JPH0651661B2

JPH0651661B2 - フエノキシ酢酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する肥満症治療用医薬組成物

Info

Publication number: JPH0651661B2
Application number: JP61177914A
Authority: JP
Inventors: ブライアン・ロイ・ホロウエイ; ラルフ・ホウ; バルバー・シング・ラオ; ドナルド・ストライブリング
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1985-07-30
Filing date: 1986-07-30
Publication date: 1994-07-06
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: CS573586A2; NO170480C; DE3673722D1; NO863061D0; EP0210849A1; PL260759A1; CA1283122C; US4772631A; IE861827L; JPH06340597A; DD251551A5; DK359986D0; PH22503A; JPS6277357A; ATE55980T1; FI88030B; CN1014516B; PT83085A; AU6002986A; FI862896A0

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規フエニルエーテル、より詳細には（２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシピロピル）アミノ基を含有す
る新規エーテルに関し、該エーテルは温血動物中の熱発
生を刺激し、肥満症並びに成人においてはじまる糖尿病
における肥満症のような関連症の治療に使用される。同
様に、本発明は温血動物に本発明によるフエニルエーテ
ルを適用するための医薬組成物並びに該新規フエニルエ
ーテルを製造するための方法を提供する。

従来技術ヨーロツパ特許明細書（公開番号第140243号）中には肥
満症の治療に重要であるといわれている一連のフエノキ
シ酢酸誘導体が記載されている。

発明の構成意外なことに、アルキレン鎖とフエノキシ酢酸部との間
に挿入された酸素結合を有する点で公知の化合物と異な
る一般式Ｉの一定の新規エーテル（後述）が、比較的わ
ずかな心臓刺激を惹起する投与量で著しい熱発生特性を
有するということが発見された。熱発生特性の選択性
は、例えば肥満症及び関連症状の治療において有用な薬
剤にとつて重要であるということはすでに理解されてい
る。

本発明によれば一般式Ｉ〔式中、^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は独
立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択された
ものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ・
Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコキ
シ又はアミノ基を表わす）の基を表わす〕のフエノキシ
酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩が提供される。

一般式Ｉの化合物は非対称炭素原子１つ又は２つを有し
ており、光学活性エナンチオマー又は光学不活性ラセミ
体として存在するということは認められている。本発明
は任意のエナンチオマー、ラセミ体及び／又は（非対称
炭素が２つある場合）ジアステレオマーを包含し、これ
らは温血動物において熱発生特性を有し、この際いかに
個々のエナンチオマーを製造するかは科学分野において
十分に公知であり、例えばラセミ体の分割によるか、又
は立体特異的製法により行なわれ、熱発生特性の決定
は、例えば後に記載されている標準試験を用いて行なわ
れる。

基-OCH₂Zは一般にオキシエチルアミノ側鎖に対してメタ
−又はパラ−位に位置しており、パラ位が有利である。

Ｒ^１の有利なものは水素である。

Ｒ^２又はＲ^３の特別なものは、例えば水素、メチル、エ
チル又はプロピル基であり、水素又はメチルが一般に有
利である。

Ｒ^４が（Ｃ_１〜６）アルコキシ基である場合、例えばメ
トキシ、エトキシ、ブトキシ又はｔ−ブトキシであるの
が有利である。

Ｚの有利なものは式-CO・R⁴の基である。

Ｒ^４の有利な基はヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びｔ
−ブトキシ基である。

式Ｉの典型的な化合物は実施例中に記載されており、例
１に記載されているものは特に興味深く、その薬学的に
認容性の酸付加塩と共に本発明の実施態様を提供する。

本発明の化合物の有利なものは、Ｒ^１が水素を表わし、
Ｒ^２が水素又はメチル基を表わし、Ｒ^３は水素を表わ
し、Ｚは式-CO・R⁵（ここでＲ^５はヒドロキシ、（Ｃ
_１〜４）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はｔ
−ブトキシ）又はアミノ基を表わし、基-OCH₂Z及び-OCH
₂CR²R³NH-はパラ位にある一般式Ｉの化合物、並びにそ
の薬学的に認容性の塩からなる。特に有利な化合物
Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３がすべて水素のものである。

式Ｉの化合物が基本であり、単離され、遊離塩基の形
で、又は薬学的に認容性の酸付加塩の形で使用される。
更に、式中Ｒ^４（又はＲ^５）がヒドロキシ基である一般
式Ｉの化合物は両性であり、単離することができ、両性
イオン形で使用されるか、又は薬学的に認容性の酸付加
塩として、又は薬学的に認容性のカチオンを供給する塩
基との塩として使用される。

薬学的に認容性の酸付加塩の特別な例は、例えばハロゲ
ン化水素酸塩（特に塩酸塩又は臭化水素酸塩）、硫酸塩
及び燐酸塩のような無機酸との塩、及び例えばコハク酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩のような有
機酸との塩及び硫酸化ポリスチレンの遊離酸形のような
酸性ポリマー樹脂から誘導される塩を包含する。

薬学的に認容性のカチオンを供給する塩基との塩の特別
な例は、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、
例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネ
シウム塩及びアンモニウム塩及び好適な有機塩基、例え
ばトリエタノールアミンとの塩である。

式Ｉの新規化合物は構造的に類似の化合物を製造するた
めに文献公知の有機化学の常法により得られ、例えば英
国特許第１４５５１１６号明細書中に記載されている。
このような方法は本発明の実施態様であり、次の方法に
より説明されるが、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及び
Ｚは前記のものを表わす：ａ）式II のフエノール誘導体を式Ｘ・CH₂Z 〔式中、Ｘは好適な脱離基、例えば塩素、臭素、沃素、
メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基を表わす〕のアルキル化剤と反応させる。

