JPH0341061A - プロリナール誘導体中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、 医薬品の中間体として有用な式 で示されるカルボン酸誘導体の新規な製造方法に関する
。

［従来の技術］ 式（Ｉ）で示される化合物は、 健忘症の治療剤 として有用な式 ％式％［ ル〉カルバモイル］プロパノイル］−Ｌ−プロリナール
を製造するための重要な中間体である。

特願昭６２−２９０６３１号明細書には、式（１）で示
されるカルボン酸誘導体を経由して、式（ＩＩ）で示さ
れる医薬品が下記スキームによって製造されることが開
示されている。

［従来技術の問題点］ しかしながら、原料（Ａ＞は工業的に大量入手すること
が困難であるうえ、入手できたとしても非常に高価であ
る。また化合物（Ａ＞と化合物（Ｂ）より化合物（Ｃ）
を得る反応は低温下（０℃以下）に行なう必要がある。

ざらに化合物（Ａ）から化合物（Ｉ）までのトータルの
収率が悪い（８０％前後〉。従って、工業的製造方法と
しては決して満足できるものではない。

［問題点を解決するための手段１ 本発明者らは、式（１）の化合物の工業的に有用な製造
方法について検討を重ねた結果、下記スキームに示され
るルートによって目的が達成されることを見い出し、本
発明を完成した。

反応式■ （１） すなわち、化合物（ＩＶ）は化合物（Ａ）の１００分の
１ぐらいの価格で入手でき、化合物（１ｖ）と（Ｖ）か
ら化合物（Ｖｌ）を得る反応は室温下または加温下に行
なわれるので工業的製法としてはより制御しやすく有利
である。ざらに化合物（ＩＶ）より化合物（Ｉ）までの
トータルの収率は９０％を上回り、この点でも従来方法
よりすぐれている。

［発明の構＊］ 従って、本発明は、式 で示される化合物と式 で示される化合物を塩基の存在下に反応させ、次いで得
られた式 で示される化合物をアルカリ条件下に加水分解すること
を特徴とする、式 で示される化合物の製造方法に関する。

式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、不
活性有機溶媒［例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、エーテル類（テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピラン、ジオキサン、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニル
エーテル、メチルエチルエーテル等）、ハロゲン化炭化
水素等］中、好ましくはジメチルホルムアミド中、アル
カリ金属の炭酸塩または水酸化物［例えば、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム］、あるいはアルカ
リ土類金属の水酸化物［例えば、水酸化バリウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム］を用いて、好まし
くは炭酸カリウムを用いて、室温から溶媒の還流温度で
反応させることにより行なわれる。

式（Ｖｌ）で示される化合物のアルカリ条件下での加水
分解反応は、不活性有機溶媒［例えば、アルコール類（
メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、エー
テル類（前記と同じ〉等］中、好ましくは、テトラヒド
ロフラン中、アルカリ金属の炭酸塩または水酸化物（上
記に同じ）あるいはアルカリ土類金属の水酸化物（上記
に同じ）あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩［例えば、
炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム］の
水溶液を用いて、好ましくはアルカリ金属の水酸化物を
用いて、Ｏ℃〜５０℃で反応させることにより行なわれ
る。

この一連の反応において、第１ステツプで得られる式（
Ｖｌ）の化合物は一度単離して次の反応に供してもよい
し、また単離せずに反応混合物のまま次のステップに進
んでもよい。

本発明方法によって得られる一般式（Ｉ）で示される化
合物は、特願昭６２−２９０６３１号明細書記載の方法
によって、医薬品として有用な式（ＩＩ＞で示されるプ
ロリナール化合物に変換される。

すなわち、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸と式 で示されるアミンとをアミド化反応に付し、得られた式
（ＩＩＩ）のプロリノール化合物を酸化反応に付すこと
によって、目的化合物である式（ｎ）のプロリナール化
合物が製造される。

