JPH0337950B2

JPH0337950B2 -

Info

Publication number: JPH0337950B2
Application number: JP63098049A
Authority: JP
Inventors: Reshuchinaa Adorufu; Ii Raasen Nanshii; Ei Boraazu Endore; Kei Hairaru Sadeku
Original assignee: Biomatrix Inc
Current assignee: Biomatrix Inc
Priority date: 1987-05-06
Filing date: 1988-04-20
Publication date: 1991-06-07
Also published as: AU1453488A; EP0291177B1; AU602973B2; EP0291177A3; DE3869654D1; US4795741A; JPS63281660A; EP0291177A2; CA1313617C

Description

【発明の詳細な説明】 (イ) 産業上の利用分野この発明は、経皮的に塞栓を形成して治療する
のに用いる新規な組成物、さらに詳しくは血管内
塞栓形成用組成物に関する。またこの発明は、上
記組成物を使用する血管内塞栓形成法に関する。 (ロ) 従来の技術と課題塞栓形成による治療は、脈管性疾病、動脈瘤お
よび動静脈の奇形のような各種の疾病を処理する
のに有効な手段であることが証明されている。ま
たこの技術は、動脈が、腫瘍に入つて、腫瘍が必
要とする栄養素を腫瘍にもたらす場所に、動脈に
よつて新生物が供給されるのを注意深く選択して
閉塞することによつて腫瘍症を治療するのに非常
に有効である。また経皮血管塞栓形成法は、動静
脈奇形のある種の患者の救命法としても知られて
いる。経皮塞栓形成法を実施するいくつかの方法が従
来提案されている。例えば一端にバルーンを取付
けたカテーテルを用いるバルーン塞栓形成法が開
発された（W.TaKiら、Surg.Neurol.12，363−
365頁、1979年；G.Deburnら、J.Neurosurg，
1978年635−649頁）。この技術によればカテーテ
ルは複雑な形態の動脈に導入するのに十分に柔軟
でなければならない。この膨張式バルーンは、膨
張させたバルーンが目標領域、すなわち治療目的
である血管病変部に到達した時にねじつて外せる
ように特別に設計された継手を介してカテーテル
に取付けられている。外されたバルーンは血管自
体を閉塞する。この方法の不利な点は、バルーン
が結局はしぼむので閉塞が数日間しか続かないと
いうことである。他の塞栓形成法として、容易に重合可能なモノ
マーと重合触媒とを含有する液体をカテーテルを
通じてバルーンに導入する方法が提案された。モ
ノマーとしては２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ート（HEMA）を用いることが提案されている
（W.Takiら、Surg.Neurol.13，140−142頁、
1980年）。この方法に付随する不利な点は、十分
な塞栓を生じさせるためにバルーンに供給する液
体の適正な容積を制御するのが困難なことと、重
合が血管内で起こらずにカテーテル内で起こる可
能性があるということである（この現象によつて
この操作全体が失敗に終わることになる）。もうひとつの非常に有効な塞栓形成法が提案さ
れている。すなわち放射線不透過性のシラステイ
ツク（Silastic，登録商標）の球体が血管閉塞に
用いられている（S.K.Hilalら、J.of Neurosurg.