該方法は外部塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又は酢酸
塩（例えば炭酸カリウム又は酢酸ナトリウム）のような
無機塩基、又はアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナ
トリウム）の存在で、例えば１０〜１２０℃の範囲の温
度で有利に行なう。好適な溶剤又は稀釈剤、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン、プロパン−２−オール、
１，２−ジメトキシエタン又はｔ−ブチルメチルエーテ
ルが有利に使用される。副反応を最少にするために、該
方法は一般式IIのフエノールと相応する塩を形成するた
めの好適な塩基との予備反応によつて実施されてもよ
く、この相応する塩を式Ｘ・CH₂Zのアルキル化剤に添加
する。

式IIの出発フエノール誘導体は有機化学の常法により得
られる。こうして、例えばこれらは式III 〔式中、Ｒ^２及びＲ^３は前記のものを表わす〕のフエノ
ールと式IV 〔式中、Ｒ^１は前記のものを表わす〕のエポキシドとを
好適な溶剤又は稀釈剤、例えばエタノール又はプロパン
−２−オールのようなアルコール中で、例えば１０〜１
１０℃及び有利に反応混合物の沸点近く又は沸点で反応
させることにより得られる。式IVのエポキシドは自体公
知であるが、フエノール又はｏ−フルオロフエノールと
エピロクロルヒドリン又はエピブロモヒドリンとを好適
な塩基、例えばアルカリ金属水素化物、ピペリジン、モ
ルホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在で、好適な溶
剤又は稀釈剤例えばメタノール、エタノール又はプロパ
ン−２−オール中で、有利に反応混合物の沸点で、又は
沸点近くで反応させることにより製造することができ
る。

一般に、一般式IVのエポキシドと式Ｖ〔式中、Ｒ^２及びＲ^３は前記のものを表わし、Ｑは好適
な保護基を表わす〕の保護されたフエノール誘導体とを
反応させるのが有利であり、ここで式中のＱはベンジル
基のような好適な保護基である。この場合、化合物IVと
Ｖとの反応に続けて、保護基を除去し、例えばベンジル
基の場合、例えば不活性稀釈剤又は溶剤、例えば（Ｃ
_１〜４）アルカノール（例えばメタノール、エタノール
又はｔ−ブチルアルコール）中で、例えば２０〜８０℃
の温度で、炭素上にパラジウムの存在で３〜３０バール
の範囲の圧力での水素添加を用いて水素添加分解により
除去する。

式IVのエポキシドはそのラセミ形で、又はエナンチオマ
ー形で使用することができる。

(b)式VIのアミン誘導体を式IVのエポキシドと反応させ
る。

該反応は式IIの出発物質を製造するための前記方法の改
変法であり、従つて一般に同様な反応条件が適用され
る。

式VI 〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＥは前記のものを表わす〕の必
要な出発物質は式III 〔式中、Ｒ^２及びＲ^３は前記のものを表わす〕の相応す
るフエノールを方法(a)に記載した類似反応条件を用い
て前記のように式X・CH₂Zの化合物と反応させることによ
り製造される。

(c)式VII 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＺは前記のものを表わ
し、Ｑは好適な保護基を表わす〕の保護誘導体を脱保護
する。

好適な保護基は、例えばベンジル、４−メトキシ−ベン
ジル又は３，４−ジメトキシベンジルのような水添分解
可能な基であり、例えばこれらは工程(a)の出発物質を
製造するために前記したと同じ条件を用いて水添するこ
とにより除去することができる。例えば３〜３０バール
の水素圧は、一般に例えば２０°〜８０℃の範囲の温度
で使用される。

式VIIの保護誘導体はアミノ基が好適な保護基で保護さ
れている適当な出発物質で工程(a)又は(b)を用いて得る
ことができる。Ｑはベンジル基である場合、式VIの化合
物と類似の相応してベンジル化された出発物質は通常、
例えば式VIの化合物をメタノールのような溶剤又は稀釈
剤中０〜２５℃で硼水素化ナトリウムの存在でベンズア
ルデヒドで還元的アルキル化を行なうことにより便利に
得られる。

(d)式中、Ｚがカルボキシ基を表わす化合物は、式中Ｚ
が式-CO・R⁶（ここで、Ｒ^６はアミノ基、（Ｃ_１〜６アル
コキシ、フエノキシ又はベンジルオキシ基を表わす）の
基により置換されている式Ｉのエステル又はアミドを分
解する。

有利な分解法は酸又は塩基条件を用いる加水分解であ
る。好適な酸性条件は、例えば塩酸、硫酸又は燐酸のよ
うな強鉱酸であり、有利に、例えば２０〜１１０℃の温
度範囲で、極性溶剤、例えば水、（Ｃ_１〜４）アルカノ
ール（例えばメタノール又はエタノール）又は酢酸中で
ある。このような場合、式中Ｚがカルボキシ基である式
Ｉの化合物の相応する鉱酸塩が都合よく単離される。選
択的に、塩基条件も使用され、例えばリチウム、ナトリ
ウム又はカリウムの水酸化物を、有利に水性
（Ｃ_１〜４）アルカノールのような好適溶剤又は稀釈剤
中で例えば１０〜１１０℃の温度範囲で行なわれる。

更に、選択的にＲ^６がｔ−ブトキシである場合、分解は
例えば１００〜２２０℃の範囲の温度で、単独で又はジ
フエニルエーテルのような好適な稀釈剤の存在で熱分解
により；又はＲ^６がベンジルオキシ基である場合、例え
ば工程(c)で記載したように水添分解により分解が行な
われる。