酸とアミンを反応させアミド結合を形成させる反応は公
知であり、例えば、 （１）混合酸無水物を用いる方法、 （２）酸ハライドを用いる方法、 （３）ＤＣＣ等の縮合剤を用いる方法 等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、 （・１）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、−般式
（１）で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒［例えば
、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン等）
、エーテル類（テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン、ジオキサン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、メチ
ルエチルエーテル等）］中または無溶媒で、三級アミン
（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等）
の存在下、酸ハライド〈例えば、ピバロイルクロライド
、トシルクロライド、メシルクロライド等〉またはＨ導
体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル
等）と−２０℃〜５０℃で反応させ、得られた混合酸無
水物を三級アミン（上記に同じ）の存在下、式（ＶＩ）
で示されるアミンと不活性有機溶媒［ハロゲン化炭化水
素類（上記に同じ〉、エーテル類（上記に同じ）］中、
−２０〜５０℃で反応させることにより行なわれる。

（２）酸ハライドを用いる方法は、例えば、一般式（１
）で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒［例えば、ハ
ロゲン化炭化水素類（上記に同じ）、エーテル類（上記
に同じ〉］中または無溶媒で、酸ハライド（例えば、チ
オニルクロライド、オキサリルクロライド等）と−２０
℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級ア
ミン（上記に同じ〉の存在下、一般式（Ｗ）で示される
アミンと不活性有機溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素
類（上記に同じ）、エーテル類（上記に同じ）］中、−
２０℃〜５０℃で反応させることにより行なわれる。

（３）ＤＣＣ（ジクロへキシルカルボジイミド）等の縮
合剤を用いる方法は、例えば、一般式（Ｉ）で示される
カルボン酸と一般式＜　ｖｎ　＞で示されるアミンを、
不活性有機溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素類（上記
に同じ）、エーテル類（上記に同じ）］中または、無溶
媒で三級アミン〈上記に同じ〉の存在下または用いない
で、ＤＣＣ等を用いて一２０’Ｃ〜５０’Ｃで反応させ
ることにより行なわれる。

これら（１〉、（２〉および（３〉の反応は、いずれも
不活性ガス（アルゴン、窒素等〉雰囲気下、無水条件で
行なうことが望ましい。

酸化反応もよく知られており、例えば、（ａ）南江堂発
行　亀谷哲治編著「有機合成化学■合成編１Ｊ　１７６
〜２０６ページ（昭和５１年８月１日〉、または（ｂ）
Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、社
（米国）発行「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｊ第１
巻（１９７１年）、第２巻（１９７４年〉、第３巻（１
９７７年〉のセクション４８または１６８に詳しく記載
されている。特に好ましい緩和な中性条件下での酸化は
、例えばジメチルスルフィド−Ｎクロロスクシンイミド
錯体、チオアニソール−Ｎクロロスクシンイミド錯体、
ジメチルスルフィド−塩素錯体、チオアニソール−塩素
錯体［以上、Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９
４．７５８６（１９７２）参照］、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド−ジメチルスルホキシド錯体［Ｊ、　Ａｍ
ｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８７．５６６１（１９６５
）参照］　ピリジニウムクロロクロマート（Ｃ５日５　
　ＮＨＣｒ０３　　ＣｆＪ　　）　　　［Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　２６４７（１９７５）参
照］、無水硫酸−ピリジン錯体［Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、、８９．５５０５（１９６７）参照］、
塩化クロミル［Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、
９７゜５９２９　（１９７５）参照］、三酸化クロム−
ピリジン錯体く例えばコリンズ試薬）、ジョーンズ試薬
、クロム酸溶液（二酸化クロム、ＴｉＡ酸マンガン、硫
酸および水より製造〉、シュウ酸クロライドとジメチル
スルホキシド［スワン（Ｓｗｅｒｎ　）　１２化］、テ
トラメチル−１−ピペリジニルオキシと次亜塩素酸ナト
リウムまたは亜臭素酸ナトリウム等を用いて行なわれる
。

