JPH0246018B2

JPH0246018B2 -

Info

Publication number: JPH0246018B2
Application number: JP58146567A
Authority: JP
Inventors: Hisao Yamaguchi; Hideo Sugano; Yoshiaki Okamya; Kyotaka Sunakawa
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1983-08-12
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1990-10-12
Also published as: JPS6038336A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明はベンズアルデヒド誘導体およびベンズ
アルデヒド等価体ならびにそれらの製造法に関す
る。更に詳しくは、２および３位にニトロ基、塩
素原子、弗素原子を置換基として有するベンズア
ルデヒド誘導体およびベンズアルデヒド等価体な
びにそれらの製造方法に関する。

本発明のベンズアルデヒド誘導体もしくはその
等価体は、それ自体医薬、農薬、香料として利用
し得るばかりでなく、医薬、農薬、香料等の重要
中間体としても有用である。すなわち、本発明の
ベンズアルデヒド誘導体は、例えば持続性のある
降圧作用を有する４―フエニル―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステルの
合成中間体として有用なものである。

〈従来技術〉ベンズアルデヒド誘導体は、それ自体で医薬、
農薬、香料として重要であるばかりでなく、有機
合成化学上の合成中間体として重要である故、多
くの誘導体が合成され知られている。にもかかわ
らず、芳香環上に２つ以上の置換基を有するベン
ズアルデヒド誘導体の場合、芳香環上のアルデヒ
ド基ならびに他の置換基等の２つ以上の置換基の
相互の位置関係によつて合成上困難が伴うためそ
れらのベンズアルデヒド誘導体が知られていない
ことも稀ではない。

即ち、芳香環上に一つの置換基が存在すると
き、この置換基が芳香環の反応性を支配し次いで
導入される置換基の位置を決定することは理論的
に知られている。かかる理由のため、ベンズアル
デヒド誘導体のうち２および３位に、NO₂基、
塩素原子又は弗素原子が隣接して存在し、特にそ
のいずれかが、又は両方が弗素原子であるベンズ
アルデヒド誘導体は知られていない。

〈発明の目的〉本発明者らは、２位および３位に、ニトロ基、
塩素原子あるいは弗素原子が隣接して存在する、
文献未載の新規なベンズアルデヒド誘導体であつ
て、医薬、農薬、香料等の重要中間体として有用
なベンズアルデヒド誘導体を得ることを目的とし
て鋭意研究した結果、本発明に到達したものであ
る。

しかして本発明の目的は、２位および３位にニ
トロ基、塩素原子、又は弗素原子を有する新規な
ベンズアルデヒド誘導体若しくはその類似化合物
ならびにそれらの製造法を提供することにある。

更には、本発明の目的は、それ自体、医薬、農
薬、香料、染料等として利用し得るばばかりでな
く、他の医薬品等の重要中間体としても有用なベ
ンズアルデヒド誘導体ならびにその製造法を提供
することにある。

〈発明の構成及び効果〉本発明で提供される新規なベンズアルデヒド誘
導体は下記式［］［式中、Ｒは―CHO、―CH（OCR⁰）₂又は―
CH（OR⁰′）₂を表わし、ここでR⁰，R⁰′は低級アル
キル基である。Ｘは塩素原子又は弗素原子を表わ
す。Ｘが塩素原子のときＹは弗素原子を表わす。
Ｘが弗素原子のときＹはニトロ基又は弗素原子を
表わす。］で表わされる。

該ベンズアルデヒド誘導体は、文献に具体的に
開示されていない新規化合物である。上記式
［］において、Ｒは―CHO、―CH（OCOR⁰）₂
又は―CH（OR⁰′）₂を表わし、ここでR⁰，R⁰′は、
低級アルキル基を表わす。かかる低級アルキル基
は具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ―
プロピル基等を表わす。