(e)Ｚがカルバモイルである化合物に関しては、Ｚが式-
CO・R⁷（ここで、Ｒ^７は（Ｃ_１〜６）アルコキシ、フエ
ノキシ又はベンジルオキシ基を表わす）の基により置換
している式Ｉのエステルをアンモニウアと反応させる。

該工程は一般に好適な不活性溶剤又は希釈剤、例えばメ
タノール又はエタノールのような（Ｃ_１〜４）アルカノ
ール中で例えば０〜６０℃の範囲の温度で、場合により
アンモニアの損失を防ぐために圧力容器中で実施する。

必要な出発エステルは本発明の化合物であつてもよい
し、又は(a)(b)又は(c)と類似の工程を用いて本発明の
化合物と同様に得られる類似のものでもよい。

(f)Ｚがヒドロキシメチルである化合物の場合、Ｚがカ
ルボキシ基を表わす式Ｉの相応する酸又はＺが式-COR⁷
（Ｒ^７は前記のものを表わす）の基により置換されてい
る式Ｉのエステルを還元する。

好適な還元条件はカルボン酸又はエステルを相応するヒ
ドロキシメチル誘導体に還元するために文献公知の任意
の条件である。例えば、アルミニウム又は硼化水素誘導
体、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼元ナ
トリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド又はジヒ
ドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミン酸ナト
リウム又は他のアルカリ金属塩が使用される。

該方法は好適な溶剤又は希釈剤、例えばメタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン又はｔ−ブチルメチルエーテルのような
（Ｃ_１〜４）アルカノール又はエーテル中、場合により
トルエン又はキシレンのような炭化水素との混合溶剤中
で有利に実施する。該方法は一般に、例えば−１５〜８
０℃の範囲の低い温度で実施され、これは適当な反応速
度と矛盾しない。

(g)式中、Ｒ^２及びＲ^３の１つが水素又は（Ｃ_１〜３）
アルキル基を表わし、Ｒ^２及びＲ^３の他の１つは水素を
表わす式Ｉの化合物に関しては、Ｒ^８が水素又は（Ｃ
_１〜３）アルキル基である。式VIII 〔式中Ｒ^１及びＺは前記のものを表わす〕のイミンを還
元する。

該還元は、CO・R⁴基のような他の反応性基が存在して
も、これに影響を与えずにアゾメチン基を還元すること
が公知である任意の試薬を用いて実施することができ
る。例えば、白金触媒のような好適な触媒の存在で、か
つ（Ｃ_１〜４）アルカノールのような好適な溶剤又は希
釈剤中で、場合により水と共に、例えば１０〜３０℃の
範囲の温度で、水素が使用される。選択的に、例えばシ
アノボロハライドナトリウムのようなアルカリ金属シア
ノボロハライドをアセトニトリル、メタノール、エタノ
ール又はプロパン−２−オールのような好適な溶剤又は
希釈剤中で、例えば−２０〜３０℃の範囲の温度で使用
することもできる。アルカリ金属シアノボロハシドライ
ドを使用する場合、反応を有利に、例えば酢酸の存在で
約４のpHで実施する。

式VIIIのイミンは式IX 〔式中、Ｒ^１は前記のものを表わす〕のアミンと式Ｘ〔式中、Ｒ^８及びＺは前記のものを表わす〕のケトン誘
導体との縮合により有利に得られる。該縮合は任意の公
知標準法、例えばトルエンのような好適な溶剤中で共沸
蒸留により水を除去することにより実施することができ
る。いくつかの場合には、イミンを形成する縮合反応
と、それに続く還元をその場で実施することも有利であ
り、例えばIXのアミンと前記のような式Ｘのケトン誘導
体（又は水和物又はＲ^８が水素を表わす場合ヘミアセタ
ール）とをアルカリ金属ボロハイドライド又はッシアノ
ボロハイドライドと共に反応させる、このような変法も
本発明により提供される。

その後、所望であれば、式中Ｚがカルボキシ基である一
般式Ｉの化合物を、式中Ｚがカルバモイル又は〔（Ｃ
_１〜６）アルコキシ〕カルボニルである相応する一般式
Ｉの化合物に有利なアミド化又はエステル化法により変
換することができる。同様に、所望であればＺがヒドロ
キシメチルである式Ｉの化合物はＺがカルボキシ基であ
る一般式Ｉの相応する酸に常用の酸化法、例えば白金及
び酸素を用いて水性アセトン又はテトラハイドロフラン
中で、例えば１０〜５０℃の温度範囲で酸化することが
できる。

その後、薬学的に認容性の塩が所望である場合、遊離塩
基の（又はＲ^４がヒドロキシ基である場合、両性イオン
形の）式Ｉの化合物を常用の方法を用いて好適な酸又は
塩基と反応させる。例えばハロゲン化水素酸塩がでぃつ
ようである場合、遊離塩基を相応するハロゲン化ベンジ
ルの化学量論理と共に水素添加により有利にえらえる。

その後、エナンチオマーが必要であれば、相応するラセ
ミ体を、例えば常法を用いて好適な光学活性酸と反応さ
せることにより分割することができる。

ある種の中間体、例えば一般式IIの化合物は新規であ
り、本発明のもう一つの実施態様を提供する。

前記のように、式Ｉの化合物は熱発生特性を有し、肥満
症及び／又は糖尿病、特に成人においてはじまる糖尿病
のような代謝機能不良の関連症状の治療に用いられる。
更に、いくつかの場合には、一般式Ｉの化合物は、例え
ば肉を生産する牛、豚、羊、山羊及び／又は兎のような
動物の脂肪の異化作用を増大させることによつて得られ
る肉の改変にも重要である。