43，p.o.275−287，1975年）。疾病の正確な種類
とその血管の特質によるが、必要な球体の数は30
〜250の範囲であり、その直径は１mm〜2.5mmの範
囲にある。球体は、特別な機具を用いてカテーテ
ルを通じて送られ、滅菌された生理学的溶液内に
常に浸漬されている。このシステムでは十分に長
時間続く塞栓形成が行われるが、いくつかの欠点
がある。すなわち、注入するのに多量の流体を要
するということでこれはある症例では制限要因に
なる場合があり、その上その操作に長時間かか
り、１日当り１もしくは２の血管しか閉塞できな
い。 (ハ) 課題を解決するための手段この発明は、上記のような課題を改善するため
になされたものである。この発明は、一つの態様として、塞栓形成法に
よる治療用すなわち故意に塞栓を形成させるため
の組成物を提供するものである。この発明は他の態様として、塞栓形成法による
治療用の粘弾性・擬似塑性組成物を提供するもの
である。さらに他の態様としてこの発明は、永久的な塞
栓形成法を実施し、かつ周辺の組織に好ましくな
い反応を起こさせない組成物を提供するものであ
る。さらに他の態様としてこの発明は、本願発明の
組成物を治療に用いる場合の塞栓形成法を提供す
るものである。ヒアルロナン（以前の学名ではヒアルロン酸と
して知られていた）の架橋ゲルが知られており、
その製法は米国特許第4582865号同4605691号およ
び同第4636524号に記載されている。さらに、ハ
イラン（hylan）として知られ、ヒアルロン酸ポ
リマー鎖に共有結合したアルデヒド架橋基が約
0.005〜0.05％と蛋白質が約0.05％〜0.5％存在す
る化学的に修飾されたヒアルロン酸が、特開昭61
−207401号公報（特願昭61−45134号の公開公
報）、英国特許出願第2172495A号明細書に記載さ
れている。この発明は、本願発明者らが下記の事柄を見出
したことに基づいてなされたものである。すなわ
ち(1)ヒアルロン酸すなわちヒアルロナン［最近提
案された学名（E.A.Balazsら、Biochem.J.
letters，235［３］，903頁、1986年）、以下HAと
称呼する］の架橋ゲル、(2)ハイラン（前記参照、
以下HYと称呼する）の架橋ゲル、または(3)他の
ポリマーおよび低分子量物質とHAおよび／また
はHYとの混合架橋ゲルが高信頼性の治療を目的
とする塞栓形成法を提供する組成物の基剤として
簡便に使用できることが見出されたものである。上記のゲル類は、米国特許第4582865号および
同第4605591号に記載され（特許請求されてい
る）、両特許ともに本願発明の承継人が権利を所
有している。これらのゲルの主な特徴は、水性媒
体中で著しい膨潤性を有することと、一般的に生
物学的に不活性で特異な流動学的性質を有し、そ
のためゲル製造時に、選択されるパラメータを変
えることによつて、所望の組合わせに改質できる
ことである。一般にそのゲルの流動学的性質は次
の範囲にある。低せん断速度（γ＝0.01s^-1）に
おける見掛け粘度ηは10〜10000Pa.sであり、動
的貯蔵弾性率G′は、物質の弾性特性を特徴づけ
るものであるが、比較的高い周波数（５Hz）で１
〜500paかこれよりさらに高い値であり、粘性挙
動を反映する動的損失弾性率は１〜200Pa（５Hz、
周波数）である。この発明に用いるこれらゲルの
最も重要な性質は、10から10000まで容易に変化
可能なせん断依存性の塑性である（せん断依存性
塑性は、二つの異なるせん断速度γ＝0.01と
14.7s^-1とで測定した見掛けの粘度の比で示す）。
このせん断依存性塑性によつて、この発明の粘弾
性組成物を、塞栓形成法に通常用いる小直径のカ
テーテルを通じて“押込む”ことができるのであ
る。上記複数の米国特許に教示されているように、
架橋粘弾性ゲルは純粋なHAもしくはHY、また
は下記のような他のポリマーとヘテロ架橋結合し
たHAおよび／またはHYで構成されている。上
記の他のポリマーとしては、コンドロイチン硫
酸、ヘパリン、ケラチン硫酸などの他のグリコサ
