JPH0341027A - 〔３‐（ｃ↓１↓６〜ｃ↓１↓８）アルカンスルフィニル―及びスルホニル‐２‐メトキシメチル―プロピル〕‐（２‐トリメチルアンモニオ―エチル）ホスフェート、その製造方法及びその化合物を含有する医薬 - Google Patents
〔３‐（ｃ↓１↓６〜ｃ↓１↓８）アルカンスルフィニル―及びスルホニル‐２‐メトキシメチル―プロピル〕‐（２‐トリメチルアンモニオ―エチル）ホスフェート、その製造方法及びその化合物を含有する医薬Info
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- JPH0341027A JPH0341027A JP2051584A JP5158490A JPH0341027A JP H0341027 A JPH0341027 A JP H0341027A JP 2051584 A JP2051584 A JP 2051584A JP 5158490 A JP5158490 A JP 5158490A JP H0341027 A JPH0341027 A JP H0341027A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、（３−（Ｃ１ｈ−ＣＩ ８）アルカンスルフ
ィニル−及びスルホニル−２−メトキシメチル−プロピ
ル）−（２−トリメチルアンモニオ−エチル）ホスフェ
ート、その薬理的に許容される塩及び該化合物を含有す
る医薬に関する。
ィニル−及びスルホニル−２−メトキシメチル−プロピ
ル）−（２−トリメチルアンモニオ−エチル）ホスフェ
ート、その薬理的に許容される塩及び該化合物を含有す
る医薬に関する。
３位がアルキルメルカプト−、アルキルスルフィニル−
１及びアルキルスルホニル残基で置換されているプロピ
ル−（トリアルキルアンモニオ−アルキル）ホスフェー
トは、ＥＰ （欧州特許）０５０３２７の対象である。
１及びアルキルスルホニル残基で置換されているプロピ
ル−（トリアルキルアンモニオ−アルキル）ホスフェー
トは、ＥＰ （欧州特許）０５０３２７の対象である。
とくに３位に、アルキルメルカプト基を有する、例えば
、優れた抗腫瘍性を有する（３−ヘキサデシルメルカプ
ト−２−メトキシメチル−プロビル）−（２−トリメチ
ルアンモニオ−エチル）ホスフェート（イルモフオシン
Ｉ１ｍｏｆｏｓｉｎｅ）が記載されている。
、優れた抗腫瘍性を有する（３−ヘキサデシルメルカプ
ト−２−メトキシメチル−プロビル）−（２−トリメチ
ルアンモニオ−エチル）ホスフェート（イルモフオシン
Ｉ１ｍｏｆｏｓｉｎｅ）が記載されている。
ここで、ＥＰＯ５０３２７に記載されていないが、上位
概念クレームに含まれる、スルフィニル−及びスルホニ
ル化合物及び相応するヘプタデシル−及びオクタデシル
誘導体が、とくに（３−ヘキサデカンスルホニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモ
ニオ−エチル）ホスフェート及び（２−メトキシメチル
−３−オクタデカンスルホニル−プロピル）−（２−）
リメチルアンモニオーエチル）−ホスフェートの両化合
物が、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）において、驚くべきこ
とに、イルモフオシンが有する効果より優れた効果を有
するということを見い出した。
概念クレームに含まれる、スルフィニル−及びスルホニ
ル化合物及び相応するヘプタデシル−及びオクタデシル
誘導体が、とくに（３−ヘキサデカンスルホニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモ
ニオ−エチル）ホスフェート及び（２−メトキシメチル
−３−オクタデカンスルホニル−プロピル）−（２−）
リメチルアンモニオーエチル）−ホスフェートの両化合
物が、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）において、驚くべきこ
とに、イルモフオシンが有する効果より優れた効果を有
するということを見い出した。
従って、本発明の対象は次の一般式（１）の化合物、そ
の立体異性体及びその薬理的に許容される塩である。
の立体異性体及びその薬理的に許容される塩である。
ＣＨｚ−Ｓ（０）−−Ｒ
（ここで、ｎ−１又は２で、Ｒは炭素原子数１６〜１８
の直鎖飽和アルキル基を意味する。）ここで望ましくは
、−形式（Ｉ）の化合物はｎ＝１又は２で、Ｒがヘキサ
デシル−もしくは、オクタデシル残基を意味するもので
ある。
の直鎖飽和アルキル基を意味する。）ここで望ましくは
