JPH034080B2 - - Google Patents
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- JPH034080B2 JPH034080B2 JP57194883A JP19488382A JPH034080B2 JP H034080 B2 JPH034080 B2 JP H034080B2 JP 57194883 A JP57194883 A JP 57194883A JP 19488382 A JP19488382 A JP 19488382A JP H034080 B2 JPH034080 B2 JP H034080B2
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- Japan
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- under reduced
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- bredeinin
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ブレデイニン（Bredinin）の新規
な化学的製造法に関する。
な化学的製造法に関する。
ブレデイニン（４−カルバモイル−１−β−Ｄ
−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイ
ト）は、式 で示され、オイペニシリウム（Eupenicillium）
属に属するブレデイニン生産菌を用いる醗酵法に
よりはじめて製造され〔J.Antibiotics，Vol27，
No.10，775〜782（1974）、特公昭49〜12720号〕、強
力な免疫抑制活性を有するだけでなく、抗キヤン
ジタ活性、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を有
する〔J.Antibiotics，Vol.28，No.10，798〜803
（1975）Chem.Pharm.Bull.，23(1)，245〜246
（1975）、Cancer Research，35，1643〜1648
（1975）、特公昭49−12720号〕。
−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイ
ト）は、式 で示され、オイペニシリウム（Eupenicillium）
属に属するブレデイニン生産菌を用いる醗酵法に
よりはじめて製造され〔J.Antibiotics，Vol27，
No.10，775〜782（1974）、特公昭49〜12720号〕、強
力な免疫抑制活性を有するだけでなく、抗キヤン
ジタ活性、抗ウイルス活性および抗腫瘍活性を有
する〔J.Antibiotics，Vol.28，No.10，798〜803
（1975）Chem.Pharm.Bull.，23(1)，245〜246
（1975）、Cancer Research，35，1643〜1648
（1975）、特公昭49−12720号〕。
ブレデイニンの上記以外の製造法としては、４
−カルバモイル−イミダゾリウム−５−オレイト
とβ−Ｄ−リボフラノースに化学的にＮ−グリコ
シド化する方法〔特公昭56−47196号、特公昭56
−52038号、Chem.Pharm.Bull.，23(1)，245〜246
（1975）〕、４−カルバモイル−イミダゾリウム−
５−オレイトを微生物を用いて生化学的にサルベ
ージ合成する方法（特公昭54−36678）が挙げら
れる。
−カルバモイル−イミダゾリウム−５−オレイト
とβ−Ｄ−リボフラノースに化学的にＮ−グリコ
シド化する方法〔特公昭56−47196号、特公昭56
−52038号、Chem.Pharm.Bull.，23(1)，245〜246
（1975）〕、４−カルバモイル−イミダゾリウム−
５−オレイトを微生物を用いて生化学的にサルベ
ージ合成する方法（特公昭54−36678）が挙げら
れる。
本発明者らは、ブレデイニンの化学的製造法に
ついて種々研究した結果、AICAリボシド（５−
アミノ−イミダゾール−４−カルボキサマイドリ
ボシド）からブレデイニンに変換する新規な方法
を見出し、本発明を完成したものである。
ついて種々研究した結果、AICAリボシド（５−
アミノ−イミダゾール−４−カルボキサマイドリ
ボシド）からブレデイニンに変換する新規な方法
を見出し、本発明を完成したものである。
本発明は、式
（式中、R1およびR2は各々水素原子または水
酸基の保護基、R3は水素原子または水酸基の保
護基を示す）で表わされるAICAリボシドを酸性
条件下光照射して、式 （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を
有する）で表される化合物を得、該化合物〔３〕
をイミダゾール閉環し、2′位、3′位、および（ま
たは）5′位の水酸基が保護されている場合には、
その保護基を脱離することを特徴とするブレデイ
ニンの製造法であつて、その発明の第一の目的と
するところは、AICAリボシドからブレデイニン
を化学的に合成する新規な製造法を提供すること
にあり、第二の目的とするところは、従来の化学
法より安価にブレデイニンを合成する新規な製造
法を提供することにある。
酸基の保護基、R3は水素原子または水酸基の保