上記式［］において、Ｘは塩素原子又は弗素
原子を表わす。Ｘが塩素原子のとき、Ｙは弗素原
子を表わす。Ｘが弗素原子のとき、Ｙはニトロ基
又は弗素原子を表わす。

本発明のベンズアルデヒド誘導体の具体的化合
物の例を挙げれば次のとおりである。

２―クロロ―３―フルオロベンズアルデヒド、
２―フルオロ―３―ニトロベンズアルデヒド、
２，３―ジフルオロベンズアルデヒド、２―クロ
ロ―３―フルオロベンジリデンジアセタート、２
―フルオロ―３―ニトロベンジリデンジアセター
ト、２―フルオロ―３―ニトロベンジリデンジプ
ロピオナート、２―フルオロ―３―ニトロベンジ
リデンジブチラート、２―クロロ―３―フルオロ
ベンズアルデヒドジメチルアセタール、２―フル
オロ―３―ニトロベンズアルデヒドジメチルアセ
タール、２，３―ジフルオロベンズアルデヒドジ
メチルアセタール、２―フルオロ―３―ニトロベ
ンズアルデヒドジエチルアセタール。

上述した本発明のベンズアルデヒド誘導体は、
それ自体、医薬品、農薬等として利用し得るばか
りでなく、他の医薬品の重要中間体としても有用
である。すなわち、持続性のある降圧作用を有す
る４―フエニル―１，４―ジヒドロピリジン―
３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の合成中
間体として、また抗アレルギー作用を有する化合
物の合成中間体として（ドイツ国特許公開公報第
2418498号）、あるいは高血圧症治療作用を有する
ベンジリデンヒドラジン―１，２，４―トリアゾ
ールの中間体として（南アフリカ国特許第
7703470号）も有用なものである。

本発明の上記式［］で表わされるベンズアル
デヒド誘導体で、Ｒが―CHOである化合物、す
なわち下記式［―ａ］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。］で
表わされるベンズアルデヒド誘導体は下記式
［］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。］で
表わされるトルエン誘導体を酸化することによつ
て製造される。

ここで用いられる酸化方法は従来知られている
酸化方法であり、かかる酸化により、上記式［
―ａ］で表わされるベンズアルデヒド誘導体を製
造することができる。従来知られている酸化方法
とは、アルキルベンゼン誘導体よりベンズアルデ
ヒド誘導体を製造するのに用いることのできる従
来公知の酸化方法である。例えば、酸化剤による
酸化方法あるいは分子状酸素による酸化方法が挙
げられる。酸化剤としては、例えば、二酸化マン
ガン、クロム酸、酸化クロミル、四酢酸鉛、二酸
化鉛、二酸化セレン、酸化銀、硝酸セリウム
（）アンモニウム、コバルト（）塩等の金属
酸化物類；塩素（Cl₂）、臭素（Br₂）、沃素（I₂）
等のハロゲン分子類；クロラミンＴ等のＮ―ハロ
ゲン化スルホンアミド類等が挙げられる。酸素分
子による方法としては、従来公知の金属触媒、例
えば酢酸コバルト（）等のコバルト（）塩の
存在下で分子状酸素で酸化することができる。

これらの酸化方法における反応条件は、それぞ
れの酸化剤により異なるが、本発明によれば、そ
れぞれの酸化剤における従来公知の反応条件の範
囲から選択することができる。

上記式［―ａ］で表わされるベンズアルデヒ
ド誘導体は、下記式［］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じであり、R¹
は水酸基を表わす。］で表わされるα―置換トルエン誘導体を酸化剤の
存在下で酸化することによつても製造することが
できる。上記式［］で表わされるα―置換トル
エン誘導体において、R¹は、水酸基を表わす。

該α―置換トルエン誘導体を従来公知の酸化剤
の存在下で酸化し上記式［―ａ］で表わされる
ベンズアルデヒド誘導体を製造することができ
る。ここで用いられる従来公知の酸化剤とは、二
酸化マンガン、クロム酸、クロム酸―ｔ―ブチ
ル、四酢酸鉛、四酸化ルテニウム、二酸化セレ
ン、酸化銀（）、銀（）塩等の金属酸化物；
分子状酸素；ヨードシル化合物；塩素（Cl₂）、臭
素（Br₂）、沃素（I₂）、Ｏ―クロラニル等のハロ
ゲン分子又はハロゲン化合物；ペルオキソ硫酸―
銀（）塩、四酸化二窒素等の無機酸化物；有機
過酸化物；ジメチルスルホキシド等が用いられ
る。これらの酸化方法における反応条件は、それ
ぞれの酸化剤により異なるが、それぞれの酸化剤
について従来公知の反応条件範囲内で選択するこ
とができる。

