JPH0340012B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、セスキテルペン含有植物抽出物を含
んでなる医薬組成物に関する。 従来技術 片頭痛の発生率は人口の12％の範囲であると言
われている。その精確な原因は解明されていない
が、その因果関係における若干の要因は良く報告
されている。 神経ホルモン及び局所ホルモン（オータコイ
ド）因子、例えばノルアドレナリン、５−ヒドロ
キシトリプタミン（セロトニン）、ヒスタミン及
びプロスタグランジンは、恐らく脳−血管レベル
に作用して片頭痛に関係する。 血管の直径の変動が片頭痛の経過に関与するこ
とを示唆する証拠は数ある。このような報告は大
脳皮質血管の収縮とこれに続く片頭発作の間の拡
張を証明した。血管の収縮はニユーロンからノル
アドレナリンのようなアミンが放出され、血小板
から５−ヒドロキシトリプタミンが放出されるた
めと考えられている。マスト細胞からはヒスタミ
ンも放出され、このヒスタミンは群発性頭痛（片
頭痛性神経痛）として知られている片頭痛の変型
に重要な役割を果たす。抗ノルアドレナリン活
性、抗５−ヒドロキシトリプタミン活性及び抗ヒ
スタミン活性を有する薬剤は、すべて片頭痛の症
状を緩和するため使用されている。プロスタグラ
ンジン類（PG）、例えばPGE₂・PGF₂〓，PGI₂（プ
ロスタサイクリン）又はトロンボキサンA₂が関
与するという証明は、プロスタグランジンｂの合
成を抑制することによつて作用する、アスピリン
のような非ステロイド系抗炎症剤が片頭痛の予防
及び急性治療に極めて有効であるという事実によ
る。 関節炎の状態の原因に関しては、非ステロイド
系抗炎症剤、例えばアスピリン又はインドメタシ
ンによつてプロスタグランジンの合成が抑制され
ることは、プロスタグランジンが少なくとも慢性
関節リウマチにおける炎症メデイエイタであるこ
とに著しく関係する。プロスタグランジン様物質
が実験動物の炎症潅流液中存在する。低濃度のＥ
−プロスタグランジンは、他の作動薬、例えばヒ
スタミン、５−ヒドロキシトリプタミン及びプラ
スマキニン（例えばブラジキニン）の疼痛発生作
用並びに炎症反応の他の特徴、例えば血管透過性
の増加、紅斑、白血球蓄積及び血小板凝集の顕著
な相乗作用剤である。 気管支喘息及び気管支炎の患者は喘鳴及び呼吸
困難の発作におそわれる。これらの症状は気管支
滑筋の痙攣又は粘着性分泌物、又は一層一般的に
は両者の合併から起こる気管支狭窄による。喘息
における気管支収縮の精密な原はまだ充分には解
明されていないが、内因性神経ホルモン及び局所
ホルモン性スパスモーゲン、例えばアセチルコリ
ン、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、
ヒスタミン、若干のプロスタグランジン及びロイ
コトリエンが関与すると考えられている。吸入さ
れたダスト中の物質又は食物から吸収された物質
に対するアレルギー反応は、ヒスタミン又は他の
内因性物質の放出によつて起こる気管支収縮又は
じんま疹又は循環虚脱によつて現われると考えら
れる。 気管支痙攣を治療するため、鎮痙作用を有する
薬剤、例えばアミノフイリンを使用する。喘息並
びに喘鳴及び枯草熱のようなアレルギー現象に関
係する他の症状に、抗ヒスタミン活性を有する薬
剤も使用される。 植物、例えば、キク科の植物中にセスキテルペ
ンラクトンが存在することは、多年知られている
〔ヨシオ（Yoshio）、マブリイ（Mabry）及びチ
ンマーマン（Timmermann）著「セスキテルペ
ン・ラクトン、ケミストリイ、NMR及びプラン
ト・デイストリビユーシヨン（Sesquiterpene
Lactones，Chemistry，NMR and Plant
Distribution）」、東京大学出版1973参照〕。 これらの植物のうち、なつしろぎく
（Tanacetum parthenium：以前は
Chrysanthemum partheniumと言われた）は、
摂取すれば片頭痛の有効な治療として漢方医学に
おいて推奨されてきた。片頭痛に関するこの治療
の厳密な医学的研究は明らかに公表されていず、
植物のどの成分がこの緩和効果に関与するのか考
慮されていない。 何年も前に、なつしろぎくから軽質油及びクロ
ロホルムを使用してそれぞれセスキテルペンラク
トンであるパルテノリド及びサンタマリンを抽出
できることが報告された〔それぞれソーム
（Sorm）ら著、Coll.Czech.Chem.Comm（1961）、
26、803及びロモ（Romo）ら著、テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）、（1965）、21、1741参照〕。こ
れらの文献にはセスキテルペンラクトンに関して
医学的用途のありうることを示していない。 パルテノリド及び他の数種のセスキテルペンラ
クトンの細胞毒作用も既に報告されている〔リイ
（Lee）ら著、キヤンサー・リサーチ（Cancer
Research）、（1971）、31、1649参照〕。しかしな
がら、この文献は、セスキテルペンラクトン又は
これを含む抽出物が片頭痛、関節炎又は気管支疾
患の治療に有用であることは示唆されていない。 更に最近になつて、ある種のセスキテルペンラ
クトンがげつ歯動物におけるカラゲーナン誘発浮
腫及び慢性アジユバンド誘発関節炎の有効な抑制
剤であることが示された〔ホール（Hall）、スタ
ーネス（Starnes）、リイ（Lee）及びウアデル
（Waddell）著、J.Pharm.Sci.，（1979）、68，537
参照〕。しかしながら、この文献はセスキテルペ
ンラクトンが片頭痛に対しては勿論、任意の愁訴
に対して薬理活性を有ることを示唆していない。 発明の目的 本発明は、なつしろぎくから薬理作用を有する
成分の好適に抽出し、有な医薬成分を提供するこ
とを目的とする。 なつしろぎく材料を燥り返し選択的に抽出し、
抽出物を生物学的活性、特に平滑筋試験で鎮痙作
用を試験管内で広範に試験することにより、以外
にも、植物の極めて多くの成分のうち、存在する
セスキテルペンラクトンの範囲内の化合物のある
ものが片頭痛の治療に著しく効果を示す性質を有
することが判明した。このことは、植物中にこの
ような化合物が若干存在することが多年知られて
いたのに、これらの化合物が片頭痛に対して有用
な作用を有することは文献のどこにも開示又は示
唆されなかつたので、特に以外である。更に、片
頭痛の治療になつしろぎくを使用することに関す
る報告の少なくとも若干はこの植物の水性抽出物
を「お茶」として摂取することを示唆している。
このことは、セスキテルペンラクトンはこの方法
では植物から抽出されると思われないので、セス
キテルペンラクトンが活性成分であることは異な
ることを示す。 このような化合物が片頭痛ばかりでなく、気管
支喘息及び関節炎の状態、例えば慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎及び類似の関節炎の治療にも有
効であることも判つた。このことは、リイらによ
つて報告（前掲文献参照）された、全く無関係な
細胞毒作用からは予測され得なかつた。 発明の構成及び効果 本発明は医薬用、特に片頭痛、喘息又は関節炎
の状態の治療に使用するセスキテルペンラクトン
含有抽出物を提供するもので、これはしよくぶつ
なつしろぎくから本質的に無極性の有機溶剤、例
えば軽質油、ヘキサン、クロロホルム又は油、例
えば飽和若しくは不飽和長鎖（例えば炭素原子数
10〜25）炭化水素又は脂肪酸、例えば市販の植物
性若しくは動物性油、例えばココや油、大豆油、
魚油、これらの誘導、例えばポリオキシエチル化
脂肪酸、再生グリセリド及び前記化合物のエステ
ル、例えばソルビタンエステルで抽出することに
よつて回収されたセスキテルペンラクトン含有抽
出物である。 セスキテルペンラクトン含有抽出物は、乾燥
し、粉砕したなつしろぎく葉を無極性溶剤と混合
し、混合物を放置して抽出を行うことによつて得
られる。或いは乾燥粉末を、例えばソツクスレー
の装置中で、無極性有機溶剤で充分に抽出する。 片頭痛、喘息及び関節炎の状態の１種以上に対
して有効であることを我々が見いだした化合物を
含むセスキテルペンラクトン類はゲルマクラノリ
ド及びプソイドグアヤノリドを含めてグアヤノリ
ド、特にラクトン環にα−メチレン置換基を有す
るセスキテルペンラクトンである。抽出物はこの