護基を示す）で表わされるAICAリボシドを酸性
条件下光照射して、式 （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を
有する）で表される化合物を得、該化合物〔３〕
をイミダゾール閉環し、2′位、3′位、および（ま
たは）5′位の水酸基が保護されている場合には、
その保護基を脱離することを特徴とするブレデイ
ニンの製造法であつて、その発明の第一の目的と
するところは、AICAリボシドからブレデイニン
を化学的に合成する新規な製造法を提供すること
にあり、第二の目的とするところは、従来の化学
法より安価にブレデイニンを合成する新規な製造
法を提供することにある。
本発明における出発物質であるAICAリボシド
〔２〕は、AICAリボシドまたは2′位、3′位および
5′位の水酸基が適当な保護基で保護されたAICA
リボシドが用いられる。
〔２〕は、AICAリボシドまたは2′位、3′位および
5′位の水酸基が適当な保護基で保護されたAICA
リボシドが用いられる。
上記の保護基としては、核酸化学または糖化学
の分野において使用される公知の水酸基の保護基
が用いられる。2′位および3′位の水酸基の保護基
の例としては、ホルミル、アセチル、メトキシア
セチル、ベンゾイル、ｐ−クロロベンジルオキシ
アセチルなどのアシル基、ｔ−ブチル、ベンジ
ル、α−エトキシエチル、α−メトキシイソプロ
ピル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒ
ドロピラニル、ｏ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル
ジフエニルシリル基などが挙げられる。また2′位
および3′位の水酸基は隣接する酸素原子と共に環
状アセタールを形成する形で保護される。このよ
うな保護基としては、イソプロピリデン、メトキ
シメチレン、メトキシエチリデン、エトキシメチ
レン、エトキシエチリデン、ベンジリデン、シク
ロアルキリデン基などが挙げられる。5′位の水酸
基の保護基例としては、ホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
ロアセチル、メトキシアセチル、ピバロイル、ベ
ンゾイル、β−ベンゾイルプロピオニル、フエノ
キシアセチル、トリチルオキシアセチルなどのア
シル基、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメ
トキシトリチル、トリメトキシトリチルなどのト
リチル基、メトキシメチル基などが挙げられる。
の分野において使用される公知の水酸基の保護基
が用いられる。2′位および3′位の水酸基の保護基
の例としては、ホルミル、アセチル、メトキシア
セチル、ベンゾイル、ｐ−クロロベンジルオキシ
アセチルなどのアシル基、ｔ−ブチル、ベンジ
ル、α−エトキシエチル、α−メトキシイソプロ
ピル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒ
ドロピラニル、ｏ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル
ジフエニルシリル基などが挙げられる。また2′位
および3′位の水酸基は隣接する酸素原子と共に環
状アセタールを形成する形で保護される。このよ
うな保護基としては、イソプロピリデン、メトキ
シメチレン、メトキシエチリデン、エトキシメチ
レン、エトキシエチリデン、ベンジリデン、シク
ロアルキリデン基などが挙げられる。5′位の水酸
基の保護基例としては、ホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
ロアセチル、メトキシアセチル、ピバロイル、ベ
ンゾイル、β−ベンゾイルプロピオニル、フエノ
キシアセチル、トリチルオキシアセチルなどのア
シル基、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメ
トキシトリチル、トリメトキシトリチルなどのト
リチル基、メトキシメチル基などが挙げられる。
上記の保護基を導入するには、公知の方法によ
つて行うことができるが、後に保護基を脱離する
際に効率よく、しかも一段階で脱離できるような
保護基を選択するのが好ましい。
つて行うことができるが、後に保護基を脱離する
際に効率よく、しかも一段階で脱離できるような
保護基を選択するのが好ましい。
本発明においては、先ずAICAリボシド〔２〕
を酸性条件下光照射による光化学反応により中間
化合物〔３〕が製造される。上記の酸性条件とし
てはAICAリボシド〔２〕がプロトン化され得る
ようなPH範囲であればよいが、通常PH0.1〜４の
条件下で行われる。このような酸性条件とするに
は通常、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸
や酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸を適宜希
釈した溶液として用いればよい。
を酸性条件下光照射による光化学反応により中間
化合物〔３〕が製造される。上記の酸性条件とし
てはAICAリボシド〔２〕がプロトン化され得る
ようなPH範囲であればよいが、通常PH0.1〜４の
条件下で行われる。このような酸性条件とするに
