JPH0341458B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なベンゼン誘導体及びその塩に関
する。 本発明のベンゼン誘導体は文献未載の新規化合
物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R¹は置換基として炭素数１〜６の低級
アルキル基を有することのある炭素数３〜８のシ
クロアルキル基を示す。R²は炭素数１〜６の低
級アルキル基を示す。Ａは炭素数１〜６の低級ア
ルキレン基を示す。 従来のβ−ブロツカーの多くは、生体内で酸化
的な代謝を受け、しかもその代謝物の多くが強い
β−ブロツキング活性及び他の薬物動物学的な活
性を有している。そのために臨床で使用する場合
に、効力持続時間が長時間に亘る点及び代謝物が
副作用を有している点より、その適量を決定する
ことが困難であつた。特に手術時等に突然発生す
る不整脈、狭心症、高血圧症等の治療に使用する
に際しては、従来のβ−ブロツカーには上記欠点
を有しているためにその適量を求めることが極め
て困難であつた。 本発明者らは上記欠点を有さないβ−ブロツカ
ーを開発すべく鋭意研究を重ねた結果、上記一般
式(1)で表わされる化合物が、生体内において酸化
的な代謝を受けるより早く加水分解的な代謝を受
け、その結果として生じた代謝物のβ−ブロツキ
ング活性は極めて弱く、従つて体内での薬剤濃度
の調節が可能であつて、臨床的に極めて有用な薬
剤となり得ることを見い出した。斯かる知見に基
づき本発明は完成されたものである。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
優れたβ−アドレナリン作働神経遮断作用を有
し、例えば狭心症、不整脈、高血圧の治療薬とし
て有用である。殊に本発明の化合物は、酸化的代
謝を受けるより早く、生体内で速やかに加水分解
的代謝を受けてβ−ブロツキング活性を有さない
カルボン酸誘導体に代謝される。そのために本発
明化合物のβ−ブロツキング活性は、従来のβ−
ブロツカーに比しその持続時間が極めて短く、ま
た副作用も極めて弱いという特徴を有している。
従つて本発明の化合物は、手術時等において突然
発生する不整脈、狭心症、高血圧等の治療薬とし
て極めて有用でである。 本明細書においてR¹，R²及びＡで示される各
基は、より具体的には夫々次のものを挙げること
が出来る。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基を例示できる。 低級アルキル基を有することのあるシクロアル
キル基としては、シクロプロピル、２−メチルシ
クロプロピル、３−エチルシクロプロピル、２−
ブチルシクロプロピル、３−ペンチルシクロプロ
ピル、２−ヘキシルシクロプロピル、シクロブチ
ル、２−メチルシクロブチル、２，３−ジメチル
シクロブチル、３−ブチルシクロブチル、４−ヘ
キシルシクロブチル、２，３，３−トリメチルシ
クロブチル、３，３，４，４−テトラメチルシク
ロブチル、シクロペンチル、２−メチルシクロペ
ンチル、３−エチルシクロペンチル、４−ブチル
シクロペンチル、５−メチルシクロペンチル、３
−ペンチルシクロペンチル、４−ヘキシルシクロ
ペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、
２，２，５，５−テトラメチルシクロペンチル、
２，３，４−トリメチルシクロペンチル、２，４
−ジメチル−３−エチルシクロペンチル、２，
２，３，４，４−ペンタメチルシクロペンチル、
２，２，３，３，４，４，５，５−オクタメチル
シクロペンチル、２，３−ジメチル−３−プロピ
ルシクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチル
シクロヘキシル、３−エチルシクロヘキシル、４
−プロピルシクロヘキシル、５−ブチルシクロヘ
キシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、２，
３−ジメチルシクロヘキシル、２，４−ジメチル
シクロヘキシル、２，５−ジメチルシクロヘキシ
ル、２，３，４−トリメチルシクロヘキシル、
２，３−ジメチル−５−エチルシクロヘキシル、
２，５−ジメチル−６−プロピルシクロヘキシ
ル、２，４−ジメチル−３−ブチルシクロヘキシ
ル、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシ
ル、２，２，４，４−テトラメチルシクロヘキシ
ル、３，３，６，６−テトラメチルシクロヘキシ
ル、３，３，４，５，５−ペンタメチルシクロヘ
キシル、３，３，４，５，５，６−ヘキサメチル
シクロヘキシル、２，３，３，４，５，５，６−
ヘプタメチルシクロヘキシル、２，２，３，３，
４，５，５，６−オクタメチルシクロヘキシル、
２，３，３，４，４，５，５，６−オクタメチル
シクロヘキシル、２，２，３，３，４，４，５，
５，６，６−デカメチルシクロヘキシル、３，
３，５−トリメチル−４−エチルシクロヘキシ
ル、３，４，４−トリメチル−５−プロピルシク
ロヘキシル、シクロヘプチル、３−メチルシクロ
ヘプチル、４−ヘキシルシクロヘプチル、５−プ
ロピルシクロヘプチル、６−ブチルシクロヘプチ
ル、７−メチルシクロヘプチル、シクロオクチ
ル、２−メチルシクロオクチル、３−エチルシク
ロオクチル、５−ペンチルシクロオクチル、６−
ヘキシルシクロオクチル、３，３，４−トリメチ
ルシクロオクチル、３，３，５，５−テトラメチ
ルシクロオクチル、３，３，５−トリメチル−
