｇ）、融点118℃、が
得られる。 Rf＝0.53〔シリカゲル；酢酸／酢酸エチル
（８／２体積）〕。 Ｌ，Ｌ，N2，N6―ジベンジルオキシカルボニ
ル―２，６―ジアミノピメリン酸は、A.
ARENDT et al、、Roczniki Chemii Ann.Soc.
Chim.Polonorum、48、635（1974）の方法に従つ
て製造できる。 実施例 22 イソブチルクロロホルメート（0.45c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（70c.c.）とトリエチルアミン
（0.49c.c.）との混合物中のＮ―アセチルグリシン
（410mg）の、−５℃に保持した、溶液に加える。
この混合物で−５℃で20分間かきまぜ、次いで
1N水酸化ナトリウム溶液（７c.c.）と水（10c.c.）
との混合物中のN2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―
Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（２
ｇ）の、５℃に冷却した溶液を加える。この反応
混合物を約０℃で数分間、次いで約20℃で20時間
かきまぜる。次いで、これを1N塩酸（10c.c.）で
PH１の酸性にする。この混合物を50℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固する。この非晶質固体を、中性
シリカゲル（0.04〜0.063mm）（５ｇ）を含有する
酢酸（20c.c.）中に取る。この混合物を50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固し、その全体を中性シリカゲ
ル（0.04〜0.063mm）（70ｇ）を含有する直径３cm
のカラム上に導入する。溶離は連続的に酢酸エチ
ル（280c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（９／１体
積）混合物（160c.c.）、酢酸エチルと酢酸との
（75／25体積）混合物（440c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（１／１体積）混合物（240c.c.）および酢
酸エチルと酢酸との（１／４体積）混合物（920
c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシヨンを集める。フ
ラクシヨン33〜41を合わせ、50℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固する。生ずる非晶質固体をエーテ
ル（50c.c.）中に取り、それがすべて粉末に変わつ
てしまうまで、微粉砕し、過し、減圧（0.3mm
Hg）乾燥する。これにより白色粉末（920mg）が
得られ、これを中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）
（25ｇ）を含有する直径２cmのカラムでクロマト
グラフする。溶離を連続的に酢酸エチル（50c.c.）、
酢酸エチルと酢酸との（９／１体積）混合物
（100c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（３／１体積）
（100c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（１／１体積）
混合物（200c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（１／３
体積）混合物（200c.c.）および酢酸（75℃）で実
施し、25c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン17〜27を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。生ずる非晶質固体をエーテル（50c.c.）
中に取り、それがすべて粉末に変えられてしまう
まで、微粉砕し、過し、60℃で減圧（0.3mm
Hg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―
Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―
（Ｎ―アセチルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸（720mg）、融点135℃
以上（ペーストとなる）、がこうして得られる。 Rf＝0.45〔シリカゲル；酢酸〕 分析： 計算値％ Ｃ55.51 Ｈ8.11 Ｎ12.53 実測値 54.3 8.0 12.3 硫酸灰分＝4.36％ 完全に加水分解後、テクニコン自動分析器によ
る分析に、次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.04（理論値＝１） Dap 0.94（理論値＝１） GLu 1.02（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） 実施例 23 イソブチルクロロホルメート（0.45c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（70c.c.）とトリエチルアミン
（0.49c.c.）との混合物中のＮ―ベンジルオキシカ
ルボニル―Ｄ―アラニン（781mg）の、−５℃に保
持した、溶液に加える。この混合物を−５℃で20
分間かきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液
（７c.c.）と水（10c.c.）との混合物中のN2―〔Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラ
ミン酸（２ｇ）の、５℃に冷却した、溶液を加え
る。この反応混合物を約０℃で数分間、次いで約
20℃で20時間かきまぜる。次いで、それを1N塩
酸（10c.c.）でPH１の酸性にする。テトラヒドロフ
ランを、50℃の減圧（20mmHg）濃縮により蒸発
する。この濃縮物を酢酸エチル（合計180c.c.）で
３回抽出する。合わせた酢酸エチルの相を0.1N
塩酸（20c.c.）と水（20c.c.）で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固
すると、粉末（３ｇ）が得られ、これを中性シリ
カゲル（0.04〜0.063mm）（６ｇ）を含有する酢酸
（60c.c.）に溶かす。この混合物を20℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固し、その全体を中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（82ｇ）を含有する直径３cmの
カラム上へ導入する。溶離は連続的に酢酸エチル
（250c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（95／５体積）
混合物（250c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（９／１
体積）混合物（250c.c.）、酢酸エチルと酢酸との
（85／15体積）混合物（300c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（８／２体積）混合物（750c.c.）および酢
酸エチルと酢酸との（７／３体積）混合物（250
c.c.）で実施し、50c.c.のフラクシヨンを集める。フ
ラクシヨン23〜34を合わせ、50℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固する。このようにして得られた非
晶質固体をエーテル（100c.c.）中に取り、それが
すべて粉末に変えられてしまうまで、微粉砕し、
過し、減圧（0.3mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕―N6―（Ｎ―ベンジルオキシカルボ
ニル―Ｄ―アラニル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸（1.15ｇ）が白色粉末の
形で得られる。 Rf＝0.68〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 N2―〔Ｎ（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―
γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（Ｎ―ベンジルオ
キシカルボニル―Ｄ―アラニル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酢（1.09ｇ）を
酢酸（26c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３
％のパラジウムを含有する）（1.09ｇ）を加え、
この混合物に水素を２時間ゆつくり通入する。触
媒を過し、液を50℃で減圧（20mgHg）濃縮
乾固する。このようにして得られた油をエーテル
（40c.c.）中に取り、それがすべて粉末に変わつて
しまうまで、微粉砕し、そしてこの粉末を過
し、エーテル（合計20c.c.）で２回洗い、20℃で減
圧（20mmHg）乾燥する。これにより粉末（820
mg）が得られ、これを中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（25ｇ）を含有する直径２cmのカラムで
クロマトグラフする。溶離を連続的に酢酸エチル
と酢酸との（９／１体積）混合物（120c.c.）、酢酸
エチルと酢酸との（75／25体積）混合物（240
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（１／１体積）混合物
（240c.c.）および酢酸エチルと酢酸との（１／３体
積）混合物（720c.c.）で実施し、50c.c.のフラクシ
ヨンを集める。フラクシヨン18〜33を合わせ、50
℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる油を
エーテル（40c.c.）に取り、それがすべて粉末に変
わつてしまうまで、微粉砕し、この粉末を過
し、60℃で減圧（0.3mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ
―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―
グルタミル〕―N6―Ｄ―アラニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸（480mg）が
こうして得られる。 Rf＝0.14〔シリカゲル；酢酸〕 分析： 計算値％ Ｃ56.06 Ｈ8.47 Ｎ13.07 実測値 52.5 8.0 12.5 硫酸灰分＝5.3％ 完全に加水分解後、テクニコン自動分析器によ
る分析は、次のアミノ酸の存在を示す： Ala 2.01（理論値＝２） Dap 1.00（理論値＝１） Glu 1.10（理論値＝１） 実施例 24 イソブチルクロロホルメート（0.42c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（60c.c.）とトリエチルアミン
（0.45c.c.）との混合物中のＮ―ベンジルオキシカ
ルボニルグリシン（670mg）の、−５℃に保持し
た、溶液に加える。この混合物を−５℃で20分間
かきまぜ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（6.4
c.c.）と水（10c.c.）との混合物中のN2―〔Ｎ―
（Ｎ―ウンデカノイル―Ｌ―アラニル）―γ―グ
ルタミル〕―Ｌ，Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノ
ピメラミン酸（1.87ｇ）の、５℃に冷却した、溶
液を加える。この反応混合物を約０℃で数分間、
次いで約20℃で18時間かきまぜる。次いで、それ