また、上記式［―ａ］のベンズアルデヒド誘
導体は下記式［］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義と同じであり、R³
はハロゲン原子又は低級アシルオキシ基又は低級
アルキルオキシ基を表わす。］で表わされる。α，α―ジ置換トルエン誘導体を
酸又はアルカリの存在下で加水分解することによ
つても製造することができる。

上記式［］で表わされるα，α―ジ置換トル
エン誘導体において、R³は、例えば塩素原子、
臭素原子、沃素原子、弗素原子等のハロゲン原
子；例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基
等の低級アシルオキシ基；例えばメトキシ基、エ
トキシ基、ｎ―プロポキシ基等の低級アルキルオ
キシ基を表わす。

該α，α―ジ置換トルエン誘導体を酸又はアル
カリの存在下で加水分解することにより、上記式
［―ａ］で表わされるベンズアルデヒド誘導体
を製造することができる。

該α，α―ジ置換トルエン誘導体は、重炭酸ソ
ーダ、炭酸ソーダ、炭酸カリ、炭酸カルシウム等
の無機炭酸塩類；蓚酸カリ、ギ酸ソーダ等の有機
脂肪酸のアルカリ塩類；硫酸、塩酸、リン酸等の
無機酸；酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸等の有機
脂肪酸類または有機スルホン酸類等の存在下、ア
ルカリ性、又は酸性水溶液、又は水―有機溶媒混
液の中で反応せしめることにより加水分解され
る。かかる可水分解反応における反応条件は、従
来公知の反応条件の範囲から選択することができ
る。

本発明によれば本発明の上記式［］で表わさ
れるベンズアルデヒド誘導体で、Ｒが―CH
（OCOR⁰）₂である化合物、すなわち下記式［―
ｂ］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じであり、R⁰
は低級アルキル基を表わす。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体（α，α―
ジアシルオキシトルエン誘導体）は下記式［］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。］で
表わされるトルエン誘導体を一価低級脂肪酸の酸
無水物の存在下で酸化することによつて製造され
る。

上記式［］のトルエン誘導体を、三酸化クロ
ムを酸化剤として、一価の低級脂肪酸の酸無水
物、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸等と、硫
酸の共存下反応せしめることにより上記式［―
ｂ］で表わされるベンズアルデヒド誘導体を製造
することができる。かかる酸化反応の反応条件
は、従来公知の反応条件の範囲より選択すること
ができる。

本発明の上記式［］で表わされるベンズアル
デヒド誘導体で、Ｒが―CH（OR⁰′）₂である化合
物、すなわち下記式［―ｃ］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じであり、
R⁰′は低級アルキル基を表わす。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体（α，α―
ジジアルキルオキシトルエン誘導体）は下記式
［―ｂ］［式中、Ｘ，Ｙ，R⁰は上記定義と同じであ
る。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体（α，α―
ジアシルオキシトルエン誘導体）を低級アルコー
ル［R⁰′―OH］と反応せしめることによつて製
造される。

上記式［―ｂ］のα，α―ジアシルオキシト
ルエン誘導体において、R⁰は前述したように、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基等の低級
アルキル基であり、かかるα，α―ジアシルオキ
シトルエン誘導体を、例えばメタノール、エタノ
ール、ｎ―プロパノール等の低級アルキルアルコ
ール類と、塩酸、硫酸等の鉱酸類；又はメタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン
酸類との共存下に、反応せしめて、上記式［―
ｃ］で表わされるα，α―ジアルキルオキシトル
エン誘導体を製造することができる。本反応の反
応条件は、従来公知の反応条件の範囲内より選択
することができる。