４，６−ジエチルシクロオクチル、３，４，５，
５，６，８−ヘキサメチル−７−エチルシクロオ
クチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のア
ルキル基を有することのある炭素数３〜８のシク
ロアルキル基を例示できる。 低級アルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリ
メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
等の炭素数１〜６のアルキレン基を例示できる。 本発明の化合物は、例えば下記反応行程式に示
す方法によつて製造できる。 〔式中R¹，R²及びＡは前記に同じ。Ｚは

【式】又は

【式】を示す。Ｘ はハロゲン原子を示す。〕 公知化合物である一般式(2)のエステル化反応に
は、通常のエステル化反応を広く適用することが
出来るが、例えば一般式(2)の化合物に一般式
R¹OH（式中R¹は前記に同じ）で表わされるアル
コールを反応させることにより製造することが出
来る。一般式(2)の化合物とR¹OHとの反応は、広
くエステル化反応の条件下で行なうことが出来る
が、通常は触媒の存在下で行なわれる。この際使
用される触媒としては、通常のエステル化反応に
使用されているものが広く使用され得る。代表的
なものとしては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン
酸、ポリリン酸、三フツ化ホウ素、過塩素酸など
の無機酸、トリフルオロ酢酸、トリフロロメタン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル
酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸など
の有機酸、トリフロロメタンスルホン酸無水物、
塩化チオニル、アセトンジメチルアセタール等が
例示できる。さらに酸性イオン交換樹脂も該触媒
として用いることができる。これらの触媒の使用
量はとくに限定されず、通常のエステル化反応に
用いられる範囲で使用される。 上記反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも
進行する。この際使用される溶媒としては、例え
ば通常のエステル化反応に使用される溶媒が有効
に使用でき、具体的には、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールモノメチルエーテルなどのエーテル類など
が挙げられる。 上記の反応で一般式(2)の化合物とR¹OHとの使
用割合としては、広い範囲にわたり適宜に選択す
ればよいが、本発明の目的物の生成率を良好にす
るために通常無溶媒の場合には前者に対し後者を
大過剰量用い、また溶媒を用いる場合には通常前
者に対し後者を等モル〜５倍モル量程度、特に好
ましくは等モル〜２倍モル量程度用いるのがよ
い。なお、上記反応の実施に際し、無水塩化カル
シウム、無水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸
化リンなどの乾燥剤を用いて生成水を反応系から
除去することによりさらに生成率を増大させるこ
とも可能である。 本反応に於ける反応温度は適宜選択すればよ
く、とくに限定されないが、通常約−20〜200℃
程度の範囲で行なうのがよく、特に約０〜150℃
程度で行なうのが好ましい。また反応時間は原料
の種類、反応条件によるが一般に約10分〜20時間
で反応は終了する。 一般式(3)の化合物と一般式(4)のエピハロゲノヒ
ドリンとの反応は、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カ
リウム、ナトリウムアミド等の無機塩基性化合
物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−
５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデセン（DBU）、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）等の有機
塩基等の通常の塩基性化合物の存在下、無溶媒に
て又はメタノール、エタノール、イゾプロパノー
ル等の低級アルコール類、アセトン等のケトン
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、
エチレングリコールモノメチルエーテル等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類等の不活性溶媒中にて行なわれる。
該反応において、一般式(4)で表わされるエピハロ
ゲンヒドリンの使用量としては、一般式(3)で表わ
される化合物に対して通常等モル〜過剰量程度、
好ましくは５〜15倍モル量とするのがよい。反応
は、０℃〜150℃程度で進行するが、好ましくは
50〜100℃で行なわれる。 上記反応において、一般式(4)で表わされるエピ
ハロゲノヒドリンは、一般式(2)で表わされる化合
物の水酸基と反応して、通常該化合物に（２，３
−エポキシ）プロポキシ基又は３−ハロゲノ−２
−ヒドロキシプロポキシ基を与える。一般に反応
生成物は、之等の混合物として得られる。 一般式(5)で表わされる化合物と一般式(6)で表わ
されるアミン類との反応は、無溶媒で又は慣用の
不活性溶媒中にて、室温〜200℃程度、好ましく
は60〜120℃にて行なわれ、通常30分〜24時間程
度で完結する。上記反応において不活性溶媒とし
