JPH0341456B2

JPH0341456B2 -

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Publication number: JPH0341456B2
Application number: JP18017288A
Authority: JP
Priority date: 1988-07-21
Filing date: 1988-07-21
Publication date: 1991-06-24
Also published as: JPS6470431A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式式中、R¹，R²およびR³はそれぞれ低級アルキ
ル基であり、Ｙは水素原子または

【式】（ここで、Ｒは低級アルキル基またはシクロアルキル基例えばｄ−10−カンフオリル基
である）である、で表わされる１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−２−オキシ−１−アルカノンアセタールに関す
る。前記一般式（）で表わされる化合物は新規化
合物である。前記一般式（）で表わされる化合
物のうち、Ｙが

【式】（ここで、Ｒは前記に同じである）である化合物は、これを加水分解反
応に付すことにより、一般式式中、R³は前記に同じであり、R⁴は水素原子
または低級アルキル基である、で表わされるα−（６−メトキシ−２−ナフチル）
アルカン酸またはそのエステルに容易に導くこと
ができる（後記参考例参照）。また、前記一般式
（）で表わされる化合物のうち、Ｙが水素原子
である化合物は、Ｏ−スルホニル化試剤を作用さ
せることにより、前記一般式（）で表わされる
Ｙが

【式】（ここで、Ｒは前記に同じである）である化合物に導くことができ、さらにこれを加
水分解反応に付すことにより、前記一般式（）
で表わされるα−（６−メトキシ−２−ナフチル）
アルカン酸またはそのエステルを製造することが
できる。前記一般式（）で表わされる化合物において
R³がメチル基であるα−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸は顕著な抗炎症および沈痛
作用を有する医薬として知られている（米国特許
第3904682号）。α−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸の従来の製造法としては以下の
方法が報告されている。１）２−メトキシナフタレンと塩化アセチルと
のフリーデル−クラフツ（Friedel−Crafts）
反応で得られる２−アセチル−６−メトキシナ
フタレンを、硫黄とモルホリンを用いる所謂ウ
イルゲロツト−キンドラー（Willgerodt−
Kindler）反応に付して（６−メトキシ−２−
ナフチル）酢酸とし、さらにこれをメチルエス
テルに導いた後に、水素化ナトリウムとヨウ化
メチルによりメチル化してα−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸メチルとし、こ
れをアルカリ加水分解してα−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸とする方法［I.
T.Harrison，B.Lewis，P.Nelson，W.Rooks，
A.Roszkowski，A.Tomolonis，and J.H.
Fried，J.Med.Chem.，13，203（1970）参照］。２）トランス−６−メトキシ−２−（１−プロ
ペニル）ナフタレンを硝酸タリウム（）によ
り酸化して、２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロパナールとし、さらにこれをクロム酸
により酸化してα−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸を製造する方法（特開昭49
−48648号公報参照）。３）２−ブロモ−６−メトキシナフタレンと金
属マグネシウムとより調製したグリニヤール試
剤と、α−ブロモプロピオン酸と臭化メチルマ
グネシウムより調製した錯体とを、所謂カツプ
リング反応に付してα−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロピオン酸を製造する方法（特開
昭53−111018号公報参照）。これらの従来の製造法のうち、方法１）は工程
数が多く、また苛酷な反応条件を必要とするウイ
ルゲロツトーキンドラー反応を用いているので、
工業的に不利な方法である。また、方法２）は有
害物質である硝酸タリウム（）および６価クロ
ムを用いている点で工業的に実施し難い方法であ
る。さらに方法３）は高価なグリニヤール試剤を
多量に使用するので経済的に不利な方法である。本発明者らは、このようなα−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸の従来の製造法に
おける欠点を克服すべく鋭意検討を重ねた結果、
本発明の化合物を活用することにより、安全かつ
短工程で、更には高収率で、高純度のα−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸およびそ
のエステルを製造することのできる、本発明の化
合物を用いた新規な方法を見い出すに至つた。本発明の化合物は、塩化α−ハロアルカノイル
と２−メトキシナフタレンとのフリーデルークラ
フツ反応や１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１−アルカノンと臭素やピリジニウムハイドロブ
ロミドパーブロミドの如き臭素化試剤との反応に
