JPH03390B2

JPH03390B2 -

Info

Publication number: JPH03390B2
Application number: JP59194253A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; Yasuhiro Kumonaka; Yasushi Suwabe
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1984-09-17
Filing date: 1984-09-17
Publication date: 1991-01-07
Also published as: EP0175331B1; US4656172A; EP0175331A1; DE3566257D1; JPS6172773A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明はピペラジン誘導体およびこれを含有す
る血管拡張剤に関するものである。本発明によつ
て提供されるピペラジン誘導体は新規化合物であ
つて、強力な血管拡張作用を有する。従つて血流
量を増加させて治療すべき脳血管障害、冠血管障
害、末梢血管障害等の血管障害に有効である。先行技術およびその問題点脳梗塞、心筋梗塞等の後遺症に見られる血管障
害は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至
つており、これを有効に予防する薬剤の出現が強
く望まれている。これまでに３，４，５−トリメトキシ柱皮酸の
誘導体をはじめ数多くの血管拡張剤が開発されて
きたが、薬効において必ずしも満足すべきものと
は云い難い。発明の目的本発明者等は、５−（３，４，５−トリメトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエン酸を用いて
ピペラジン誘導体を種々合成し、それらの薬理活
性を鋭意研究した結果、本発明に係る化合物が優
れた血管拡張作用を有することを見い出し本発明
を完成させるに至つた。従つて、本発明は新規なピペラジン誘導体およ
びこれを含有する血管拡張剤を提供することを目
的とする。本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本願第１の発明は一般式（式中、Ｙはピロリジル基または低級アルキル
アミノ基を表わす）で示されるピペラジン誘導体
である。また、本願第２の発明は一般式（式中、Ｙはピロリジル基または低級アルキル
アミノ基を表わす）で示されるピペラジン誘導体
を含有する血管拡張剤である。前記低級アルキル
アミノ基としてはメチルアミノ基、エチルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、
ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチ
ルアミノ基等が好ましいものとして挙げられる。尚、本発明において血管拡張剤とは血流量を増
加させる目的で血管を拡張する作用を有する製剤
を意味する。発明の具体的説明本発明の前記式で示されるピペラジン誘導体
は、５−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエン酸のチアゾリジンチオンア
ミドとピペラジンとを反応させて得られる１−
〔５−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル〕ピペラジンにクロル酢酸
アミドを用いて縮合させることにより得られる。本発明の前記式で示されるピペラジン誘導体
は、所望により酸付加塩にすることもでき、こう
して得られた酸付加塩も本発明の範囲に含むもの
である。酸付加塩としては、たとえば塩酸、硫酸
等の鉱酸塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸等の有機酸塩が好ましいものとし
て挙げられる。本発明のピペラジン誘導体は脳血管障害、冠血
管障害、末梢血管障害等に対して有効に作用する
血管拡張剤として使用され、投与量は一般に成人
１日量50〜1500mgであり、必要により１〜３回に
分けて投与するのがよい、投与方法は経口投与が
望ましいが、静注も可能である。本発明のピペラジン誘導体は通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦
形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、でんぷん、蔗糖、乳糖、タルク、ステアリン
酸マグネシウム等が挙げられる。本発明のピペラ
ジン誘導体は油性懸濁剤、シロツプ、注射剤のよ
うな液剤とすることもできる。次に実施例および血管拡張作用を確認する一般
的試験ならびに急性毒性試験の結果を示して本発
明をさらに詳細に説明する。実施例１ピペラジン1090mg（12.65m mol）を水８ml、
テトラヒドロフラン８mlの混合溶媒に溶解した溶
液に、５−（３，４，５−トリメトキシフエニル）
−２，４−ペンタジエン酸チアゾリジンチオンア
ミド500mgをテトラヒドロフラン３mlに溶解した
溶液を添加し、室温にて１時間反応させた。反応
混液に0.5規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え
た後、クロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、抽出残渣475mgを得た。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム・メタノール（96対４）溶出画分より、１−
〔５−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル〕−ピペラジン368mgを得
た。アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体266mg
を乾燥トルエン10mlに溶解した溶液に、Ｎ−クロ
ロアセチルピロリジン146mgを乾燥トルエン２ml
に溶解した溶液を加え、つづいてトリエチルアミ
ン1.24mlを添加し加熱環流下に３時間30分反応さ
せた。放冷後、反応混液に水を加え塩化メチレン
で３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣
391mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム・メタノール
（97対３）溶出画分より１−〔５−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イル〕−４−（ピロリジノカルボニルメチル）−ピ
