JPH0513152B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明はピペラジン誘導体およびこれを含有す
る血管拡張剤に関するものである。本発明によつ
て提供されるピペラジン誘導体は新規化合物であ
つて、強力な血管拡張作用を有する。従つて血流
量を増加させて治療すべき脳血管障害、冠血管障
害、末梢血管障害等の血管障害に有効である。 先行技術およびその問題点 脳梗塞、心筋梗塞等の後遺症に見られる血管障
害は、近年成人病の中で大きな役割を占めるに至
つており、これを有効に予防する薬剤の出現が強
く望まれている。 これまでに３，４，５−トリメトキシ桂皮酸の
誘導体をはじめ数多くの血管拡張剤が開発されて
きたが、薬効において必ずしも満足すべきものと
は云い難い。 発明の目的 本発明者等は、５−（３，５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエン
酸を用いてピペラジン誘導体を種々合成し、それ
らの薬理活性を鋭意研究した結果、本発明に係る
ピペラジン誘導体が優れた血管拡張作用を有する
ことを見い出し本発明を完成させるに至つた。 従つて、本発明は新規なピペラジン誘導体およ
びこれを含有する血管拡張剤を提供することを目
的とする。 本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本願第１の発明は一般式 （式中、Ｙはピロリジル基、ピペリジル基、モ
ルホリル基または低級アルキルアミノ基を表わ
す）で示されるピペラジン誘導体である。 また、本願第２の発明は一般式 （式中、Ｙはピロリジル基、ピペリジル基、モ
ルホリル基または低級アルキルアミノ基を表わ
す）で示されるピペラジン誘導体を含有する血管
拡張剤である。前記低級アルキルアミノ基として
はメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピ
ルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ
基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基等
が好ましいものとして挙げられる。 尚、本発明において血管拡張剤とは血流量を増
加させる目的で血管を拡張する作用を有する製剤
を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式で示されるピペラジン誘導体
は、５−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸のチ
アゾリジンチオンアミドとピペラジンとを反応さ
せて得られる１−〔５−（３，５−ジメトキシ−４
−メトキシメトキシフエニル）−２，４−ペンタ
ジエノイル〕ピペラジンにクロル酢酸アミドを用
いて縮合させ、更に酸により脱メトキシメチル化
することにより得られる。 本発明の前記式で示されるピペラジン誘導体
は、所望により酸付加塩にすることもでき、こう
して得られた酸付加塩も本発明の範囲に含むもの
である。酸付加塩としては、たとえば塩酸、硫酸
等の鉱酸塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸等の有機酸塩が好ましいものとし
て挙げられる。 本発明のピペラジン誘導体は脳血管障害、冠血
管障害、末梢血管障害等に対して有効に作用する
血管拡張剤として使用され、投与量は一般に成人
１日量50〜1500mgであり、必要により１〜３回に
分けて投与するのがよい。投与方法に経口投与が
望ましいが、静注も可能である。 本発明のピペラジン誘導体は通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦
形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、でんぷん、藷糖、乳糖、タルク、ステアリン
酸マグネシウム等が挙げられる。本発明のピペラ
ジン誘導体は油性懸濁剤、シロツプ、注射剤のよ
うな液剤とすることもできる。 次に実施例および血管拡張作用を確認する一般
的試験ならびに急性毒性試験の結果を示して本発
明をさらに詳細に説明する。 実施例 １ アルゴン雰囲気下３，５−ジメトキシ−４−ヒ
ドロキシベンツアルデヒド15.00gを乾燥クロロホ
ルム70mlに溶解し、氷冷下該溶液にトリエチルア
ミノ12.50g、クロロメチルメチルエーテル（純度
80％）12.40gを順に加えた。つづいて室温にて一
夜反応させた後、反応混液に水を加え、これより
塩化メチレンにて３回抽出した。抽出有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留
去し抽出残渣24.4gを得た。該残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付しクロロホルム溶出画分
より３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシ
ベンツアルデヒド15.83gを得た。 アルゴン雰囲気下60％油性水素化ナトリウム
2.48gを乾燥テトラヒドロフラン240mlに懸濁し
た。氷冷下該混液に、４−ホスホノクロトン酸ト
リエチル11.42gを乾燥テトラヒドロフラン20mlに
溶解した溶液を10分かけて滴下した。つづいて氷
冷下に40分反応させた後先に得た３，５−ジメト
キシ−４−メトキシメトキシベンツアルデヒド
8.60gを乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶解した
溶液を添加した。つづいて室温にて１時間反応さ
せた後飽和塩化アンモニウム水溶液40mlを加え
た。該混液よりテトラヒドロフランを減圧留去
し、水を加えた後クロロホルムにて３回抽出し
た。抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣13.30gを得た。
該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しベンゼン・酢酸エチル98対２溶出画分より５
−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸エチル
11.36gを得た。 該５−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸エチ
ル5.68gをアルゴン雰囲気下メタノール120mlと水
30mlの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム
7.05gを加えつづいて室温で3.5時間反応させた。
反応混液よりメタノールを減圧留去した後、６規
定塩酸で酸性化しこれよりクロロホルムで３回抽
出を行なつた。抽出有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し５−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメト
キシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸5.00gを
得た。 該カルボン酸5.00gを、アルゴン雰囲気下乾燥
１，２−ジクロルエタン100mlに溶解し、室温に
て４−ジメチルアミノピリジン210mg，Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド3.86g，２−メ
ルカプトチアゾリン2.04gを順に添加し、２時間
反応させた。反応混液より不溶物を濾去し、0.3