は通常、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸
や酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸を適宜希
釈した溶液として用いればよい。
上記の光化学反応は、冷却下でも行い得るが、
通常室温で行われる。反応時間は、主として出発
物質〔２〕の種類およびその濃度により左右さ
れ、その濃度が薄い程反応が早く進行し、逆に濃
度が高い程反応時間を要するが、反応の終点は適
当な担体の薄層クロマトグラフイーまたは高速液
体クロマトグラフイーなどによつて出発物質
〔２〕および生成する中間化合物〔３〕を追跡す
ることにより適宜決定することができる。通常は
30分ないし24時間位である。光照射方法として
は、紫外線電球、例えば水銀ランプの照射により
行われる。反応の際には、反応液中の酸素が存在
するような場合にはオゾンに変換し、それにより
反応に悪影響を与える恐れがあるので、不活性ガ
ス、例えばアルゴンガス、窒素ガスなどの気流下
で反応を行うと副反応を防止する点で有利であ
る。
通常室温で行われる。反応時間は、主として出発
物質〔２〕の種類およびその濃度により左右さ
れ、その濃度が薄い程反応が早く進行し、逆に濃
度が高い程反応時間を要するが、反応の終点は適
当な担体の薄層クロマトグラフイーまたは高速液
体クロマトグラフイーなどによつて出発物質
〔２〕および生成する中間化合物〔３〕を追跡す
ることにより適宜決定することができる。通常は
30分ないし24時間位である。光照射方法として
は、紫外線電球、例えば水銀ランプの照射により
行われる。反応の際には、反応液中の酸素が存在
するような場合にはオゾンに変換し、それにより
反応に悪影響を与える恐れがあるので、不活性ガ
ス、例えばアルゴンガス、窒素ガスなどの気流下
で反応を行うと副反応を防止する点で有利であ
る。
このようにして得られた中間化合物〔３〕は、
中和された後、場合により減圧濃縮し、非親水性
有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
などで抽出することにより得られる。さらに精製
を必要とする場合には、シリカゲル、活性アルミ
ナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマトグラフ
イーにより精製することができる。
中和された後、場合により減圧濃縮し、非親水性
有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
などで抽出することにより得られる。さらに精製
を必要とする場合には、シリカゲル、活性アルミ
ナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマトグラフ
イーにより精製することができる。
次に、中間化合物〔３〕をイミダゾール閉環す
るのであるが、適当な有機溶媒、例えばジメチル
スルホキサイド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチレンホスホリルアミ
ドなどの有機溶媒中、ギ酸、オルトギ酸エステ
ル、ホルムイミノエーテル、ジエトキシメチルア
セテートまたはＮ−ホルミルモルホリンなどと加
熱する方法、二硫化炭素のピリジン溶液、ジチオ
ギ酸アルカリまたはチオ尿素と反応させ、次いで
脱硫反応に付す方法などにより行われる。
るのであるが、適当な有機溶媒、例えばジメチル
スルホキサイド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチレンホスホリルアミ
ドなどの有機溶媒中、ギ酸、オルトギ酸エステ
ル、ホルムイミノエーテル、ジエトキシメチルア
セテートまたはＮ−ホルミルモルホリンなどと加
熱する方法、二硫化炭素のピリジン溶液、ジチオ
ギ酸アルカリまたはチオ尿素と反応させ、次いで
脱硫反応に付す方法などにより行われる。
このようにしてブレデイニンまたは2′位、3′位
および5′位の水酸基が保護基で保護されたブレデ
イニンが得られるが、これらの反応生成物を単
離、精製するには、通常の公知の手段を使用すれ
ばよい。例えば反応生成物を含有する溶液を濃縮
し、得られる残渣に溶媒を加えて抽出し、得られ
た抽出液を濃縮して粗製の反応生成物を得、さら
にこれを精製するには、シリカゲル、活性アルミ
ナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマトグラフ
イーにより精製すればよい。
および5′位の水酸基が保護基で保護されたブレデ
イニンが得られるが、これらの反応生成物を単
離、精製するには、通常の公知の手段を使用すれ
ばよい。例えば反応生成物を含有する溶液を濃縮
し、得られる残渣に溶媒を加えて抽出し、得られ
た抽出液を濃縮して粗製の反応生成物を得、さら
にこれを精製するには、シリカゲル、活性アルミ
ナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマトグラフ
イーにより精製すればよい。
保護基を脱離する場合には、核酸化学または糖
化学において用いられる公知の脱離方法により行
われる。例えば2′、3′、5′−トリ−Ｏ−アセチル
基はアンモニア飽和メタノール中で室温または加
温下処理するか、あるいはアルカリ金属アルコラ
ートのアルコール溶液やアルカリ金属水酸化物の
水溶液中で処理してもよい。反応液から主成した