以上に詳述したように、本発明によれば新規な
ベンズアルデヒド誘導体が提供され、かかるベン
ズアルデヒド誘導体は、例えば医薬品の中間体と
して有用である。

〈実施例〉以下、本発明を実施例より更に詳細に説明す
る。

参考例１３―アミノ―２―クロロ安息香酸メチルエステ
ルの塩酸塩2.51ｇを水1.0mlと濃塩酸0.85mlの混液
に加え、撹拌下、０〜５℃に反応温度を保ちつ
つ、NaNO₂843mgを少量づつ加えた。添加終了後
30分間同温度で撹拌した後、０℃でHBF₄（40％）
2.39ｇをゆつくり添加した。黄褐色の固体を別
し、少量の冷水、CH₃OH，Et₂Oで洗浄後高真空
下で乾燥した。

得られた固体2.54ｇを200℃に加熱するとガス
を発生し分解した。反応残物を減圧蒸留（２mmＨ
ｇ、84〜86℃）すると目的とする２―クロロ―３
―フルオロ安息香酸メチルエステル（1.1ｇ、
51.7％）が得られた。

物性値は次のとおり。

NMR δppm（CDcl₃） 3.98（3H，ｓ），7.2―7.7（3H，ｍ）． IRν^cm-1 _nax（Neat） 1730，1440，1290，1270 MS（ｍ／ｅ） 190，188（M⁺），159，157 参考例２参考例１で得られた２―クロロ―３―フルオロ
安息香酸メチルエステル1.1ｇを無水Et₂O10mlに
溶解し、この溶液を氷浴で冷却した後、
LiAlH₄667mgを少量ずつ添加した。反応混合物を
約１時間加温環流した後、冷却下含水Et₂Oを加
えて分解した。塩酸酸性としたのち、Et₂O層を
分取し、飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥後Et₂Oを
除去した。残留物より、２―クロロ―３―フルオ
ロベンジルアルコール770mg（82％）が得られた。

物性値は下記のとおり。

NMR δppm（CDcl₃） 2.40（1H，brs），4.70（2H，ｓ），7.1―7.3
（3H，ｍ） IR ν^cm-1 _nax（Neat） 3400―3000，1605，1580，1470，1440，1260 MS（ｍ／ｅ） 162，160（M⁺）参考例３２―クロロ―３―ニトロ安息香酸3.0ｇに
SOcl₂10mlを加え30分間加熱環流すると、黄橙色
の透明な溶液を与えた。減圧下に、SOcl₂を留去
し、次いでベンゼン５mlを加え、減圧下にベンゼ
ンを留去した。CH₃OH5mlを加え、30分間熱環
流した。溶媒を留去し、CH₂clを加えNaHCO₃水
溶液で洗い、次いで水洗、乾燥すると、２―クロ
ロ―３―ニトロ安息香酸メチルが3.18ｇ（99％）
得られた。

次いで、KF1.83Gにジメチルホルムアミド８
ml、ベンゼン10mlを加え、約150℃に加熱してベ
ンゼンおよび系内の水分を除去した。これに、上
記で得られた２―クロロ―３―ニトロ安息香酸メ
チル2.82ｇを加え、150℃で15時間加熱した。蒸
留によりジメチルホルムアミドを除き、残渣に
CH₂cl₂を加えて過し、液を水洗後、除媒し
て得られる赤褐色液体をシリカゲルクロマトグラ
フイー（Wakogel，Ｃ―200，150ｇ、溶出溶
媒：CH₂cl₂：C₀H₆＝１：３）で精製することを
目的とする２―フルオロ―３―ニトロ安息香酸メ
チルエステルが淡黄色結晶として810mg（31％）
得られた。

物性値は下記のとおり。

mp 81℃（Ccl₄） NMR δppm（CDcl₃） 4.01（ｓ，3H），7.59―7.32（ｍ，1H）， 8.42―8.17（ｍ，2H） IR ν^cm-1 _nax（KB） 1724，1532，1350，1270，1132 MS（ｍ／ｅ） 199（M⁺）得られた２―フルオロ―３―ニトロ安息香酸メ
チルエステルを参考例３と同様に処理して、２―
フルオロ―３―ニトロベンジルアルコールを得
た。