ては、特に限定されず反応に悪影響を与えないも
のであれば使用でき、例えば前記のエーテル類、
芳香族炭化水素類、低級アルコール類、酢酸エチ
ル等のエステル類、DMF、DMSO等を挙げるこ
とができる。又上記反応においては、必要に応じ
て、通常の塩基性化合物を添加することができ
る。該塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩
基性化合物、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、ピリジン、キノリン、DBN、DBU、
DABCO等の有機塩基類等を例示できる。 一般式(6)のアミン類の使用割合としては、一般
式(2)の化合物に対して通常等モル〜過剰量、好ま
しくは、等モル〜７倍モル量程度とされる。 また本発明の化合物は、一般式(1)においてR¹
が水素原子である化合物をエステル化することに
よつても得ることが出来る。エステル化反応は、
前記一般式(2)の化合物のエステル化と同様の条件
下に行なうことが出来る。 かくして得られる各々の行程での目的物は、通
常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、
稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示
できる。 尚本発明は、光学異性体も当然に包含するもの
である。 本発明の一般式(1)で表わされるベンゼン誘導体
は、医薬的に許容される酸を作用させることによ
り容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこ
の酸付加塩をも包含する。上記において酸として
は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の
無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機
酸を使用できる。 一般式(1)の化合物及びその塩は、之を狭心症、
不整脈等の治療薬として用いるに当り、通常製剤
的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体と
しては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示できる。 投与単位形態としては各種の形態を治療目的に
応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、
丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例
示できるが注射剤の形態が好ましい。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ル、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロツプ、ブドウ糖、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロール、セラ
ツク、メチルセルロール、リン酸カリウム、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、ア
ルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナリア
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウ
イン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴ
ール、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を例示できる。丸剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カ
カオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナリア、カンテン等
の崩壊剤等を例示できる。更に錠剤は必要に応じ
通常の剤皮を施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠ある
いは二重錠、多層錠とすることができる。坐剤の
形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ド等を挙げることができる。注射剤として調製さ
れる場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤
としてこの分野に於いて慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビタ
ンエステル等を挙げることができる。なおこの場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを治療剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤、保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該
治療剤中に含有せしめてもよい。 狭心症、不整脈等の治療薬中に含有させるべき
一般式(1)の化合物又はその塩の量は特に限定され
ず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１