ブレデイニンを得るには、反応液を濃縮し、残渣
を適当なアルコール系溶媒で結晶化するか、さら
に必要に応じ、シリカゲル、活性アルミナ、吸着
樹脂などの担体を用いるクロマトグラフイーによ
り精製することができる。
化学において用いられる公知の脱離方法により行
われる。例えば2′、3′、5′−トリ−Ｏ−アセチル
基はアンモニア飽和メタノール中で室温または加
温下処理するか、あるいはアルカリ金属アルコラ
ートのアルコール溶液やアルカリ金属水酸化物の
水溶液中で処理してもよい。反応液から主成した
ブレデイニンを得るには、反応液を濃縮し、残渣
を適当なアルコール系溶媒で結晶化するか、さら
に必要に応じ、シリカゲル、活性アルミナ、吸着
樹脂などの担体を用いるクロマトグラフイーによ
り精製することができる。
次に、実施例および参考例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、これにより本発明を限定する
ものではない。
体的に説明するが、これにより本発明を限定する
ものではない。
尚、実施例および参考例中の薄層クロマトグラ
フイー（TLC）は特記しない限り、次の担体お
よび展開溶媒を用いた。また、実施例１，３，６
および７の標題化合物のNMRのアサインは、式
〔３〕に記載の位置番号に基づいて行つた。
フイー（TLC）は特記しない限り、次の担体お
よび展開溶媒を用いた。また、実施例１，３，６
および７の標題化合物のNMRのアサインは、式
〔３〕に記載の位置番号に基づいて行つた。
担体；シリカゲル（メルク社製Art5715）
展開溶媒；
ａ：酢酸ブチル−酢酸−アセトン−水（10：６：
３：４） ｂ：クロロホルム−メタノール（10：１） ｃ：クロロホルム−メタノール（５：１） 参考例 １ ２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシルマロ
ンアミド AICAリボシド1548mg（6mM）を0.02N−塩酸
500mlに溶かし、アルゴンガス気流下、高圧水銀
灯（400W）を15時間照射した。反応液にイオン
交換樹脂Dowex／（OH-型）を加えて中和し、
さらにDowex／（OH-型）を追加して過した。
液を減圧乾固して黄色非結晶固体の２−アミノ
−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシルマロンアミドを得
た。
３：４） ｂ：クロロホルム−メタノール（10：１） ｃ：クロロホルム−メタノール（５：１） 参考例 １ ２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシルマロ
ンアミド AICAリボシド1548mg（6mM）を0.02N−塩酸
500mlに溶かし、アルゴンガス気流下、高圧水銀
灯（400W）を15時間照射した。反応液にイオン
交換樹脂Dowex／（OH-型）を加えて中和し、
さらにDowex／（OH-型）を追加して過した。
液を減圧乾固して黄色非結晶固体の２−アミノ
−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシルマロンアミドを得
た。
NMR（DMSO−d6−D2O）δTMS ppn；3.5〜3.9（m.，
6H）、5.20（d.，1H，Ｈ−1′） IR；νKBr CO 1710cm-1 TLC；Rfa＝0.13 実施例 １ ブレデイニンの製造 実施例１で得た２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボ
フラノシルマロンアミドを40℃５時間真空乾燥し
た後、ジメチルホルムアミド20mlおよびオルトギ
酸エチル0.4mlと共に133℃で７分間加熱撹拌し
た。反応液をイオン変換樹脂IRA−411（OH-型）
のカラム（２×15cm）にチヤージし、水500mlで
洗浄した後、２％酢酸水200mlで溶出した。各フ
ラクシヨンをTLCで追跡し、Rfa＝0.30付近の区
分を集め、減圧濃縮した。残渣を酢酸ブチル−酢
酸−アセトン−水（10：６：３：４）で展開する
分取シリカゲル（メルク社製、Art5717、20×20
cm）薄層クロマトグラフイーを行つた。Rfa＝
0.30付近のスポツトを有する部分をかき集め、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸（６：12：１）で
溶出した。溶出液を減圧濃縮して粘稠な油状物を
得た。これを少量の水に溶かし、Dowex50W
（H+型）のカラム（２×15cm）にチヤージし、水
で溶出してブレデイニンを含むフラクシヨンを集
めて減圧乾固した。残渣を水−イソプロパノール
から結晶化された後、90℃で真空乾燥してブレデ
イニン174mg（収率11.2％）を得た。
6H）、5.20（d.，1H，Ｈ−1′） IR；νKBr CO 1710cm-1 TLC；Rfa＝0.13 実施例 １ ブレデイニンの製造 実施例１で得た２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボ
フラノシルマロンアミドを40℃５時間真空乾燥し
た後、ジメチルホルムアミド20mlおよびオルトギ
酸エチル0.4mlと共に133℃で７分間加熱撹拌し
た。反応液をイオン変換樹脂IRA−411（OH-型）
のカラム（２×15cm）にチヤージし、水500mlで
洗浄した後、２％酢酸水200mlで溶出した。各フ