ミングリカン類；コラーゲン、アルブミンなどの
蛋白質類；カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロースのようなセルロース誘導
体；および架橋剤のジビニルスルホンに対して反
応性のヒドロキシ基、アミノ基もしくはスルフヒ
ドリル基のような化学的要素を有する他の合成の
水溶性ポリマーが含まれる。またこの架橋された
粘弾性ゲルは、架橋剤によつて、HAもしくは
HYもしくは他のポリマー類のポリマー連鎖に結
合された種々の低分子量物質を含有していてもよ
い。これらの低分子量物質の例として、医薬およ
び他の生物学的に活性な物質、染料、アミノ酸、
ペプチドなどがある。架橋された粘弾性ゲルに加えて、この発明の組
成物は、親水性、疎水性の無機もしくは有機の物
質であつてもよい水に不溶性の賦形剤を含有して
いてもよい。かような無機物質の例としては、金属の粉末、
微細に分散されたシリカ、硫酸バリウムのような
不溶性の塩類が含まれる。有機の賦形剤の例とし
ては、微結晶性セルロース、ポリエチレン、ポリ
テトラフルオロエチレン、架橋ヒアルロン酸のよ
うな架橋ポリマー、アガロース、イオン交換樹脂
などのような微分散されたポリマーが挙げられ
る。賦形剤の量を調節することによつて、組成物
の流動学的特性を容易に改質することができ、ま
た組成物と血液が接触した際に形成される凝塊の
硬さを調整することができる。これら賦形剤のい
くつかの例えばタンタル粉末もしくは硫酸バリウ
ムは、放射線不透過剤として作用し、閉塞操作時
にＸ線を可視化するのに価値の高いものであり、
塞栓化を行つている際に外科医はその操作を監視
することができる。その他、イオン交換樹脂のよ
うな賦形剤は血液凝塊の形成を調整することがで
き、以下に詳細に述べる。賦形剤の種類とその機
能によつてきまるが、この発明の組成物の賦形剤
含有量は一般に、全組成物を基準として１〜60重
量％であり、好ましくは２〜30重量％であり、最
も好ましくは５〜25重量％である。この発明の組成物の他の成分としては、第四ア
ンモニウム基を有するカチオン性有機物質があ
る。この物質は次のような化合物であつてもよ
い。例えば塩化コリン、塩化アセチルコリン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ，N′，N′，N′−ヘキサメチル−１，
６−ジアミニウムブロミドのような一つもしくは
いくつかのカチオン基を有する単量体化合物：ま
たはヘキサジメトリンブロミドのような低分子量
ポリマーもしくは溶解性高分子量ポリマーであ
り、これらポリマーは合成もしくは天然のポリマ
ーでもよく第四アンモニウム基を有する。この発明の組成物中のカチオン性物質の量は、
高範囲にわたつて変化させることができ、特定物
質の種類によつてきまるが、組成物全体を基準と
して、一般に0.1〜20重量％であり、好ましくは
0.2〜10重量％、さらに好ましくは１〜５重量％
である。いくつかの物質は、この発明の組成物において
二つの役割を果たすことができる。すなわちその
物質は賦形剤およびカチオン性物質として同時に
機能することができる。これら物質の例として
は、微細に分散された樹脂の形態にできる架橋イ
オン交換樹脂（アンバーライト、ダウエツクス、
セフアデツクスなど、いずれも登録商標）または
解砕されたイオン交換繊維がある。この発明の組成物の他の成分として、塞栓形成
操作中Ｘ線を目視可能にする放射線不透過性物質
を含めてもよい。蛍光物質も塞栓を可視化するた
めにこの発明の組成物に添加してもよい。タンタ
ルまたは硫酸バリウムの粉末のような前記の無機
の賦形剤は、上記の成分として非常に満足すべき
ものである。この発明の目的に合つた他の一群の
化合物は、通常Ｘ線検査でコントラスト・メデイ
アとして用いられる沃素化有機物質である。かよ
うな物質の例としては、ナトリウム・アイオタラ
メート（sodium iothalamate）、ナトリウム・メ
トリゾエート（sodium metrizoate）、メトリズ
アミド（metrizamide）などが挙げられる。この