を1N塩酸（10c.c.）でPH１の酸性にする。テトラ
ヒドロフランを50℃で減圧（20mmHg）濃縮によ
り蒸発する。この濃縮物を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル相を0.1N塩酸（50c.c.）で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥する。50℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固すると、固体（2.3ｇ）が得られ、
これを中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（５ｇ）
を含有する酢酸（20c.c.）に溶かす。この混合物を
50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固し、その全体を
中性シリカゲル（0.04〜0.036mm）（50ｇ）を含有
する直径2.3cmのカラム上へ導入する。溶離は連
続的に酢酸エチル（140c.c.）、酢酸エチルと酢酸と
の（95／５体積）混合物（80c.c.）、酢酸エチルと
酢酸との（85／15体積）混合物（160c.c.）、酢酸エ
チルと酢酸との（８／２体積）混合物（240c.c.）
および酢酸エチルと酢酸との（７／３体積）混合
物（320c.c.）で実施し、20c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン29〜46を合わせ、50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる油をエーテル
（60c.c.）中に取り、それがすべて粉末に変わてし
まうまで、微粉砕し、この粉末を過し、減圧
（0.3mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ウンデ
カノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―N6―（ベンジルオキシカルボニルグリシ
ル）―Ｌ，Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラ
ミン酸（1.32ｇ）が、こうして得られる。 Rf＝0.85〔シリカゲル；酢酸〕 Rf＝0.68〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ウンデカノイル―Ｌ―アラ
ニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（ベンジ
ルオキシカルボニルグリシル）―Ｌ，Ｌ／Ｄ，Ｄ
―２，６―ジアミノピメラミン酸（1.32ｇ）を酢
酸（18c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％
のパラジウムを含有する）（1.32ｇ）を加え、こ
の混合物に水素をゆつくり３時間通入する。過
し、液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固した
後、生ずる油をエーテル（50c.c.）中で、それがす
べて粉末に変わつてしまうまで、微粉砕し、この
粉末を過し、20℃で減圧（0.3mmHg）乾燥す
る。これにより粉末（1.16ｇ）が得られ、これを
中性シリカ（0.04〜0.063mm）25ｇを含有する直
径1.8cmのカラムでクロマトグラフする。溶離を
酢酸で行い、20c.c.のフラクシヨンを集める。フラ
クシヨン５〜19を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固す。生ずる固体をエーテル（40c.c.）に取
り、過し、60℃で減圧（0.3mmHg）が乾燥す
る。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ウンデカノイル―Ｌ―ア
ラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―グリシ
ル―Ｌ，Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミ
ン酸（580mg）がこのようにして得られる。 Rf＝0.24（シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ54.71 Ｈ8.20 Ｎ13.67 実測値 53.2 8.2 13.6 硫酸灰分＝1.7％ 完全に加水分解後、テクニコン自動分析器によ
る分析は、次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.01（理論値＝１） Dap 0.94（理論値＝１） Glu 1.00（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） N2―〔Ｎ―（Ｎ―ウンデカノイル―Ｌ―アラ
ニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ，Ｌ／Ｄ，Ｄ
―２，６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法で
製造できる： N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ウンデカノ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ／Ｄ，
Ｄ―２，６―ジアミノピメラミン酸（2.55ｇ）を
酢酸（35c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３
％のパラジウムを含有する）（2.55ｇ）を加え、
この混合物に水素を2.5時間ゆつくり通入する。
触媒を過し、酢酸（合計30c.c.）で３回洗う。
液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。この
非晶質固体をエーテル（50c.c.）中に取り、過
し、20℃で減圧（20mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ
―ウンデカノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕―Ｌ，Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノ
ピメラミン酸（1.87ｇ）がこのようにして得られ
る。 Rf＝0.75〔シリカゲル；酢酸〕。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ウンデカノ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ／Ｄ，
Ｄ―２，６―ジアミノピメラミン酸は、次の方法
で製造できる： イソブチルクロロホルメート（0.65c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（100c.c.）とトリエチルアミン
（0.7c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ウンデカノ
イル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（2.383ｇ）の、−５℃に保持した、溶液に加えた。
この混合物を−５℃で30分間かきまぜ、次いで
1N水酸化ナトリウム溶液（５c.c.）と水（50c.c.）
との混合物中のN6―ベンジルオキシカルボニル
―Ｌ，Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミン
酸（1.617ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を加え
る。この反応混合物を約０℃で数分間、次いで約
20℃で40時間かきまぜる。次いでこの反応混合物
を1N塩酸（10c.c.）でPH１の酸性にする。テトラ
ヒドロフランを50℃で減圧（20mmHg）蒸発させ
る。濃縮物は沈殿を含有し、これを過し、
0.1N塩酸（合計60c.c.）および水（20c.c.）で洗う。
20℃で減圧（0.3mmHg）乾燥すると、白色固体
（3.66ｇ）が得られ、これを中性シリカゲル
（0.04〜0.063mm）（10ｇ）を含有する酢酸（20c.c.）
中に溶かす。この混合物を50℃で減圧（20mmHg）
濃縮乾固し、その全体を中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（75ｇ）を含有する直径3.5cmのカラム
上へ導する。溶離は連続的に酢酸エチルとシクロ
ヘキサンとの（１／１体積）混合物（600c.c.）、酢
酸エチルとシクロヘキサン（３／１体積）混合物
（600c.c.）、酢酸エチル（400c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（95／５体積）混合物（600c.c.）、酢酸エチ
ルと酢酸との（９／１体積）混合物（500c.c.）お
よび酢酸エチルと酢酸との（85／15体積）混合物
（1200c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン22〜32は合わせ、50℃で減圧
（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる非晶質固体をエ
ーテル（80c.c.）中に取り、それが全部粉末に変わ
つてしまうまで、微粉砕し、過し、減圧（0.3
mmHg）乾燥する。N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―ウンデカノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｏ
―グルタミル〕―N6―ベンジルオキシカルボニ
ル―Ｌ，Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミ
ン酸（2.58ｇ）がこうして得られる。 Rf＝0.62〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１体積）〕。 イソブチルクロロホルメート（3.56c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（140c.c.）とトリエチルアミン
（3.84c.c.）との混合物中のウンデカン酸（5.1ｇ）
の、−５℃に保持した、溶液に加える。この混合
物を−５℃で20分間かきまで、次いで1N水酸化
ナトリウム（54.8c.c.）と水（30c.c.）との混合物中
のベンジルＬ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
塩酸塩（9.45ｇ）の、０℃に冷却した、溶液を加
える。この反応混合物を約−５℃において10分
間、次いで約20℃において20時間かきまぜる。次
いで、この反応混合物を1N塩酸塩（60c.c.）でPH
１の酸性にする。テトラヒドロフランを、50℃で
減圧（20mmHg）濃縮により、蒸発させる。この
濃縮物を酢酸エチル（合計80c.c.）で２回抽出す
る。合わせた抽出液を水（400c.c.）で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥する。過し、50℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固すると、油（11.89ｇ）が得ら
れ、これを中性シリカゲル（0.04―0.063mm）
（250ｇ）を含有する直径4.5cmのカラムでクロマ
トグラフする。溶離を酢酸エチルで実施し、100
c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン３〜５
を合わせ、20℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。
これによりペースト状固体（5.85ｇ）が得られ、
これを中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（115ｇ）