、−形式（Ｉ）の化合物はｎ＝１又は２で、Ｒがヘキサ
デシル−もしくは、オクタデシル残基を意味するもので
ある。
とくに望ましくは、３−ヘキサデカンスルホニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモ
ニオ−エチル）ホスフェート及び（２−メトキシメチル
−３−オクタデカンスルホニル−プロピル）−（２−ト
リメチルアンモニオ−エチル）ホスフェートである。
メトキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモ
ニオ−エチル）ホスフェート及び（２−メトキシメチル
−３−オクタデカンスルホニル−プロピル）−（２−ト
リメチルアンモニオ−エチル）ホスフェートである。
さらに、本発明の対象は、一般式（Ｉ）の例えば、不斉
炭素原子又は、スルホキシド基に基づく全ての立体異性
体化合物である。
炭素原子又は、スルホキシド基に基づく全ての立体異性
体化合物である。
一般式（１）の化合物は、それ自体公知の方法で製造す
ることができ、望ましくは、以下の方法で製造する。
ることができ、望ましくは、以下の方法で製造する。
Ｉ）ラセミ体又はエナンチオマー（Ｅｎａｎｔｉｏ僧ｅ
ｒ）として存在することのできる一般式（Ｕ）の化合物
ＣＨ，−３−Ｒ 目 Ｃｌ−Ｃ１ｈ−ＯＣＨｓ （ここでＲは、上記の通りのものを意味する。）を酸化
剤と反応させるか、 ■）ラセミ体又はエナンチオマーとして存在することが
できる一般式（Ｉ［［）の化合物ＣＨ，−０Ｈ （ここでｎ及びＲは、上記の通りのものを意味する。）
を、 ａ） 一般式 （） （ここでＸは塩素を、Ｙは臭素を、又はＸとＹとが一緒
になって酸素を意味する） と酸結合剤の存在下で（ｉｎ Ｇｅｇｅｎｉｖａｒｔ
ｅｉｎｅｓ ５ａｕｒ−ｅｂｉｎｄｅｎｄｅｎ Ｍｉｔ
ｔｅｌｓ）反応させ、反応生成物をトリメチルアミンで
処理し、このさい、Ｘが塩素の場合は、アミノ化の前に
選択的加水分解を先に行っておくか、又は ｂ）−形式（Ｖ）の化合物 Ｃ１ｈ−Ｓ（０）、Ｒ （ここでｎとＲは上記の通りのものを意味し、旧よ、ヒ
ドロキシ、塩素、臭素又はアルキルメルカプトを意味す
る。） とし、これを−形式（Ｖｌ）の化合物 ＨＯ−ＣＨｚＣＨｚ−Ｔ （Ｖｌ）（
ここで、↑は塩素、臭素又は、Ｎ（ＣＨ３）＊” Ｈａ
Ｉ！。
ｒ）として存在することのできる一般式（Ｕ）の化合物
ＣＨ，−３−Ｒ 目 Ｃｌ−Ｃ１ｈ−ＯＣＨｓ （ここでＲは、上記の通りのものを意味する。）を酸化
剤と反応させるか、 ■）ラセミ体又はエナンチオマーとして存在することが
できる一般式（Ｉ［［）の化合物ＣＨ，−０Ｈ （ここでｎ及びＲは、上記の通りのものを意味する。）
を、 ａ） 一般式 （） （ここでＸは塩素を、Ｙは臭素を、又はＸとＹとが一緒
になって酸素を意味する） と酸結合剤の存在下で（ｉｎ Ｇｅｇｅｎｉｖａｒｔ
ｅｉｎｅｓ ５ａｕｒ−ｅｂｉｎｄｅｎｄｅｎ Ｍｉｔ
ｔｅｌｓ）反応させ、反応生成物をトリメチルアミンで
処理し、このさい、Ｘが塩素の場合は、アミノ化の前に
選択的加水分解を先に行っておくか、又は ｂ）−形式（Ｖ）の化合物 Ｃ１ｈ−Ｓ（０）、Ｒ （ここでｎとＲは上記の通りのものを意味し、旧よ、ヒ
ドロキシ、塩素、臭素又はアルキルメルカプトを意味す
る。） とし、これを−形式（Ｖｌ）の化合物 ＨＯ−ＣＨｚＣＨｚ−Ｔ （Ｖｌ）（
ここで、↑は塩素、臭素又は、Ｎ（ＣＨ３）＊” Ｈａ
Ｉ！。
を意味し、この場合Ｈａｌ−は、塩素、臭素又はヨウ素
である。） と反応させ、Ｔが塩素又は臭素のときは、生成される中
間体を引き続き、トリメチルアミンと反応させて、４級
化するか、あるいは、 Ｃ）−形式（■）の化合物 門 （ここで、ＨとＴは、上記の通りのものを意味する。） と酸形成剤又は水形威剤の存在下で反応させ、所望によ
りこれをその分子内塩とする。
である。） と反応させ、Ｔが塩素又は臭素のときは、生成される中
間体を引き続き、トリメチルアミンと反応させて、４級
化するか、あるいは、 Ｃ）−形式（■）の化合物 門 （ここで、ＨとＴは、上記の通りのものを意味する。） と酸形成剤又は水形威剤の存在下で反応させ、所望によ
りこれをその分子内塩とする。
方法Ｉにおいて、酸化剤として望ましくは、氷酢酸中の
３０％の過酸化水素が用いられる。等分子量を用いると
スルホキシドを得るが、酸化剤に対し、３〜５倍過剰の
量を使用すると相応するスルホンに達する。
３０％の過酸化水素が用いられる。等分子量を用いると
スルホキシドを得るが、酸化剤に対し、３〜５倍過剰の
量を使用すると相応するスルホンに達する。
しかし、酸化のため、またｍ−クロル過安息香酸のよう