〜7.0重量％とするのがよい。 また上記狭心症、不整脈等の治療薬は、その使
用に際し特に制限はなく各種形態に応じた方法で
投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
され、注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投
与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下若しくは腹腔内投与される。 本発明の化合物を有効成分とする治療剤の投与
量は使用目的、症状等により適宜選択できるが、
例えば手術時突然発生する不整脈、狭心症及び高
血圧等の治療に際し、１回当り有効成分量として
0.5〜６mg／Kg含む薬剤を投与すれば良い。 更に必要ならば、適当な時間例えば投与後30分
〜60分間隔で連続投与することができる。 以下に参考例と実施例について述べる。 参考例 １ シクロヘキシルアルコール6g、４−ヒドロキ
シフエニル酢酸7.6g及びｐ−トルエンスルホン酸
1gのベンゼン300ml溶液を連続的に水を分離しな
がら８時間還流する。反応混合物を冷却し、10％
炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去して
12.24gのシクロヘキシル ４−ヒドロキシフエニ
ルアセテートを得る。 参考例 ２ ２，６−ジメチルシクロヘキシルアルコール
11.4g、４−ヒドロキシフエニル酢酸9.12g及びｐ
−トルエンスルホン酸1gのベンゼン300ml溶液を
連続的に水を分離しながら、20時間加熱還流す
る。反応混合物を過し、液を10％炭酸ナトリ
ウム水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧で留去して、8.02gの２，
６−ジメチルシクロヘキシル ４−ヒドロキシフ
エニルアセテートを得る。 参考例 ３ ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル
アルコール6.24g、４−ヒドロキシフエニル酢酸
6.08g及びｐ−トルエンスルホン酸1gのベンゼン
300ml溶液を連続的に水を分離しながら、８時間
加熱還流する。反応混合物を冷却し、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、水の順に洗浄し、つづいて硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、
12.3gの３，３，５，５−テトラメチルシクロヘ
キシル ４−ヒドロキシフエニルアセテートを得
る。 NMR（CDCl₃、TMS、ppm）： 7.00（ｄ，Ｊ＝８Hz，2H） 6.60（ｄ，Ｊ＝８Hz，2H） 5.00（broad，1H） 3.40（ｓ，2H） 1.8−0.80（ｍ，18H） 参考例 ４ エチル−４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノ）プロポキシフエニルアセテート
29.5gを1N水酸化ナトリウム水溶液200ml及びエ
タノール200mlに加え、１時間煮沸した後、減圧
下で乾固する。残渣を水200mlに溶解させ不溶物
を去後、冷却下注意深く希塩酸で中和し、析出
する結晶を取し、水洗、乾燥する。水から再結
晶して無色針状晶の４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）プロポキシフエニル酢酸
20gを得る。 mp212−213℃ 実施例 １ シクロヘキシル ４−ヒドロキシフエニルアセ
テート9.18g及びDBU1mlのエピクロロヒドリン
50ml溶液を２時間加熱還流する。反応混合物を減
圧で留去する。得られた残渣にイソプロピルアミ
ン20mlのアセトニトリル100ml溶液を加え４時間
加熱還流する。反応混合物を減圧で留去し、得ら
れた残渣をアセトンに溶かし、得られた溶液に蓚
酸のアセトン溶液を滴下する。析出結晶を取
し、アセトンで再結晶して6.05gのシクロヘキシ
ル ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノ）プロポキシフエニルアセテート・１蓚酸
塩・3/4水和物を得る。 mp131−132℃ 実施例 ２ ２，６−ジメチルシクロヘキシル ４−ヒドロ
キシフエニルアセテート8.00g及びDBU1mlのエ
ピクロロヒドリン50ml溶液を２時間加熱還流す
る。反応混合物を減圧で留去する。得られた残渣
にイソプロピルアミン20mlのアセトニトリル100
ml溶液を加え４時間加熱還流する。反応混合物を
減圧乾固し、残渣をアセトンに溶解し、その溶液
に蓚酸のアセトン溶液を加える。析出結晶を取
し、アセトンで洗浄し、アセトンから再結晶し
て、6.4gの２，６−ジメチルシクロヘキシル ４
−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）
プロポキシフエニルアセテート・１蓚酸塩・１水
和物を得る。 mp89−91℃ 実施例 ３ ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル
４−ヒドロキシフエニルアセテート10.86gを８
％水酸化カリウムメタノール溶液20mlに溶解し、
減圧乾固する。残渣にエピクロロヒドリン50mlを
加え、２時間加熱還流する。反応混合物を減圧で
留去し、得られた残渣をベンゼン200mlで抽出す
る。水洗、乾燥後、減圧で留去する。残渣にイソ
プロピルアミン20mlのアセトニトリル100ml溶液