Ｒ^４がＣ_１〜６−アルコキシ又はアミノ上記である式Ｉ
の化合物は生体内で加水分解されＲ^４がヒドロキシ上記
である相応する化合物に代謝される。肥満症及び／又は
糖尿病に対する効果の大部分はこの酸代謝物質に起因し
ていると思われる。

式Ｉの化合物の熱発生効果は次のような標準テストを用
いて示される； (a)ラツトをその発熱能力を上昇させるために１０日間
寒冷環境（４℃）に１０日間置いて、寒冷に順応させ
た。次いで通常温度の環境（２９℃）に移動した。３時
間後中心の温度（Core temperatare）を測定して基本線
記録を決定し、試験化合物を塩化ナトリウム0.4５％w/
v、ポリソルベート８０0.2５％w/vの水溶液中の溶液又
は懸濁液として皮下投与又は経口投与した。１時間後、
中心温度を再たび測定した。該テスト中、１５mg／Kg又
はそれ以下の投与量で中心温度を＞0.3℃の統計的に意
味ある上昇に導くびく化合物が活性であるとしてみなさ
れる。該テストはダイエツト中に生じる低下した熱発生
に関するモデルである。

(b)熱発生能力を上昇させるために４℃で４日間寒冷に
順応させた。次いで、２３℃の温かい環境に２日間移し
た。翌日、試験化合物を(a)に記載されているように皮
下投与するか、又は経口投与する。１時間後に動物を殺
し、内肩甲骨（interscapular）、褐色脂肪組織(BAT)パ
ツドを除去した。BATミトコンドリアを分別遠心分離に
より製造し、GDP結合を熱発生活性化の尺度として測定
した〔ホロウエイ(Holloway)等著、インターナシヨナル
・ジヤーナル・オブ・オベシテイ（International Jour
nal of Obesity）、１９８４年第８巻、第２９５頁参
照〕。各テストは補助剤のみ溶液／懸濁液を投与するコ
ントロール及びイソプレナリンを（その硫酸塩として）
１mg／Kgで投与するプラスコントロールを包含する。試
験化合物を慣例的に0.1、1.0及び１０mg／Kgで投与し、
結果をイソプレナリンにより生じたGDP結合への効果の
語で表わした。この結果から、イソプレナリン効果の５
０％を生じさせるために必要な投与量(ED₅₀)は線形回帰
分析により計算される。該化合物がコントロールと較べ
てGDP結合において明らかな上昇に作用するならば、該
テストにおいて該酸化物は活性であると認められる。該
テストはテスト(a)中で観察された熱発生効果がある非
特異的な、又は毒性の機構によつてではなくBATへの影
響の上昇により成立するということを示している。

(c)震えによらない熱発生を成立させるBATに対するその
能力を減少させるために２週間通常熱の環境（２９℃）
にラツトを順応させた。最後の３日間、動物を心博度数
の連続的記録を与えるECG積分器に連結した足パツド電
極により非侵入的に心博度数を測定するための装置を用
いることに慣らせた。試験化合物をテスト(b)で決定し
たED₅₀で皮下投与し、１５分後に心博度数を測定した。
次いで、次の試験においてはこの方法を繰り返すが、こ
の際心博度数(HR)が１分あたり博度数５００に達する
か、又はこれと越えるまでテスト(b)中で決定されたED
₅₀の増大倍数を用い、１分あたり博動数５００の心博度
数が生ぜしめるのに必要な投与量(D₅₀₀）が計算され
る。

テスト(b)中のED₅₀に対するＤ_５００の比は選択指数(S
I)として知られており、心臓脈管系に対立するものとし
てBATに関する化合物の選択性の尺度を提供する。１よ
り大のSIを有する化合物は著しい選択性を有していると
みなされる。非選択性化合物は１より小のＳＩを有して
いる（例えば、イソプレナリン＝0.0６）前記試験において、式Ｉの化合物は一般に明白な毒性を
示すことなく、次に示す程度の効果をもたらす；テスト(a)：１５mg／Kgより少ない皮下投与量により＞
0.5℃の中心温度における上昇；テスト(b)：BATミトコンドリア中のGDP結合に関する皮
下ED₅₀は0.0１〜１０mg／Kg；及びテスト(c)：＞５０のＳＩを示す。

例として、例１に記載した化合物は前記試験において次
の効果をもたらす； (a)1.4℃； (b)皮下ED₅₀：0.4２８mg／Kg； (c)Ｄ_５００：４2.8mg／Kg；ＳＩ１００２−ｐ−（２−
［２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ］
エトキシ）フエノキシ酢酸に関して、選択されたサルモ
ネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）」菌
株中での突然変異活性を評価した（ＡＭＥＳテスト）。
この化合物は突然変異活性を示さなかった。前記化合物
をラット並びに犬に投与した。毒性学的に重要な変化は
ラットにおいて５０mg／Kg及び犬において１００mg／Kg
で表われなかった。人をも含めた温血動物中に熱発生効
果をもたらすために一般式Ｉの化合物、又は有利にその
薬学的に認容性の塩は一般に0.0０２〜２０mg／Kg、有
利には0.0２〜１０mg／Kgの範囲の投与量で１日あたり
投与され、この投与量は必要に応じて１回投与又は分割
投与で与えられる。しかしながら、投与量はもちろん、
治療下の条件のきびしさにより、患者の年令、性によ
り、かつ公知医学上の原則により変化させるのが有利で
あるということは該分野の専門家には認められている。