発明の組成物の放射線不透過性成分の量は、その
物質のＸ線吸収性によつてきまる。一般にその量
は、組成物の全重量の２〜30重量％の範囲にあ
り、好ましくは４〜20重量％で、さらに好ましく
は５〜15重量％である。またこの発明の組成物
は、医薬分配システムとして用いることができ
る。このような場合は、種々の薬理学的活性を有
する水溶性もしくは不溶性の物質を含有してもよ
い。このような物質の例としては、抗生物質、抗
炎症剤および抗腫瘍剤が挙げられる。この発明の組成物の他の必要な成分は、この組
成物と血液とが接触した際に凝塊の生成を促進す
るトロンビンである。ヒトの塞栓形成治療用組成
物を用いる場合は、ヒトのトロンビンを用いるこ
とが好ましい。組成物中のトロンビンの量は、１
ｇの組成物当り0.5〜1000NIH単位まで変化させ
ることができ、またこれを超えてもよい。（トロ
ンビンの1NIH単位は、2.5ナノモルのフイブリノ
ーゲンをフイブリンに15秒間で変換するのに要す
るトロンビンの量と定義する）。この発明の組成物の製造法としてはいくつかの
方法がある。一つの方法は、まずトロンビン以外
の上記成分を含有する粘弾性ゲルを作製する（こ
のようなゲルを製造する手順は米国特許第
4582865号、同第4605691号および同第4636524号
に詳細に記載されている）。このようにして得られた混合物を、好ましい手
段でホモジナイズし、次いで例えばオートクレー
ブを用いて滅菌する。次にトロンビンの滅菌製剤
を、適切な媒体、例えば、滅菌された発熱物質を
含有しない0.15M塩化ナトリウム水溶液に溶解す
る。得られた溶液の所望量を、塞栓形成による治
療に用いようとして準備した上記混合物に添加す
る。もう一つの組成物製造法は、前記混合物のいく
つかの成分を、前記粘弾性ゲル製造中、このゲル
中に導入する方法である。このような成分として
は、賦形剤、放射線不透過性物質および医薬が含
まれる。これら以外の成分とトロンビンは、前記
と同様にして、後でゲルに混合される。この発明の組成物のさらに別の製造法がある。
この方法によれば、粘弾性ゲルのみ、もしくは先
に他の成分が混合された粘弾性ゲルを凍結乾燥
し、次いで残りの所望成分を含有する溶液で再水
和される。上記のように、この発明の粘弾性組成物は、血
液と接触すると凝塊を形成する。凝塊形成速度と
凝塊の粘稠度は、製剤中の各成分の種類と濃度お
よび各種成分の比率によつてきまりかつこれらに
よつて制御することができる。 (ニ) 実施例下記実施例によつてこの発明を説明するが、こ
の発明を限定するものではない。実施例１この実施例で用いられる粘弾性ゲルは次の手順
で作製した。0.57ｇの風乾したナトリウムハイ
ラン（NaHY）（水含有量15重量％）を15mlの蒸
留水に溶解して一夜静置した。この溶液に2N水
酸化ナトリウム水溶液２mlを添加し、得られた混
合物を15分間攪拌し、次いで0.11ｇのビニルスル
ホン（Aldrich Chemical Co.Inc.）の水（1.6ml）
溶液を、激しく攪拌しながら添加した。得られた
混合物を10分間攪拌し、次いで50分間静置した。
このようにし作製されたゲルを500mlの蒸留水中
に入れ、24時間ゆつくり攪拌して膨潤させた。次
いで水を滅菌された0.15M塩化ナトリウム水溶液
と取かえた。得られた混合物をさらに24時間攪拌
し、上記の処理をもう一回繰り返した。次いで得
られた膨潤ゲルを液相から分離した。ゲル中のポリマー濃度は次のようにして測定し
た。約１ｇのゲルを、２mlの1N硫酸を用いて約３
時間、95〜98℃で加水分解した。このようにして
得た透明溶液を冷却しながら２mlの1Nの水酸化
ナトリウム溶液で中和し、グルクロン酸含有量を
カルバゾール法［ヘキスロン酸類の自動分析法、
Analytical Biochemistry，２，517−558（1965
年）］で測定した。粘弾性ゲルのポリマー含量は0.38％であること
が判明した。このゲルの流動学的性質は次のとお
りであつた。見掛粘度：せん断速度0.01s^-1において723Pa.