ラクシヨンをTLCで追跡し、Rfa＝0.30付近の区
分を集め、減圧濃縮した。残渣を酢酸ブチル−酢
酸−アセトン−水（10：６：３：４）で展開する
分取シリカゲル（メルク社製、Art5717、20×20
cm）薄層クロマトグラフイーを行つた。Rfa＝
0.30付近のスポツトを有する部分をかき集め、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸（６：12：１）で
溶出した。溶出液を減圧濃縮して粘稠な油状物を
得た。これを少量の水に溶かし、Dowex50W
（H+型）のカラム（２×15cm）にチヤージし、水
で溶出してブレデイニンを含むフラクシヨンを集
めて減圧乾固した。残渣を水−イソプロパノール
から結晶化された後、90℃で真空乾燥してブレデ
イニン174mg（収率11.2％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δDSS ppn；3.4〜3.7（m.，2H，
Ｈ−5′）、3.8〜4.0（m.，1H，Ｈ−4′）、4.10（t.，
1H，Ｈ−3′）、4.39（t.，1H，Ｈ−2′）、4.4〜6.2
（br.，3H，OH）、6.76、7.02（各br.，2H，
CONH2）8.30（s.，1H，Ｈ−２） UV：λH2O nax277nm，244nm 生物活性および他の器機分析データは天然のブ
レデイニンと完全に一致した。
Ｈ−5′）、3.8〜4.0（m.，1H，Ｈ−4′）、4.10（t.，
1H，Ｈ−3′）、4.39（t.，1H，Ｈ−2′）、4.4〜6.2
（br.，3H，OH）、6.76、7.02（各br.，2H，
CONH2）8.30（s.，1H，Ｈ−２） UV：λH2O nax277nm，244nm 生物活性および他の器機分析データは天然のブ
レデイニンと完全に一致した。
参考例 ２
2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルAICAリボシ
ド AICAリボシド2.58ｇ（10mM）をピリジン50
mlに懸濁し、これに氷冷下無水酢酸5.0mlを加え
た後、室温で２時間撹拌した。反応液を氷水中に
注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル（和光純薬社製、ワコーゲ
ルＣ−200）のカラムにチヤージし、メタノール
−クロロホルム（１：20）で溶出するクロマトグ
ラフイーを行つた。Rfb＝0.5付近のフラクシヨン
を集め、減圧乾固してあめ状の2′，3′，5′−トリ
−Ｏ−アセチルAICAリボシド3.21ｇ（収率85％）
を得た。
ド AICAリボシド2.58ｇ（10mM）をピリジン50
mlに懸濁し、これに氷冷下無水酢酸5.0mlを加え
た後、室温で２時間撹拌した。反応液を氷水中に
注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル（和光純薬社製、ワコーゲ
ルＣ−200）のカラムにチヤージし、メタノール
−クロロホルム（１：20）で溶出するクロマトグ
ラフイーを行つた。Rfb＝0.5付近のフラクシヨン
を集め、減圧乾固してあめ状の2′，3′，5′−トリ
−Ｏ−アセチルAICAリボシド3.21ｇ（収率85％）
を得た。
NMR（CDCl3，D2O）δTMS ppn；2.13（9H，
3XCH3CO）、4.38（m.，3H，Ｈ−4′，Ｈ−5′）、
5.32（m.，1H，Ｈ−3′）、5.48（ｄ，d.，1H，Ｈ−
2′）、5.67（ｄ，1H，Ｈ−1′）、7.12（s.，1H，Ｈ−
２） 参考例 ３ ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミ
ド 2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルAICAリボシ
ド2.6ｇを0.02N塩酸500mlに溶かし、アルゴン気
流下、高圧水銀灯（400W）を15時間照射した。
反応後にDowex1（OH-型）を加えて中和し、
過した後、液を減圧濃縮した。残渣をクロロホ
ルムで抽出し、抽出液をワツトマン１−PS濾紙
に通した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
（メルク社製Art9385）のカラム（３×15cm）に
チヤージし、クロロホルム−メタノール（17：
１）で溶出するフラツシユクロマトグラフイーを
行つた。Rfb＝0.33付近のフラクシヨンを集め、
減圧乾固して２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マ
ロンアミドを非結晶固体として得た。収量802mg
（収率32％） このものは、NMRにより２種類の光学異性体
からなることが確められ、メタノールで処理する
ことにより、一方のエピマーが結晶として得られ
た。収量459mg 融点：122〜124℃ 〔α〕24 D−39.8（Ｃ＝0.5，クロロホルム） NMR（CDCl3C−D2O）δTMS ppn；2.09（s.，6H，
2XCH3CO）、2.15（s.，3H，CH3CO）、4.06（s.，
1H，Ｈ−３）、4.24（m.，3H，Ｈ−4′，Ｈ−5′）、
5.36〜5.12（m.，2H，Ｈ−2′，Ｈ−3′）、5.67（d.，