ようなセスキテルペンラクトンを複数種含むこと
がある。 なつしろぎくから抽出されうるゲルマクラノリ
ドは下記の式： のパルテノリドであり、この化合物及びこれを含
むなつしろぎく抽出物は特に片頭痛、喘息及び
種々の関節炎の状態に対して有効であることを見
い出した。 有効であることの判つた別のゲルマクラノリド
及びこれを含むなつしろぎく抽出物は式(5)を有す
る： 我々はこの化合物を無極性溶剤でなつしろぎく
から抽出することによつて得たのであり、新規に
単離したものと確信する。我々はこれを「クリサ
ンテモニン」と言う。この化合物は文献にはどこ
にも記載されていないと思われる。 クリサンテモニンを加水分解して式(6)の化合物
を得た： 後記のように、我々はこれが特に有効な化合物
であろうと推測する。 有効であることの判つた特定のグアヤノリド及
び該化合物を含むなつしろぎく抽出物はそれぞれ
式(3)′及び(4)： 及び を有する。我々はこれらの化合物をなつしろぎく
から無極性溶剤で抽出することによつて得たので
あり、これらの化合物を新規に単離したと確信す
る。我々はこれらの化合物を「パルトリド」(3)及
び「クリサンテモリド」(4)と称する。これらの化
合物は文献にはどこにも記載されていないと思わ
れる。 なつしろぎくから抽出した別の興味深いグアヤ
ノリドは下記の式(A)のクリサルテミンＡである： この化合物及びこの化合物を含むなつしろぎく
抽出物が片頭痛、喘息及び関節炎の状態に対して
有効であろうことも判つた。 別の態様により、本発明は医薬用セスキテルペ
ンラクトン製剤を提供するもので、該製剤は、 (a) 分子中に少なくとも２個のゲルマクラン核を
含むゲルマクラノリド、又は (b) グアヤン（guaiane）核の10位に酸素官能
基、例えば10位に隣接する炭素原子に結合した
エポキシ基、又はヒドロキシ基、エーテル基又
はエステル基を有するグアヤノリド、又はこの
ような化合物の医薬に許容しうる誘導体を含
む。 本発明は更に、このようなゲルマクラノリド(a)
及びグアヤノリド(b)自体又はその医薬に許容しう
る誘導体を提供し、すべてのラセミ混合物及びこ
のような化合物の個々の異性体を含む。 ゲルマクラノリド(a)、例えば二量体及び三量体
が１個より多くのゲルマクラン核（その各々は１
個以上の官能性置換基を有するのが好ましい）を
有するので、これらの化合物は１個のゲルマクラ
ン核を含むゲルマクラノリドより有効であると思
われる。従つて、これらの化合物をより低い投与
レベルで投与して同等の効果を達成することがで
きると考えられる。 同様に、多官能性グアヤノリド、例えば10位に
酸素官能基を有するグアヤノリド(b)はこのような
多官能性を有しないグアヤノリドより有効である
と思われる。 特に好ましいゲルマクラノリドは前記の三量体
クリサンテモニン５及びこれを加水分解すること
によつて得られる二量体、並びにこれらの化合物
の医薬に許容しうる誘導体である。 特に好ましいグアヤノリドはそれぞれ前記の式
(3)′及び(4)のパルトリド及びクリサンテモリド並
びにこれらの化合物の医薬に許容しうる誘導体で
ある。 本発明による医薬製剤は、前記のようになつし
ろぎくから抽出によつて得るか、又は合成により
製造し、及び／又は合成により医薬に許容しうる
誘導体に変えることができ、このような製剤も本
発明の範囲に属する。 本発明はまた、片頭痛の治療に使用する本質的
に純粋なセスキテルペンラクトンを提供する。 本発明によるセスキテルペンラクトン含有抽出
物又は製剤は、なつしろぎくから下記の方法で得
られる。 なつしろぎくの葉を凍結乾燥し、次いで粉砕す
る。乾燥粉末をソツクスレーの装置中で有機溶
剤、例えば沸点60／40゜の石油エーテル（即ち軽
質油）で充分に抽出する。抽出物を蒸発乾固し、
例えばシリカゲルカラムでクロマトグラフイー処
理する。溶剤の極性を例えば沸点60／40゜の石油
エーテル100％からクロロホルム中のメタノール
40％へ増加することによつてカラムを溶離する。
フラクシヨンを集め、その薄層クロマトグラフイ
ーを考慮して必要に応じて合わせる。合したフラ
クシヨンを後記のように鎮痙作用について試験す
る。作用剤の100％抑制を示すこれらのフラクシ
ヨンを更に分画する。これらのサブフラクシヨン
を次ぎに試験する。場合により、更に精製（通
常、調製用薄層クロマトグラフイー）した後、活
性成分を単離することができる。純粋な化合物を
好適な溶剤から再結晶し、分光分析、例えば1H
MNR、13C質量分析、赤外線分光分析又は紫外
線分光分析によつて分析することができる。 また、本発明よるセスキテルペンラクトン含有
抽出物又は製剤は、なつしろぎくから、植物の乾
燥し、粉砕した葉を無極性溶剤と混合して懸濁液
を形成し、混合物を放置して植物からセスキテル
ペンラクトンを抽出することによつて得ることが
できる。 次に、ミツロウ又は他の鉱物ロウ、コロイド状
シリカ、セルロース誘導体、例えばカルボキシメ
チルセルロース及び／又は天然ゴム、例えば寒天
又はキサンタン、澱粉、澱粉誘導体及び適当な炭
水化物の存在又は不存在で、湿潤剤、例えばソル
ビタン脂肪酸エステル及びレシチンを添加するか
又は添加しないで、適当な固体脂肪混合物を使用
して懸濁液を安定化することができる。 更に、本明による純粋なセスキテルペンラクト
ンを、セスキテルペンラクトンを製造する標準的
方法によつて、例えばジエノン： 及び他のモノエポキシド、例えば式： 【式】（Ｒ＝Ｈ、OH又はエステ ル） の化合物の光分解によつて合成によつて得ること
ができる。 次ぎに、こらのエポキシドを必要に応じて相互
に分離することができる。 医薬に許容しうる誘導体を含めて、セスキテル
ペンラクトンを製造するため使用しうるの方法は
ワアデルらによつて開示される〔J.Pharm.Sci.
（1979）、68、715〕。 純粋な化合物を通常の操作により医薬に使用す
るため本発明による製剤にすることができる。 本発明による製剤をそのまま、即ち植物抽出物
の形で又は有機的に含成されたセスキテルペンラ
クトン単独の形で投与することができるが、通常
医薬に許容しうる賦形剤と混合する。製剤は１種
以上の抽出物及び／又は合成セスキテルペンラク
トンを含んでいてよい。 無極性溶剤中の乾燥し、粉砕したなつしろぎく
葉の安定な懸濁液を作ることによつて抽出物を得
る場合には、懸濁液を密封されるワンピース軟カ
プセル又はツーピース硬質カプセルに充填して他
の医薬活性物質と共に又は医薬活性物質なしに、
１単位投量、好ましくは約0.25〜200mgの量のな
つしろぎく葉を含むカプセル剤することによつて
本発明により製剤を作ることができる。 また、乾燥し、粉砕したなつしろぎくを無極性
溶剤中で抽出するのに充分な時間、例えば14日放
置し、次いで絞つて冷浸液を作り、濾過して抽出
溶液をえることができる。 懸濁液、冷浸液又は抽出溶液を表面活性剤又は
その混合物、例えばポリエトキシ脂肪酸ソルビタ
ンエステル、モノ−及びジグリセリド、アセチル
化グリセリドと混合して自己浮化系を作ることが
できる。 本発明による製剤をそのまま、即ち植物抽出物
の形で又は有機的に合成されたセスキテルペンラ
クトン単独の形で投与することができるが、通常
医薬に許容うる賦形剤と混合する。製剤は１種以
上の抽出物及び／又は合成セスキテルペンラクト
ンを含んでいてよい。 片頭痛の治療のため、製剤を経口又は非経口投
与することができ、錠剤又は液体懸濁液の形で投
与するのが便利である。製剤はセスキテルペンラ
クトンの他に、他の公知抗片頭痛製剤、鎮痛剤及
び嘔吐剤、例えば、 プロプラノロール塩酸塩、 エルゴタミン酒石酸塩、 メチセルギドマレイン酸塩、 ジヒドロエルゴタミンメシレート、 クロニジン塩酸塩、 イソメテプテンムケート、 ブクリジンジ塩酸塩、 メトクロプラミド塩酸塩、 ピゾチフエン水素りんご酸塩、 アスピリン及び他の非ステロイド系抗炎症剤、 パラセタモール及び他のマイナー鎮痛剤、 ペンタゾシン塩酸塩、 プロクロロペラジン、 カフエイン、 メプロバメート、 エトヘプタジンクエン酸塩、 ゾメピラク、 メプタジノール塩酸塩、 を付加的に含んでいてよい。 活性成分の投与量は１日0.25〜200mgであつて
よい。一般に、１日0.25〜20mgで充分であるが、
片頭痛又は類似の障害の急性発作の治療には、最
適投与範囲はそれより高く、１日約２mg〜200mg
であろう。 １日基準又は医師によつて処方される規則的基
準で錠剤、カプセル剤又は液体懸濁液として作つ