より容易に合成できる後記一般式（）で表わさ
れるα−ハロケトンを出発原料として、下記反応
式に従い製造することができる。式中、Ｒ、R¹、R²およびR³は前記に同じであ
り、Ｘはハロゲン原子である。ここに化合物（ａ）は前記一般式（）にお
いて、Ｙが水素原子である化合物に相当し、そし
て化合物（ｂ）は前記一般式（）においてＹ
が

【式】（ここで、Ｒは前記に同じである）である化合物に相当する。第一工程本工程は、前記一般式（）で表わされるα−
ハロケトンに、一般式R¹OM（式中、R¹は前記に
同じであり、Ｍはアルカリ金属原子である）で表
わされるアルカリ金属アルコキシドを、対応する
アルコール（R¹OH）の存在下に反応させ、前記
一般式（ａ）で表わされる１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−アルカ
ノンアセタールを製造する工程である。この方法で製造できる前記一般式（ａ）で表
わされる化合物においてはR¹とR²は同一である。
アルカリ金属アルコキシドとしては、リチウムア
ルコキシド、ナトリウムアルコキシドあるいはカ
リウムアルコキシドがいずれも好適に使用できる
が、安価な点からナトリウムアルコキシドの使用
が特に好ましい。その使用量はα−ハロケトン
（）に対して等モル量以上必要であり、1.5〜３
倍モル量用いれば反応を充分速かに完結させるこ
とができる。また、共存させるアルコールの量は
α−ハロケトン（）に対して等モル量以上必要
であり、過剰量を溶媒的に用いることが望まし
い。また、反応に関与しないジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン
の如き非プロトン性溶媒を添加することも可能で
ある。反応は−20℃〜50℃で円滑に進行するが、
操作が簡便な点から室温で行なうのが好ましい。本工程実施の別の態様として、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タンの如き非プロトン性溶媒中でα−ハロケトン
（）にアルカリ金属アルコキシド（R¹OM）を
作用させて、一般式式中、R¹およびR³は前記に同じである、で表わされるエポキシ体をいつたん生成せしめ、
これに触媒量のアルカリ金属アルコキシド
（R²OM）の存在下でアルコール（R²OH）を反
応させて本発明の化合物１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−アルカノン
アセタール（ａ）を得る方法であり、この方法
によれば前記一般式（ａ）においてR¹とR²が
異なる化合物も製造することができる。第二工程本工程は、第一工程で得られる１−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−ア
ルカノンアセタール（ａ）にＯ−スルホニル化
試剤を反応させ、前記一般式（ｂ）で表わされ
る本発明の化合物に導く工程である。Ｏ−スルホニル化試剤としては、塩化ベンゼン
スルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化
ｐ−ブロモベンゼンスルホニルのような芳香族ス
ルホニル化試剤や、塩化メタンスルホニル、塩化
ブタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸のようなアルカンスルホニル化試剤を使用
することができる。反応は中性乃至塩基性条件で
行なうことが必須であり、この観点から例えばト
リエチルアミンやピリジンの如き第三級アミンを
等モル量以上共存させることにより、０℃〜室温
で反応を好適に遂行することができる。また、反
応に関与しない塩化メチレンやジエチルエーテル
の如き非プロトン性溶媒を添加することも可能で
ある。これらの方法により、本発明の化合物を収率よ
く製造することができるが、さらに次の例に示す
ようにして合成することも可能である。すなわ
ち、１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ア
シロキシ−１−アルカノンアセタールをアルカリ
加水分解に付す方法；１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１−アルコキシ−１−アルケンを酸
化してエポキシ体（）としてこれとアルコール
とを反応させる方法；一般式式中、R¹、R²およびR³は前記に同じである、で表わされる１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−２−オキソ−１−アルカノンアセタールを還元
する方法等によつても本発明の化合物を得ること
ができる。前記一般式（ｂ）で表わされる化合物を、中
性または塩基性条件下に含水極性溶媒中で加熱す
ると、スルホニルオキシ基の脱離と、６−メトキ
シ−２−ナフチル基の１，２−転位を伴う全く新
規な反応が生起し、前記一般式（）で表わされ
るα−（６−メトキシ−２−ナフチル）アルカン
酸あるいはそのエステルが高収率で生成する。こ
のようにして、前記一般式（）で表わされる１
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキシ−
１−アルカノンアセタールは、簡便な操作によ
り、容易にα−（６−メトキシ−２−ナフチル）
アルカン酸に導くことができる極めて有用な化合
物である。以下、実施例および参考例により本発明を更に
詳細に説明する。実施例１ナトリウムメトキシド1.32gを無水メタノール
20mlに溶かし、アルゴン雰囲気下に室温で撹拌し
た。これに１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
２−ブロモ−１−プロパノン1.47gの無水エーテ