1H，Ｈ−1′，J1′，2′＝５Hz） 元素分析〔C14H21N3O9として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 44.80 5.64 11.20 実測値 44.77 5.68 11.14 上記の結晶母液を減圧濃縮すると他のエピマー
を主成分とする非結晶固体を得た。
3XCH3CO）、4.38（m.，3H，Ｈ−4′，Ｈ−5′）、
5.32（m.，1H，Ｈ−3′）、5.48（ｄ，d.，1H，Ｈ−
2′）、5.67（ｄ，1H，Ｈ−1′）、7.12（s.，1H，Ｈ−
２） 参考例 ３ ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミ
ド 2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルAICAリボシ
ド2.6ｇを0.02N塩酸500mlに溶かし、アルゴン気
流下、高圧水銀灯（400W）を15時間照射した。
反応後にDowex1（OH-型）を加えて中和し、
過した後、液を減圧濃縮した。残渣をクロロホ
ルムで抽出し、抽出液をワツトマン１−PS濾紙
に通した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
（メルク社製Art9385）のカラム（３×15cm）に
チヤージし、クロロホルム−メタノール（17：
１）で溶出するフラツシユクロマトグラフイーを
行つた。Rfb＝0.33付近のフラクシヨンを集め、
減圧乾固して２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マ
ロンアミドを非結晶固体として得た。収量802mg
（収率32％） このものは、NMRにより２種類の光学異性体
からなることが確められ、メタノールで処理する
ことにより、一方のエピマーが結晶として得られ
た。収量459mg 融点：122〜124℃ 〔α〕24 D−39.8（Ｃ＝0.5，クロロホルム） NMR（CDCl3C−D2O）δTMS ppn；2.09（s.，6H，
2XCH3CO）、2.15（s.，3H，CH3CO）、4.06（s.，
1H，Ｈ−３）、4.24（m.，3H，Ｈ−4′，Ｈ−5′）、
5.36〜5.12（m.，2H，Ｈ−2′，Ｈ−3′）、5.67（d.，
1H，Ｈ−1′，J1′，2′＝５Hz） 元素分析〔C14H21N3O9として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 44.80 5.64 11.20 実測値 44.77 5.68 11.14 上記の結晶母液を減圧濃縮すると他のエピマー
を主成分とする非結晶固体を得た。
NMR（CDCl3−D2O）δTMS ppn；2.09（s.，6H、
2XCH3CO）、2.14（s.，3H，CH3CO）、4.24（m.，
4H，Ｈ−３，Ｈ−4′，Ｈ−5′）、5.28（m.，2H，
Ｈ−2′，Ｈ−3′）、5.62（ｄ 1H，Ｈ−1′，J1′2′
＝
３Hz） 実施例 ２ 2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルブレデイニン ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド
（２種のエピマーの混合物）960mgをDMF25mlに
溶かし、これにオルトギ酸エチル0.554ml（1.3当
量）を加え、110℃で20分間撹拌した。反応後、
反応液を減圧下にDMFを留去し、残渣をシリカ
ゲル（メルク社製Art9385）のカラム（３×15
cm）にチヤージし、クロロホルム−メタノール
（10：１）で溶出するフラツシユクロマトグラフ
イーを行つた。Rfc＝0.28付近のフラクシヨンを
集め、減圧乾固した。残渣をメタノールで処理し
て結晶化し、2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルブ
レデイニン736mg（収率74.1％）を得た。
2XCH3CO）、2.14（s.，3H，CH3CO）、4.24（m.，
4H，Ｈ−３，Ｈ−4′，Ｈ−5′）、5.28（m.，2H，
Ｈ−2′，Ｈ−3′）、5.62（ｄ 1H，Ｈ−1′，J1′2′
＝
３Hz） 実施例 ２ 2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルブレデイニン ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド
（２種のエピマーの混合物）960mgをDMF25mlに
溶かし、これにオルトギ酸エチル0.554ml（1.3当
量）を加え、110℃で20分間撹拌した。反応後、
反応液を減圧下にDMFを留去し、残渣をシリカ
ゲル（メルク社製Art9385）のカラム（３×15
cm）にチヤージし、クロロホルム−メタノール
（10：１）で溶出するフラツシユクロマトグラフ
イーを行つた。Rfc＝0.28付近のフラクシヨンを
集め、減圧乾固した。残渣をメタノールで処理し
て結晶化し、2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルブ
レデイニン736mg（収率74.1％）を得た。
NMR（CDCl3−CD3OD）δTMS ppn；2.13（s.，9H，
3XCH3CO）、4.38（m.，3H Ｈ−4′，Ｈ−5′）、
5.44（d.d.，1H，Ｈ−3′）、5.64（d.d.，1H，Ｈ−