な非常に良い有機過酸化物を使用することもできる。こ
の場合、塩化メチレンのような不活性溶剤を用いること
もできる。反応温度は０〜５０°Ｃ１望ましくは２０℃
で行う。
な非常に良い有機過酸化物を使用することもできる。こ
の場合、塩化メチレンのような不活性溶剤を用いること
もできる。反応温度は０〜５０°Ｃ１望ましくは２０℃
で行う。
出発物質として使用する一般式（Ｉ［）のチオエーテル
はＥＰＯ５０３２７に記載され、またそこで記載された
方法に従って製造することができる。
はＥＰＯ５０３２７に記載され、またそこで記載された
方法に従って製造することができる。
方法■で記載した方法は、同様にＥＰＯ５０３２７に記
載されている。ここで用いられる一般式（ＩＩＩ）のス
ルホキシド又はスルホンは、方法Ｉに記載した方法と同
様の方法で相応するチオエーテルからの酸化によって得
ることができ、この場合のチオエーテルも同様にＥＰＯ
５０３２１に記載され、また、そこに記載された方法に
従って製造できる。
載されている。ここで用いられる一般式（ＩＩＩ）のス
ルホキシド又はスルホンは、方法Ｉに記載した方法と同
様の方法で相応するチオエーテルからの酸化によって得
ることができ、この場合のチオエーテルも同様にＥＰＯ
５０３２１に記載され、また、そこに記載された方法に
従って製造できる。
エナンチオマー化合物の台底に必要な一般式（Ｉ［［）
の光学活性中間段階は、例えば、次の方法により製造す
ることができる。ラセミ体として存在する一般式（Ｉ［
［）のアルコールは光学的活性助剤によって一対のジア
ステレオマーに変換され、このジアステレオマーは、カ
ラムクロマトグラフィー法で分割され、そしてそこから
助剤の分離によって一般式（１）のエナンシオマーのア
ルコールが得られる。例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−２−フ
ェニルプロピオン酸又は（Ｓ）−カンファン酸のような
光学的に活性な酸を助剤として一般式（ｍ）のアルコー
ルによってエステル化することができる。ジアステレオ
マーの分離後、エステルは酸となり、またさらにケン化
される。二般式（Ｉ）の化合物のを或のための前段階と
して用いられるチオエーテルアルコールの分離に対して
も同様の方法が用いられる。このように分離されたチオ
エーテルアルコールは、方法Ｈに記載された方法と同様
の方法で、方法■の出発物質として使用される一般式（
ＩＩ）の光学活性化合物に変換され得る。
の光学活性中間段階は、例えば、次の方法により製造す
ることができる。ラセミ体として存在する一般式（Ｉ［
［）のアルコールは光学的活性助剤によって一対のジア
ステレオマーに変換され、このジアステレオマーは、カ
ラムクロマトグラフィー法で分割され、そしてそこから
助剤の分離によって一般式（１）のエナンシオマーのア
ルコールが得られる。例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−２−フ
ェニルプロピオン酸又は（Ｓ）−カンファン酸のような
光学的に活性な酸を助剤として一般式（ｍ）のアルコー
ルによってエステル化することができる。ジアステレオ
マーの分離後、エステルは酸となり、またさらにケン化
される。二般式（Ｉ）の化合物のを或のための前段階と
して用いられるチオエーテルアルコールの分離に対して
も同様の方法が用いられる。このように分離されたチオ
エーテルアルコールは、方法Ｈに記載された方法と同様
の方法で、方法■の出発物質として使用される一般式（
ＩＩ）の光学活性化合物に変換され得る。
薬理学的に許容される塩は、通常の方法、例えば一般式
（Ｉ）の化合物を、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、
マロン酸、マレイン酸、コハク酸のような毒性のない無
機又は有機酸で中和することにより得ることができる。
（Ｉ）の化合物を、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、
マロン酸、マレイン酸、コハク酸のような毒性のない無
機又は有機酸で中和することにより得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の新規物質及びその塩は液状又は
固体状で腸管内外に適用される。そのさい、例えば錠剤
、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液、懸濁液等、通常
の全ての形態がとられる。
固体状で腸管内外に適用される。そのさい、例えば錠剤