参考例４２―メチル―６―ニトロアニリン760mgを
CH₂cl₂10mlにとかし、−30℃に冷却したBF₃・
Et₂O1mlにゆつくり滴下すると橙色の固体が析出
した。この混合物に^tBuONO630mgをCH₂cl₂5ml
にとかした溶液を約10分間で滴下し、滴下終了後
15分撹拌した。反応温度を０℃まで上げ20分後、
更に室温にもどした。次いでｎ―ペンタン40mlを
加えて固体を取し、乾燥した（1.2ｇ）。上で得
られた固体にｐ―ジクロロベンゼン３mlを加えて
140℃で２時間加熱分解した。反応混合物に
CH₂cl₂を加え、不溶物を除き、溶媒を留去した。
次いでシリカゲルクロマトグラフイーを行い、ｎ
―ヘキサンとCH₂cl₂の混液（２：１）で溶出さ
れる画分に目的とする２―フルオロ―３―ニトロ
―トルエンが得られた。

物性値は下記のとおり。

NMR δppm（CDcl₃）： 7.91―6.94（ｍ，3H），2.34（ｄ，Ｊ＝３Hz，
3H）， IR νcm^-1 _nax（neat）： 1592，1528，1346，1228，734 MS（ｍ／ｅ）：155（M⁺）実施例１ α―置換トルエン誘導体からベンズアルデヒド
誘導体の製造アルゴンガス気流下でCH₂cl₂5mlに無水ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）332μを加え、−50℃
に冷却した。撹拌下に無水トリフルオロ酢酸737
mgを加えた。無色の沈殿物が生成したのち、−50
℃に保ちつつ、参考例２で得られた２―クロロ―
３―フルオロベンジルアルコール376mgのCH₂cl₂
溶液を撹拌下に添加した。30分間同温度で撹拌し
た後、トリエチルアミン2.36ｇのCH₂cl₂溶液をゆ
つくり添加した。冷却浴を除去し、反応液の温度
を室温にもどした後約２時間撹拌した。

反応終了後、反応液を水、1N―Hcl、水で洗
浄、芒硝乾燥後、溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（WaKogel Ｃ―200，
15ｇ、溶出溶媒CH₂cl₂：ｎ―ヘキサン＝１：１）
で精製すると、目的とすると２―クロロ―３―フ
ルオロベンズアルドヒド230mg（62％）が得られ
た。

物性値は下記のとおり。

NMR δppm（CDcl₃）： 7.2―7.8（3H，ｍ），10.5（1H，ｓ） IR ν^cm-1 _nax（KBr）： 1700，1600，1580，1440，1305，1275 MS（ｍ／ｅ）：160，158（M⁺）実施例２ α―置換トルエン誘導体からベンズアルデヒド
誘導体の製造 CrO₃600mgを無水ピリジン６mlに室温で少量づ
つ添加、黄橙色溶液を調整した後、参考例２で得
られた２―クロロ―３―フルオロベンズアルコー
ル321mgのピリジン溶液を冷却下添加した。冷浴
を除去し、室温で一夜放置した。反応混合物を氷
水にあけた後、CH₂cl₂を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製すると、実施例１
で得られた同一の２―クロロ―３―フルオロベン
ズアルデヒド206mg（60％）が得られた。