を加え８時間加熱還流する。反応混合物を減圧留
去し、残渣にアセトンを加える。その溶液に蓚酸
のアセトン溶液を加えて、析出した結晶を取す
る。アセトンより再結晶して、8.06gの３，３，
５，５−テトラメチルシクロヘキシル ４−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポ
キシフエニルアセテート・１蓚酸塩・3/4水和物
を得る。 mp96−97℃ 実施例 ４ ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ）プロポキシフエニル酢酸13..4gをシクロヘキ
シルアルコール50mlに溶解させ、塩酸ガスを冷却
下飽和させた後、70℃で４時間撹拌する。過剰の
シクロヘキシルアルコールを減圧下で留去し、残
留物を水200mlに溶解させ、10％炭酸ナトリウム
水溶液でPH９にする。析出する油状物をクロロホ
ルム200mlで抽出し、水洗、乾燥後、減圧下で溶
媒を留去する。残留物をアセトン100mlに溶解し、
10％蓚酸アセトン溶液を加え、PH５に調節する。
析出結晶を取、アセトンで洗浄後、乾燥する。
アセトンから再結晶してシクロヘキシル ４−
（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ
ロポキシフエニルアセテート・１蓚酸塩・3/4水
和物11.8gを得る。 mp131−132℃ 参考例 ５ (1) 反応速度係数分析法 高速液体クロマトグラフイー（HPLC）法で、
反応速度係数を求めた。クロマトグラフイー分析
は、モデル600−Ａ・ソルベント・デリベリー・
システム、モデルＵ−6Kインジエクター及びモ
デル440・デユアル・チヤンネル・アブゾーバン
ス・デイテクター〔いずれもウオーターズ・アソ
シエイツ社製〕を用いて254nm及び280nmで測定
した。また分離用カラムとしては、30cm×3.9mm
（内径）の逆相マイクロボンダパツク（μ
Bondapak）C18カラム〔ウオーターズ・アソシ
エイツ社製〕を室温で用いた。 プラズマ標本を分析するときは、カラムを充填
剤であるマイクロボンダパツク／コラシル
（corasil）を充填したガードカラム（2.3cm×3.9
mm（内径））〔ウオータース・アソシエイツ社製〕
で保護した。供試化合物３とその分解物 ４−
（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ
ロポキシフエニル酢酸を分離するために用いた移
動相は、水、１−ヘキサン硫酸酢酸溶液（Ｂ−６
試薬、ウオーターズ・アソシエイツ社製）、0.1モ
ルトリエタノールアミン及びメタノール（100：
１：100：799）からなつている。流速2.0ml／
min、供試化合物３の保持時間は3.95分、４−
（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ
ロポキシフエニル酢酸は1.34分である。供試化合
物１及び２と分解物４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）プロポキシフエニル酢酸の
分離のために用いた移動相としては、水、１−ヘ
キサンスルホン酸酢酸溶液（Ｂ−６試薬、
Waters）、0.1モルトリエタノールアミン及びメ
タノール（390：１：10：599）を用いた。 (2) 水溶液中の加水分解速度係数の求め方 0.01モルリン酸塩緩衝液と0.01N水酸化ナトリ
ウム溶液を蒸留脱イオン水で製造した。イオン強
度は、0.1モル塩化ナトリウムで処理した。リン
酸塩緩衝液は、37.0℃で標準化したPHメーターで
その温度で決定した。加水分解速度定数を決定す
るために、供試化合物のメタノール溶液を要求さ
れる温度で先に平衡状態にした加水分解媒体に加
え、初濃度が約５×10^-4mol／ｌになるまで、十
分に混合する。すべての反応は、偽一次反応で進
行している。供試化合物25μlを様々の時間間隔で
カラムに注入し、偽一次反応速度係数を化合物の
消失から、時間に対してピークの高さの自然対数
による線形回帰で決定した。半減期と標準誤差
は、それぞれの系で計算した。0.01N水酸化ナト
リウム水溶液、PH12.0、27.3±0.2℃での結果を第
１表に示す。

【表】

【表】 0.01モルリン酸塩緩衝液（PH7.4、37℃）中の
加水分解は、非常にゆつくりである。 (3) ヒトプラズマ中の酵素的加水分解速度の求め
方 プラズマは、シビタン・レジオナル・ブラツド
（Civitan Regional Blood）〔Gainesville，
Florida〕から入手し、抗凝固剤クエン酸塩リン
酸塩デキストロース溶液（anticoagulant citrate
phosphate dextrose solution）で希釈した約80
％プラズマである。プラズマは冷蔵庫に保管し、
プラズマをあつめた日から１週間以内に使用し
た。実験中、プラズマの加水分解活性は、供試化
合物３の加水分解速度の効果で決定し一定にし
た。 供試化合物の50μlメタノール溶液を10mlのプラ
ズマに加え、37.0±0.1℃の水浴に入れ、あらか
じめ平衡状態にする。最初の濃度が、１×
10^-3mol／ｌになるまで十分に混合する。プラズ
マの１mlサンプルをテスト媒体よりぬきとり、
4.0ml氷冷95％（Ｖ／Ｖ）エタノールをただちに
加え混合し、遠心分離し上澄液をHPLCで分析す
る。水溶液中の加水分解速度定数と同様にして、
一次反応速度係数を決定した。結果を第２表に示
す。

【表】

【表】 本発明の化合物についての薬理試験結果を以下