た経口投与形で投与するのが最も良い。１回の投
与で有効であるが、必要に応じて反復することが
できる。しかし、座薬、吸入又は注射によつて投
与するのが最も良い場合も起こる。 経口投与には、製剤を常用の打錠又はカプセル
化賦形剤と混合するか又は経口投与に許容しうる
無毒性液体賦形剤中の懸濁液として作つてもよ
い。必要に応じ、製剤を一定時間に渡つて持続的
に放出するためカプセルに充填した形で提供する
こともできる。非経口投与には、製剤を適当な滅
菌注射用媒体、例えば滅菌食塩水溶液中の懸濁液
として提供することができる。前記の所望の投与
量である場合、経口又非経口投与に適当な形の製
剤を作る好適な法は当業者には明らかである。同
じことは、同様に可能の直腸内投与にも該当す
る。 本発明による製剤の優れた効果は、(a)古典的片
頭痛及び普通の片頭痛の治療：(b)群発性片頭痛の
治療；及び(c)月経前及び月経中の片頭痛並びにそ
の他の頭痛の治療に認められる。 製剤は前記型の頭痛の防止に有用であり、発作
の頻度、症度及び持続時間の減少に有効である。
本発明の製剤は更にこのような発作に関連する悪
心及び吐き気、又は別個の症状としての悪心及び
吐き気を減少するのにも有効である。本発明の製
剤は前記種類の頭痛の急性発作を治療してその持
続時間、症度及び関連する症状を軽減するため使
用することもできる。 片頭痛の治療にこれらの製剤が有効であること
の正確な理由は判つていないが、片頭痛障害及び
これに関連する状態において、局所又は全身循環
中に放出される生体アミン及びプロスタグランジ
ンに対する脳血管の反応性に変化があると仮定す
る、この仮説に基づいて、片頭痛の治療における
本発明の製剤の効果は、血管の平滑筋細胞膜を安
定化して生体アミン及びプロスタグランジンに対
する細胞膜の反応性を直接抑制又は減少するか、
又は頭蓋内血管への神経に対するこれらの物質の
作用を抑制することによつて間接的に作用する結
果であると考えられる。 本発明による製剤は神経ホルモン伝達物質及び
オータコイド、例えばアセチルコリン、ノルアド
レナリン、５−ヒドロキシプタミン、ヒスタミ
ン、ブラジキニン及びプロスタグランジンE₂の
平滑筋に対する作用を遮断することが判明した。
更に、モルモツトに抽出物を習慣的に投与する
と、５−ヒドロキシトリプタミン及びヒスタミン
に対する平滑筋の反応性は徐々に低下する。実
際、片頭痛の治療における効果を測定するため、
特定の製剤についてこのような試験を実施しうる
ことが判つた。 関節炎の状態の治療には、本発明の製剤を経口
投与、直腸に、腸管外に又は吸入によつて投与す
ることができ、錠剤、カプセル剤、座薬又は液体
懸濁液の形にするのが便利である。 活性成分の投与量は１日0.25〜200mgであつて
よい。一般に、１日0.25〜20mgで充分であるが、
慢性関節リウマチ又は類似の障害の急性発作の治
療には、最適投与範囲はそれより高く、１日約２
mg〜200mgであろう。 １日基準又は医師によつて処方される規則的基
準で錠剤又は液体懸濁液として作つた経口投与形
で投与するのが最も良い。１回の投与で有効であ
るが、必要に応じて反復することができる。しか
し、座薬、吸入又は注射によつて投与するのが最
も良い場合も起こる。 本発明による製剤は更に、非ステロイド系抗炎
症剤を含めて他の抗関節炎剤、鎮痛剤、骨格筋弛
緩剤、ステロイド、金及びペニシラミンを含んで
いてもよい。 このような製剤は例えば下記のものである： アスピリン、 インドメタシン、 ピロキシカム、 ベノリレート、 イブプロフエン、 パラセタモール、 サリチルアミン、 ジフルニサール、 エトヘプタジン、 フエノプロフエン（カルシウムフエノプロフエ
ート）、 フルフエナム酸、 メフエナム酸、 ナプロキセンナトリウム、 ケトプロフエン、 フエニルブタゾン、 スリンダク、 ペニシラミン、 サルサレート、 フエンクロフエナツク、 フルルビプロフエン、 フエンブフエン、 フエプラゾン、 ナトリウムオーロチオマレート、 ナプロキセン、 ベノキサプロフエン、 アロキシプリン、 ヒドロキシクロロキニン硫酸塩、 アザプロパゾン、 オキシフエンブタゾン、 トルメチン、 コリンマグネシウムトリサリチレート、 ジクロフエナツク、 副腎ステロイド、例えばプレドニゾン又はプレ
ドニゾロン。 関節炎治療用製剤の経口投与については、先に
記載した。 本発明よる製剤の効果は、(a)慢性関節リウマチ
の治療；(b)変形性関節炎の治療；及びフエルテイ
（Felty）症候群、ステイル（Still）病、全身性エ
リテマトーデス、結節性多発動脈炎、硬皮症、痛
風、噴門弛緩不能症、クローン（Crohn）病、慢
性ブルセラ症、強直性脊椎炎、サルコイドーシ
ス、乾癬及び淋病に関連する関節炎の治療に認め
られる。 本発明による製剤は前記の関節炎の予防に有用
であり、発作の頻度、症度及び持続時間の減少に
有効である。これらの化合物を使用して前記の関
節炎の急性発作を治療し、その持続時間、症度及
び関連する症状を軽減することもできる。 関節炎の治療にこれらの製剤が有効であること
の正確な理由は判つていないが、慢性関節リウマ
チ及びこれに関連する状態において、フロスタグ
ランジン及び他の物質、例えばヒスタミン、５−
ヒドロキシトリプタミン及びブラジキニンが関節
中及び関節の周囲に放出されると推察される。プ
ロスタグランジンは他の物質の疼痛誘発作用を増
強する。この仮説に基づいて、本発明による製剤
の関節炎状態の治療における効果は、その抗プロ
スタグランジン作用、抗ヒスタミン作用、抗−５
−ヒドロキシトリプタミン作用及び抗ブラジキニ
ン作用の結果であると考えられる。 本発明による製剤は広範な平滑筋スパスモーゲ
ンに対して顕著な鎮痙作用を有することが判つ
た。従つて、本発明による製剤はヒスタミン、５
−ヒドロキシトリプタミン、ブラジキニン及びプ
ロスタグランジンE₂の作用を遮断する。これら
の製剤は慢性的炎症の最も一般的に関係するメデ
イエイタの薬理作用に対抗する。慢性関節リウマ
チ及び関連する状態の治療における効果を測定す
るため、特定の製剤についてこのような試験を実
施しうることを見いだした。 喘息の治療には、本発明の製剤を経口投与、直
腸に、腸管外に又は吸入によつて投与することが
できる。 活性成分の投与量は１日0.25〜200mgであつて
よい。一般に、１日0.25〜20mg充分であるが、喘
息又は類似の障害の急性発作の治療には、最適投
与範囲はそれより高く、１日約２mg〜200mgであ
ろう。 １日基準又は医師によつて処方される規則的基
準で錠剤又はカプセル剤又は懸濁液として作つた
経口投与で投与するのが最も良い。１回の投与で
有効であるが、必要に応じて反復することができ
る。しかし、座薬、吸入又は注射によつて投与す
るのが最も良い場合も起こる。 製剤は、セスキテルペンラクトンの他に、他の
成分、例えば気管支拡剤、抗ヒスタミン剤及び抗
感染剤を含んでいてよく、このような製剤は例え
ば下記のものである： イソプレナリン硫酸塩、 オルシプレナリン、 アドレナリン、 テルブタリン硫酸塩、 テオフイリン、 コリンテオフイリネート、 アミノフイリン、 エフエドリン塩酸塩、 パパベリン塩酸塩、 イプラトロピウムブロミド、 アトロピンメトニトレート、 ベクロメタゾンジプロピオネート、 フエノテロール臭化水素酸塩、 ベタメタゾン、 イソエタリンメシレート又は塩酸塩、 フエニレフリン塩酸塩又はビ酒石酸塩、 テニルジアミン塩酸塩、レプロテロール塩酸
塩、デプトロピンクエン酸塩、 ブテタメートクエン酸塩、 アセピフイリン、 ジフエニルピラリン塩酸塩、 ナトリウムクロモグリケート、 エタミフイリンカムシレート、 テオフイリンモノエタノールアミン、 エタフエドリン塩酸塩、 ブフイリン、 グアイフエネシン、 ジフエニルドラミン塩酸塩及び他のヒスタミ
ン、 H₁−レセプタ拮抗剤、 ジプロフイリン、 メトキシフエナミン塩酸塩、 リミテロール臭化水素酸塩、 ヒヨシン臭化水素酸塩、 サルブタモール硫酸塩、 ケトチフエン水素フマル酸塩、 プソイド−エフエドリン塩酸塩、 ブロモヘキシン塩酸塩、及び 抗真菌剤、殺菌剤及び抗ウイルス剤。 喘息の治療のための経口投与については、前記
の説明のとおりである。 本発明による製剤の効果は、(a)気管支喘息の治
療；(b)慢性気管支炎に関連した気管支収縮の治
療；(c)アレルギー性過敏症、例えば枯草熱及びア
ナフイラキシイにおけるヒスタミン放出に関連す