ル溶液（15ml）を20分間で滴下した。室温でさら
に５時間撹拌後、水50mlを加えてエーテル抽出
（20ml×３回）した。抽出液を水洗（20ml）し、
無水硫酸マグネシウムと無水炭酸カリウムで乾燥
後、少量の無水炭酸カリウム存在下に減圧濃縮し
て１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−１−プロパノンジメチルアセタール
1.38gを無色油状物質として得た。収率100％。こ
れをカラムクロマトグラフイー（フロリジール、
塩化メチレン）で精製し、室温で放置すると結晶
化した。無色結晶、mp：56〜59℃。 IR（KBr）：3500，1637，1610，1488，1276，
1215，1175，1118，1106，1040，859cm^-1. NMR（CDCl₃）：δ0.97（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.48
（1H，broad ｓ），3.20（3H，ｓ），3.36（3H，
ｓ），3.82（3H，ｓ），4.14（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），7.00〜7.24（2H，ｍ），7.40〜7.98（4H，
ｍ）． C₁₆H₂₀O₄として計算値：C69.54；H7.30％測定値：C69.25；H7.28％本化合物の出発原料である１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−ブロモ−１−プロパノン
は次の方法により製造した。１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１−プロ
パノン（米国特許2683738号参照）。8.57gを無水
ジオキサン60mlに溶かし、室温で撹拌した。これ
にピリジニウムハイドロブロミドパーブロミド
13.57gを加えて更に１時間撹拌した。３％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液200mlを加えて室温で３時
間撹拌後、析出した結晶を濾取し、水洗後、水酸
化カリウム上で真空乾燥して１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−ブロモ−１−プロパノン
11.66gをmp73〜75℃の淡黄色結晶として得た。
収率99％。 mp：68〜69℃（ベンゼンから）。 NMR（CDCl₃）：δ1.90（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.85
（3H，ｓ），5.36（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），6.9〜
7.3（2H，ｍ），7.5〜8.1（3H，ｍ），8.38（1H，
broad ｓ）． C₁₄H₁₃BrO₂として計算値：C57.35；H4.47；Br27.26％測定値：C57.27；H4.66；Br27.23％実施例２１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−１−プロパノンジメチルアセタール
1.020gを無水ピリジン５mlに溶かし、氷冷下撹拌
した。これに塩化メタンスルホニル0.847gの無水
ピリジン溶液（４ml）を10分間で滴下し、次に室
温でさらに１時間撹拌した。水20mlを加えて塩化
メチレン抽出（10ml×３回）した。抽出液を水洗
（30ml）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少
量の無水炭酸カリウム存在下に減圧濃縮した。油
状残留物をカラムクロマトグラフイー（フロリジ
ール、塩化メチレン）にて精製して１−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−２−メタンスルホニル
オキシ−１−プロパノンジメチルアセタール
1.105gを無色油状物質として得た。収率84％。 IR（neat）；1640，1615，1492，1360，1280，
1182，901，820cm^-1. NMR（CDCl₃）；δ1.19（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.09
（3H，ｓ），3.22（3H，ｓ），3.31（3H，ｓ），
3.87（3H，ｓ），5.05（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
7.04〜7.24（2H，ｍ），7.42〜7.94（4H，ｍ）．実施例３金属ナトリウム350mgを無水メタノール40mlの
溶かし、室温で撹拌した。これに１−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−２−ブロモ−１−プロパ
ノン2.93gを加えて24時間撹拌した。水50mlを加
えて塩化メチレン抽出（15ml×４回）し、抽出液
を無水硫酸マグネシウムと無水炭酸カリウムで乾
燥後、減圧濃縮して１−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノンジメ
チルアセタールの粗生成物2.845gを得た。この粗
生成物1.11gを無水ピリジン３mlに溶かし、室温
で撹拌した。これに塩化ｄ−10−カンフア−スル
ホニル993mgを加えて40分間撹拌した。水20mlを
加えて塩化メチレン抽出（10ml×３回）し、抽出
液に無水硫酸マグネシウム、無水炭酸カリウムを
順次加えて乾燥後、減圧濃縮した。残留油状物質
をカラムクロマトグラフイー（フロリジール、塩
化メチレン）にて精製して、１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−（ｄ−10−カンフアースル