に挙げる。 ＜供試化合物＞ １ シクロヘキシル ４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノ）プロポキシフエニルア
セテート ２ ２，６−ジメチルシクロヘキシル ４−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロ
ポキシフエニルアセテート ３ ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシ
ル ４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
アミノ）プロポキシフエニルアセテート 薬理試験 １ 体重268〜290gのスプラーク−ダウレイ
（Sprague−Dawley）ラツト38匹をナトリウムペ
ントバルビタール（45mg／Kg、i.p.）で麻酔し、
ケイ動脈にPE−50チユーブをカヌユーレ挿入す
る。このカヌユーレを首のあたりから皮下にさ
し、背部のけんこう骨の間から外に出す。このカ
ヌユーレをヘパリン溶液（300μ／ml）でみたし、
22ゲージバーで密封する。処理したラツトをそれ
ぞれステンレス製のカゴの中に入れ２日間手術か
らの回復を待つ。実験の日、動物が落ちつくまで
１時間待つたのち、実験前の基礎心拍数を測定す
る。供試化合物３を６mg／Kgで腹腔内投与する。
供試化合物は、エタノール：水（３：１）に溶解
する。またエタノール：水（３：１）のみをコン
トロールラツトに投与する。イソプロテレノール
を25μg／Kgで、供試化合物投与後15分（13匹）、
60分（12匹）、90分（13匹）の順に投与する。イ
ソプロテレノール投与後３，５，10，15，20，
30，45，60分における心拍数を３回ずつ測定す
る。実験中コントロールも実験ラツトも拘束せず
にカゴの中で自由にさせた。心拍数を統計学的に
データから計算し、各時間間隔で決定した。結果
を第１図に示す。第１図におけるすべてのデータ
は平均値±標準誤差である。また該図中の＊はＰ
＜0.005、＊＊はＰ＜0.025を意味する。 薬理試験 ２ 健康なモングレル犬をモルフインサルフエイト
（2.0mg／Kg皮下投与）つづいて20分後ナトリウム
ペントバルビタール（15mg／Kg、腹腔内投与）を
投与することで麻酔する。必要ならばさらにペン
トバルビタールを与える。薬溶液を投与するため
に心臓のレベルまで大腿静脈からポリエチレンチ
ユーブのカテーテル挿入を行う。ヘパリン含有生
理食塩水含有ポリエチレンチユーブを動脈圧測定
のために大腿動脈より挿入し、胸部大動脈に進め
る。左心室圧（LVP）測定のために、左頚動脈
にミラーのトランスデユーサーチツプカテーテル
を挿入する。LVPの上昇公勾のシグナルより、
dp／dtつまり、心筋収縮の推定量を測定する。
心拍数は、心電図のＲ波を誘発因子にしたグラス
の心拍計で決定した。すべての変化は、グラスの
ポリグラフに記録した。 用量−反応曲線は、β−アドレナリン拮抗剤で
あるイソプロテレノールの静脈内投与量に対する
血圧減少量及び心拍数増加量を表わしている。ベ
ースラインまで値がもどるまで、投与後３〜５分
放置する。つづいて供試化合物を、１分間かけて
静脈内投与する。供試化合物投与後15，30，45，
60，75，90分における血圧減少量及び心拍数増加
量を求め、イソプロテレノールに対して表わした
用量−反応曲線を描く。判定規準として、50 １
分当りの心拍数増加（50bpm）を用いて各時間で
のコントロールの50bpm心拍数増加に必要なイソ
プロテレノールの量に対する供試化合物を投与し
た時の50bpm心拍数増加に必要なイソプロテレノ
ールの量で、遮断効果を決定した。実験に使用し
た供試化合物の量は、先の実験よりイソプロテレ
ノールに対する心拍数増加の約２〜４倍遮断効果
を表わす量より決定した。 以上のデータより、各々の供試化合物１mg／Kg
投与前及び投与後の用量−反応曲線から最大遮断
効果に達するに必要な時間(A)を求めた。また各々
の供試化合物１mg／Kg投与後、イソプロテレノー
ルの効果がコントロールレベルまでもどるに必要
な時間(B)を求めた。これらの結果を下記第３表に
示す。

【表】 製剤例 １ シクロヘキシル ４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）プロポキシフエニルアセ
テート・１蓚酸塩・3/4水和物 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3g 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で蒸留水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、これ
に本発明化合物、ポリエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペー
パーを用いて滅菌過して、１mlずつアンプルに
分注し、注射剤を調製する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、１分当りの心拍数と時間との関係を
示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R¹は置換基として炭素数１〜６の低級
   アルキル基を有することのある炭素数３〜８のシ
   クロアルキル基を示す。R²は炭素数１〜６の低
   級アルキル基を示す。Ａは炭素数１〜６の低級ア
   ルキレン基を示す。］ で表されるベンゼン誘導体及びその塩。