s：周波数５Hzにおける動的弾性率：13.9Pa；せ
ん断依存性塑性（せん断速度が0.01s^-1と15.7s^-1
における粘度の比率）：250。 1.0ｇの粘弾性ゲルを、塩化ヘキサメトニウム
クロリド（HMC、Sigma Chemical Co.）の通
常の食塩水（0.15M NaCl水溶液）による20％溶
液0.2ｇと混合し、混合物を、オートクレーブを
用いて20分間滅菌した。ヒトのトロンビン
（KABI Helena Laboratories，テキサス、ビユ
ーモント、テキサス）2.5NIH単位を含有する、
通常の食塩水による滅菌溶液を上記の混合物に添
加した。クエン酸添加の全静脈血（９部の血液と
１部の3.8％クエン酸ナトリウム水溶液の混合物）
を、ヒトの献血から作製し、24時間以内に凝固試
験に用いた。クエン酸添加の全血を室温で20分
間、2000rpm（300ｇ）で遠心分離することによつ
て血漿を作製した。この血漿の上層を、トランス
フアーピペツトを用いて、慎重に、清潔なガラス
試験管に取出し、４時間以内に使用するか、また
は凝固試験に用いるまで−100℃で凍結した。上
記混合物の0.4ｇを0.4mlの血漿と混合した。37℃
で150秒間培養して固体の凝塊が生成した。全血
とともに37℃で培養したところ、粘弾性混合物は
200秒で固体の凝塊を生成した。実施例２ 0.06ｇの微細結晶セルロース粉末（Sigma
Chemical Co.）を粘弾性混合物に添加すること
以外は同様にして、上記実験を繰返した。非常に
強力な固体の凝塊が、約30秒間で、血漿および全
血によつて形成し始め、約100秒間で十分に成長
した。実施例３実施例１に記載したのと同様にして作製した粘
弾性ゲルの１ｇを、微細結晶セルロース0.1ｇ、
20％HMCの食塩水溶液0.1ｇおよび硫酸バリウム
0.2ｇと混合した。得られた混合物をオートクレ
ーブで滅菌した後、2.5NIH単位のトロンビン含
有の溶液を0.5ml添加した。同量の塞栓化用組成
物と血漿との混合物を37℃で培養したところ約２
分間で固体の凝塊が生成した。実施例４実施例１で作製したゲル１ｇを、20％HMC含
有の正常食塩水溶液0.2ｇおよび粒子径が20μmを
超えないポリプロピレン粉末0.2ｇと混合した。
オートクレーブ処理した混合物0.4ｇに、2.5NIH
単位に相当する量のトロンビン溶液を添加し、得
られた混合物を0.4mlの全血と混合した。強い凝
塊が、37℃で約80秒後に生成した。実施例５実施例１で作製したゲル2.45ｇを0.125ｇのア
ニオン交換樹脂QAE Sephadex（Sigma
Chemical Co）と混合した。この混合物をオー
トクレーブで処理し、2.5NIH単位に相当する量
のトロンビンの溶液と混合した。１：１の重量比
で血漿とともに培養したところ、約10分間で強い
凝塊が生成した。実施例６タンタル粉末を含有する粘弾性ゲルを下記の方
法で作製した。１ｇのNaHY繊維（水含有量約30％）を20ml
の水と混合して、一夜膨潤させた。得られた溶液
に、水酸化ナトリウムの2M水溶液の2.8mlを加え
た。２mlの水と混合した10ｇのタンタル粉末（粒
子径約1μm）を上記の溶液に入れて攪拌し、得ら
れた懸濁液に0.2ｇのビニルスルホン含有の水
（２ml）溶液を添加した。得られた混合物を、ゲ
ル化点に達するまで手で精力的に攪拌したが、約
８分間かかつた。得られたゲルを約１時間静置
し、次いで正常食塩水中で一夜膨潤させた。得ら
れた膨潤ゲルを正常食塩水で４回以上洗浄した。
またそれぞれの洗浄時間は約4hrであつた。ゲル
のポリマー含量は加水分解後、液相とタンタルを
遠心分離法で分離し、溶液中のヘキスロン酸含量
を測定したこと以外実施例１に記載したのと同様
にして測定した。ゲルのポリマー含量は0.43重量
％であつた。タンタル含量は、重量法で測定した
が6.13重量％であつた。このタンタル含有ゲルの
流動特性は次のとおりであつた。せん断速度0.01s^-1における見掛粘度：3000Pa.