ホニルオキシ）−１−プロパノンジメチルアセタ
ール1.467gを無色ガラス状物質として得た。収率
76.8％［１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
−ブロモ−１−プロパノンから］。このものは高
速液体クロマトグラフイーとNMRスペクトルか
ら２種類のジアステレオマーの１：１混合物であ
ることがわかつた。このもの1.067gをメタノール
４mlに溶かして２〜４℃で２日間放置してmp90
〜95℃の無色結晶355mgを得た。これを更にメタ
ノールから再結晶して、一方のジアステレオマー
220mgを純品として得た。 mp：102〜105℃。［α］²⁵ _D＋32.5゜（ｃ＝１、クロロホルム） IR（KBr）；2950，1753，1634，1611，1487，
1354，1273，1219，1180，1166，1068，1042，
990，919，899，862，840cm^-1. NMR（CDCl₃）：δ0.87（3H，ｓ），1.12（3H，ｓ），
1.23（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.3〜2.7（7H，ｍ），
3.04（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），3.24（3H，ｓ），
3.35（3H，ｓ），3.86（3H，ｓ），3.86（1H，ｄ，
Ｊ＝15Hz），5.15（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz），7.04〜
7.26（2H，ｍ），7.46〜7.98（4H，ｍ）． C₂₆H₃₃O₇Sとして計算値：C63.78；H6.79；S6.55％測定値：C63.66；H7.06；S6.57％また、他方のジアステレオマーは、高速液体ク
ロマトグラフイー［担体：ウオータース社製マイ
クロボラシル、カラムサイズ：7.8mm×30cm、展
開溶媒：ヘキサン＋酢酸エチル（９：１）］によ
り混合物から分取し無色油状物質として得た。［α］²⁵ _D＋4.2゜（ｃ＝0.143，クロロホルム） IR（KBr）：2950，1750，1631，1608，1485，
1352，1271，1216，
1172，1062，1040，985，
914，892，855，810cm
^-1. NMR（CDCl₃）：δ0.91（3H，ｓ），1.14（3H，ｓ），
1.26（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.3〜2.7（7H，ｍ），
3.29（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），3.30（3H，ｓ），
3.42（3H，ｓ），3.74（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），
3.96（3H，ｓ），5.20（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz），
7.10〜7.30（2H，ｍ）．参考例１１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタ
ンスルホニルオキシ−１−プロパノンジメチルア
セタール0.490gと炭酸カルシウム0.140gとを、水
とDMFの混合溶媒（重量比１：４）10ml中で５
時間加熱還流した。水20mlを加えて塩化メチレン
抽出（７ml×４回）した。抽出液を水洗（10ml×
４回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、塩化メチレン）にて精製してα−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メ
チル0.323gをmp65〜68℃の無色結晶として得た。
収率94％。このものは標品とIR、NMRが完全に
一致した。参考例２実施例３で得られたジアステレオマー、mp102
〜105℃、［α］²⁵ _D＋32.5゜（ｃ＝１，クロロホルム）
である１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
（ｄ−10−カンフアースルホニルオキシ−１−プ
ロパノンジメチルアセタール170mgと炭酸カルシ
ウム40mgとを水とDMFとの混合溶媒（重量比
１：４）５ml中、浴温110℃で14時間加熱した。
水20mlを加えてエーテル抽出（10ml×４回）し、
抽出液を水洗（10ml×４回）後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル、塩化メチレ
ン）にて精製して、（−）−α−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸メチル68mgを無色結
晶として得た。収率80.2％。 mp：94.5〜95℃．［α］²⁰ _D−78.2゜（ｃ＝１、クロロホルム） IR（KBr）：2970，1739，1602，1450，1334，
1270，1431，1205，1172，1158，1028，893，
856，823cm^-1。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、R¹，R²およびR³はそれぞれ低級アルキ
ル基であり、Ｙは水素原子または【式】（ここで、Ｒは低級アルキル基またはシクロアルキル
基である）である、で表わされる１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−２−オキシ−１−アルカノンアセタール。