2′）、5.92（d.，1H，Ｈ−1′）、7.90（s.，1H，Ｈ−
２） UV：λMeOH nax244nm，282nm λMeOH,H+ nax243nm，286nm λMeOH,OH- nax276nm MS（CI）；386（MH+） 元素分析〔C15H19N3O9として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 46.76 4.97 10.90 実測値 47.05 5.09 10.90 実施例 ３ ブレデイニンの製造 実施例４で得た2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチ
ルブレデイニン510mgをメタノール20mlに懸濁し、
寒剤で冷却下撹拌しながら乾燥アンモニアガスを
20分間通じた。次いで密栓し、室温で５時間半撹
拌した後、反応液を減圧乾固した。残渣を熱メタ
ノールに溶かし、プロパノールを加えて減圧下濃
縮して行くと、ブレデイニンが結晶として析出し
て来るので、取し、90℃で真空乾燥してブレデ
イニン283mg（収率83％）を得た。
3XCH3CO）、4.38（m.，3H Ｈ−4′，Ｈ−5′）、
5.44（d.d.，1H，Ｈ−3′）、5.64（d.d.，1H，Ｈ−
2′）、5.92（d.，1H，Ｈ−1′）、7.90（s.，1H，Ｈ−
２） UV：λMeOH nax244nm，282nm λMeOH,H+ nax243nm，286nm λMeOH,OH- nax276nm MS（CI）；386（MH+） 元素分析〔C15H19N3O9として〕 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 46.76 4.97 10.90 実測値 47.05 5.09 10.90 実施例 ３ ブレデイニンの製造 実施例４で得た2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチ
ルブレデイニン510mgをメタノール20mlに懸濁し、
寒剤で冷却下撹拌しながら乾燥アンモニアガスを
20分間通じた。次いで密栓し、室温で５時間半撹
拌した後、反応液を減圧乾固した。残渣を熱メタ
ノールに溶かし、プロパノールを加えて減圧下濃
縮して行くと、ブレデイニンが結晶として析出し
て来るので、取し、90℃で真空乾燥してブレデ
イニン283mg（収率83％）を得た。
このものは、実施例２で得たブレデイニンと同
一であつた。
一であつた。
参考例 ４
２−アミノ−Ｎ−（１−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）マロンアミド ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド
（２種類のエピマーの混合物）375mgをメタノール
10mlに溶かし、氷冷下撹拌しながら乾燥アンモニ
アガスを飽和させた。次いで密栓し、室温で一夜
撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣を少量の水
に溶かし、これをDowex1（H+型）にチヤージし
た後、充分水で洗浄した。次いで0.1Nアンモニ
ア水で溶出し、Rfa＝0.13付近のフラクシヨンを
集めて減圧乾固して非結晶固体の２−アミノ−Ｎ
−β−Ｄ−リボフラノシルマロンアミド208mg
（収率84％）を得た。
ル）マロンアミド ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド
（２種類のエピマーの混合物）375mgをメタノール
10mlに溶かし、氷冷下撹拌しながら乾燥アンモニ
アガスを飽和させた。次いで密栓し、室温で一夜
撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣を少量の水
に溶かし、これをDowex1（H+型）にチヤージし
た後、充分水で洗浄した。次いで0.1Nアンモニ
ア水で溶出し、Rfa＝0.13付近のフラクシヨンを
集めて減圧乾固して非結晶固体の２−アミノ−Ｎ
−β−Ｄ−リボフラノシルマロンアミド208mg
（収率84％）を得た。
NMR（DMSO−d6−D2O）δTMS ppn；3.5〜3.9（m.，
6H）、5.20（d.，1H，Ｈ−1′） IR；νKBr1 CO1710cm-1 TLC；Rfa＝0.13 参考例 ５ ２−アミノ−Ｎ−（２，３−Ｏ−イソプロピリ
デン−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド 2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−AICAリボシ
ド298mgを0.05N酢酸500mlに溶かし、アルゴン気
流下高圧水銀灯（400W、パイレツクス・フイル
ター付）を20時間照射した。反応液を1N水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。残渣
をできるだけ少量の50％含水メタノールに溶か
し、これにシリカゲル（ワコーデルＣ−200）６
ｇを加え、混合し、減圧下乾固した後、カラムに
充填した。クロロホルム−メタノール（20：１〜
15：１）で溶出するカラムクロマトグラフイーを
行つた。Rfc＝0.33付近のフラクシヨンを集め、
減圧乾固してあめ状の目的物を得た。