る症状の治療に認められる。 この製剤を他の気管支拡脹剤、前記抗ヒスタミ
ン剤及び抗感染剤と一緒に投与することもでき
る。 喘息及び他のアレルギー反応の治療にこれらの
物質が有効であることの理由は、局所又は全身循
環に放出されうる種々の内因性物質、例えばアセ
チルコリン、ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプ
タミン、ブラジキニン及びプロスタグランジンに
よつて起こる平滑筋痙攣を予防又は抑制する能力
を有することに基づく。気管支収縮の治療におけ
る本発明の製剤の優れた効果は、平滑筋細胞膜を
安定化して生体アミン、プロスタグランジン及び
ポリペプチドに対する細胞膜の反応性を直接抑制
又は減少するか、又は気管支筋系及び／又は粘液
分泌細胞への神経に対するこれらの物質の作用を
抑制することによつて間接的に作用する結果であ
ると考えられる。 本発明により製剤はアセチルコリン、５−ヒド
ロキシトリプタミン、ヒスタミン、プロスタグラ
ンジンE₂及びブラジキニンによつて起こる平滑
筋の痙攣（収縮）を遮断する。実際、気管支疾患
の治療における効果を測定するため、特定の製剤
についてこのような鎮痙作用試験を実施しうるこ
とを見いだした。 実施例 次ぎに、なつしろぎくからの本発明による製剤
の抽出及びこのような製剤の効果を図面及び実施
例に基づいて詳述する。 図面はなつしろぎくの軽質油抽出物から出発す
る抽出及び単離操作を示すものである。 図面において、「PTLC」は「調製用薄層クロ
マトグラフイー」を表し、数字、例えば１〜８は
合したフラクシヨンを表し、新規化合物又は混合
物は下記のコードで示す： DJ 156a−前記の式(3)′のパルトリド、 DJ 177b−前記の式(4)のクリサンテモリド、 DJ 140a−前記の式(5)のクリサンテモリド、 DJ 140a H2−記の式(6)の化合物、 DJ 61a−長鎖脂肪酸エステル、 DJ 192a−パルテノリド及び未同定のテルペ
ン、 DJ 124a−脂肪酸エステルの混合物、 DJ 179a1−恐らくレイノシン、クリサルテミ
ンＡ及び新規セスキテルペン
ラクトンジヒドロレイノシン
の混合物、 DJ 179c−α−メチレン−γ−ラクトンを含む
複雑なセスキテルペンラクト
ン。 １ 一的説明 Ａ クロマトグラフイー (a) 吸着剤 シリカゲルはすべてのクロマトグラフイ
ーに使用される吸着剤であつた。カラムク
ロマトグラフイーに使用したシリカゲルは
シリカゲル60（メルク社）であり、薄層ク
ロマトグラフイー（TLC）用シリカゲル
はシリカゲル（メルク社）及びシリカゲル
GF₂₅₄（メルク社）であつた。常法、分析
及び調製用のTLCプレートは、シリカゲ
ルG15g及びシリカゲルGF₂₅₄15gを蒸留水
60mlと混合することによつて製造した。ス
ラリーを20×20cmのガラスプレート上に厚
さ0.25mmの層に塗布した。プレートを大気
中で乾燥し、105℃で１時間活性化した。
シリカゲルG30gを蒸溜水中の硝酸銀の10
％ｗ／ｖ溶液60mlと混合することによつて
硝酸銀で含浸したプレートを製造した。ス
ラリーを前記のように層に塗布した。 (b) 溶剤系 カラムの溶離及びTLCプレートの展開
に使用する溶剤は適切な部分に説明する。 (c) TLCプレート上の成分の検出 成分の検出には、短波紫外線（254nm）
及び蒸溜水中の20％ｖ／ｖ硫酸でのスプレ
ー、続いて105℃で10分の加熱を使用した。 Ｂ 赤外線スペクトル ユニカム（Unicam）SP 200分光計を使用
して固体フイルム、ヌジヨールムル、クロロ
ホルム又はKBrデイスクで得られる。 Ｃ 紫外線スペクトル パーキン−エルマー・ラムダ（Perkin−
Elmer Lambda）3UV／VIS分光計を使用
して１cmの略長で分光分析用エタノール中で
取つた。 Ｄ 融点 電融点測定装置で測定し、補正しない。 Ｅ Ｈ−１核磁気共鳴スペクトル 内部標準としてテトラメチルシラン
（TMS）を使用してデユーテロクロロホルム
中でブルーカー（Bruker）WH400分光計
400MHzで、又はニコレツト（Nicolet）
NT200分光計で200MHzで記録した。 Ｆ Ｃ−13核磁気共鳴スペクトル 内部標準としてテトラメチルシラン
（TMS）を使用してデユーテロクロロホルム
中でブルーカー（Bruker）WH400分光計を
使用し、100.6MHzで記録した。 ¹H及び ¹³C共鳴をδ（TMS δ 0.0）で示
し、下記の略字を使用した：ｓ、一重項；
ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、
多重項及びＪ、結合定数。 Ｇ 質量分析スペクトル 180〜240℃の直接入口温度で18又は70eV
でAEI MS 902高分解質量分析計又はVGマ
イクロマス16S分光計で記録した。 ２ 軽質油（沸点範囲40〜60℃）を用いるなつし
ろぎくの抽出 なつしろぎくの葉5.8Kgを1980年１月にロン
ドンSW3、ローヤル・ホスピタル・ロード・
チエルシイ・フイジク・ガーデン（Chelsea
Physic Garden，Royal Hospital Road）か
ら採取し、ケミカル・ラボラトリイ・インスト
ルメンツ（Chemical Laboratory
Lnstruments）SB4凍結乾燥機を使用して凍結
乾燥した。植物の乾燥した気中部分の証明され
た標本をチエルシイ大学の博物館に置いた。凍
結乾燥した葉は乾燥した時に、82.8％を失い、
１Kgの最終重量を生じた。これを粉砕し、ソツ
クスレーの装置中で沸点40〜60℃の軽油で充分
に抽出した。抽出液を回転蒸発機を使用して減
圧で蒸発乾固して44gの黄色油状残渣を得た。 ３ 軽質油抽出物の鎮痙作用 軽質油抽出物50mgを下記のように作動薬とし
てアセチルコリン（Ach）、５−ヒドロキシト
リプタミン（５−HT）及びヒスタミンを使用
して鎮痙作用を試験した。 体重200〜300gのモルモツトを頭を強打して
殺した。近位の回腸を摘出し、長さ２〜３cmの
ものを清浄にし、37℃のクレブス溶液（NaCl
118.4、KCl 4.7、CaCl₂ 2.5、MgSO₄ 1.2、
KH₂PO₄ 1.2、NaHCO₃ 25及びグルコースス
11.5ミリモル／）中に懸濁し、この中にO₂95
％及びCO₂5％の混合物を一定流量で吹き込ん
だ。縦方向の収縮を等長で記録するため、回腸
を設定した。Log（投与量）−応答曲線をアセチ
ルコリン、５−ヒドロキシトリプタミン及びヒ
スタミンに対して記録し、これからED₅₀投与
量を測定し、応答が一定に達するまで、燥り返
して投与した。拮抗剤、即ち軽質油抽出物を次
に最少量のジメチルスルホキシドに溶解し、ク
レブス溶液で10^-4g／mlの濃度にした。これを
回腸を含む浴に加え、30分放置した。クレブス
溶液で完全に洗浄して残留する拮抗剤を除去し
た後、作動薬に対する組織の応答を記録し、変
化率を計算した。 拮抗剤を省いた以外は全く同じ方法で対照実
験を行なつた。（この実験は、非投与組織を30
分放置すると、組織がしばしば外因性作動薬に
対する感度を増すので、重要である）。軽質油
抽出物は３種の作動薬に対して100％の抑制を
示した。 ４ 軽質油抽出物の粗製分離 軽質油抽出物1.25gを採取し、シリカゲルカ
ラム（50g）でクロマトグラフイー処理して存
在する成分及び大規模試験の観点で分離の程度
を調べた。このパイロツト試験は申し分ないこ
とが判つたので、軽質油抽出物40gを沸点40〜
60℃の軽質油と混合してスラリーにしたシリカ
ゲル1.2Kgを含むカラムに入れた。フラクシヨ
ン200mlを集めた。フラクシヨンをTLCで調
べ、適当なものを合した（図面参照）。カラム
の溶剤溶離及び合したフラクシヨンの重量を第
１表及び第２に示す。 【表】 【表】 【表】 軽質油抽出物からの合したフラクシヨンの鎮
痙作用 軽質油抽出物からの合したフラクシヨンを、
前記の３の部分に記載したように作用について
試験した。結果を第３表に示す。 ６ クロロホルムを用いるなつしろぎくの抽出 沸点40〜60℃の軽質油で予め抽出した植物材
料950gをソツクスレーの装置中でクロロホル
ムで９日間充分に抽出した。抽出液を回転蒸発
器を使用して減圧で蒸発乾油して46gの緑色油
状残渣を得た。 ７ クロロホルム抽出物の鎮痙作用 クロロホルム抽出物50mgを前記のように（３
の部分参照）鎮痙作用について試験した。３種
の作動薬の100％抑制が得られた。 ８ クロロホルム抽出物の粗製分離 クロロホルム抽出物4.5gをシリカゲルカラム