、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液、懸濁液等、通常
の全ての形態がとられる。
注射用溶媒としては、望ましくは水が用いられ、注射溶
液に通常添加される安定剤、溶解剤及び緩衝剤等の添加
剤を含む。このような添加剤は例えば酒石酸緩衝剤、ク
エン酸緩衝剤、エタノール、錯塩形成剤（例えばエチレ
ンシアミンチルトラ酢酸及びその毒性のない塩）及び粘
度調整のための高分子重合体（例えば液状ポリエチレン
オキサイド）である。
液に通常添加される安定剤、溶解剤及び緩衝剤等の添加
剤を含む。このような添加剤は例えば酒石酸緩衝剤、ク
エン酸緩衝剤、エタノール、錯塩形成剤（例えばエチレ
ンシアミンチルトラ酢酸及びその毒性のない塩）及び粘
度調整のための高分子重合体（例えば液状ポリエチレン
オキサイド）である。
注射溶液のための液状担体物質は、無菌でなければなら
ず、望ましくはアンプルに封入されなければならない。
ず、望ましくはアンプルに封入されなければならない。
固体状担体物質は例えば、でん粉、乳糖、マンニット、
メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量の
脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動植物脂肪
及び固体状高分子重合体（例えば、ポリエチレングリコ
ール）である。経口用に適した製剤には、所望により、
味覚剤、甘味剤を含ませることもできる。
メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量の
脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動植物脂肪
及び固体状高分子重合体（例えば、ポリエチレングリコ
ール）である。経口用に適した製剤には、所望により、
味覚剤、甘味剤を含ませることもできる。
投与量は適用方法、種（Ｓｐｅｚｉｅｓ）、年令及び／
又は個人の状態等の各種要因により異なる。通常、−日
当りの投与量は、体重眩当り約０．０５〜１００■であ
る。
又は個人の状態等の各種要因により異なる。通常、−日
当りの投与量は、体重眩当り約０．０５〜１００■であ
る。
この物質の作用は、マウスのメチルコラントレン誘導フ
ィブロスアルコン（Ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｈｒｅ
ｎ−４ｎｄｕｚｉｅｒｔｅｒ Ｆｉｂｒｏｓａｒｋｏｍ
）の生体モデルにおいて試験された。
ィブロスアルコン（Ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｈｒｅ
ｎ−４ｎｄｕｚｉｅｒｔｅｒ Ｆｉｂｒｏｓａｒｋｏｍ
）の生体モデルにおいて試験された。
基１０＆果
メスのＣＢ、ＦＩ−マウスに初日（第０日）にｌＸｌ０
’Ｍｅｔｈ−Ａ−細胞をｉ、ｃ、注射した。治療は、１
日後〜２１日まで毎日２．５．１０及び４０ｍｇ／ｋｇ
ｐ、ｏ、投与して続けた。グループ毎の動物の数は１
０．パラメータとして次のことを定めた。
’Ｍｅｔｈ−Ａ−細胞をｉ、ｃ、注射した。治療は、１
日後〜２１日まで毎日２．５．１０及び４０ｍｇ／ｋｇ
ｐ、ｏ、投与して続けた。グループ毎の動物の数は１
０．パラメータとして次のことを定めた。
１）腫瘍細胞接種後の７．１４．２１及び２８日目の腫
瘍の大きさ（Ｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅｎ）２）２８日目
の腫瘍の重さ 比較物質として硫黄で酸化されない化合物、ＥＰ０５０
３２７の（３−ヘキサデシルメルカプト−２−メトキシ
メチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモニオーエ
チル）ホスフェート （イルモフオシン）及び化合物（
３−オクタデシルオキシ−２−メトキシ−プロピル）
（−２−トリメチルアンモニオ−エチル）ホスフェート
（ＥＴ−１８−ＯＣＨ３）が選ばれ、ポジティブコント
ロールとしてシクロホスファミドが同時に実施された（
第１図及び第２図参照）。
瘍の大きさ（Ｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅｎ）２）２８日目
の腫瘍の重さ 比較物質として硫黄で酸化されない化合物、ＥＰ０５０
３２７の（３−ヘキサデシルメルカプト−２−メトキシ
メチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモニオーエ
チル）ホスフェート （イルモフオシン）及び化合物（