式Ｉの化合物は、薬学的に（又は獣医学的に）認容性の
稀釈剤又は担体と共に、活性成分として一般式Ｉの化合
物又は有利に薬学的（又は獣医学的）に認容性のその塩
からなる医薬組成物の形で医学的（又は獣医学的）目的
に一般に使用される。そのような組成物は本発明中に包
含され、経口投与（錠剤、カプセル、丸剤、粉末、溶
液、懸濁液等を含む）又は非経口投与（減菌溶液、懸濁
及び乳液を含む）に適用される。経口投与に適用される
組成物が有利である。

該組成物は文献に周知の標準的な賦形剤及び方法を用い
て得られる。しかしながら、一般に湿式造粒法及び成形
の間の高級アルコールの使用は-OCH₂Z基との相互作用の
可能性を最少にするために回避されるのがよい。錠剤又
はカプセルのような単位投与形は例えば活性成分0.1〜
２５０mgを通常含有する。組成物は肥満症及び関連症状
の治療に使用するための他の公知活性成分、例えば食欲
抑止剤、ビタミン及び低血糖剤を含有していてよい。

実施例次に実施例につき本願を詳細に説明するが、他に記載の
ない場合、次の条件で行なつた：ａ）すべての処置を１８〜２６℃の範囲の温度の室温で
実施した；ｂ）蒸発は回転蒸発装置を用いて減圧下に行なつた；ｃ）クロマトグラフイーをＥメルク、ダルムシユタツ
ト、西独からのメルク・キーゼルゲル（Merck Kieselge
l、種類７７３４）上で実施した；ｄ）収率は例として挙げただけで、収率を高めるべく実
験を行なつて得られた最高値として記載したのではな
い；ｅ）核磁気共鳴(NMR)スペクトルを内部標準としてテト
ラメチルシラン(TMS)を用いて、溶剤ｄ_６-DMSO中２００
ＭHzで測定し、TMSに対するプロトンのデルター値(ppm)
であらわし、常用の省略形を用いてシグナルのタイプを
表わした。

例１Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエ
チル）−２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルアミ
ン（4.0ｇ）、メチルブロムアセテート（1.5６ｇ）、無
水炭酸カリウム（1.7ｇ）及び沃化カリウム（0.0５ｇ）
を無水アセトン（５０ml）中で２４時間環流下に攪拌し
た。反応混合物を冷却し、固体を濾別し、溶剤を蒸発さ
せた。残分のメチル２−ｐ−（２−〔Ｎ−ベンジル−
（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）−アミ
ン〕エトキシ）フエノキシアセテートをメタノール（９
０ml）及び酢酸（３０ml）中に溶かした。得られた溶液
を約２０バール、６０℃でパラジウム／炭酸１０％w/w
（0.4ｇ）の存在下に４８時間水素添加した。該混合物
を冷却し、固体を濾別し、溶剤を蒸発させた。残留油分
をメタノール中に溶かし、塩化水素で飽和させたエーテ
ルの溶液で処理した。沈殿した固体をメタノールから２
回再結晶するとメチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フ
エノキシ−アセテート・塩酸塩、0.2２ｇが得られた。
融点：１７０℃；微量分析（C₂₀N₂₆NClO₆）： NMR：3.0８（dd，１Ｈ，CHCH ₂NH）、3.2６（dd，１Ｈ，
CHCH ₂NH），3.3６（ｔ，２Ｈ，NHCH ₂CH₂），3.7（ｓ，
３Ｈ，CO₂CH₃），4.0（ｄ，２Ｈ，OCH ₂CH)，4.2５
（ｍ，３Ｈ，OCH ₂・CHOH-），4.7４（ｓ，２Ｈ，OCH₂C
O），6.8−7.0５（ｍ，７芳香属Ｈ），7.3１（ｍ，２芳
香属Ｈ）。

出発物質は次のようにして得られた： (a)メタノール（５０ml）中の２−ｐ−ヒドロキシフエ
ノキシエチルアミン（4.0ｇ）及びベンズアルデヒド
（5.0ｇ）の攪拌混合物を氷で冷却し、水素化硼素ナト
リウム（2.0ｇ）を少量ずつ、１時間にわたつて添加し
た。更に１８時間攪拌した後、溶剤を蒸発させた。残分
を２Ｍ塩酸（２００ml）と酢酸エチル（１００ml）の間
で分配した。酸の層を分離し、炭酸カリウムでアルカリ
性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥さ
せ(MgSO₄）蒸発させた。残留油分を酢酸エチル中に溶解
し、無水塩化水素を、固体がもはや析出しなくなるまで
該溶液中に通した。沈殿を集め、メタノール及び酢酸エ
チルから再結晶させると、融点１８２〜１８４℃のＮ−
ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチルアミン
・塩酸塩^＊、2.3ｇが得られた。^＊出発物質Ｎ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフエニル
エチルアミン・塩酸塩は同様に次のようにして得られ
る；エタノール（３０ml）中のｐ−（２−ブロモエトキシ）
フエノール（2.2ｇ）、ベンジルアミン（1.0７ｇ）及び
トリエチルアミン（1.0１ｇ）の混合物を環流下に１８
時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残分を２Ｍ塩酸（１０
０ml）と酢酸エチル（５０ml）との間で分配した。酸層
を分離し、炭酸カリウムでアルカリ性とし、次いで酢酸
エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、かつ溶
剤を蒸発させた。残留油分を酢酸エチル中に溶解させ
た。無水塩化水素を、もはや固体が析出しなくなるまで
該溶液を通した。固体を濾過により集め、メタノール及
び酢酸エチルの混合物から再結晶すると、融点１８２〜
１８４℃のＮ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフエノキ
シエチルアミン・塩酸塩、0.9ｇが得られた。