s；周波数５Hzにおける弾性率：70.3Pa；せん断
依存性塑性（せん断速度が0.01s^-1と14.7s^-1にお
ける粘度の比率）：475。上記のようにして得られた粘弾性ゲル１ｇを、
0.06ｇの微細結晶セルロースおよび20％HMCの
正常食塩水溶液0.1ｇと混合した。得られた混合
物をオートクレーブ処理し、これに、2.5NIN単
位に相当する量のトロンビン溶液を添加した。得
られた混合物を、血漿と、容積比１：１で混合
し、37℃で培養した。凝塊は約30秒後に形成し始
め、約４分後に非常にかたい固体の凝塊が形成し
た。この凝固試験法を全血について繰返したが本
質的に同じ結果が得られた。但し、凝固時間は約
２倍であつた。上記混合物の塞栓化効果を下記のようにして生
体内で評価した。複製のニユージーランド・ホワイトラビツト
（雄，SPF，Hazelton，２〜３Kg重量）にケタミ
ン／ロンパンで麻酔をかけた。動脈注射が容易に
できるように、耳の部分の毛を剃りとつた。この
実施例で上記したのと同様にして作製した粘弾性
混合物を耳介動脈に注射した（約0.05c.c.）。動脈
に注射されたゲル混合物は、注射された各血管内
に約４cm長の堅い凝塊を速やかに形成して、血管
が凝固しかつタンタルが存在することによつて混
合物が黒色になつて、皮膚を通して透視できるた
め、容易に肉眼で観察することができた。この閉
塞された動脈には、１週間後および４週間後に肉
眼で見える変化は何も観察されなかつた。被検動
物を殺した後耳介動脈の断面の組織学的試験の結
果、形成された塞栓は血管を完全に閉塞し、血管
の充填されていない部分は全くないことが分かつ
た。実施例７前記実施例に記載のタンタル含有ゲル１ｇを、
0.06ｇの微細結晶セルロースおよび20％塩化コリ
ンの正常食塩水溶液0.1ｇと混合した。得られた
混合物の2NIH単位に相当する量のトロンビンを
添加した。同重量のゲル混合物と血漿を混合し、
37℃で培養した。非常に強い凝塊が約５分後に形
成した。実施例８タンタルの代わりに、10.0ｇの微細結晶性セル
ロース粒子を、架橋させる前ハイラン溶液に分散
させること以外は実施例６に記載したのと同様に
して微細結晶性セルロース粒子を均一に分散した
粘弾性ゲルを、製造した。HY含量が0.61重量％、
セルロース含量が約16％の堅い粘弾性ゲルが得ら
れた。このゲル１ｇを、20％塩化コリン
（Aldrich Chemical Co.，Inc）の正常食塩水の
溶液0.1ｇおよびタンタル粉末0.13ｇと混合した。
この混合物と血漿の同量を混合し、37℃で培養し
た。約20分間で強固な凝塊が生成した。実施例９タンタル含有粘弾性ゲルを実施例６に記載した
のと同様にして作製した。架橋させたNaHY繊
維を次のようにして作製した。１ｇの繊維を、66.0ｇのアセトン、26.2ｇの
水、１ｇの濃塩酸および6.8ｇの37％ホルマリン
溶液の混合物に入れ、得られた混合物を15分間還
流させた。繊維を溶液から取出し、アセトン／水
で２回洗浄し（２：１混合物、各洗浄は一夜行つ
た）、次いでアセトンで２回洗浄し、減圧乾燥し
た。１ｇの粘弾性ゲルを、NaHYの架橋された
繊維（乳鉢で破砕）0.06ｇ、20％HMCの正常食
塩水溶液0.1ｇおよび2.5NIH単位に相当する量の
トロンビン溶液と混合した。得られた混合物を等
量の血漿と混合したところ、強固な凝塊が37℃で
数秒間で生成した。実施例 10 この実施例では、粘弾性ゲルにトロンビンだけ