（120g）でクロマトグラフイー処理して存在す
る成分及び大規模試験の観点で分離の程度を調
べた。フラクシヨン100mlを採取し、TLCに関
して適当なものとして合した。カラムの溶剤溶
離及び合したフラクシヨンの重量を第４表及び
第５表にす。 【表】 【表】 【表】 ９ クロロホルム抽出物からの合したフラクシヨ
ンの鎮痙作用 クロロホルム抽出物からの合したフラクシヨ
ンを前記の３の部分に記載したように鎮痙作用
について試験した。結果を第６表に示す。フラ
クシヨンはすべて３種の作動薬に対して100％
の拮抗作用を示した。従つて、それ以上薬理作
用について調べなかつた。しかし抽出物を分画
して軽質油抽出物からの活性物質の構造解明の
助けとなることを望んで新規化合物を単離し
た。 【表】 【表】 10 軽質油抽出物からのフラクシヨン144〜176(A)
の研究 軽質油抽出物からのフラクシヨン144〜176は
３種の作動薬Ach、５−HT及びヒスタミンに
対して10^-4g／mlで100％の抑制をした。 Ａ フラクシヨン144〜176(A)の分離 これらのフラクシヨン（1.959g）をシリカ
ゲルカラム（40g）でクロマトグラフイー処
理した。100mlのフラクシヨンを採取し、
TLCに関して適当なものとして合した。カ
ラムの溶剤溶離及び合したフラクシヨン重量
を第７表及び第８表に示す。 【表】 【表】 【表】 Ｂ フラクシヨン144〜176(A)の鎮痙作用 50mgより多量のフラクシヨンを前記の３の
部分に記載したようにして鎮痙作用について
試験した。結果を第９表に示す。 【表】 第９表から、無極性溶剤で抽出することに
よつて得られる本発明によるなつしぎくから
の抽出物が、片頭痛の治療に有用と思われる
特に高い鎮痙作用を有することが判る。従つ
て、３種の作動薬Ach、５−HT及びヒスタ
ミンすべてに100％の抑制を示すフラクシヨ
ンは少なくとも、片頭痛に対して有効であろ
うと考える。また、これらのフラクシヨンは
抗炎症剤として及び関節炎及び気管支疾患の
治療に有用であろう。以下に示すように、こ
れらのフラクシヨンはすべてセスキテルペン
ラクトンを含む。 Ｃ ３種の作動薬に対して100％の抑制を示す
フラクシヨンの一層の研究 (a) フラクシヨンA59〜65 フラクシヨンA59〜65は100％活性のフ
ラクシヨンの大部分を含むので、これをま
ず試験した。 フラクシヨンA59〜65を調製用TLCで分
離することにした。204mgを20×20cmの
TLCプレート（厚さ0.25mm）４枚上に置
き、クロロホルム：メタノール（98：２）
で展開した。 紫外線（254nm）の下に８本のバンドが
あつた。各バンドの成分を常法でクロロホ
ルムで抽出した。 フラクシヨンA59〜65の主成分、即ちバ
ンド６はクロロホルム及びメタノールから
DJ 140aの微細な針状晶（26mg）として結
晶した。 DJ 140a、8′α−〔4′α、5′β−エポキシ1′β
−（1β、10β−エポキシ−4α−ヒドロキシ
ゲルマクル−11（13）−エン−12，6α−オ
ラクトイル−5β−イルオキシ）−ゲルマク
ラ−10′（14′），11′（13′）−ジエン−12′，6′
α
−オラクトイル〕−8″α−（3aヒドロキシ−
3a，4a−ジメチル−2a−メチレンペンタ
ノイル）−4″α，5″β−エポキシ−1″β，6″α
−ジヒドロキシゲルマクラー10″（14″），
11″（13″）−ジエン−12″−オエート（クリ
サンテモニン）、融点211℃（分解）；
UV：λ^EtOH _nax（log ε）210（4.01）nm；IR：
ν固体フイルム max3470（ヒドロキシル）、1760
（Ｃ＝０、γ−ラクトン）、1715（Ｃ＝
０、エステル）、1665（Ｃ＝Ｃ、共役）、
1640（Ｃ＝Ｃ），1265【式】 エポキシド）cm^-1， ¹H NMR：δ（400M
Hz，CDCl₃），1.07（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，
Ｈ−5as又6as），1.21（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，
Ｈ−6as又5as），1.32（3H，ｓ，Ｈ−15s），
1.33（3H，ｓ，Ｈ−7as），1.43（3H，ｓ，
Ｈ−15′s），1.44（3H，ｓ，Ｈ−15″s），1.59
（3H，ｓ，Ｈ−14s），1.97（1H，dd，Ｊ＝
8.0，2.0Hz，Ｈ−9′），2.03（1H，ｍ，Ｈ−
9″），2.18（1H，ｄ，Ｊ＝10.0Hz，Ｈ−５），
2.38（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz，Ｈ−5″），2.42
（1H，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，Ｈ−5′），2.58
（1H，ｍ，Ｈ−3a），2.82（1H，dd，Ｊ＝
9.0，9.0Hz，Ｈ−7′），2.89（1H，dd，Ｊ＝
9.5，9.5Hz，Ｈ−7″），2.99（1H，ｍ，Ｈ−
1″），3.08（1H，ｍ，Ｈ−７），3.36（1H，
ｓ，Ｈ−１），3.99（1H，ｍ，Ｈ−1′），
4.01（3H，dd，Ｊ＝11.5，9.0Hz，Ｈ−6′），
4.09（1H，dd，Ｊ＝9.5，9.5Hz，Ｈ−6″），
4.13（1H，dd，Ｊ＝10.0，10.0Hz，Ｈ−
６），4.78（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，Ｈ−14′），
4.81（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，Ｈ−14″），5.09
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，Ｈ−14′），5.12
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，Ｈ−14″），5.19
（1H，ｍ，Ｈ−8′）5.33（1H，ｄ，Ｊ＝3.5
Hz，Ｈ−13a），5.36（1H，ｍ，Ｈ−8″），
5.39（1H，ｄ，Ｊ＝3.5Hz，Ｈ−13″a），
5.94（2H，ｍ，Ｈ−8a），6.05（1H，dd，Ｊ
＝5.5，1.0Hz，Ｈ−13′a），6.07（1H，ｄ，
Ｊ＝3.5Hz，Ｈ−13b），6.09（1H，dd，Ｊ
＝5.5，1.0Hz，Ｈ−13′b），6.13（1H，ｄ，
Ｊ＝3.5Hz，Ｈ−13″b）；MS：ｍ／ｚ（％，
rel.int），381（1.7），367（2.0），273（2.1），
261（1.7），259（1.9），247（2.4），246（8.1），
245（4.7），243（11.0），229（13.0），228
（39.0），226（14.2），213（12.2），202（6.3），
201（10.7），200（10.2），199（6.0），198（5.2），
197（5.7），185（7.0），183（9.1），173（6.4），16
9
（7.1），167（7.9），157（8.6），156（8.2），97
（34.5），95（15.2），94（100.0），83（33.1），71
（19.8），43（11.3）． (i) DJ 140aの加水分解 DJ 140a（母液と合した）52mgをジオ
キサン（５ml）に溶かし、化学量論的量
のK₂CO₃（即ち５ml中に500mgを含む溶
液245μ）を加えた。反応をTLCで監
視した。温度を々に上昇しながら、更に
塩基を添加して７日後、出発原料だけを
検出することができた。H₂O中のKOH
の２％溶液２mlを加え、溶液を30分還流
した。常法で後処理した後、混合物を展
開溶剤としてCHCl₃：MeOH（49：２）
を使用して調製用TLCによつて分離し
た。紫外線（254nm）を照射し、20％
ｖ／ｖ硫酸をプレートの縁部にスプレー
し、加熱することによつて、20より多く
のバンドが現われた。バンド２に存在す
る主成分をCHCl₃で抽出した。DJ 140a
（即ち出発原料）はバンド３に存在する。
これを抽出し、２％ｖ／vKOH溶液を
使用して再び加水分解し、前と同様に後
処理した。この有機溶剤可溶性部分及び
もとの加水分解のバンド２からの抽出物
はTLCで同一であつた。これを合し、
展開溶剤としてCHCl₃：MeOH（98：
２）を使用してTLCにより精製した。