実施例３１）トルエン誘導体からベンズアルデヒド誘導
体の製造、及び２）α，α―ジ置換トルエン誘
導体からベンズアルデヒド誘導体の製造参考例４で得られた２―フルオロ―３―ニトロ
トルエン2.74を氷冷した無水酢酸20mlに加え、濃
硫酸４mlを少量ずつ滴下した。温度を10℃以下に
保ちながら、無水酢酸20mlに溶かした三酸化クロ
ム５ｇを撹拌下約１時間かけて滴下した。滴下終
了後そのまま２時間撹拌し、反応液150mlの氷水
中にあけた。生じた沈殿物を取後水洗、
NaHCO₃水溶液洗浄、水洗乾燥した。本固体は
1.8ｇの２―フルオロ―３―ニトロα，α―ジア
セトキシトルエン［m.p.80〜81℃、IR（KBr）：
1766，1536，1370，1352，1240；NMR，δppm
（CDcl₃）：8.23―7.69（ｍ，2H）），7.90（ｓ，1H）
，
7.46―7.18（ｍ，1H），2.12（ｓ，6H）］であり、
このものにジオキサン10ml、水４ml、濃硫酸0.4
mlを加え、30分間加熱環流した。溶媒を留去し、
CH₂cl₂で抽出し、水洗、芒硝乾燥後シリカゲル
クロマトグラフイーで精製すると、２―フルオロ
―３―ニトロベンズアルデヒド0.9ｇが得られた。

このものの物性は下記のとおり。

m.p 46〜47℃ NMR δppm（CDcl₃）： 7.69―7.34（ｍ，1H），8.56―8.14（ｍ，2H），
10.54（ｓ，1H） IR νcm^-1 _nax（KBr）： 1696，1610，1588，1534，1458，1350，1246 MS（ｍ／ｅ）：169（M⁺）実施例４ベンズアルデヒド誘導体と低級アルコールから
ベンズアルデヒド誘導体の製造実施例３の第１ステツプで得られた２―フルオ
ロ―３―ニトロ―α，α―ジアセトキシトルエン
300mgに、無水メタノール５mlを加え、これに濃
硫酸１滴を加えて、15分間加熱環流した。エーテ
ル30mlを加えて希釈し、2M NaOH水溶液、次
いで飽和食塩水溶液で洗浄した後乾燥、溶媒留去
すると無色液体が得られた。これをシリカゲルク
ロマトグラフイーで精製して２―フルオロ―３―
ニトロ―α，α―ジメトキシトルエンを合成し
た。

物性値 NMR δppm（CDcl₃）： 8.09―7.67（ｍ，2H），7.35―7.09（ｍ，1H）， 5.57（ｓ，1H），3.36（ｓ，6H） IR ν^cm-1 _nax（KBr） 2950，2840，1594，1532，1458，1346，
1106， 1054，738 実施例５ α，α―ジ置換トルエン誘導体からベンズアル
デヒド誘導体の製造実施例４で得られた２―フルオロ―３―ニトロ
―α，α―ジメトキシトルエン411mgをアセトン
３mlにとかし、ｐ―トルエンスルホン酸190mgを
加え、室温下一夜放置した。溶媒を留去し、
CH₂cl₂を加え、重曹、水で順次洗浄し、溶媒を
留去し、残渣をCcl₄より再結晶して、２―フルオ
ロ―３―ニトロベンズアルデヒ302mgが得られた。

実施例６ α―置換トルエン誘導体からベンズアルデヒド
誘導体の製造アルゴンガス気流下で、無水DMSO158ｇに
CH₂cl₂1mlを加え、約−70℃に冷却し、無水トリ
フルオロ酢酸320mgを加えた。白色沈殿が析出し
たら、参考例３で得られた２―フルオロ―３―ニ
トロベンジルアルコール［NMR δppm
（CDcl₃）：7.97―7.64（ｍ，2H），7.32―7.05（ｍ，
1H），4.73（ｓ，2H），3.67（brs，1H）；IR νmax
（neat）3350，1590，1526，1348，1232，736］
171mgのCH₂cl₂溶液２mlをゆつくり添加した。30
分間同温度にて撹拌した後、トリエチルアミン
0.45mgを加えた。冷浴を除去し、室温にもどして
１時間撹拌した。反応混合物を水洗、芒硝乾燥す
ると、実施例５と同一の２―フルオロ―３―ニト
ロベンズアルデヒド168mg（定量的）が得られた。