３−オクタデシルオキシ−２−メトキシ−プロピル）
（−２−トリメチルアンモニオ−エチル）ホスフェート
（ＥＴ−１８−ＯＣＨ３）が選ばれ、ポジティブコント
ロールとしてシクロホスファミドが同時に実施された（
第１図及び第２図参照）。
腫瘍の大きさを観察すると、８Ｍ２ （・（３−へキサ
デカンスルホニル−２−メトキシメチル−プロピル）（
２−トリメチルアンモニオ−エチル）ホスフェート）
２．５■がイルモフォシン１０■と同一の効果を示して
いる。２８日目の腫瘍重量も同一の結果を示している。
デカンスルホニル−２−メトキシメチル−プロピル）（
２−トリメチルアンモニオ−エチル）ホスフェート）
２．５■がイルモフォシン１０■と同一の効果を示して
いる。２８日目の腫瘍重量も同一の結果を示している。
８Ｍ２はイルモフォシンよりも明らかにより有効である
。
。
氷酢酸７０ｄ中の（３−ヘキシデシルメルカプト２メト
キシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモニオ
ーエチル）ホスフェート７．５６ ｇ （１４ｍモル）
に、３０％過酸化水素４．２１ｎ１（４２ｍモル）を加
え、室温で撹拌する。２４時間後、もう−度過酸化水素
１．４−を加え、合計７２時間撹拌する。溶液は２０’
Ｃで回転蒸発器（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発させて濃
縮し、沈澱物にジエチルエーテルを混ぜ、−夜、冷蔵庫
に放置する。エーテル溶液を粘性の沈澱物から傾斜除去
し、沈澱物を水ｌｌ中で溶かし、溶液を凍結乾燥する。
キシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモニオ
ーエチル）ホスフェート７．５６ ｇ （１４ｍモル）
に、３０％過酸化水素４．２１ｎ１（４２ｍモル）を加
え、室温で撹拌する。２４時間後、もう−度過酸化水素
１．４−を加え、合計７２時間撹拌する。溶液は２０’
Ｃで回転蒸発器（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発させて濃
縮し、沈澱物にジエチルエーテルを混ぜ、−夜、冷蔵庫
に放置する。エーテル溶液を粘性の沈澱物から傾斜除去
し、沈澱物を水ｌｌ中で溶かし、溶液を凍結乾燥する。
このようにして水１モルとともに非晶状態にある所期の
化合物５．２ｇ＝６５％を得る。；アセトン（７）／水
（３）１０．１％氷酢酸からなる混合展開液によるＲＰ
−１８−ケイ酸ゲルプレートのＲｆ−値：０．３５．
ｓｏ−誘導体：０．３９． 出発物質：０．２８゜同
様の方法で、（−）又は（＋）エナンチオマーチオエー
テルを用いることにより、次のスルホニル誘導体を製造
することができた。
化合物５．２ｇ＝６５％を得る。；アセトン（７）／水
（３）１０．１％氷酢酸からなる混合展開液によるＲＰ
−１８−ケイ酸ゲルプレートのＲｆ−値：０．３５．
ｓｏ−誘導体：０．３９． 出発物質：０．２８゜同
様の方法で、（−）又は（＋）エナンチオマーチオエー
テルを用いることにより、次のスルホニル誘導体を製造
することができた。
ａ） （−）−（３−ヘキサデカンスルホニル−２−メ
トキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモニ
オ−エチル）ホスフェート ｂ） （＋）−（３−ヘキサデカンスルホニル−２−メ
トキシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモニ
オーエチル）ホスフェート ｃ）（３−オクタデカンスルホニル−２−メトキシメチ
ル−プロピル）−（２−）リメチルアンモニオｄ） ｅ） エチル）ホスフェート （−）−（３−オクタデカンスルホニル−２−メトキシ
メチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモニオ−エ
チル）ホスフェート （＋） −（３−オクタデカンスルホニル−２−メトキ
シメチル−プロピル）−（２−１−リメチルアンモニオ
ーエチル）ホスフェート 氷酢酸１００ａ＋１中の（３−ヘキサデシルメルカプト
２−メトキシメチルプロピル）−（２−１−リメチルア
ンモニオーエチル）ホスフェート１０．８ ｇ （２０
ｍモル）に、３０％過酸化水素２ｍ（２０ｍモル）を加
え、その溶液を１４４時間室温で放置する。溶液は回転
蒸発器（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発して濃縮し、沈澱
物は、トルエンの中に２度入れ、再度ｍＷする。続いて