プレートを３回展開した。プレートの縁
部に前と同様に硫酸をスプレーし、加熱
することによりバンド２に主成分が現わ
れた。 この成分を展開溶剤としてCHCl₃：
MeOH（98：２）を使用してTLCにより
更に精製した。CHCl₃に抽出した後、物
質はCHCl₃及びヘキサンからDJ
140aH2の無色の板状晶（５mg）として
結晶する。DJ 140aH2、4′α，5′β−エポ
キシ−8′α−ヒドロキシ−1′β−（1β−10β
−エポキシ−4α−ヒドロキシゲルマク
ル−11（13）−エン−12，6α−オラクト
イル−5β−イルオキシ）−ゲルマクラ−
10′（14′），11′（13′）−ジエン−12′，6′α−
オラクトン）、融点159℃（分解）；
UV：λ^EtOH _nax（log ε）、209、（3.99）nm；
IR：ν固体フイルム max3500（OH）、1760
（Ｃ＝０，γ−ラクトン），1665（Ｃ
＝Ｃ、共役）、1640（Ｃ＝Ｃ）、
1260（【式】エポキシド）cm^-1 ， ¹H NMR：δ（400MHz，CDCl₃），
1.32（3H，ｓ，Ｈ−15a），1.40（3H，ｓ，
Ｈ−15′s），1.48（1H，ｍ，Ｈ−８），
1.55（3H，ｓ，Ｈ−14s），1.77（1H，ｍ，
Ｈ−9′），2.06（1H，ｍ，Ｈ−9′），2.23
（1H，ｍ，Ｈ−８），2.30（1H，ｄ，Ｊ
＝14.5Hz），2.44（1H，ｍ，Ｈ−7′），2.46
（1H，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，Ｈ−5′），2.59
（1H，dd，Ｊ＝14.5Hz，5.0Hz），2.68
（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz，Ｈ−５），3.01
（1H，ｍ，Ｈ−8′），3.20（1H，ｍ，Ｈ−
７），3.35（1H，ｓ，Ｈ−１），3.92（1H，
ddＪ＝11.5，8.0Hz，Ｈ−6′），4.03（1H，
ｍ，Ｈ−1′），4.13（1H，dd，Ｊ＝9.5，
9.5Hz，Ｈ−６），4.91（1H，ｄ，Ｊ＝1.5
Hz，Ｈ−14′），5.15（1H，ｄ，Ｊ＝1.5
Hz，Ｈ−14′），5.35（1H，ｄ，Ｊ＝3.5
Hz，Ｈ−13a），5.89（1H，dd，Ｊ＝5.5，
0.7Hz，Ｈ−13′a），6.07（1H，dd，Ｊ＝
5.5，0.7Hz，Ｈ−13′b）6.09（1H，Ｊ＝
3.5Hz，Ｈ−13b）； ¹³C NMR：δ
（100.6MHz，CDCl₃），15.10，18.69及び
29.10（Ｃ−14，Ｃ−15及びＣ−15′），
23.40，33.35，34.64，38.09，38.77，
65.04及び66.08（Ｃ−２，Ｃ−2′，Ｃ−
３，Ｃ−3′，Ｃ−８，Ｃ−９及びC9′），
43.24及び44.31（Ｃ−７及びＣ−7′），
50.72（Ｃ−8′），55.30，61.39及び73.27
（Ｃ−４，Ｃ−10及びＣ−4′），50.86，
62.90，65.66及び68.88（Ｃ−１，Ｃ−1′，
Ｃ−５及びＣ−5′），75.35及び79.95（Ｃ
−６及びＣ−6′），118.00及び118.64（Ｃ
−13及びＣ−13′），135.69（Ｃ−14′），
137.92（Ｃ−10′），140.98（Ｃ−11），
170.60及び178.64（Ｃ−12及びＣ−12′）．
Ｃ−11′検出されず；MS：ｍ／ｚ（％、
相対強度）、430（1.1），356（1.3），342
（1.3），281（2.7），281（1.0），280（4.3），
279（12.9），266（1.4），265（7.1），261
（1.3），247（2.7），228（5.0），207（8.9），
167（15.4），150（10.5），149（100），113
（5.3），99（6.1），98（5.4），97（6.4），94
（9.7），87（5.5），85.1（11.1），85.0（30.6），
83.1（7.8），83.0（46.0），71（18.4），70
（10.5），69（15.2），60（5.6），57（50.7），56
（16.9），55（22.9）；精密な質量測定：実
測値：25.1449； C₁₅H₂₁O₄は265.1440を必要とする；実
測値：279.1241：C₁₅H₁₉O₅は279.1232を
必要とする。 (b) フラクシヨンA53−58及びA66−67 ２組のフラクシヨンを合し（0.236g）、
シリカゲルカラム（10g）でクロマトグラ
フイー処理した。100mlのフラクシヨンを
採取し、TLCに関して適当なものとして
合せた。カラムの溶剤溶離及び合したフラ
クシヨンの重量を第10表及び第11表に示
す。 【表】 【表】 フラクシヨンAa 70〜76はただ１種の主
成分を含み、この成分をクロロホルム及び
メタノールから結晶し、前記のフラクシヨ
ンA59−65から得られるのと同一のDJ
140a 14mgを得た。 展開溶剤としてクロロホルム：メタノー
ル（98：２）を使用して調製用TLCによ
つて更にフラクシヨンAa50−63（0.039g）
を分離した。紫外線（254nm）の下に３本
のバンドが現われ、これらの成分をクロロ
ホルムで抽出した。バンド２のフラクシヨ
ンAa50−63の主成分は18mgあり、クロロ
ホルム及びヘキサンからDJ 177bの無色の
針状晶（８mg）として結晶した。DJ
177b、９，10−エポキシ−３，５−ジヒ
ドロキシグアヤ−４（15），11（13）−ジエン
−12，６，6C1−オラクトン（クリサンモ
リド）．融点116−117℃（分解）；UV：
λ^EtOH _nax（log ε）215（4.10）nm；IR：ν固体フイ
ルム max、3540（OH）、1760（Ｃ＝０，γ−
ラクトン），1665（Ｃ＝Ｃ、共役）、
1640（Ｃ＝Ｃ）、1250
（【式】エポキシド）cm^-1， ¹H NMR：δ（400MHz，CDCl₃），1.57
（3H，ｓ，Ｈ−14s），1.73（2H，ｍ，Ｈ−
9s），1.98（2H，ｍ，Ｈ−8s），2.18（2H，
ｍ，Ｈ−2s），2.31（1H，dd，Ｊ＝13.5，
11.0Hz，Ｈ−７），2.81及び3.97（1H各々、
brｓｓ，Ｃ−３及びＣ−５ ＯＨｓ），
4.41（1H，ｍ，Ｈ−３），4.88（1H，ｓ，Ｈ
−15a），5.21（1H，ｓ，Ｈ−15b），2.23
（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz，Ｈ−６），5.45
（1H，ｄ，Ｊ＝3.5Hz，Ｈ−13a），6.18
（1H，ｄ，Ｊ＝3.5Hz，Ｈ−13b）；MS：
ｍ／ｚ（％、相対強度）、280（2.0），279（2.6），
278（0.2），267（3.4），266（5.5），265（16.8），
264（40.8），263（17.9），262（6.2），258（4.9），
260（8.0），258（4.9），230（22.0），226（10.5），
223（7.2），222（18.2），220（10.7），180（18.6）
，
179（11.9），169（10.9），166（13.2），165
（18.0），164（14.7），163（14.6），161（10.4），
157（20.4），155（14.1），153（10.7），152
（19.2），151（21.9），150（24.7），143（24.0），
137（32.9）135（21.1），129（20.1），125
（25.8），124（30.1），123（37.4），111（43.4），
110（45.4），109（46.6），101（54.0），97（68.1）
，
95（74.3），85（58.9），84（65.7），83（100.0），8
1
（64.0），69（68.7）；精密な質量測定：実測
値278.1150；C₁₅H₁₈O₅は278.1154を必要と
する。 (i) DJ 177bのアセチル化 DJ 177b ４mgをピリジン及び酢酸無
水物を使用して常法でアセチル化した。
常法で処理した後、TLC試験で出発原
料とそれより極性の少ない生成物に関す
るスポツトが存在した。物質は完全に精
製するには少量すぎるが、粗製生成物の
¹H NMRスペクトルは、アセテート生
成物を示す下記の付加的シグナルを示し
た：δ，CDCl₃：2.16（3H，ｓ，CH₃CO₂
−）及び4.60（1H，ｍ，Ｈ−３）。 (c) フラクシヨンA47−52 フラクシヨン47−52（0.123g）をシリカ