を含有する直径3.2cmのカラムでクロマトグラフ
する。溶離は連続的に酢酸エチルとシクロヘキサ
との（１／１体積）混合物（１）、酢酸エチル
（1.7）および酢酸エチルと酢酸との（99／１体
積）混合物（600c.c.）で実施、100c.c.のフラクシヨ
ンを集める。フラクシヨン11〜30を合わせ、50℃
で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。ベンジルＮ―
ベンデカノイル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタ
メート（2.47ｇ）が、このようにして白色固体の
形で得られ。 Rf＝0.71〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１体積）〕。 実施例 25 イソブチルクロロホルメート（1.14c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（165c.c.）とトリエチルアミン
（1.22c.c.）との混合物中のＮ―ベンジルオキシカ
ルボニルグリシン（1.83ｇ）の、−５℃に保持し
た、溶液に加える。この混合物を−５℃で20分間
かきまぜ、次いで1N水酸化トリウム溶液（17.5
c.c.）と水（25c.c.）との混合物中のN2―〔Ｎ―
（Ｎ―シウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル）―メソ―２(L)，６(D)―ジアミノピメラ
ミン酸（５ｇ）の、５℃に冷却した、溶液を加え
る。反応混合物を約０℃で10分間、次いで約20℃
で70時間かきまぜる。テトラヒドロフランを50℃
の減圧（20mmHg）濃縮により蒸発する。この濃
縮物は、1N塩酸（21c.c.）でPH１の酸性にすると、
白色沈殿を形成、これを過し、水（200c.c.）で
洗い、大気中で乾燥する。これにより粉末（5.97
ｇ）が得られ、これを中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（12ｇ）を含有する酢酸（100c.c.）に溶
かす。この混合物を50℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固し、その全体を中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）（280ｇ）を含有する直径４cmのカラム
の上へ導入する。溶離は連続的に酢酸エチルと酢
酸との（９／１体積）（1360c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（85／15体積）混合物（320c.c.）および酢
酸エチルと酢酸との（８／２体積）混合物（3840
c.c.）で実施し、80c.c.のフラクシヨンを集める。フ
ラクシヨン41〜48を合わせ、50℃で減圧（20mm
Hg）濃縮乾固する。生ずる油をエーテル（150
c.c.）中に取り、そのすべて粉末に変わつてしまう
まで、微粉砕し、この粉末を過し、60℃で減圧
（0.3mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―（ベンジルオキシカルボニルグリシル）―
メソ―２(L)，６(D)―ジアミノピメラミン酸（2.37
ｇ）をこのようにして得られる。 Rf＝0.47〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 Rf＝0.55〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（１／１体積）〕。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―（ベンジルオキ
シカルボニルグリシル）―メソ―２(L)，６(D)―ジ
アミノピメラミン酸（2.35ｇ）を酢酸（70c.c.）に
溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラジウム
を含有する）（2.4ｇ）を加え、この混合物に水素
４時間通入する。過し、液を50℃で減圧（20
mmHg）濃縮乾固し、生ずる油をそれがすべて粉
末に変わつてしまうまで、エーテル（100c.c.）中
で微粉砕し、この粉末を過し、エーテル（合計
100c.c.）で２回洗い、55℃で減圧（0.3mmHg）乾
燥する。これによりベージユ色の粉末（1.91ｇ）
が生じ、これを酢酸（30c.c.）中に溶かし、この溶
液を直径cm、高さ２cmの中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm）のカラムで過する。液を50℃で減
圧（20mmHg）濃縮乾固する。生ずる油をエーテ
ル（100c.c.）中でその全部が粉末に変わつてしま
うまで微粉砕し、この粉末を過し、58℃で減圧
（0.3mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｏ―グルタミル〕―
N6―グリシル―メソ―２(L)，６(D)―ジアミノピ
メラミン酸（1.62ｇ）がこうして得られる。 Rf＝0.28〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 分析： 計算値％ Ｃ55.40 Ｈ8.34 Ｎ13.36 実測値 52.0 7.7 12.1 硫酸灰分％＝9.1 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は、次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.05（理論値＝１） Dap 0.98（理論値＝１） Glu 1.00（理論値＝１） Gly 0.96（理論値＝１） N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―メソ―２(L)、６(D)―ジ
アミノピメラミン酸は、次の方法で製造できる。 イソブチルクロロホルメート（1.6c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（280c.c.）とトリエチルアミン
（1.74c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（6.07
ｇ）の、−５℃に保持した、溶液に加える。この
混合物を−５℃で20分間かきまぜ、次いで1N水
酸化ナトリウム溶液（12.4c.c.）と水（124c.c.）と
の混合物中のN6―ベンジルオキシカルボニル―
メソ―２(L)，６(D)―ジアミノピメラミン酸の、３
℃に冷却した、溶液を加える。この反応混合物を
約０℃で10分間、次いで約20℃で70時間かきまぜ
る。次いで、この混合物を1N塩酸（20c.c.）でPH
１の酸性にする。テトラヒドロフランを50℃の減
圧（20mmHg）濃縮により蒸発する。この濃縮物
は白色沈殿を含有し、これを過し、0.1N塩酸
（合計150c.c.）で３回、水（合計150c.c.）で３回洗
い、20℃で減圧（20mmHg）乾燥する。これによ
り白色粉末（9.15ｇ）が得られ、これを中性シリ
カゲルを（0.04〜0.063mm）（20ｇ）含有する酢酸
に溶かす。この混合物を濃縮乾固し、その全体を
中性シリカゲル（0.04〜0.063mm）（400ｇ）を含
有する直径５cmのカラム上に導入する。 溶離は連続的に酢酸エチル（1.6）、酢酸エチ
ルと酢酸との（97.5／2.5体積）混合物（900c.c.）、
酢酸エチルと酢酸との（95／５体積）混合物
（1200c.c.）、酢酸エチルと酢酸との（92.5／7.5体
積）混合物（900c.c.）、酢酸エチルと酢酸との
（90／10体積）混合物（900c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（85／15体積）混合物（300c.c.）および酢
酸エチルと酢酸との（80／20体積）混合物（3200
c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシヨンを集める。
フラクシヨン61〜90を合わせ、50℃で減圧（20
mm）濃縮乾固する。生ずる白色固体をエーテル
（合計100c.c.）で２回洗い、60℃で減圧（0.3mm
Hg）乾燥する。N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―N6―ベンジルオキシカルボニル―メソ
―２(L)，６(D)―ジアミノピメラミン酸（6.3ｇ）
がこうして得られる。 Rf＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―メソ―２(L)，６(D)
―ジアミノピメラミン酸（8.2ｇ）を酢酸（225
c.c.）に溶かす。木炭担持パラジウム（３％のパラ
ジウムを含有する）（8.2ｇ）を加え、水素をこの
混合物に3.5時間通ずる。過し、液を50℃で
減圧（20mmHg）濃縮乾固し、生ずる油をエーテ
ル（100c.c.）中でそのすべてが粉末に変わつてし
まうまで微粉砕し、この粉末を過し、50℃で減
圧（0.3mmHg）乾燥する。粉末（5.9ｇ）がこのよ
うにして得られる。この粉末（0.9ｇ）を酢酸に
溶かし、この溶液を直径２cm、高さ２cmの中性シ
リカゲル（0.04〜0.063mm）のカラムで過する。
この液を50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。
生ずる残留物をエーテル（50c.c.）中に取り、55℃
で減圧（0.3mmHg）乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―メソ―２(L)，６(D)―ジアミノピメラミン酸
（0.75ｇ）がこのようにして得られる。 Rf＝0.38〔シリカゲル；ｎ―プロパノール／ピ
リジン／酢酸／水（50／20／６／24体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ56.72 Ｈ8.64 Ｎ12.25 実測値 ＝Ｃ52.8 Ｈ8.1 Ｎ11.6 硫酸灰分＝6.9％ 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は、次のアミノ酸の存在を示す： Ala＝1.02（理論値＝１） Dap＝0.96（理論値＝１） Glu＝1.00（理論値＝１） N6―ベンジルオキシ―メソ―２(L)，６(D)―ジ
アミノピメラミン酸は、ベルギー国特許821385に
記載される方法に従つて製造できる。 実施例 26 1.2ミリ当量／ｇの塩素を含有するクロロメチ
ル化スチレン／ジビニルベンゼン共重合体を、エ
タノール（50c.c.）中のＮ―α―〔O1―ベンジル
―Ｎ―（ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―（ベンジ
ルオキシカルボニルグリシル）―Ｌ―リシン（10
ｇ）の溶液に加える。反応媒体を20℃で10分間か
きまぜ、次いでトリエチルアミン（1.92c.c.）を加
え、そしてこの反応媒体を78℃でさらに65時間か
きまぜる。重合体を過し、連続してエタノール
（合計300c.c.）で３回、塩化メチレン（合計300c.c.）
で３回洗浄し、次いで20℃で減圧（0.3mmHg）乾
燥する。Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（ｔ―
ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―
グルタミル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボ
ニルグリシル）―Ｌ―リシル―重合体（18.8ｇ）
が、こうして得られる。 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
による分析は、次のアメノ酸の存在を示す： Ala＝0.19ミリモル／ｇ重合体 Glu＝0.18 〃 Gly＝0.18 〃 Lys＝0.17ミリモル／ｇ重合体 ヘキサン酸はブロツクド・テトラペプチド―重
合体に、かきまぜ機と、底部に、フリツト・ガラ
スのフイルターを有する反応器内で、次の順序の