ジメチルスルフィド−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、
チオアニソール−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、ジメ
チルスルフィド−塩素錯体、チオアニソール−塩素錯体
を用いる酸化は、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素の如ぎハロゲン化炭化水素またはトルエン中、−３
０℃から０℃の温度で反応させ、続いてトリエチルアミ
ンで処理することにより行なわれる。

ジシクロヘキシルカルボジイミド−ジメチルスルホキシ
ド ルスルホキシド中室温でリン酸、亜リン酸、シアノ酢酸
、ピリジン−リン酸塩、トリフルオロ酢酸の如き酸触媒
存在下で行なわれる。

ピリジニムクロロクロマートを用いる酸化は、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化
水素中、通常室温で酢酸ナトリウム存在下、または不存
在下で行なわれる。

無水硫酸−ピリジン錯体を用いる酸化は、通常ジメチル
スルホキシド中室温でトリエチルアミン存在下で行なわ
れる。

塩化クロミルを用いる酸化は、通常クロ［１ホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化水素中、
ｔｅｒｔ−ブタノールとピリジン存在下−３０’Ｃから
溶媒の還流温度で行ムわれる。

三酸化クロム−ピリジン錯体を用いる酸化は、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化
水素中室温から０℃の温度、好ましくは０℃で行なわれ
る。

ジョーンズ試薬を用いる酸化は、通常室温以下の温度で
行なわれる。

クロム酸溶液を用いる酸化は、通常ジエチルエーテル中
、−１０℃から５℃の温度で行なわれる。

スワン酸化はクロロホルム、塩化メチレンの如きハロゲ
ン化炭化水素中、−５０℃〜−８０″Ｃで反応させ、次
いでトリエチルアミンで処理することにより行なわれる
。

テトラメチル−１−ピペリジニルオキシを触媒として用
いる酸化は、不活性有機溶媒［ハロゲン化炭化水素類（
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン等］中、−数式 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜５の直鎖または分枝
鎖のアルコキシ基またはベンゾイルオキシ基を表わす。

）で示されるナトラメブルー１−ピペリジニルオキシ誘
導体、好ましくは２，２，６゜６−テトラメチル−１−
ピペリジニルオキシ（以下、ＴＥＭＰＯと略す。）、緩
衝剤［炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等］ざらに
アルカリ金属のハロゲン化物［塩化リチウム、塩化ナト
リウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム
、臭化カリウム等］の水溶液の存在下、次亜塩素酸ナト
リウムまたは亜臭素酸ナトリウムの水溶液と緩衝剤（上
記に同じ〉、ざらに所望により食塩よりなる酸化剤溶液
を一２０℃から１０℃で加えることにより行なわれる。

さらに、テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ誘導体
を用いる方法は有機電解法（詳細は日本化学会第５８春
季年会、講演要旨束■、１６８１ページ（１９８９年）
参照のこと）によっても行なうことができる。

［効果１ 本発明は、 （１）非常に安価な化合物を出発物質として用い、（２
）工業的に制御しやすい室温下もしくは穏やかな加温下
で反応させることができ、しかも（３）収率のすぐれた
、 式（Ｉ＞で示される化合物の製造方法である。

［参考例および実施例］ 以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

特別な記載がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定して
いる。

参考例Ｉ Ｎ−（４−クロロベンジル〉スクシンイミド窒素雰囲気
下、ジメチルホルムアミド（５５，１！　＞に溶かした
スクシンイミド（７，４４Ｋｇ＞に無水炭酸カリウム（
１４，１４３Ｋｇ＞を室温で加えた。得られた懸濁液に
、ジメチルホルムアミド〈５１〉に溶かした４−クロロ
ベンジルクロライド（１１Ｋｇ）の溶液を４５℃〜５５
℃で２５分間かけて滴下した後、６０℃〜６５℃で２時
間かきまぜた。反応混合物を３０℃まで冷却した後、水
（４００ｆＩ＞中へ注ぎ、約１時間かきまぜた。析出し
た結晶を遠心分離機を用いて濾取し、水洗して、次の物
性値を有する標題化合物を得た。生成物は乾燥せずに次
の工程の原料として用いた。