ゲルカラム（10g）でクロマトグラフイー
処理した。100mlのフラクシヨンを採取し、
TLCに関して適当なものとして合した。
カラムの溶剤溶離及び合したフラクシヨン
の重量を第12表及び第13表に示す。 展開溶剤としてクロロホルム：メタノー
ル（98：２）を使用して調製用TLCによ
りフラクシヨンAb 34−56を更に分離し
た。紫外線（254nm）の下で４本のバンド
が現われ、それらの成分をクロロホルムで
抽出した。主成分、即ちバンド３に含まれ
る成分は20mgであり、これをクロロホルム
及びｎ−ペンタンから結晶させてDJ 179c
を得た。この物質はセスキテルペンラクト
ンの混合物であり、すべての精製手段に耐
えた。従つて、この物質はそれ以上試験し
なかつた。 【表】 【表】 バンド１中の成分（11mg）を調整用
TLCで更に精製した。展開溶剤としてク
ロロホルム：メタノール（98：２）を用い
てプレートを７回展開した。紫外線
（254nm）の下に４本のバンドが現われた。
これらの成分をクロロホルムで抽出した。
後者のプレートのバンド１に含まれる成分
は６mgであつた。これをクロロホルム及び
ｎ−ペンタンから結晶させてDJ 179a1を
得た。この物質は、TLC試験でただ１個
のスポツトを示すにかかわらず、恐らくセ
スキテルペンラクトンの混合物である。 ¹H NMRスペクトルで見られるシグナ
ルから、レイノシン、クリサルテミンＢ及
び恐らくレイノシンのジヒドロ誘導体であ
ると示すことができる。材料が少なかつた
ので、この段階でそれ以上試験しなかつた
が、材料がDJ 140aよりむしろ三量体であ
る可能性は無視できない。 11 軽質油抽出物からのフラクシヨン124−143(B)
の研究、 軽質油抽出物からのフラクシヨン124−143は
２種の作動薬５−HT及びヒスタミンに対して
100％の抑制、Achに対して91％の抑制を示し
た。 Ａ フラクシヨン124−143(B)の再分離 これらのフラクシヨン（7.525g）をシリカ
ゲルカラム（150g）でクロマトグラフイー
処理した。100mlのフラクシヨンを採取し、
TLCに関して適当なものとして合した。カ
ラムの溶剤溶離及び合したフラクシヨンの重
量を第14表及び第15表に示す。 【表】 【表】 Ｂ フラクシヨン124−143(B)の鎮痙作用 50mgより多量のフラクシヨンを前記の３の
部分に記載したようにして鎮痙作用について
試験した。結果を第16表に示す。 【表】 Ｃ ３種の作動薬に対して100％の抑制を示す
フラクシヨンの試験 フラクシヨンB107−111は３種の作動薬す
べてに対して100％の抑制を示した。フラク
シヨン（2.434g）をシリカゲルカラム
（120g）でクロマトグラフイー処理した。
100mlのフラクシヨンを採取し、TLCに関し
て適当なものとして合した。カラムの溶剤溶
離及び合したフラクシヨンの重量を第17表及
び第18表に示す。 【表】 【表】 フラクシヨンB107−111の主成分、即ちサ
ブフラクシヨンBa34−55に含まれる主成分
をクロロホルム及びヘキサンから結晶させて
パルテノリド（478mg）を無色の板状晶とし
て得る。融点113〜114゜；UV：λ^EtOH _nax（log ε）
213（4.20）nm；IR：ν^KBr _nax1760（Ｃ＝Ｏ，γ
−ラクトン），1660（Ｃ＝Ｃ、共役）、
1640（Ｃ＝Ｃ），1250【式】cm^-1 ； ¹H NMR：δ（400MHz，CDCl₃），1.32
（3H，ｓ，Ｈ−15a），1.73（3H，ｓ，Ｈ−
14s），2.81（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz，Ｈ−５）
2.81（1H，ｍ，Ｈ−７），3.87（1H，dd，Ｊ＝
8.5，8.5Hz，Ｈ−６），5.23（1H，dd，Ｊ＝
12.5，3.0Hz，Ｈ−１），5.64（1H，ｄ，Ｊ＝
3.8Hz，Ｈ−13a），6.35（1H，ｄ，Ｊ＝3.8Hz，
Ｈ−13b）； ¹³C NMR：δ（100.6MHz，
CDCl₃），16.97，17.24（Ｃ−14及びＣ−15），
24.11，30.64（Ｃ−８及びＣ−３），36.35，
41.19（Ｃ−２及びＣ−９），47.65（Ｃ−７），
61.45（Ｃ−５），66.36（Ｃ−４），82.38（Ｃ−
６），121.08（Ｃ−１），125.24（Ｃ−13），
134.51（Ｃ−10），139.21（Ｃ−11），Ｃ−12検
出されず。MS：ｍ／ｚ（％，rel.int.），248
（1.5），233（1.1），230（8.1），190（9.3），107
（8.4），105（12.2），95（8.9），91（13.6），81
（12.4），79（11.7），77（9.2），67（9.6），58
（24.8），55（12.0），53（17.3），43（100.0）． この物質はソーム社（F.Sorm）から供給
される真正の試料とすべての点で同一であつ
た。 12 軽質油抽出物からのフラクシヨン75−80(C)に
関する研究 軽質油抽出物からのフラクシヨン75−80(C)
は、２種の作動薬５−HT及びヒスタミンに対
して100％の抑制を示し、Achに対して91％の
抑制を示した。 Ａ フラクシヨン75−80(C)の再分離 0.65gをシリカゲル（60g）のカラムでクロ
マトグラフイー処理した。100mlのフラクシ
ヨンを集め、TLCに関して適当なものとし
て合した。合したフラクシヨンの重量及びカ
ラムの溶剤溶離を第19表及び第20表に示す。 【表】 【表】 これらのサブフラクシヨンはすべて
10^-4g／mlの濃度で鎮痙作用を有しなかつた
ので、それ以上試験しなかつた。 13 軽質油抽出物からのフラクシヨン177−200(D)
に関する試験 軽質油抽出物からのフラクシヨン177−200は
２種の作動薬５−HT及びヒスタミンに対して
100％の抑制をし、Achに対して81％の抑制を
示した。 Ａ フラクシヨン177−200(D)の再分離 これらのフラクシヨン（0.729g）をシリカ
ゲルカラム（30g）でクロマトグラフイー処
理した。100mlのフラクシヨンを採取し、
TLCに関して適当なものとして合した。カ
ラムの溶剤溶離及び合したフラクシヨンの重
量を第21表及び第22表に示す。 【表】 【表】 Ｂ フラクシヨン177−200(D)の鎮痙作用 50mgより多量のフラクシヨンを前記の３の
部分に記載したように鎮痙作用について試験
した。結果を第23表に示す。 【表】 Ｃ 作動薬に対して100％の抑制を示すフラク
シヨンの試験 (a) フラクシヨンD16−20 フラクシヨンD16−20（0.175g）を、展
開溶剤としてクロロホルム：メタノール
（95：５）を使用して調整用TLCより更に
分離した。プレートを３回展開した。紫外
線（254nm）の下で３本のバンドが現われ
た。これらの成分をクロロホルムで抽出し
た。主成分、即ちバンド１に含まれる成分
は59mgであり、クロロホルム及びメタノー
ルからDJ 154aの無色の板状晶（26mg）と
して結晶した。融点248℃；UV：λ^EtOH _nax
（log ε）208（3.98）nm；IR：ν^KBr _nax3420
（OH），1760（Ｃ＝０，γ−ラクトン），
1675（Ｃ＝Ｃ、共役）、1260
（【式】エポキシド）cm^-1； ¹H NMR：δ（400MHz，CDCl₃），1.15
（3H，ｓ，Ｈ−15s），1.58（3H，ｓ，Ｈ−
14s），2.87（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz，Ｈ−
５），3.30（1H，ｍ，Ｈ−７），3.32（1H，
ｄ，Ｊ＝1.3Hz，Ｈ−３），3.57（1H，ｄ，
Ｊ＝1.3Hz，Ｈ−２），4.09（1H，dd，Ｊ＝
11.0，10.0Hz，Ｈ−６），5.54（1H，ｄ，Ｊ
＝3.5Hz，Ｈ−13a），61.9（1H，ｄ，Ｊ＝
3.5Hz，Ｈ−13b）；MS：ｍ／ｚ（％，相対
強度）279（0.7），278（2.1），263（2.3），262
（4.7），260（3.1），249（3.1），231（6.3），
217（8.6），203（9.4），189（12.5），175
（15.6），165（26.6），151（40.6），149
（23.4），147（28.9），123（26.6），121
（33.6），112（88.3），109（42.2），97（35.9），
95（93.8），91（41.4），85（47.7），83（44.5），