作業を実施することによつて、結合される。 (1) ブロツクド・テトラペプチド―重合体を連続
して塩化メチレン（３×100c.c.）で３回洗浄す
る。溶媒の各添加後、３分間かきまぜ、次いで
排液する。 (2) 次いで、トリフルオロ酢酸と塩化メチレンと
の（１／１体積）混合物（100c.c.）を加え、20
分間かきまぜ、次いで排液することによつて、
アラニンのｔ―ブトキシカルボニル保護基を除
去する。 (3) 樹脂を、次いで、連続的に、 ａ 塩化メチレン（３×100c.c.）、 ｂ メタノール（３×100c.c.）および ｃ 塩化メチレン（３×100c.c.） で洗浄し、溶媒の添加ごとに、引き続いて３分
間かきまぜ、そして排液する。 (4) 次いで、塩化メチレンとＮ―メチルモルホリ
ンとの（９／１体積）混合物（100c.c.）を加え、
10分間かきまぜ、次いで排液することによつ
て、テトラペプチド―重合体を中和する。 (5) 次いで、樹脂を塩化メチレン（３×100c.c.）
で洗浄し、溶媒の各添加後、３分間かきまぜ、
排液する。 (6) 次いで、次のものを順番に加える： ａ 塩化メチレン（100c.c.）中のヘキサン酸
（1.16ｇ）の溶液、10分間かきまぜ、そして ｂ ジシクロヘキシルカーボジイミド（2.06
ｇ）、20時間かきまぜ、排液する。 (7) 樹脂を、順次に、次のもので洗浄する： ａ 塩化メチレン（３×100c.c.）、 ｂ 酢酸（３×100c.c.）および ｃ 塩化メチレン、 溶媒の各添加後、３分間かきまぜ、排液する。 (8) 次いで、次のものを順次に加える： ａ ヘキサン酸（1.16ｇ）、10分間かきまぜる、
および ｂ ジシクロヘキシルカーボジイミド（2.06
ｇ）、20時間かきまぜ、排液する。 (9) 樹脂を、順次に次のもので洗浄する： ａ 塩化メチレン（３×100c.c.） ｂ 酢酸（３×100c.c.）および ｃ 塩化メチレン（３×100c.c.）、 各溶媒の添加後、３分間かきまぜ、排液する。 Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ヘキサ
ノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕
―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグリシ
ル）―Ｌ―リシル―重合体は、このようにして得
られる。かきまぜ機と、底部に、フリツト・ガラ
スのフイルターを有する反応器内のトリフルオロ
酢酸（100c.c.）に、この重合体を懸濁する。臭化
水素を、この懸濁液に90分間通入する。次いで、
この樹脂を排液し、酢酸（合計300c.c.）で３回洗
浄し、各酢酸の添加後、３分間かきまぜ、排液す
る。液を合わせ、55℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。こうして得られた油状残留物を酢酸エ
チル（50c.c.）中で、それのすべてが粉末に変わつ
てしまうまで、微粉砕し、粉末を過し、エーテ
ル（合計90c.c.）で３回洗う。これによりベージユ
色の粉末（1.15ｇ）が得られ、これを中性シリカ
ゲル（0.04〜0.063mm）（15ｇ）を含有する、直径
1.8cmのカラムでクロマトグラフする。溶離は酢
酸エチルと酢酸との（１／１体積）混合物で実施
し、20c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン
13〜24を合わせ、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾
固し、生ずる残留物を酢酸（５c.c.）に溶かし、エ
ーテル（300c.c.）の添加により沈殿させる。過
および乾燥後、Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ヘキサノイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ
―ε―グリシル―Ｌ―リシン臭化水素酸塩（470
mg）が得られる。 Rf＝0.26〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／20体積）〕。 分析： 計算値％＝Ｃ＝45.36 Ｈ＝6.92 Ｎ12.02 実測値 ＝ 42.3 7.0 11.2 完全に加水分解した後、テクニコン自動分析器
の分析は、次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.05（理論値＝１） Glu 0.95（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） Lys 0.97（理論値＝１） Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（ｔ―ブトキ
シカルボニル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグ
リシル）―Ｌ―リシンは、次の方法で製造でき
る： イソブチルクロロホルメート（4.57c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（420c.c.）とトリエチルアミン
（4.92c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ｔ―ブト
キシカルボニル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタ
メート（14.3ｇ）の、−８℃に保持した、溶液に
加える。この混合物を−８℃で20分間かきまぜ、
次いで1N水酸化ナトリウム（35c.c.）と水（35c.c.）
との混合物中のＮ―ε―（ベンジルオキシカルボ
ニルグリシル）―Ｌ―リシン（11.8ｇ）の、５℃
に冷却した、溶液を加える。この反応混合物を、
約０℃で10分間、次いで約20℃で16時間かきまぜ
る。次いで、テトラヒドロフランを、50℃の減圧
（20mmHg）濃縮により蒸発する。この濃縮物を、
０℃に冷却し、1N塩酸（70c.c.）でPH２の酸性に
し、酢酸エチル（合計600c.c.）で３回抽出する。
合わせた酢酸エチル相を水（100c.c.）および塩化
ナトリウム飽和溶液（100c.c.）で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾
固する。これによりかたい泡（24.3ｇ）が生じ、
これを中性シリカゲル（0.04―0.063mm）（450ｇ）
を含有する、直径4.8cmのカラムでクロマトグラ
フする。溶離は連続的に酢酸エチルとシクロヘキ
サンとの（１／１体積）混合物（520c.c.）、酢酸エ
チルとシクロヘキサンとの（３／１体積）混合物
（360c.c.）、酢酸エチル（480c.c.）、酢酸エチルと酢
酸との（95／５体積）混合物（520c.c.）、酢酸エチ
ルと酢酸との（90／10体積）混合物（1040c.c.）、
酢酸エチルと酢酸との（80／20体積）混合物
（520c.c.）および酢酸エチルと酢酸との（70／30体
積）混合物（1080c.c.）で実施し、40c.c.のフラクシ
ヨンを集める。フラクシヨン57〜101を合わせ、
50℃で減圧（20mmHg）濃縮乾固する。こうして
得られた生成物は、酢酸エチルから再結晶する。 Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（ｔ―ブトキ
シカルボニル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―（ベンジルオキシカルボニルグ
リシル）―Ｌ―リシン（13.9ｇ）、融点約90℃
（ペーストとなる）、がこうして得られる。 Rf＝0.55〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１体積）〕。 完全に加水分解後、テクニコン自動分析器の分
析は、次のアミノ酸の存在を示す： Ala 1.00（理論値＝１） Glu 1.03（理論値＝１） Gly 1.00（理論値＝１） Lys 0.94（理論値＝１） 本発明は、一般式のテトラペプチドまたはペ
ンタペプチドあるいはそれらの塩の少なくとも１
種と、適合性の製薬学的に許容できる担体または
希釈剤の少なくとも１種とからなる製薬学的組成
物を、その範囲内に包含する。これらの組成物
は、ワクチン補助剤として、あるいは抗感染剤お
よび抗腫瘍免疫の非特異的刺激剤として、使用で
きる。 ワクチン補助剤として使用するとき、本発明の
化合物は、細胞免疫反応（遅延した型の過感作）
または免疫された患者（人間および家畜）におけ
る循環もしくは局所的抗体の生産を増加しようと
する、抗原（ウイルス性、バクテリア性、寄生体
性の抗原または他の抗原）と同時にかつそれと同
じ方法で投与される。 生成物は、抗原との混合物として、そして同じ
方法により（たとえば、筋肉内、皮下、鼻内また
は経口的方法により）比較的低い投与量（１mg程
度）で投与される。必要に応じて、本発明による
化合物および抗原は、適当な油状賦形剤中に乳化
するか、あるいはリポサム（liposome）に混入
することができる。 非特異的免疫刺激剤として、本発明の化合物
は、非経口的方法（静脈内、皮下または筋肉内の
方法）により、鼻内、経口、経直腸的方法によ
り、あるいは、適当ならば腫瘍内法により0.1〜
50mg／Kg動物体重の量で投与される。 経口投与のための固体組成物は、錠剤、丸薬、
粉剤および粒剤を包含する。このような固体組成
物において、活性化合物は少なくとも１種の不活
性希釈剤、たとえば、スクロース、ラクトースま
たはデンプンの少なくとも１種と混合する。ま
た、組成物は、通常行なわれるように、不活性希
釈剤以外の追加の物質、たとえば、潤滑剤、例、
ステアリン酸マグネシウムを含むことができる。 経口的投与のための液状組成物は、製薬的に許
容しうる乳濁液、溶液、懸濁液、シロツプおよび
エリキシルを包含し、これらはこの分野で普通に
使用されている不活性希釈剤、たとえば、水およ
び液状パラフインを含有する。不活性希釈剤のほ
かに、このように組成物は、また、補助薬、たと
えば、湿潤剤、甘味剤および香味剤を含むことが
できる。 非経口投与のための本発明による製剤は、滅菌
した水性の溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。非水性賦形薬の例は、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物油、たとえ
ば、オリーブ油、および注射可能な有機エステ
ル、たとえば、オレイン酸エチルである。また、
これらの組成物は、補助薬、とくに湿潤剤、乳化
剤または分散剤を含有できる。それらは、たとえ
ば、バクテリア保持フイルターを通す過によ
り、組成物に滅菌剤を混入することにより、ある
いは加熱することにより、滅菌できる。それら
は、また、たとえば、照射により、滅菌した固体
組成物の形で製造することができ、これらの組成
物は、使用前に、滅菌した水に溶かすことがで
き、あるいは他の滅菌した注射可能な媒体中に分
散させることができる。 鼻内投与のための組成物は、滅菌した水性の溶
液、懸濁液または乳濁液であることができ、これ
らは必要に応じて適合性の噴射剤と併用できる。 結直腸的投与のための組成物は、活性物質に加
えて、賦形薬、たとえば、カカオ脂または適当な
ワツクス基剤を含有する坐薬である。 次の実施例により、本発明による製薬学的組成
物を説明する。 実施例 27 静脈内に投与でき、次の組成を有する溶液を、
通常の技術に従い調製する： N2―（Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―N6
―グリシル―２，６―ジアミノピメラミン酸
0.5ｇ 注射可能な溶液 ５c.c. 実施例 28 静脈内に投与でき、次の組成を有する溶液を、
通常の技術に従い調製する： メチル―Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―
アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―グ
リシル―Ｌ―リシネート 0.5ｇ 注射可能溶液 ５c.c. 実施例 29 () マウスにおける遅延過敏症（delayed hyp