ペラジン197mgを得た。このものの分光学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：1645，1600，1585¹ H−NMR（重クロロホルム）δ（ppm）：1.80〜
2.14（4H）， 2.47〜2.77（4H），3.17（（2H，ｓ），3.30〜
3.82 （8H），3.84（3H，ｓ），3.87（6H，ｓ），
6.40 （1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）実施例２アルゴン雰囲気下、１−〔５−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル〕−ピペラジン320mgを乾燥トルエン10mlに溶解
した溶液に、Ｎ−イソプロピルクロロアセトアミ
ド131mgを加え、つづいてトリエチルアミン0.70
mlを添加し、加熱環流下に６時間30分反応させ
た。放冷後反応混液に水を加え塩化メチレンで３
回抽出、水洗した。抽出有機層で無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣421
mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム・メタノール（97対
３）溶出画分より、１−〔５−（３，４，５−トリ
メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕
−４−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチ
ル）−ピペラジン364mgを得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _Max（cm^-1）：3375，1665，1640，1615， 1600，1580 ¹H−NMR（重クロロホルム）δ（ppm）：1.18
（6H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 2.40〜2.67（4H），3.00（2H，ｓ）， 3.50〜3.83（4H），3.83（3H，ｓ），3.86
（6H，ｓ）， 6.38（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）実施例３アルゴン雰囲気下、１−〔５−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル〕−ピペラジン279mgを乾燥トルエン10mlに溶解
した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミ
ド155mgを乾燥トルエン１mlと乾燥クロロホルム
１mlの混合溶媒に溶解した溶液を加え、つづいて
トリエチルアミン0.82mlを添加し、加熱環流下に
４時間30分反応させた。放冷後反応混液に水を加
え、塩化メチレンで３回抽出、水洗した。抽出有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し抽出残渣429mgを得た。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム・メタノール（97対３）溶出画分より、１−
〔５−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル〕−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニルメチル）−ピペラジン313mgを得
た。このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRν^CHCl3 _Max（cm^-1）：1640，1615，1600，1585 ¹H−NMR（重クロロホルム）δ（ppm）：2.42
〜2.70（4H）， 2.93（3H，ｓ），3.05（3H，ｓ），3.37（2H，
ｓ）， 3.57〜3.80（4H），3.83（3H，ｓ），3.86
（6H，ｓ）， 6.40（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）実施例４アルゴン雰囲気下、１−〔５−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル〕ピペラジン302mgの乾燥トルエン（12ml）溶
液にトリエチルアミン1.3mlを加え、更にＮ−メ
チルクロロアセトアミド254mgの乾燥トルエン−
クロロホルム（１：１，２ml）溶液を加え、８時
間還流させた。反応液に水を加え、塩化メチレン
にて抽出を行つた。有機層を減圧濃縮後、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、
２％メタノール−クロロホルム溶出画分より１−
〔５−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル〕−４−（メチルアミノカル
ボニルメチル）−ピペラジン263mgを得た。このも
のの分光学的データは下記式（）の構造を支持
する。 IRν^CHCl3 _Max（cm^-1）：3400，1670，1640，1615， 1600，1580 ¹H−NMR（重クロロホルム）δ（ppm）：2.3〜
2.70（4H）， 3.68〜3.87（each，ｓ，total。3H），3.00
（2H，ｓ）， 3.37〜3.80（4H），3.82（ｓ，3H）， 3.84（ｓ，6H），6.40（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）試験例（血管拡張作用）雑種成犬（10Kg前後）をペントバルビタールナ
トリウム（30mg／Kg、静注）で麻酔後、人工呼吸
下に左大腿動脈を自己潅流し、その間に観血型プ
ローブを装着して大腿動脈血流量を測定した。試
験化合物は５％エタノール溶液に溶解して、大腿
動脈より投与した。投与前と比較して試験化合物
の投与により増加した大腿動脈血流量の増加率を
下記の表１に示す。

【表】（急性毒性） ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD₅₀値はいずれも400mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。発明の作用効果本発明によれば、新規なピペラジン誘導体およ
びこれを含有する血管拡張剤が提供される。本発明の上記化合物は、血管拡張作用を有する
ので、脳梗塞、心筋梗塞の後遺症、四肢動脈閉塞
症等の血管障害を治療若しくは予防する薬剤とし
て有効に使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｙはピロリジル基または低級アルキル
アミノ基を表わす）で示されるピペラジン誘導
体。２一般式（式中、Ｙはピロリジル基または低級アルキル
アミノ基を表わす）で示されるピペラジン誘導体
を含有する血管拡張剤。