、沈澱物をアセトン２５０ｄとともに撹拌し、小量の非
溶解物を濾別除去し、濾液をゆっくりと蒸発させる。ア
セトンが約半分蒸発した後、沈澱物を沈澱させる。吸引
濾過して所期の生成物３．０ｇ＝２７％を得る。 Ｆｐ
： ２３５〜２４０°Ｃ；アセトン（７）水（３）１
０．１％氷酢酸からなる混合展開液を用いるＲＰ−１８
−ケイ酸ゲルプレートによるＲｆ−値：０．３９． ｓ
ｏｚ・誘導体二０．３５．出発物質７０．２８゜ 同様の方法で（＝）又は（＋）−エナンシオマーチオエ
ーテルを用いることにより次のスルホキシドを製造する
ことができた。
トキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモニ
オ−エチル）ホスフェート ｂ） （＋）−（３−ヘキサデカンスルホニル−２−メ
トキシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモニ
オーエチル）ホスフェート ｃ）（３−オクタデカンスルホニル−２−メトキシメチ
ル−プロピル）−（２−）リメチルアンモニオｄ） ｅ） エチル）ホスフェート （−）−（３−オクタデカンスルホニル−２−メトキシ
メチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモニオ−エ
チル）ホスフェート （＋） −（３−オクタデカンスルホニル−２−メトキ
シメチル−プロピル）−（２−１−リメチルアンモニオ
ーエチル）ホスフェート 氷酢酸１００ａ＋１中の（３−ヘキサデシルメルカプト
２−メトキシメチルプロピル）−（２−１−リメチルア
ンモニオーエチル）ホスフェート１０．８ ｇ （２０
ｍモル）に、３０％過酸化水素２ｍ（２０ｍモル）を加
え、その溶液を１４４時間室温で放置する。溶液は回転
蒸発器（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発して濃縮し、沈澱
物は、トルエンの中に２度入れ、再度ｍＷする。続いて
、沈澱物をアセトン２５０ｄとともに撹拌し、小量の非
溶解物を濾別除去し、濾液をゆっくりと蒸発させる。ア
セトンが約半分蒸発した後、沈澱物を沈澱させる。吸引
濾過して所期の生成物３．０ｇ＝２７％を得る。 Ｆｐ
： ２３５〜２４０°Ｃ；アセトン（７）水（３）１
０．１％氷酢酸からなる混合展開液を用いるＲＰ−１８
−ケイ酸ゲルプレートによるＲｆ−値：０．３９． ｓ
ｏｚ・誘導体二０．３５．出発物質７０．２８゜ 同様の方法で（＝）又は（＋）−エナンシオマーチオエ
ーテルを用いることにより次のスルホキシドを製造する
ことができた。
ａ） （−）−（３−ヘキサデカンスルフィニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモ
ニオ−エチル）ホスフェート ｂ） （＋）−（３−ヘキサデカンスルフィニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモ
ニオーエチル）ホスフェート 夫嵐明主 実施例２と同様に、相応するオクタデシル誘導体を用い
ることにより、 を製造する。また、相応する（−）又は（＋）−エナン
シオマーチオエーテルの使用により、次の化合物を製造
することができた。
メトキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモ
ニオ−エチル）ホスフェート ｂ） （＋）−（３−ヘキサデカンスルフィニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモ
ニオーエチル）ホスフェート 夫嵐明主 実施例２と同様に、相応するオクタデシル誘導体を用い
ることにより、 を製造する。また、相応する（−）又は（＋）−エナン
シオマーチオエーテルの使用により、次の化合物を製造
することができた。
ａ） （−）−（３−オクタデカンスルフィニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモ
ニオーエチル）ホスフェート ｂ） （＋）−（３−オクタデカンスルフィニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモ
ニオーエチル）ホスフェート
メトキシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモ
ニオーエチル）ホスフェート ｂ） （＋）−（３−オクタデカンスルフィニル−２−
メトキシメチル−プロピル）−（２−）リメチルアンモ
ニオーエチル）ホスフェート
第１図及び第２図は、本発明の化合物の抗ＩＩＩｍ試験