ersensitivity）（DHS）及び溶血抗体（AbHE）
及び抗ヒツジ赤血球抗体（SRBC）、［マツカネ
ス試験（MACKANESS TEST） 使用した方法は、テー・イー・ミラー等、ジヤ
ーナル・オブ・ザ・ナシヨナル・カンサー・イン
ステイテユート、51、1669（1973）［T.E.Miller
et al、J.Nat.Cancer.Inst.、51、1669（1973）］の
刊行物に記載の方法に基づく。 体重20―22ｇ（６―７週令）の雌のOF1マウス
を種々の試験かごにランダムに割り当てる（８―
10匹マウス／投与量及び30匹対照）。 試験化合物の希釈液0.1mlを加えた、等張リン
酸塩緩衝液0.1ml中に107個SRBC（インステイテユ
ト・パスチユール製造）を含有する懸濁液によ
り、皮下経路で、頚のうなじ（naoe）から上記
マウスを０日目（D0）に免疫する。 ６日目（D6）に、マウスは左足（left paw）
に108個のSRBCを0.05mlで受けいれそして右足
（light paw）に同容量の希釈剤を受け入れる。
足の厚さの差を、半電子工学的装置により１／
100mmの精度で測定する［フアン・ダイク・エイ
チ等、ジヤーナル・オブ・イムノロジカル・メソ
ツド・12、261、（1976）（VANDIJK H.et al、
J.Immunol.Methods 12、261、（1976）］ 11日目（D11）に、断頭（decapitation）によ
りマウスから血をとり、各系列の血清を等量混合
してプールを構成し、そして各プールの抗体のレ
ベルを溶血法により決定する；0.1％ゼラチンを
伴うメイヤー緩衝液（Mayer buffer）中の血清
50μl（希釈率２で）＋SRBCの0.5％懸濁液25μl。補
体25μlを過剰に加える（１／20のモルモツト血
清）。混合物を37℃で30分間インキユベーシヨン
し、次いで40℃で一夜の後溶血を決定し、この反
応を示す凹み（cupules）の数を教え、これは100
％溶血を示す最大希釈率の逆数のlog2として表さ
れる力価を与える。 リポペプチドのアジユバント活性を表１に示
す。 【表】 【表】 【表】 () バクテリア感染症に対する保護 リステリア・モノサイトゲネス（Lisreria
monocytogenes）による感染に対するマウス
の抵抗 マツカネス（MACKANESS）［ジヤーナル・
オブ・エクスペリメンタル・メデイシン、116、
381（1962）（J.Exp.Med.、116、381（1962）］によ
り記載されたモデルにおいては、バクテリアは普
通はマクロフアージの細胞内寄生体（intrace
llular parasite）である。それにもかかわらず、
マクロフアージは適当に“活性化される”と、こ
の微生物を殺すことができる。 体重18―20ｇの雌のCD1マウス（チヤールスリ
バー）に普通は致死量のバクテリア（2.104微
生物4LD50）を０日目（D0）に静脈内に接種す
る。使用した株はEGD株である（マツカネス）。 対照の平均生存時間の約２倍に相当する試験の
終わり［10日目（D10）］まで毎日死亡を記録す
る。 結果は下記のことを表す。 各組における、10日目（D10）に生存している
マウスの数／マウスの数。 対照の組に対する処理されたマウスの平均生存
時間の百分率増加。 リポペプチドにより得られた結果は表２に示
す。 【表】 【表】 【表】 () クレブシエラ・ニユーモニア（Klebsiella
pneumoniae）による感染に対する抵抗 MDP（ムラミルジペプチド）の活性を示すため
に、チエデイツド等、プロシーデイングス・オ
ブ・ザ・ナシヨナル・アカデミー・オブ・サイエ
ンス・（USA）、74、2089（1977）［CHEDID et
al、Proc.Natl.Acad.Sci.（USA）、74、2089
（1977）］により記述されそして使用されたモデル
においては、このバクテリアは静脈内又は腹腔内
注入の後に圧倒的な敗血症を引き起こすが、筋肉
内経路により感染が導入される場合には、死亡率
の時間は延びる。 方法の説明 菌株Klニユーモニア血清型２（strain Kl pne
umonia serotype2）（I.P.7823）を、18―20ｇの
体重のOF1マウス［アイエフエフエー―クレドー
（IFFA―CREDO）］に、80―100％の死亡率を数
日で引き起こす105個微生物の投与量で筋肉内に
接種した。 結果を、リステリア・モノサイトゲネスによる
マウスの感染の場合と同様に表しそして分析す
る。 結果を表３に示す。 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基を表わし、 R1はヒドロキシ基またはアミノ基を表わし、
    R2はカルボキシル基、Ｎ―カルボニルグリシン
    基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン基を表わ
    し、R3は水素原子、グリシル部分又はアラニル
    部分を表わし、該グリシル部分又はアラニル部分
    のアミノ基はシクロヘキシル基で置換されていて
    もよい炭素数１〜45のアルカノイル基で置換され
    ていてもよく、そしてR4は水素原子又はカルバ
    モイル基を表わし、ここで記号R2およびR3の少
    なくとも１つはグリシル部分またはＤ―アラニル
    部分あるいはグリシル部分もしくはＤ―アラニル
    部分を含有する基を表わし、記号ＲおよびR3の
    少なくとも１つはシクロヘキシル基で置換されて
    いてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基または
    シクロヘキシル基で置換されていてもよい炭素数
    １〜45のアルカノイル基を含有する部分を表わ
    し、そしてグルタミン酸部分へ結合したアラニン
    部分はＬ型であり、グルタミン酸部分はＤ型であ
    り、リジン部分は、記号R4が水素原子を表わす
    とき、Ｌ型であり、そして２，６―ジアミノピメ
    ラミン酸部分は、R4がカルバモイル基を表わす
    とき、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ
    体）またはＤ，Ｌ（メソ）型である、 のテトラペプチドまたはペンタペプチド、および
    それらの塩。 ２ Ｒはシクロヘキシル基で置換されていてもよ
    い３〜22個の炭素原子を含有するアルカノイル基
    を表わす特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ３ Ｒは８〜16個の炭素原子を含有するアルカノ
    イル基を表わし、R1はヒドロキシ基を表わし、
    R2とR4は特許請求の範囲第１項記載に定義した
    とおりであり、そしてR3は水素原子、グリシル
    残基またはＤ―アラニル残基を表わす特許請求の
    範囲第１項記載のペプチド。 ４ N2―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
    ル）―γ―Ｄ―グルタミル］―N6―グリシル―
    Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
    である特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ５ N2―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
    ル）―γ―Ｄ―グルタミル］―N6―グリシル―
    Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
    塩酸塩、Ｎ―α―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―
    アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｎ―ε―グ
    リシル―Ｌ―リジン塩酸塩、Ｎ―α―［Ｎ―（Ｎ
    ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
    ミル］―Ｎ―ε―グリシル―Ｌ―リジン、Ｎ―α
    ―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ
    ―Ｄ―グルタミル］―Ｌ―リジル―Ｄ―アラニ
    ン、Ｎ―α―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラ
    ニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｌ―リジル―グ
    リシン、Ｎ―α―［Ｎ―（Ｎ―Ｌ―アラニル―γ
    ―Ｄ―グルタミル］―Ｎ―ε―（Ｎ―ラウロイル
    グリシル）―Ｌ―リジン塩酸塩、Ｎ―α―［Ｎ―
    （Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
    ルタミル］―Ｎ―ε―（Ｎ―ラウロイルグリシ
    ル）―Ｌ―リジン、N2―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイ
    ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―
    Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラモイル
    ―グリシン、N2―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ
    ―アラニル）―Ｄ―イソグルタミル］―N6―
    （グリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
    ノピメラミン酸、N2―［Ｎ―（Ｎ―オクタノイ
    ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―
    N6―（グリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
    ジアミノピメラミン酸、N2―［Ｎ―（Ｎ―パル
    ミトイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
    ル］―N6―（グリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
    ６―ジアミノピメラミン酸、Ｎ―α―［Ｎ―（Ｎ
    ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
    ミル］―Ｎ―ε―グリシル―Ｌ―リジル―Ｄ―ア
    ラニン、またはN2―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―
    Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―N6―
    グリシル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピ
    メラモイル―Ｄ―アラニンである特許請求の範囲
    第１項記載のペプチド。 ６ N2―［Ｎ―（Ｎ―ドコサノイル―Ｌ―アラ
    ニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―N6―グリシル
    ―Ｌリジン、N2｛Ｎ―［Ｎ―（３―シクロヘキシ
    ルプロピオニル）―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
    ルタミル｝―N6―グリシル―Ｌ―リジン、N2―
    ｛Ｎ―（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）
    ―Ｌ―アラニル］―γ―Ｄ―グルタミル｝―N6
    ―グリシル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