を混合したものは、所望の塞栓化が起こらないと
いうことを例示する。実施例１に記載したのと同様にして作製した粘
弾性ゲル１ｇを、2.5NIH単位に相当する量のト
ロンビンと混合した。この混合物を、血漿または
全血と37℃で60分間以上培養しても凝塊は生成し
なかつた。実施例 11 タンタル含有粘弾性ゲルを実施例６に記載した
のと同様にして作製した。この粘弾性ゲル0.5ｇ
をガラス試験管に入れ、アセトン／ドライアイス
浴中で急速に凍結させた。この凍結した粘弾性ゲ
ルを凍結乾燥させた。凍結乾燥した粘弾性ゲル
を、8uCiの¹²⁵I−ゲンタミシン抗生物質と10NIH
単位のトロンビン含有の水溶液0.22mlで再水和し
た。得られた混合物と、クエン酸を添加した全血
とを１：１の容積比率で混合し、37℃で培養し
た。凝塊形成は２〜３秒後に始まり１分間で完了
した。この混合物の塞栓効果と医薬分配効果を、
生体内で次のようにして評価した。複製のニユージーランド・ホワイトラビツト
（雄，SPF，Harzelton，２〜３Kg重量）にケタ
ミン／ロンパンで麻酔をかけた。動脈注射が容易
にできるように、耳の部分の毛を剃りとつた。
25μの静脈血の試料を、混合物を注射する前に
採取した。この実施例で先に記載したようにして
作製した粘弾性混合物を耳介動脈に注射した（約
0.05c.c.）。動脈に注射されたゲル混合物は、注射
された各血管内に約４cm長の堅い凝塊を速やかに
形成して、血管が凝固しかつタンタルが存在して
いることによつて混合物が黒色になつて皮膚を通
して透視できるため、容易に肉眼で観察すること
ができた。血液試料（約25μづつ）を注射して
から１，２，３および24時間後に採取し、各血液
試料の放射能を、パツカード・ガンマカウンター
で測定した。また尿も採取した（１，２および３
日目）。混合物を注射して４時間以上経過して、
局所の耳静脈から血液を採取して¹²⁵I−ゲンタミ
シンを測定した。24時間と48時間後の尿中の¹²⁵I
−ゲンタミシンを測定した。これらの試験結果
は、抗生物質のゲンタミシンが塞栓形成組成物と
結合することができて、塞栓を形成した組成物に
よつて周辺の組織に分配されることを示してい
る。実施例 12 タンタル含有の粘弾性ゲルを実施例６と同様に
して作製した。0.5ｇの粘弾性ゲルを、135uCi
（2.7μg）の¹²⁵I−ヒスタミン（¹²⁵I−ヒスタミン
は、低分子量、高い特異的な活性および入手しや
すさのため、医薬分配のモデルとして用いた）、
0.03ｇの微細結晶性セルロース、20％HMCの正
常食塩水溶液の0.05ｇおよび10NIH単位のトロン
ビンと混合した。得られた混合物の塞栓形成効果を、下記のよう
にして生体内で評価した。ニユージーランド・ホワイトラビツト（雄，
SPF，Hazelton，２〜３Kg重量）にケタミン／
ロンパンで麻酔をかけた。動脈注射が容易に行え
るように、耳の部分の毛を剃り取つた。この実施
例で上記したようにして作製した粘弾性混合物を
耳介動脈に注射した（約0.05c.c.）。動脈に注射さ
れたゲル混合物は、注射された各血管内に約４cm
長の堅い凝塊を速やかに形成して、血管が凝固
し、かつタンタルが存在していることによつて混
合物が黒色になつて皮膚を通して透視できるため
容易に肉眼で観察することができた。血液試料
（約25μづつ）を注射する前と、注射して１，
２，４および24時間後に採取した。尿は１，２お
よび３日後に採取した。血液と尿の各試料の放射