6H）、5.20（d.，1H，Ｈ−1′） IR；νKBr1 CO1710cm-1 TLC；Rfa＝0.13 参考例 ５ ２−アミノ−Ｎ−（２，３−Ｏ−イソプロピリ
デン−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド 2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−AICAリボシ
ド298mgを0.05N酢酸500mlに溶かし、アルゴン気
流下高圧水銀灯（400W、パイレツクス・フイル
ター付）を20時間照射した。反応液を1N水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。残渣
をできるだけ少量の50％含水メタノールに溶か
し、これにシリカゲル（ワコーデルＣ−200）６
ｇを加え、混合し、減圧下乾固した後、カラムに
充填した。クロロホルム−メタノール（20：１〜
15：１）で溶出するカラムクロマトグラフイーを
行つた。Rfc＝0.33付近のフラクシヨンを集め、
減圧乾固してあめ状の目的物を得た。
収量；33mg（収率11.4％）
TLC；Rfc＝0.33
Mass（CI、イソブタン）；290（MH+）
NMR（CDCl3）δppm；3.75（br，2H，Ｈ−5′）、
4.09、412（各s.，1H，Ｈ−３）、4.28（br.s.，1H，
Ｈ−4′）、4.65（d.，1H，Ｈ−3′）、5.71（br.s.，
1H，Ｈ−1′）、7.75（br，2H，NH2）、8.40（br.，
2H，NH2）、8.7（br.，1H，Ｎ−Ｈ）。
4.09、412（各s.，1H，Ｈ−３）、4.28（br.s.，1H，
Ｈ−4′）、4.65（d.，1H，Ｈ−3′）、5.71（br.s.，
1H，Ｈ−1′）、7.75（br，2H，NH2）、8.40（br.，
2H，NH2）、8.7（br.，1H，Ｎ−Ｈ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1およびR2は各々水素原子または水
酸基の保護基、R3は水素原子または水酸基の保
護基を示す）で表されるAICAリボシドを酸性条
件下光照射して式 （式中、R1，R2およびR3は前記と同じ意味を
有する）で表される化合物を得、該化合物をイミ
ダゾール閉環し、2′位、3′位および（または）
5′位の水酸基が保護基で保護されている場合に
は、その保護基を脱離することを特徴とするブレ
デイニンの製造法。 ２ 保護基がアセチルまたはベンゾイル基である
特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ イミダゾール閉環を非プロトン性極性溶媒中
ギ酸またはオルトギ酸エステルと加熱することに
より行う特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57194883A JPS5984900A (ja) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | ブレディニンの新規な化学的製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57194883A JPS5984900A (ja) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | ブレディニンの新規な化学的製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1343715A Division JPH0341084A (ja) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | ２―アミノ―Ｎ―β―Ｄ―リボフラノシルマロンアミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5984900A JPS5984900A (ja) | 1984-05-16 |
| JPH034080B2 true JPH034080B2 (ja) | 1991-01-22 |
Family
ID=16331901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57194883A Granted JPS5984900A (ja) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | ブレディニンの新規な化学的製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5984900A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015111627A1 (ja) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | 味の素株式会社 | 糖アミノ酸およびその用途 |
-
1982
- 1982-11-05 JP JP57194883A patent/JPS5984900A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5984900A (ja) | 1984-05-16 |
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