融点＝１３２〜１３５℃。

参考例２ ３−　［Ｎ−（４−クロロベンジル）カルバモイル］プ
ロパン酸 テトラヒドロフラン（１００ＩＪ）にスクシンイミド体
く参考例１で製造した〉を加え、２５℃で溶解させた後
、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液〈水酸化ナトリウム２．
７５に！ｊを水６６Ｎに溶解させたもの）を２０℃〜２
５℃で約５０分間かけて滴下し、同温度で１時間かきま
ぜた。内温３０℃以下で反応混合物よりテトラヒドロフ
ランを減圧留去し、残留物に水（１００Ｎ＞および活性
炭（５００ｇ＞を加えて白濁不溶物をフィルタープレス
で除去した。

得られた濾液をジエチルエーテル（３０，０＞で洗浄後
、水層部に塩Ｍ（製塩Ｍ　７　Ｋｙに水７ＯＮを加えた
もの）を加えて０口６に調整した。ざらに濃塩酸（１，
５Ｎｇ＞を加え、０口３に調整し、生じた結晶を遠心分
離機を用いて濾取した。結晶を水洗し、真空中３０℃で
乾燥して次の物性値を有する標題化合物（１５，３Ｎ５
Ｆ＞を得た。

融点：１４２〜１４５℃。

参考例３ ３−　［Ｎ−（４−クロロベンジル）カルバモイル］プ
ロパン酸のワンポットによる別途合戒法窒素雰囲気下、
ジメチルホルムアミド（２５０−）に溶かしたスクシン
イミド（６７，７ｇ）の溶液に無水炭酸カリウム（１２
８，５５ｇ）を室温で加え、３０分間かきまぜて高粘度
懸濁液を得た。ここに、ジメチルホルムアミド（２０ｄ
）に溶かした４−クロロペンジルクロライド（１００ｇ
）の溶液を、発熱に注意しながら４５℃で１５分間かけ
て滴下し、５５〜６０℃で３０分間かきまぜた。次いで
、反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２００
ｄ＞を５５℃で加え、同温度で１．５時間かきまぜた。

反応混合物を約３０℃まで冷却した後、濃塩酸（２７０
ｇ＞を発泡に注意しながら加えてρト１２に調整し、５
℃で一晩静置した。析出した結晶を濾取し、水洗後真空
乾燥して、参考例２と同じ物性値を有する標題化合物（
１３４，３ｇ）を白色結晶として得た。

参考例４ Ｎ−［３−［Ｎ−（４−クロロベンジル〉カルバモイル
］プロパノイル］−Ｌ−プロリノール窒素雰囲気下、塩
化メチレン（７９，１））に溶かしたプロパン酸化合物
（参考例２で製造した、７．０３Ｎｇ）に−２℃でトリ
エチルアミン（３，２５３Ｎｇ）を加え、さらにピバロ
イルクロライド（３，６８６Ｋ’ｊ）を−５℃〜−９℃
で約３０分間かけて滴下した後、同温度で３時間かきま
ぜた。反応混合物に、Ｌ−プロリノール（３，１５Ｋｇ
）　、トリエチルアミン（３，２３５Ｋｇ＞および塩化
メチレン（４，８ｆりの混合物を一７℃〜−４℃で約３
０分間かけて滴下した後、かきまぜながら約１時間かけ
て１３°Ｃまで昇温しで反応を終了した。反応混合物に
氷水（１２０ｆＪ＞を加え分液した。水層に塩化メチレ
ン（２５Ｎで２回）を加えて再抽出し、合わせた有機層
をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後内
温３０℃以下で減圧濃縮した。