(b)Ｎ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチ
ルアミン・塩基塩（3.5ｇ）を１Ｍ水酸化ナトリウム溶
液（２０ml）及びジクロルメタン（２０ml）と共に振盪
した。有機層を分離し、水（１０ml）で洗浄し、乾燥さ
せ(MgSO₄)、かつ溶剤を蒸発させると、Ｎ−ベンジル−
２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチルアミンが油状物質
として得られた。

(c)プロパン−２−オール（５０ml）中のＮ−ベンジル
−２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチルアミン（2.5
ｇ）及び１，２−エポキシ−３−フエノキシプロパン
（1.5４ｇ）の混合物を環流下に７２時間加熱した。溶
剤を留去すると、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロ
キシフエノキシエチル）−２−ヒドロキシ−３−フエノ
キシプロピルアミンが油状物質として得られ、これは薄
層クロマトグラフイ−(TLC)により示されるように本質
的に純粋であり〔シリカプレート及び溶離剤としてジク
ロルメタン中の５％メタノールを用いた〕、精製するこ
となしに使用した。

例２メタノール（１５ml）中のメチル２−ｐ−（２−
〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミ
ン〕エトキシ）フエノキシアセテート（0.9２ｇ）、(-)
−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸・一水和物（0.9９１ｇ）
の混合物を沸騰により蒸発させ、最終容量５mlとした。
酢酸メチル（１０ml）を添加し、混合物を再び容量５ml
に濃縮した。この処理をもう１回繰返した。該混合物を
周囲温度で１８時間放置した。形成された固体を集め、
メタノール及び酢酸メチルから再結晶させると、(-)−
メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテ
ート(-)−ジ−ｐ−トルオイルタートレイト（0.3３７
ｇ）が得られた；融点：１４６〜１４８℃；^２５〔α〕
_Ｄ＝−８0.3°（Ｃ＝0.9７；メタノール）。

(-)−メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３
−フエノキシプロピル）−アミノ〕エトキシ）フエノキ
シアセテート(-)−ジ−ｐ−トルオイルタートレイト
（0.3３ｇ）を５％w/v炭酸水素ナトリウム溶液（１０m
l）とジクロルメタン（１０ml）との間で分配した。有
機層を分離し、乾燥させ(MgSO₄）、かつ溶剤を留去し
た。残留固体（0.1４８ｇ）、融点：１１４〜１１６
°、^２３〔α〕_Ｄ＝−7.8°（ｃ＝0.9７；ジクロルメタ
ン）を酢酸メチル中に溶かした。無水塩化水素ガスを、
もはや固体が析出しないなるまで該溶液中に通した。析
出物を集め、メタノール及び酢酸メチルから再結晶する
と、融点１５６〜１５７℃の(-)−メチル２−ｐ−
（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）
アミノ〕−エトキシ）フエノキシアセテート・塩酸塩
（0.0９２ｇ）が得られた。^２３〔α〕_Ｄ＝−１2.1°
（ｃ＝1.0；メタノール）。

例３Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエ
チル）−３−ｏ−フルオロフエノキシ−２−ヒドロキシ
プロピルアミン（5.4ｇ）、メチルブロムアセテート
（2.0ｇ）、無水炭酸カリウム（1.7９ｇ）及び沃化カリ
ウム（0.0５ｇ）の混合物を無水アセトン（８０ml）中
で環流下に２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、固
体を濾過により除去し、溶剤を蒸発させた。残留分をジ
クロルメタン（４０ml）中に溶かし、１０％w/v炭酸水
素ナトリウム溶液（２０ml）及び水（２０ml）で十分に
洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO₄)、溶剤を留去した。得
られた油状物質（6.1８ｇ）を溶離剤としてジクロルメ
タン中１％v/vメタノールを用いてシリカ上でクロマト
グラフイーにかけて精製すると、メチル２−ｐ−（２−
〔Ｎ−ベンジル−（３−ｏ−フルオロフエノキシ−２−
ヒドロキシプロピル）−アミノ〕エトキシ）フエノキシ
アセテートが無色油状物質として得られた。これをメタ
ノール（１００ml）中に溶かし、脱色炭（１ｇ）と共に
１時間攪拌した。脱色炭を濾過により除去し、濾液を塩
化ベンジル（0.7１ｇ）及び１０％w/wパラジウム／炭素
の存在下に周囲圧で２時間水素添加した。触媒を濾過に
より除去し、溶剤を濾液から蒸発させた。残留固体をメ
タノールと無水エーテルの混合物から２回再結晶させる
と、融点１２０〜１２２℃のメチル２−ｐ−（２−
〔（３−ｏ−フルオロフエノキシ−２−ヒドロキシプロ
ピル）アミノ〕エトキシ）−フエノキシアエテート・塩
酸塩（0.5５ｇ）が得られた。

微量分析（C₂₀H₂₅NClFO₆）： NMR：3.1（ｄｄ，１Ｈ，CHCH ₂NH)，3.2７（ｍ，HODピー
ク下、１Ｈ、CH.CH ₂NH），3.4１（ｔ，２Ｈ，NHCH ₂C
H₂），3.6８（ｓ，３Ｈ），CO₂CH₃），4.0５（ｄ，２
Ｈ，OCH ₂CH），4.2５（ｄ＋ｍ，３Ｈ，OCH ₂,CHOH），4.
7１（ｓ，２Ｈ，OCH₂CO），5.9３（ｄ，１Ｈ，CHOH），
6.8−7.0（ｍ，５芳香属Ｈ），7.1〜7.3（ｍ，３芳香属
Ｈ），9.1２（幅広ｓ，２Ｈ，NH₂ ⁺）。