    ピメラミン酸、Ｎ―α―｛Ｎ―［（３，５，５―
    トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル］―γ
    ―Ｄ―グルタミル］―Ｎ―ε―グリシル―Ｌ―リ
    ジン、Ｎ―α―［Ｎ―（Ｎ―ノナノイル―Ｌ―ア
    ラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｎ―ε―グリ
    シル―Ｌ―リジン臭化水素酸塩、N2―［Ｎ―
    （Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
    ルタミル］―N6―グリシル―Ｌ，Ｌ―２，６―
    ジアミノピメラミン酸、N2―［Ｎ―（Ｎ―ラウ
    ロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］
    ―N6―（Ｎ―アセチルグリシル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸、N2―［Ｎ
    ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―
    グルタミル］―N6―Ｄ―アラニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
    Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸、N2―［Ｎ
    ―（Ｎ―ウンデカノイル―Ｌ―アラニル）―γ―
    Ｄ―グルタミル］―N6―グリシル―Ｌ，Ｌ／Ｄ，
    Ｄ―２，６―ジアミノピメラミン酸、N2―［Ｎ
    ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―
    グルタミル］―N6―グリシル―メソ―２(L)，６
    (D)―ジアミノピメラミン酸、またはＮ―α―［Ｎ
    ―（Ｎ―ヘキサノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ
    ―グルタミル］―Ｎ―ε―グリシル―Ｌ―リジン
    臭化水素酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
    ペプチド。 ７ 特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
    のペプチドの非毒性塩。 ８ 特許請求の範囲第４〜６項のいずれかに記載
    のペプチドの非毒性塩。 ９ 一般式 式中R5は水素原子、シクロヘキシル基で置換
    されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基
    またはアミノ保護基を表わし、R6は水素原子ま
    たはメチル基を表わし、アラニル部分は、R6が
    メチルを表わすとき、Ｄ型であり、R′はヒドロ
    キシ基または１〜４個の炭素原子を含有するアル
    コキシ基を表わし、該アルコキシ基はフエニル基
    またはニトロフエニル基で置換されていてもよ
    い、 のアミノ酸を、一般式 式中R4は水素原子又はカルバモイル基を表わ
    し、R7はシクロヘキシル基で置換されていても
    よい炭素数１〜45のアルカノイル基またはアミノ
    保護基を表わし、R8はヒドロキシ基、アミノ基
    または１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
    基を表わし、該アルコキシ基はフエニル基または
    ニトロフエニル基で置換されていてもよく、記号
    R9はカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、
    Ｎ―カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル
    ―Ｄ―アラニン基を表わし、該アルコキシカルボ
    ニル基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含
    有しそしてフエニル基またはニトロフエニル基で
    置換されていてもよく、また該Ｎ―カルボニルグ
    リシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン基
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基でエ
    ステル化されていてもよくそして該アルキル基は
    フエニル基またはニトロフエニル基で置換されて
    いてもよく、そしてR10は水素原子、アミノ保護
    基、グリシル部分またはＤ―アラニル部分を表わ
    し、該グリシル部分またはＤ―アラニル部分のア
    ミン基はシクロヘキシル基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜45のアルカノイル基またはアミノ保
    護基により置換されていてもよく、ここで基R7
    およびR10の少なくとも１つはシクロヘキシル基
    で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノ
    イル基を表わすかあるいは該残基を含有し、そし
    てR4およびR9が上に定義した通りであるとき、
    R10は水素原子を表わし、そして記号R9がカルボ
    キシ基を表わし、R4が上記定義どおりであると
    きR10はシクロヘキシル基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜45のアルカノイル基、アミノ保護
    基、グリシル部分またはＤ―アラニル部分を表わ
    し、該グリシル部分またはＤ―アラニル部分のア
    ミン基はシクロヘキシル基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜45のアルカノイル基またはアミノ保
    護基で置換されている、 のトリペプチドまたはテトラペプチドと反応さ
    せ、次いで、適当ならば、基R5、R7および／ま
    たはR10がアミノ保護基を表わすかあるいは含有
    するとき、該アミノ保護基を水素原子で置換し、
    必要に応じて基R′およびR6（それらがフエニル基
    またはニトロフエニル基で置換されていてもよい
    １〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表
    わすとき）をヒドロキシ基で置換し、そして基
    R9がアルコキシカルボニル基を表わすかあるい
    は含有し、該アルコキシカルボニル基のアルキル
    部分が１〜４個の炭素原子を含有し、該アルキル
    部分がフエニル基またはニトロフエニル基で置換
    されていてもよいとき、必要に応じて該アルコキ
    シカルボニル基をカルボキシ基で置換し、そして
    得られた生成物を、必要に応じて塩の形で、単離
    することを特徴とする 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基を表わし、R1はヒドロキシ基また
    はアミノ基を表わし、R2はカルボキシ基、Ｎ―
    カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ
    ―アラニン基を表わし、R3は水素原子、グリシ
    ル部分又はアラニル部分を表わし、該グリシル部
    分又はアラニル部分のアミノ基はシクロヘキシル
    基で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカ
    ノイル基で置換されていてもよく、そして R4の定義は上記に同じであり、ここで記号R2
    およびR3の少なくとも１つはグリシル部分また
    はＤ―アラニル部分あるいはグリシル部分もしく
    はＤ―アラニル部分を含有する基を表わし、記号
    ＲおよびR3の少なくとも１つはシクロヘキシル
    基で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカ
    ノイル基またはシクロヘキシル基で置換されてい
    てもよい炭素数１〜45のアルカノイル基を含有す
    る部分を表わし、そしてグルタミン酸部分へ結合
    したアラニン部分はＬ型であり、グルタミン酸部
    分はＤ型であり、リジン部分は、記号R4が水素
    原子を表わすとき、Ｌ型であり、そして２，６―
    ジアミノピメラミン酸部分は、R4がカルバモイ
    ル基を表わすとき、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／
    Ｌ，Ｌ（ラセミ体）またはＤ，Ｌ（メソ）型であ
    る、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドあるいは
    それらの塩を製造する方法。 １０ Ｒ、R1およびR3が特許請求の範囲第９項
    において定義した通りであり、そして記号R2が
    Ｎ―カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル
    ―Ｄ―アラニン基を表わす特許請求の範囲第９項
    記載のテトラペプチドまたはペンタペプチドを製
    造するための特許請求の範囲第９項記載の方法で
    あつて、一般式 式中R′およびR6は特許請求の範囲第９項にお
    いて定義したとおりである、 のアミノ酸を、一般式 式中R4およびR7は特許請求の範囲第９項にお
    いて定義した通りであり、R′8はアミノ基または
    １〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表
    わし、該アルコキシ基はフエニル基またはニトロ
    フエニル基で置換されていてもよく、記号R′9は
    カルボキシ基を表わし、そしてR′10はアミノ保護
    基、グリシル部分またはＤ―アラニル部分を表わ
    し、該グリシル部分またはＤ―アラニル部分のア
    ミン基はシクロヘキシル基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜45のアルカノイル基またはアミノ保
    護基で置換されており、ここで記号R7およびR′10
    の少なくとも１つはシクロヘキシル基で置換され
    ていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基を表
    わすかあるいは含有する、 のトリペプチドまたはテトラペプチドと反応さ
    せ、次いで、適当ならば、基R7またはR′10がアミ
    ノ保護基を表わすかあるいは含有するとき、該ア
    ミノ保護基を水素原子で置換し、必要に応じて基
    R′および／またはR′8を、それらが１〜４個の炭
    素原子を含有するアルコキシ基を表わし、該アル
    コキシ基がフエニル基またはニトロフエニル基で
    置換されていてもよいとき、ヒドロキシ基で置換
    し、そして得られた生成物を、必要に応じて塩の
    形で、単離することを特徴とする方法。 １１ R3がグリシル残基またはＤ―アラニル残
    基を表わし、該グリシル残基またはＤ―アラニル
    残基のアミン基がシクロヘキシル基で置換されて
    いてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基で置換
    されていてもよい特許請求の範囲第９項記載のテ
    トラペプチド又はペンタペプチドを製造するため
    の特許請求の範囲第９項記載の方法であつて、一
    般式 式中R6は特許請求の範囲第９項において定義
    した通りであり、そしてR′5はシクロヘキシル基
    で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノ
    イル基またはアミノ保護基を表わす、 のアミノ酸を、一般式 式中R4、R7、R8およびR9は特許請求の範囲第