得られた残留物（固体）を減圧下に乾燥して次の物性値
を有する標題化合物（８，５３Ｎｇ）を白色結晶として
得た。

融点：９７〜９９℃。

実施例Ｉ Ｎ−［３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）カルバモイル
］プロパノイル］−１−プロリナール２．０８８Ｍの次
亜塩素酸ナトリウム水溶液＜１２．９２１）に水を加え
て、全量を７７．１３Ｊ）とし、０，３５Ｍ水溶液を得
た。ここへ炭酸水素ナトリウム（５，１１Ｋｔｊ）を０
℃で加え、しばらくかきまぜた。

その上澄液（７７，１３Ｎ　＞をとり、ここへ塩化ナト
リウム（１０，５２／（ｇ）を加えて一１０℃まで冷却
して保存し、次の反応に酸化剤として使用した。

次に、塩化メチレン（５２，６ｔｌ　）に溶かしたプロ
リノール化合物（参考例３で製造した、７．３Ｋｇ＞を
−１０℃まで冷却し、ここへ塩化メチレン（１５，５ｊ
！　）に溶かしたＴＥＭＰＯ（１９５ｇ＞、水（５Ｍ〉
に溶かした臭化カリウム（２９９ｇ＞および酢酸ナトリ
ウム（４，０７３Ｎｇ＞を順次加えた。

得られた混合物に先に調製した酸化剤溶液を一１２℃で
全部−度に加えて約１０分間かきまぜた。添加後３分で
反応温度は一２℃まで上昇したが、その後−７℃まで下
がった。反応混合物を分液し、さらに水層に塩化メチレ
ン（３０４１）を加えて再抽出した。合わせた有ｆｉ、
層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、水、
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で脱水後内温１５℃で減圧濃縮した。

得られた残留物（固形物）を酢酸エチル（９，２ｆＪ）
に加熱溶解（４０℃〜５０℃）し、かきまビながらｎ−
ヘキサン（９，２，Ｉ！　”）を加えて１０℃で一晩放
置した。得られた結晶を遠心分離により縮収し、ｎ−ヘ
キサンと酢酸エチル（４：１）の混合液（１０４１）で
かけ洗いし、次いで「）−ヘキサン（４０，１１＞でね
り洗い、ざらに「〕−ヘキサン（１０４１）でかけ洗い
した後、真空下室温で乾燥して、標題化合物の粗結晶（
５，３１Ｎｇ）を得た。

同様の方法により得られた粗結晶を合わせて合計１０．
７．１ｇの粗結晶を蒸留酢酸エチル（５６，１１）に加
熱溶解（７５℃の温浴上で〉させた後、フィルタープレ
ス濾過で不溶物を除いた。濾液に蒸留ｎ−ヘキサン＜２
８１）を熱時かくはん下に加えた後、室温２．５時間、
さらに５℃で一晩静置した。

ｊｑられた結晶を遠心分離により濾取し、蒸留ｎヘキサ
ンと蒸留酢酸エチル（４：１）の混合液（３１〉でかけ
洗いし、次いで蒸留ｎ−へキリン（１０ｆｌ）でかけ洗
いした後真空下室温で２日間乾燥して、次の物性値を有
する標題化合物（９，２３Ｎｙ）を白色結晶として得た
。

融点：８３℃； 旋光度＝［α］　、−９１，０７°　（Ｃ＝１、Ｃ口３
ＣＯＣ口、） さらに目的化合物を高速液体クロマトグラフィーで分析
した結果、不純物としての原料のプロリノール体は全く
検出されなかった。また、目的化合物よりざらに酸化の
進んだプロリン体はわずか０．３％が含までいるにすぎ
なかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物を塩基の存在下に反応させ、次いで得
   られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される化合物をアルカリ条件下に加水分解すること
   を特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の製造方法。