規定水酸化ナトリウム水溶液60mlを加えた後、こ
れよりクロロホルムで３回抽出を行なつた。抽出
有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣7.14gを
得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しクロロホルム溶出画分より５−（３，
５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエン酸チアゾリジン−２
−チオンアミド5.84gを得た。 アルゴン雰囲気下ピペラジン8.23gを水100mlと
テトラヒドロフラン100mlの混合溶媒に溶解し室
温にて該溶液に、先に得た５−（３，５−ジメト
キシ−４−メトキシメトキシフエニル）−２，４
−ペンタジエン酸チアゾリジン−２−チオンアミ
ド3.78gをクロロホルム40mlに溶解した溶液を25
分かけて滴下した。室温にて１時間20分反応させ
た後、１規定水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え
これよりクロロホルムにて３回抽出を行なつた。
抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し抽出残渣4.10gを得た。該
残渣をカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム・メタノール95対５溶出画分より１−〔５−
（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル〕ピペラジ
ン3.30gを得た。 アルゴン雰囲気下該１−〔５−（３，５−ジメト
キシ−４−メトキシメトキシフエニル）−２，４
−ペンタジエノイル〕ピペラジン885mgを乾燥ト
ルエン30mlに溶解しさらに炭酸カリウム3.37gと
Ｎ−イソプロピルクロロアセトアミド500mgを加
えて加熱還流下に19時間反応させた。放冷後反応
混液に水を加えこれよりクロロホルムにて３回抽
出を行なつた。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残渣
1.29gを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム・メタノール99
対１溶出画分より１−〔５−（３，５−ジメトキシ
−４−メトキシメトキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエノイル〕−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ
カルボニルメチル）ピペラジン954mgを得た。 該１−〔５−（３，５−ジメトキシ−４−メトキ
シメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイ
ル〕−４−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメ
チル）ピペラジンをアルゴン雰囲気下、酢酸・水
４対１の混合溶媒に溶解し5.5時間加熱還流下に
反応させた。放冷後反応混液より溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付しクロロホルム・メタノール99対
１溶出画分より１−〔５−（３，５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル〕−４−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニ
ルメチル）ピペラジン577mgを得た。このものの
物理化学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IR ν^CHCl _nax3（cm^-1）：1665，1640¹ H−NMR（CDCl₃）〓（ppm）1.17（6H，ｄ，Ｊ＝
6Hz）、2.96（2H，ｓ）、3.92（6H，ｓ）、6.37
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz） MS（ｍ／ｅ）：417（分子イオンピーク）、331，
233 実施例 ２ １〔５−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕
ピペラジンとＮ−クロロアセチルピロリジンか
ら、実施例−１と同様の反応操作で１−〔５−
（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシフ
エニル）２，４−ペンタジエノイル〕−４−（ピロ
リジノカルボニルメチル）ピペラジンを収率81％
で、さらに該１−〔５−（３，５−ジメトキシ−４
−メトキシメトキシフエニル）２，４−ペンタジ
エノイル〕−４−（ピロリジノカルボニルメチル）
ピペラジンより１−〔５−（３，５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル〕−４−（ピロリジノカルボニルメチル）ピ
ペラジンを収率76％で得た。このものの物理化学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IR ν^CHCl _nax3（cm^-1）1645cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）〓（ppm）3.13（2H，ｓ）、3.88
（6H，ｓ）、6.35（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） MS（ｍ／ｅ）429（分子イオンピーク）、331，233 試験例 （血管拡張作用） 雑種成犬（10Kg前後）をペントバルビタールナ
トリウム（30mg／Kg、静注）で麻酔後、人工呼吸
下に左大腿動脈を自己潅流し、その間に観血型プ
ローブを装着して大腿動脈血流量を測定した。試
験化合物は５％エタノール溶液に溶解して、大腿
動脈より投与した。この結果、血圧に影響を与え
ることなく大腿動脈血流量が増加し、血管拡張作
用が確認された。投与前と比較して試験化合物の
投与により増加した大腿動脈血流量の増加率を代
表例を挙げて下記の表１に示す。また、表１に示
さない本発明に係るピペラジン誘導体についても
同様な血管拡張作用を有することが確認された。
対照薬物としてシネパジド（１−〔（１−ピロリデ
イニルカルボニル）メチル〕−４−（３，４，５−
トリメトキシシンナモイル）ピペラジン）を用い
た。

【表】

【表】 （急性毒性） ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明のピペラジ
ン誘導体のLD₅₀値はいずれも400mg／Kg以上であ
り、有効量に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なピペラジン誘導体およ
びこれを含有する血管拡張剤が提供される。 本発明の上記化合物は、血管拡張作用を有する
ので、脳梗塞、心筋梗塞の後遺症、四肢動脈閉塞
症等の血管障害を治療若しくは予防する薬剤とし
て有効に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｙはピロリジル基、ピペリジル基、モ
   ルホリル基または低級アルキルアミノ基を表わ
   す）で示されるピペラジン誘導体。 ２ 一般式 （式中、Ｙはピロリジル基、ピペリジル基、モ
   ルホリル基または低級アルキルアミノ基を表わ
   す）で示されるピペラジン誘導体を含有する血管
   拡張剤。