    ９項において定義した通りであり、ここで記号
    R′5およびR7の少なくとも１つはシクロヘキシル
    基で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカ
    ノイル基を表わす、 のトリペプチドまたはテトラペプチドと反応さ
    せ、次いで、適当ならば、基R′5またはR7を、そ
    れがアミノ保護基を表わすとき、水素原子で置換
    し、必要に応じて基R8および／またはR9を、そ
    れらが１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
    基を表わすか含有するとき（該アルコキシ基はフ
    エニル基またはニトロフエニル基で置換されてい
    てもよい）、ヒドロキシ基で置換し、そして得ら
    れた生成物を、必要に応じて塩の形で、単離する
    ことを特徴とする方法。 １２ 一般式 式中、R7はシクロヘキシル基で置換されてい
    てもよい炭素数１〜45のアルカノイル基 又はアミノ保護基を表わし、そしてR′8はアミ
    ノ基又は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキ
    シ基を表わし、該アルコキシ基はフエニル基又は
    ニトロフエニル基で置換されていてもよい、 のジペプチドを、一般式 式中、R4は水素原子又はカルバモイル基を表
    わし、R9はカルボキシ基、アルコキシカルボニ
    ル基、Ｎ―カルボニルグリシン基またはＮ―カル
    ボニル―Ｄ―アラニン基を表わし、該アルコキシ
    カルボニル基のアルキル部分は１〜４個の炭素原
    子を含有しそしてフエニル基またはニトロフエニ
    ル基で置換されていてもよく、また該Ｎ―カルボ
    ニルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラ
    ニン基は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    基でエステル化されていてもよくそして該アルキ
    ル基はフエニル基またはニトロフエニル基で置換
    されていてもよく、そしてR′10はアミノ保護基、
    グリシル部分またはＤ―アラニル部分を表わし、
    該グリシル部分またはＤ―アラニル部分のアミン
    基はシクロヘキシル基で置換されていてもよい炭
    素数１〜45のアルカノイル基またはアミノ保護基
    で置換されており、ここで記号R9およびR′10の少
    なくとも１つは該グリシル部分またはＤ―アラニ
    ル部分を表わすかあるいは含有し、そして記号
    R7およびR′10の少なくとも１つはシクロヘキシル
    基で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカ
    ノイル基を表わすかあるいは含有する、 のジペプチドまたはトリペプチドと反応させ、次
    いで、適当ならば、基R7またはR′10がアミノ保護
    基を表わすかあるいは含有するとき、該アミノ保
    護基を水素原子で置換し、必要に応じて、基R′8
    またはR9によつて表わされるか又は含有される
    アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基をヒ
    ドロキシ基又はカルボキシ基で置換し（該アルコ
    キシカルボニル基のアルキル部分は１〜４個の炭
    素原子を含有し、フエニル基またはニトロフエニ
    ル基で置換されていてもよい）、そして得られた
    生成物を、必要に応じて塩の形で、単離すること
    を特徴とする 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基を表わし、R1はヒドロキシ基また
    はアミノ基を表わし、R2はカルボキシ基、Ｎ―
    カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ
    ―アラニン基を表わし、R3は水素原子、グリシ
    ル部分又はアラニル部分を表わし、該グリシル部
    分又はアラニル部分のアミノ基はシクロヘキシル
    基で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカ
    ノイル基で置換されていてもよく、そしてR4の
    定義は上記に同じであり、ここで記号R2および
    R3の少なくとも１つはグリシル部分またはＤ―
    アラニル部分あるいはグリシル部分もしくはＤ―
    アラニル部分を含有する基を表わし、記号Ｒおよ
    びR3の少なくとも１つはシクロヘキシル基で置
    換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル
    基またはシクロヘキシル基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜45のアルカノイル基を含有する部分
    を表わし、そしてグルタミン酸部分へ結合したア
    ラニン部分はＬ型であり、グルタミン酸部分はＤ
    型であり、リジン部分は、記号R4が水素原子を
    表わすとき、Ｌ型であり、そして２，６―ジアミ
    ノピメラミン酸部分は、R4がカルバモイル基を
    表わすとき、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
    （ラセミ体）またはＤ，Ｌ（メソ）型である、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドあるいは
    それらの塩を製造する方法。 １３ 一般式 R″−CO−OH ……() 式中R″−CO−はシクロヘキシル基で置換され
    ていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基を表
    わす、 の酸またはその活性化誘導体を、一般式 式中R4は水素原子又はカルバモイル基を表わ
    し、R8はヒドロキシ基、アミノ基または１〜４
    個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、
    該アルコキシ基はフエニル基またはニトロフエニ
    ル基で置換されていてもよく、記号R9はカルボ
    キシ基、アルコキシカルボニル基、Ｎ―カルボニ
    ルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニ
    ン基を表わし、該アルコキシカルボニル基のアル
    キル部分は１〜４個の炭素原子を含有しそしてフ
    エニル基またはニトロフエニル基で置換されてい
    てもよく、また該Ｎ―カルボニルグリシン基また
    はＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン基は１〜４個の
    炭素原子を含有するアルキル基でエステル化され
    ていてもよくそして該アルキル基はフエニル基ま
    たはニトロフエニル基で置換されていてもよく、
    R10は水素原子、アミノ保護基、グリシル部分ま
    たはＤ―アラニル部分を表わし、該グリシル部分
    またはＤ―アラニル部分のアミノ基はシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基またはアミノ保護基により置換され
    ていてもよく、そしてR11は水素原子、シクロヘ
    キシル基で置換されていてもよい炭素数１〜45の
    アルカノイル基またはアミノ保護基を表わし、こ
    こで記号R9およびR10の少なくとも１つは上記定
    義したグリシル部分またはＤ―アラニル部分を表
    わすかあるいは含有し、記号R10およびR11の少
    なくとも１つは水素原子を表わすか、あるいは
    R10の場合において、アミノ基が遊離であるグリ
    シル基またはＤ―アラニル基を表わし、そして基
    R10およびR11の１つがシクロヘキシル基で置換
    されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基
    を表わすかあるいは含有するとき、その残基
    R″−CO−は同じであるかあるいは異なることが
    できる、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドと反応さ
    せ、次いで、適当ならば、基R10またはR11がア
    ミノ保護基を表わすかあるいは含有するとき、該
    アミノ保護基を水素原子で置換し、必要に応じて
    基R8またはR9によつて表わされるか又は含有さ
    れるアルコキシ基またはアルコキシカルボニル基
    をヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換し（該
    アルコキシカルボニル基のアルキル部分は１〜４
    個の炭素原子を含有しそしてフエニル基またはニ
    トロフエニル基で置換されていてもよい）、そし
    て得られた生成物を、必要に応じて、塩の形で、
    単離することを特徴とする 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基を表わし、R1はヒドロキシ基また
    はアミノ基を表わし、R2はカルボキシ基、Ｎ―
    カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ
    ―アラニン基を表わし、R3は水素原子、グリシ
    ル部分又はアラニル部分を表わし、該グリシル部
    分又はアラニル部分のアミノ基はシクロヘキシル
    基で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカ
    ノイル基で置換されていてもよく、そして R4の定義は上記に同じであり、 ここで記号R2およびR3の少なくとも１つはグ
    リシル部分またはＤ―アラニル部分あるいはグリ
    シル部分もしくはＤ―アラニル部分を含有する基
    を表わし、記号ＲおよびR3の少なくとも１つは
    シクロヘキシル基で置換されていてもよい炭素数
    １〜45のアルカノイル基またはシクロヘキシル基
    で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノ
    イル基を含有する部分を表わし、そしてグルタミ
    ン酸部分へ結合したアラニン部分はＬ型であり、
    グルシタミン酸部分はＤ型であり、リジン部分
    は、記号R4が水素原子を表わすとき、Ｌ型であ
    り、そして２，６―ジアミノピメラミン酸部分
    は、R4がカルバモイル基、を表わすとき、Ｄ，
    Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ体）または
    Ｄ，Ｌ（メソ）型である、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドあるいは
    それらの塩を製造する方法。 １４ 適当な担体へ、一般式 式中記号R″9はカルボキシ、Ｎ―カルボニルグ
    リシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン基
    を表わし、R4は水素原子又はカルバモイル基を
    表わし、R12はアミノ保護基、グリシル基または
    Ｄ―アラニル基を表わし、該グリシル基またはＤ
    ―アラニル基のアミン基はシクロヘキシル基で置
    換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル
    基またはアミノ保護基で置換されており、そして
    R13はアミノ保護基を表わし、ここでR12および
    R13のおのおのがアミノ保護基を表わすかあるい
    は含有するとき、これらの保護基は異なる、 のジペプチドまたはトリペプチドを固定し、そし