能をパツカード・ガンマカウンターで測定した。
混合物を注射してから24時間後までの血液中の
¹²⁵I−ヒスタミンを測定した。尿の放射能は、注
射してから48時間以上経過してから検出可能にな
つた。これらの試験結果は、小さな分子が、塞栓
形成用組成物と結合可能であり、塞栓形成用組成
物と結合された小さな分子が、塞栓を形成した組
成物によつて周辺の組織に分配され、放出される
ことを示している。なおこの発明の改変は、この発明の思想と範囲
から逸脱することなく実施することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) ヒアルロン酸の架橋ゲル、ハイランの架
橋ゲル、またはヒアルロン酸もしくはハイラン
がこれと共重合可能な少なくとも一つの他の親
水性ポリマーとヘテロ架橋してなる混合ゲルで
ある第１成分； (b) 第四アンモニウム基を有するカチオン性有機
物質；および (c) トロンビンからなる血管内塞栓形成用組成物。２前記の少なくとも一つの他の親水性ポリマー
が、ビドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、キサンタンガム、コンドロイチ
ン硫酸およびヘパリンからなる群から選択される
天然もしくは合成の多糖類、コラーゲン、エラス
チン、アルブミン、グロブリンおよびケラチン硫
酸からなる群から選択される蛋白質、硫酸化アミ
ノグリコサミノグリカンまたは合成の水溶性ポリ
マーである請求項１記載の組成物。３第四アンモニウム基を有するカチオン性有機
物質が、塩化コリン、塩化アセチルコリン、Ｎ，
Ｎ，Ｎ，N′，N′，N′−ヘキサメチル−１，６−
ジアミニウムブロミドおよびヘキサジメトリンブ
ロミドからなる群から選択される少なくとも一つ
のカチオン基を有する単量体化合物、または第四
アンモニウム基を有する可溶性高分子量ポリマー
である請求項１記載の組成物。４トロンビンがヒトのトロンビンである請求項
１記載の組成物。５第１成分は、せんだん速度（γ＝0.01s^-1）
における見掛粘度（η）が10〜数千Pa.s；周波数
５Hzにおける動的貯蔵弾性率が10〜100Pa；周波
数５Hzにおける動的損失弾性率が５〜20Paおよ
び擬似塑性が10〜数千である請求項１記載の組成
物。６水不溶性であつて、親水性、疎水性、有機ま
たは無機の賦形剤をさらに含有する請求項１記載
の組成物。７水不溶性の無機の賦形剤が、金属粉末または
硫酸バリウムのような無機塩である請求項６記載
の組成物。８水不溶性の有機の賦形剤が、微結晶性セルロ
ース、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレ
ン、架橋ヒアルロン酸、アガロースまたはイオン
交換樹脂である請求項６記載の組成物。９粉末のタンタル、硫酸バリウムまたは沃素化
有機物質のような放射線不透過性物質をさらに含
有する請求項１記載の組成物。１０沃素化有機物質がナトリウムアイオタラ
メート、ナトリウムメトリゾエートまたはメト
リズアミドである請求項９記載の組成物。１１組成物の全重量に対して、カチオン性有機
物質が0.1〜20重量％、水不溶性の賦形剤が１〜
60重量％および放射線不透過性物質が２〜30重量
％それぞれ含有され、かつ組成物の１ｇ当り0.5
〜1000NIH単位のトロンビンが含有される請求
項１記載の組成物。１２蛍光物質をさらに含有する請求項１記載の
組成物。