結果を示す。第１図は腫瘍細胞接種後の腫瘍の大きさの
経日変化を、第２図は本発明の化合物８Ｍ２の投与量と
２８日目の腫瘍の重さとの関係をそれぞれ示す。
結果を示す。第１図は腫瘍細胞接種後の腫瘍の大きさの
経日変化を、第２図は本発明の化合物８Ｍ２の投与量と
２８日目の腫瘍の重さとの関係をそれぞれ示す。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ）で示される化合物、その立体異性
体、または薬理上許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでｎは、１又は２を、Ｒは、炭素原子数１６〜１
８の直鎖飽和アルキル基を意味する。） - （２）化合物が（３−ヘキサデシルスルホニル−２−メ
トキシメチル−プロピル）−（２−トリメチルアンモニ
オ−エチル）ホスフェート、３−オクタデシルスルホニ
ル−２−メトキシメチルプロピル）−（２−トリメチル
アンモニオ−エチル）ホスフェートである請求項１の化
合物またはその立体異性体。 - （３）通常の担体及び助剤とともに請求項１又は２の化
合物を含有する医薬。
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|---|---|---|---|
| DE3906952A DE3906952A1 (de) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3906952.4 | 1989-03-04 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2051584A Pending JPH0341027A (ja) | 1989-03-04 | 1990-03-02 | 〔３‐（ｃ↓１↓６〜ｃ↓１↓８）アルカンスルフィニル―及びスルホニル‐２‐メトキシメチル―プロピル〕‐（２‐トリメチルアンモニオ―エチル）ホスフェート、その製造方法及びその化合物を含有する医薬 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0395849B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE121409T1 (ja) |
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| EA201500943A1 (ru) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Ампио Фармасьютикалс, Инк. | Составы для мобилизации, хоуминга, размножения и дифференцировки стволовых клеток и способы применения составов |
| CA2958080A1 (en) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
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| DE2619686C2 (de) * | 1976-05-04 | 1986-08-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Verwendung eines Lysolecithins zur Tumorbehandlung |
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| GB2046092B (en) * | 1979-03-05 | 1983-11-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid |
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1989
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-
1990
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-
1993
- 1993-07-23 US US08/095,478 patent/US5543402A/en not_active Expired - Fee Related
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