    てR13により保護されたアミン基を脱保護した
    後、担体に固定されたペプチドを、 一般式 式中R13は上に定義した通りであり、そしてR′8
    はアミノ基又は１〜４個の炭素原子を含有するア
    ルコキシ基を表わし、該アルコキシ基はフエニル
    基又はニトロフエニル基で置換されていてもよい の生成物と反応させ、そしてR13により保護され
    たアミン基を脱保護した後、得られた生成物を、 (a) 一般式 式中R13は上に定義した通りである、 のＬアラニン誘導体と反応させ、そして、R13
    および／またはR12により保護されたアミン基
    を脱保護した後、必要に応じて得られた生成物
    を一般式 R″−COOH ……() 式中、R″−CO−はシクロヘキシル基で置換
    されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル
    基を表わす、 の脂肪酸と反応させて、アミン基を基R″−CO
    −NH−に変えるか、あるいは (b) 一般式 式中R″−CO−の定義は上記のとおりであ
    る、 のＬ―アラニン誘導体と反応させ、 次いで、得られた生成物をその担体から分離
    し、そして、必要に応じて、アミン基およびカ
    ルボキシル基から保護基を除去し、そして得ら
    れた生成物を、必要に応じて塩の形で、単離す
    ることを特徴とする 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基を表わし、R1はヒドロキシ基また
    はアミノ基を表わし、R2はカルボキシ基、Ｎ―
    カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ
    ―アラニン基を表わし、R3は水素原子、グリシ
    ル部分又はアラニル部分を表わし、該グリシル部
    分又はアラニル部分のアミノ基はシクロヘキシル
    基で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカ
    ノイル基で置換されていてもよく、そして R4の定義は上記に同じであり、 ここで記号R2およびR3の少なくとも１つはグ
    リシル部分またはＤ―アラニル部分あるいはグリ
    シル部分もしくはＤ―アラニル部分を含有する基
    を表わし、記号ＲおよびR3の少なくとも１つは
    シクロヘキシル基で置換されていてもよい炭素数
    １〜45のアルカノイル基またはシクロヘキシル基
    で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノ
    イル基を含有する部分を表わし、そしてグルタミ
    ン酸部分へ結合したアラニン部分はＬ型であり、
    グルタミン酸部分はＤ型であり、リジン部分は、
    記号R4が水素原子を表わすとき、Ｌ型であり、
    そして２，６―ジアミノピメラミン酸部分は、
    R4がカルバモイル基を表わすとき、Ｄ，Ｄ、Ｌ，
    Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ体）またはＤ，Ｌ（メ
    ソ）型である、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドあるいは
    それらの塩を製造する方法。 １５ 適当な担体へ、一般式 式中記号R″9はカルボキシ、Ｎ―カルボニルグ
    リシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラニン基
    を表わし、R4は水素原子又はカルバモイル基を
    表わし、R12はアミノ保護基、グリシル基または
    Ｄ―アラニル基を表わし、該グリシル基またはＤ
    ―アラニル基のアミン基はシクロヘキシル基で置
    換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル
    基またはアミノ保護基で置換されており、そして
    R13はアミノ保護基を表わし、ここでR12および
    R13のおのおのがアミノ保護基を表わすかあるい
    は含有するとき、これらの保護基は異なる、 のジペプチドまたはトリペプチドを固定し、そし
    てR13により保護されたアミン基を脱保護した
    後、担体に固定されたペプチドを、 一般式 式中、R8はヒドロキシ基、アミノ基または１
    〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わ
    し、該アルコキシ基はフエニル基又はニトロフエ
    ニル基で置換されていてもよく、そしてR14はシ
    クロヘキシル基で置換されていてもよい炭素数１
    〜45のアルカノイル基またはアミノ保護基を表わ
    し、ここでR14がアミノ保護基を表わすとき、該
    保護基は上に定義した保護基R12と異なる、 のジペプチドを反応させ、次いで、適当ならば、
    基R14および／またはR12で保護されたアミン基
    を脱保護した後、得られた生成物を一般式 R″−COOH ……() 式中、R″−CO−はシクロヘキシル基で置換さ
    れていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基を
    表わす、 の脂肪酸と反応させ、次いで、得られた生成物を
    その担体から分離し、そして、必要に応じて、ア
    ミン基およびカルボキシル基から保護基を除去
    し、そして得られた生成物を、必要に応じて塩の
    形で、単離することを特徴とする 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい１〜45のアルカノ
    イル基を表わし、R1はヒドロキシ基またはアミ
    ノ基を表わし、R2はカルボキシ基、Ｎ―カルボ
    ニルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ―アラ
    ニン基を表わし、R3は水素原子、グリシル部分
    又はアラニル部分を表わし、該グリシル部分又は
    アラニル部分のアミノ基はシクロヘキシル基で置
    換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル
    基で置換されていてもよく、そして R4の定義は上記に同じであり、 ここで記号R2およびR3の少なくとも１つはグ
    リシル部分またはＤ―アラニル部分あるいはグリ
    シル部分もしくはＤ―アラニル部分を含有する基
    を表わし、記号ＲおよびR3の少なくとも１つは
    シクロヘキシル基で置換されていてもよい炭素数
    １〜45のアルカノイル基またはシクロヘキシル基
    で置換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノ
    イル基を含有する部分を表わし、そしてグルタミ
    ン酸部分へ結合したアラニン部分はＬ型であり、
    グルタミン酸部分はＤ型であり、リジン部分は、
    記号R4が水素原子を表わすとき、Ｌ型であり、
    そして２，６―ジアミノピメラミン酸部分は、
    R4がカルバモイル基、を表わすとき、Ｄ，Ｄ、
    Ｌ，Ｌ、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ体）またはＤ，
    Ｌ（メソ）型である、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドあるいは
    それらの塩を製造する方法。 １６ 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基を表わし、R1はヒドロキシ基また
    はアミノ基を表わし、R2はカルボキシ基、Ｎ―
    カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ
    ―アラニン基を表わし、R3は水素原子、グリシ
    ル部分又はＤ―アラニル部分を表わし、該グリシ
    ル部分又はアラニル部分のアミノ基はシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基で置換されていてもよく、そして
    R4は水素原子又はカルバモイル基を表わし、こ
    こで記号R2およびR3の少なくとも１つはグリシ
    ル部分またはＤ―アラニル部分あるいはグリシル
    部分もしくはＤ―アラニル部分を含有する基を表
    わし、記号ＲおよびR3の少なくとも１つはシク
    ロヘキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜
    45のアルカノイル基またはシクロヘキシル基で置
    換されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル
    基を含有する部分を表わし、そしてグルタミン酸
    部分へ結合したアラニン部分はＬ型であり、グル
    タミン酸部分はＤ型であり、リジン部分は、記号
    R4が水素原子を表わすとき、Ｌ型であり、そし
    て２，６―ジアミノピメラミン酸部分は、R4が
    カルバモイル基を表わすとき、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、
    Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ体）またはＤ，Ｌ（メソ）
    型である、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドあるいは
    その非毒性塩を活性成分として含有してなること
    を特徴とするワクチン補助薬。 １７ 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすかまたはシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基を表わし、R1はヒドロキシ基また
    はアミノ基を表わし、R2はカルボキシ基、Ｎ―
    カルボニルグリシン基またはＮ―カルボニル―Ｄ
    ―アラニン基を表わし、R3は水素原子、グリシ
    ル部分又はＤ―アラニル部分を表わし、該グリシ
    ル部分又はアラニル部分のアミノ基はシクロヘキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
    ルカノイル基で置換されていてもよく、そして
    R4は水素原子又はカルバモイル基であり、ここ
    で記号R2およびR3の少なくとも１つはグリシル
    部分またはＤ―アラニル部分あるいはグリシル部
    分もしくはＤ―アラニル部分を含有する基を表わ
    し、記号ＲおよびR3の少なくとも１つはシクロ
    ヘキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜45
    のアルカノイル基またはシクロヘキシル基で置換
    されていてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基
    を含有する部分を表わし、そしてグルタミン酸部
    分へ結合したアラニン部分はＬ型であり、グルタ
    ミン酸部分はＤ型であり、リジン部分は、記号
    R4が水素原子を表わし、Ｌ型であり、そして２，
    ６―ジアミノピメラミン酸部分は、R4がカルバ
    モイル基を表わすとき、Ｄ，Ｄ、Ｌ，Ｌ、Ｄ，
    Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ体）またはＤ，Ｌ（メソ）型で
    ある、 のテトラペプチドまたはペンタペプチドあるいは
    その非毒性塩を活性成分として含有してなること
    を特徴とする抗感染性および抗腫瘍活性の免疫刺
    激剤。
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