出発物質は次のように得られた：Ｎ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチルア
ミン・塩酸塩（5.6ｇ）、１，２−エポキシ−３−ｏ−
フルオロフエノキシプロパン（3.6ｇ）及び無水炭酸カ
リウム（2.7ｇ）の混合物をプロパン−２−オール（１
００ml）中で環流下に２４時間加熱した。反応混合物を
冷却し、固体を濾別し、溶剤を濾液から留去した。油状
残分を、溶離剤としてジクロルメタン中の１％v/vメタ
ノールで、シリカ上でクロマトグラフイーにかけること
により精製すると、無色油状物質としてＮ−ベンジル−
Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチル）−３−ｏ
−フルオロフエノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミン
が得られた； NMR：2.2７〜3.1５（ｍ，４Ｈ，CH ₂NCH ₂），3.8（dd，
２Ｈ，NCH ₂ph），3.9〜4.2（ｍ，５ＨOCH ₂・CHOH，o^F-p
h.OCH₂），6.7（ｓ，４芳香族Ｈ），6.8〜7.1（ｍ，４
芳香族Ｈ），7.3（ｍ，５Ｈ，CH₂ ph）。

例４無水トルエン（２５０ml）中のメチルｐ−（２−オキ
ソプロポキシ）フエノキシアセテート（１5.3ｇ）及び
２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルアミン（１0.
7５ｇ）を、水の共沸蒸留用の装置中で環流下に１８時
間攪拌した。溶剤を留去し、油状残分（式VIII、Ｒ^１＝
Ｈ；Ｒ^８＝CH₃；OCH₂Z＝p-OCH₂CO₂CH₃）をメタノール
（１５０ml）中に溶かした。該溶液をメタノール（１０
０ml）中のアダムの（Ａｄａｍ′ｓ）触媒（0.2５ｇ）
の前還元懸濁液に加え、その後該混合物を６時間大気圧
で水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空
中で濃縮した。油状残分を溶離剤としてジクロルメタン
中の１％V/Vメタノールを用いてシリカ上でクロマトグ
ラフイーにかけることにより精製した。得られた固体を
酢酸メチルから繰り返し再結晶を行なうと、融点１１５
〜１１６℃のメチル２−−（２−〔２−ヒドロキシ−
３−フエノキシプロピル）アミノ〕プロポキシ）−フエ
ノキシアセテート(U)（2.8８ｇ）が得られた。

微量分析(C₂₁H₂₇NO₆)： NMR：（４００ＭHz）：1.1７（２ｄ，３Ｈ，CHCH ₃，2.8
２（ｍ，１Ｈ，NHCH _２），2.9５（ｍ，１，NHCH ₂)，3.1
１（ｄｄ，１Ｈ，CHCH₃)，3.8（ｓ，３Ｈ，COOCH₃），
3.8０（ｍ，１Ｈ，OCH ₂CH₃)，3.8８（ｍ，１Ｈ，OCH ₂CH
₃)，4.0（ｍ，３Ｈ，OCH ₂CHOH)，4.5８（ｍ，２Ｈ，OCH
₂.CO)，6.8〜7.0（ｍ，７芳香族）7.2８（ｍ，２芳香族
Ｈ）〔注：1.1７デルターでの２つのダブレツト(d)の存
在はＵの２つの可能なジアステレオマー形（Ａ、Ｂ）の
存在を示し、３．１１デルターでの２つのダブレツトの
ダブレツト（ｄｄ）のシグナルを基礎として約５０：５
０の混合物である；各々ジアッステレオマー形はラセミ
体であり、一対の相対する光学活性エナンチオマーから
なる。〕化合物Ｕのシカステレイマーの混合物を次のように分離
した： (I)Ｕ（2.8ｇ）の前記５０：５０混合物をメタノール
（２０ml）中に溶かし、メタノール（２０ml）中の無水
酸（0.6５ｇ）を加えた。溶剤を留去し、残分をメタノ
ールから結晶化すると、その蓚酸塩として、融点１９１
〜１９２°の化合物Ｕの１つのジアステレオマー形が得
られる。該塩を１０Ｍ水銀化ナトリウム（0.5ml）、塩
水（２０ml）及びジクロルメタン（４０ml）の間で分配
した。有機層を乾燥させ(MgSO₄)、かつ溶剤を留去し
た。残分を酢酸メチルから結晶化すると化合物Ｕのジア
ステレオマー形Ａが融点１０3.5〜１０5.5℃の遊離塩基
（0.5３ｇ）として得られ、微量分析において分析純粋
であり、異性体純度＞９５％であつた（４００ＭHz NMR
スペクトルにおいて3.1１デルターにおけるダブレツト
のッダブレツトが唯１つ存在することを基礎にした）。