実施例７トルエン誘導体からベンズアルデヒド誘導体の
製造参考例４で得られた２―フルオロ―３―ニトロ
トルエン310mg、MnO₂221mgに30％硫酸２mlを加
え、撹拌下65℃で30時間加温した。冷却後、固体
を別し、液にCH₂cl₂を加え、これを重曹水、
水で洗い、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付して精製し、２―フル
オロ―３―ニトロベンズアルデヒド120mgを得た。

参考例５実施例３で得られた２―フルオロ―３―ニトロ
ベンズアルデヒド330mgと３―アミノクロトン酸
メチル252mg、アセト酢酸２―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル506mgをイソ
プロパノール２ml中で12時間加熱環流した後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し循環器疾患治療薬として有用な２，６
―ジメチル―４―（2′―フルオロ―3′―ニトロフ
エニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸―３―メチルエステル―５―［２―
（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）エチル］エ
ステルを得た。

物性値 IR（CHcl₃）νIR^cm-1 _nax： 1692，1614，1462 NMR（CDcl₃）δppm 7.94―7.55（ｍ，2H），7.27（ｓ，5H），7.06
（ｍ，1H），5.83（brs，1H），5.31（ｓ，1H），
4.13（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.59（ｓ，2H），
3.48（ｓ，2H），2.60（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），
2.30（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） MS（ｍ／ｅ）：497（M⁺），480，466 塩酸塩 IR（KBr）ν^cm-1 _nax： 3425，2600，1530，1490

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］［式中、Ｒは―CHO、―CH（OCOR⁰）₂又は―
CH（OR⁰′）₂を表わし、ここでR₀，R⁰′は抵級アル
キル基である。Ｘは塩素原子又は弗素原子を表わ
す。Ｘが塩素原子のときＹは弗素原子を表わす。
Ｘが弗素原子のときＹはニトロ基又は弗素原子を
表わす。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体。２下記式［］［式中、Ｘは塩素原子又は弗素原子を表わす。
Ｘが塩素原子のときＹは弗素原子を表わす。Ｘが
弗素原子のときＹはニトロ基又は弗素原子を表わ
す。］で表わされるトルエン誘導体を酸化することを特
徴とする下記式［―ａ］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体の製造法。３下記式［］［式中Ｘは塩素原子又は弗素原子を表わす。Ｘ
が塩素原子のときＹは弗素原子を表わす。Ｘが弗
素原子のときＹはニトロ基又は弗素原子を表わ
す。R¹は水酸基を表わす。］で表わされるα―置換トルエン誘導体を酸化剤の
存在下で酸化することを特徴とする下記式［―
ａ］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体の製造法。４下記式［］［式中、Ｘは塩素原子又は弗素原子を表わす。
Ｘが塩素原子のときＹは弗素原子を表わす。Ｘが
弗素原子のときＹはニトロ基又は弗素原子を表わ
す。R₃はハロゲン原子又は低級アシルオキシ基
又は低級アルキルオキシ基を表わす。］で表わされるα，α―ジ置換トルエン誘導体を酸
又はアルカリの存在下で加水分解することを特徴
とする下記式［―ａ］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体の製造法。５下記式［］［式中、Ｘは塩素原子又は弗素原子を表わす。
Ｘが塩素原子のときＹは弗素原子を表わす。Ｘが
弗素原子のときＹはニトロ基又は弗素原子を表わ
す。］で表わされるトルエン誘導体を一価脂肪酸の酸無
水物の存在下で酸化することを特徴とする下記式
［―ｂ］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じであり、R⁰
は低級アルキル基を表わす。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体の製造法。６下記式［―ｂ］［式中、Ｘは塩素原子又は弗素原子を表わす。
Ｘが塩素原子のときＹは弗素原子を表わす。Ｘが
弗素原子のときＹはニトロ基又は弗素原子を表わ
す。R⁰は低級アルキル基を表わす。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体を低級アル
コール［R⁰′―OH］と反応せしめることを特徴
とする下記式［―ｃ］［式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じであり、
R⁰′は低級アルキル基を表わす。］で表わされるベンズアルデヒド誘導体の製造法。