81（36.7），79（38.3），77（35.9），71（78.1），
69（52.3），67（49.2），57（93.8），55（71.1），
53（75.8），43（100.0）、文献の融点250℃． この物質はクリサルテミンＡに関する文
献のデータとすべての点で同一であつた。 ｂ フラクシヨンD21−26 展開溶剤としてクロロホルム：メタノー
ル（95：５）を使用して調製用TLCによ
りフラクシヨンD21−26（0.110g）を更に
分離した。プレートを３回展回した。紫外
線（254nm）の下で、プレートの縁部に
H₂SO₄をスプレーし、加熱することによ
り３本のバンドが現われた。これらの成分
をクロロホルムで抽出した。 フラクシヨンD21−26の主成分、即ちバ
ンド２に含まれる成分をクロロホルム及び
ヘキサンから結晶させてDJ 156aの無色の
針状晶（16mg）を得た。4α，10β−ジヒド
ロキシ−1β，5α−グイ−11（13）−エン−
12，6α−オラクトン（パルトリド）、融点
154℃：UV：λ^EtOH _nax（log ε）208（3.98）
nm；IR：ν固体フイルム max、3490（OH），
1750（Ｃ＝Ｏ，γ−ラクトン），1660（
Ｃ＝Ｃ、共役）、1640（Ｃ＝Ｃ）；
¹H NMR：δ（400MHz，CDCl₃），1.25
（3H，ｓ，Ｈ−14s），1.35（3H，ｓ，Ｈ−
15a），1.47（1H，ｍ，Ｈ−８），1.62（2H，
ｍ，Ｈ−2s），1.67−2.04（6H，brｍ，Ｈ−
3s，Ｈ−9a，2xOHs），2.16（1H，ｍ，Ｈ
−８），239（1H，dd，Ｊ＝12.3，12.3Hz，
Ｈ−５），2.63（1H，ｍ，Ｈ−１），2.70
（1H，ｍ，Ｈ−７）4.24（1H，dd，Ｊ＝
12.3，9.5Hz，Ｈ−６），5.54（1H，ｄ，Ｊ
＝3.5Hz，Ｈ−13a），6.25（1H，ｄ，Ｊ＝
3.5Hz，Ｈ−13b）； ¹³C NMR：δ
（100.6MHz，CDCl₃），23.51，24.25（Ｃ−
14及びＣ−15），25.01，25.33（Ｃ−２及び
Ｃ−８），39.34，43.77（Ｃ−３及びＣ−
９），47.22（Ｃ−７），49.78（Ｃ−１），
55.35（Ｃ−５），74.72（Ｃ−４），79.88（Ｃ
−10），82.74（Ｃ−６），120.37（Ｃ−13），
138.45（Ｃ−11），169.37（Ｃ−12）；MS：
ｍ／ｚ（％相対強度）、266（0.4），265（0.9），
264（1.8），263（1.8），262（3.6），261（2.7），26
0
（4.5），249（3.0），248（6.0），247（7.2），246
（18.0），245（6.3），244（13.5），232（4.5），231
（15.3），230（10.0），229（9.0），228（19.8），21
5
（12.6），213（18.9），203（22.5），191（22.5），
190（27.0），188（24.3），175（24.3），173
（22.5），159（24.3），105（45.0），95（44.6），93
（44.1），91（59.5），83（85.6），81（51.4），79
（49.5），71（42.3），67（47.7），57（59.5），55
（91.9），43（100.0）；精密な質量測定：実測
値：264.1364；C₁₅H₂₀O₄は264.1362を必要
とする。 14 軽質油抽出物からのフラクシヨン119−123(E)
の試験 軽質油抽出物からのフラクシヨン119−123は
５−HT及びヒスタミンに対して97％の抑制を
示し、Achに対して84％の抑制を示した。 Ａ フラクシヨン119−123(E)の再分離 これらのフラクシヨン（1.583g）をシリカ
ゲルカラム（30g）でクロマトグラフイー処
理した。100mlのフラクシヨンを採取し、
TLCに関して適当なものとして合した。カ
ラムの溶剤溶離及び合したフラクシヨンの重
量を第24表及び第25表に示す。 【表】 【表】 Ｂ フラクシヨン119−123(E)の鎮痙作用 50mgより多量のこれらのフラクシヨンを前
記の３の部分に記載したように鎮痙作用につ
いて試験した。結果を第26表に示す。 【表】 Ｃ 作動薬に対して100％抑制を示すフラクシ
ヨンの試験 フラクシヨンE15−20を合し、展開溶剤と
してクロロホルム：ヘキサン（75：25）を使
用してTLCで精製した。主成分を抽出し、
真正の標本とのクロマトグラフイーによる比
較及び分光分析手段よりパルテノリドと同定
した。 前記のことから判るとおり、なつしろぎく
を無極性溶剤で抽出すると、高い鎮痙作用を
有するフラクシヨンが得られ、これらのフラ
クシヨンからセスキテルペンラクトンが得ら
れる。 化合物140a、156a及び177b（文献には開示
されていないと確信する）は、薄層クロマト
グラフイーで下記の移動度を有する。 【表】 カプセル剤の製造 例 １ 粉砕したなつしろぎくの葉及び大豆油を下記の
割合で混合する： 粉砕たなつしろぎく葉 10.0Kg 大豆油 100.0Kg 活性成分を抽出するため混合物を撹拌しながら
14日間放置し、次に、 レシチン 2.2Kg 水素添加した脂肪 30.0Kg ミツロウ 10.0Kg で安定した。 混合物を、乾燥葉25mgの投与量に相当する軟カ
プセル又は硬カプセルに充填する。これは7.5卵
形軟カプセル又は目標充填重量380.5mgのNo.２硬
質カプセルに一杯になる。 別法では、混合物を搾り、生じる冷浸液を１種
以上の前記懸濁液で安定化し、油状抽出液として
軟カプセル又はツーピース硬質ゼラチンカプセル
に充填する。 例 ２ 粉砕したなつしろぎく葉及び肝油を下記の割合
で混合する： なつしろぎく葉 10.0Kg 肝油 100.0Kg 活性成分を抽出するため、混合物を14日間放置
する。 生じた混合物を過し、液を軟カプセル又は
ツーピース硬カプセルに乾燥葉約25mgに相当す
る、単位投与量当り250mgの充填重量で充填する。 別法では、懸濁液又は冷浸液を表面活性剤又は
その混合物、例えばポリエトキシ脂肪酸ソルビタ
ンエステル、モノー及びジ−グリセリド、アセチ
ル化グリセリドと混合して、自己乳化系を作る。 得られた配合物を軟カプセル又はツーピース硬
質カプセルに充填する。 混合物及び配合物はリンパ系を介して油状活性
粒子の吸収を向上させるものと推察される。 例 ３ 下記の成分を混合する： なつしろぎく乾燥葉の冷浸液（前記のもの）
100.0Kg ポリエトキシソルビタンモノオレエート37.0Kg モノ−及びジ−グリセリドの混合物 29.0Kg これらの成分を混合し、乾燥したなつしろぎく
葉約25mgに相当する軟カプセル又はツーピース硬
カプセルに415mgの投与充填量で充填する。 この軟カプセル又はツーピース硬質ゼラチンカ
プセルを経口、又は直腸に使用することができ
る。 これらのカプセルを胃耐性コーチング、例えば
ヒドロキシメチルプロピルセルロースを使用して
処理して崩壊又は吸収を遅延させるか、又は内容
物を薬品工業に公知のポリマーマトリツクス物質
と混合して、制御された速度で活性成分を放出さ
せることができる。

【図面の簡単な説明】

図は、なつしろぎくから活性成分を抽出し、単
離する操作をすフローシートである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 片頭痛、喘息、気管支もしくは関節炎の状態
   の治療に使用する鎮痙活性を有する医薬組成物で
   あつて、植物なつしろぎく（Tanacetum
   parthenium）からの抽出物（この抽出物はオイ
   ルに溶解する）を含有するセスキテルペンラクト
   ンを含んでなる、前記医薬組成物。 ２ 前記セスキテルペンラクトンを、乾燥植物か
   ら抽出するのに役立つ前記オイル中に懸濁させた
   乾燥植物しろぎく（Tanacetum parthenium）
   の粒子を含んでなる、特許請求の範囲第１項記載
   の鎮痙活性を有する医薬組成物。 ３ 前記オイルが、飽和もしくは不飽和の長鎖炭
   化水素もしくは脂肪酸、植物油もしくは動物油、
   又は植物油もしくは動物油のポリオキシエチル化
   された、再構成グリセリドもしくはエステル誘導
   体である、特許請求の範囲第１項または第２項記
   載の医薬組成物。 ４ 前記オイルがココナツツ油、大豆油もしくは
   魚油である、特許請求の範囲第３項記載の医薬組
   成物。