(ii)(i)におけるＵの蓚酸塩のメタノール再結晶工程か
らの母液を蒸発させた。残留固体を次いで酢酸メチルか
ら分別結晶すると、融点１２５〜１２７℃の第２の蓚酸
塩が得られた。該塩を(i)に記載されているように遊離
塩基形に変換した。得られた固体残分をメタノール及び
酢酸メチルの混合物から２回再結晶させると、ジアステ
レオマーＡ及びＢの混合物として（0.1５ｇ）化合物Ｕ
の遊離塩基形が得られた。融点；１１６〜１１７℃、こ
れは微量分析においては純粋で、ジアステレオマーＡ約
２５％及びジアステレオマーＢ７５％を含有した（3.1
１デルターでの２つのダブレツトのダブレツトの４００
MHzMNRでの測定を基礎とする。）例５例１に記載したと同様な方法を用いたが、アセトン（８
０ml）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ｍ−ヒドロキシフ
エノキシエチル）−２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピルアミン（1.6ｇ）、メチルブロムアセテート（0.5
８ｇ）、無水炭酸カリウム（0.6ｇ）及び沃化カリウム
（0.0５ｇ）から出発し、かつメチル２−ｍ−（２−
〔Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピル）−アミノ〕エトキシ）フエノキシアエテート
（1.1ｇ）を中間的に単離すると、融点１６４〜１６７
℃のメチル２−ｍ−（２−〔２−ヒドロキシ−３−フ
エノキシプロピル）アミノ〕エトキシ−フエノキシアセ
テート・塩酸塩（0.3５ｇ）が得られた。

微量分析(C₂₀H₂₆NClO₆)： NMR：3.1（ｄｄ，１Ｈ，CHCH ₂NH），3.2５（ｄｄ，１
Ｈ，CHCH ₂NH)，3.4（ｔ，２Ｈ，NHCH ₂CH₂)，3.7（ｓ，
３Ｈ，CO₂CH₃)，3.9−4.1（ｍ，２Ｈ，OCH ₂CH)，4.2−
4.4（ｍ，３Ｈ，OCH ₂・CHOH-），4.7８（ｓ，２Ｈ，OCH₂
CO)，5.9８（ｄ，１Ｈ，CHOH)，6.5〜6.7（ｍ，３芳香
族Ｈ），6.9〜7.0（３，芳香族Ｈ），7.1−7.4（ｍ，３
芳香族Ｈ），9.1（ｓ，２Ｈ，NH₂ ⁺）。

出発物質は次のように得られた：ａ）レゾルシノール（８８ｇ）、１，２−ジブロモエタ
ン（１８０ｇ）及び水酸化カリウム（４4.8ｇ）の混合
物をメタノール（６００ml）中で環流下に２４時間攪拌
した。反応混合物を冷却した。固体残分を濾過により除
去し、濾液を蒸発させると３−（２−ブロモエトキシ）
フエノールが油状物質として得られ、これは薄層クロマ
トグラフイー(tlc)において示されるように本質的に純
粋であり〔シリカプレート及び溶離剤としてジクロルメ
タン中の１０％v/vメタノールを用いる〕、精製なしに
使用された。

ｂ）３−（２−ブロモエトキシ）フエノール（４０ｇ）
とベンジルアミン（３9.2ｇ）の混合物をエタノール
（８００ml）中で環流下に１８時間攪拌した。反応混合
物を冷却し、溶剤を蒸発させた。油状残分を酢酸エチル
（２００ml）中に溶かした。該溶液を２Ｍ塩酸（１００
ml）で洗浄した。水性層を固体炭酸カリウムで塩基性と
し、エーテル（２×１００ml）で抽出した。抽出物を十
分に水（５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、次いで
乾燥させた(MgSO₄)、該無水エーテル溶液を塩化水素で
飽和されたエーテルの溶液で処理した。析出した固体を
メタノール／酢酸エチルの混合物から２回結晶化する
と、融点１４８〜１４９℃のＮ−ベンジル−２−（ｍ−
ヒドロキシフエノキシ）エチルアミン・塩酸塩（１9.2
ｇ）が得られた。

NMR：3.2（ｔ，２Ｈ，CH ₂NH)，4.2２（ｓ＋ｔ，４Ｈ，C
H ₂O，NCH ₂ph)，6.4（ｍ，３芳香族Ｈ），7.1（ｔ，１芳
香族Ｈ），7.3〜7.8（ｍ，５芳香族Ｈ）。

ｃ）Ｎ−ベンジル−２−（ｍ−ヒドロキシフエノキシ）
エチルアミン・塩酸塩（2.7９ｇ）、１，２−エポキシ
−３−フエノキシプロパン（1.5ｇ）及び無水炭酸カリ
ウム（2.0ｇ）の混合物をプロパン−２−オール中で環
流下に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶剤を
蒸発させると、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｍ−ヒドロキ
シフエノキシエチル）−２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピルアミンが油状物質として得られ、これは薄層
クロマトグラフイーにより示されるように本質的に純粋
であり〔シリカプレート及び溶剤としてジクロルメタン
中の５％メタノールを用いた〕、かつ精製することなく
使用した。

例６２Ｍ塩酸（１ml）中のメチル２−ｐ−（２−〔（２−
ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキ
シ）フエノキシアセテート・塩酸塩（0.0１５ｇ）の懸
濁液を９５〜１００℃で３０分間加熱した。得られた透
明な溶液を周囲温度に冷却すると、融点１８０〜１８２
℃の２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキ
シプロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシ酢酸・塩酸
塩（0.0１１ｇ）、融点１８０〜１８２℃が得られた。

例７メタノール（５ml）及び水（１５ml）中のメチル２−
ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート・塩酸塩
（0.5０７ｇ）及び水酸化ナトリウム（１００mg）の混
合物を９５〜１００℃に１８時間加熱した。メタノール
を蒸留により除去し、残留層のpHを２Ｍ塩酸で６に調節
した。油状物質が析出し、これはゆつくりと固化した。
該固化を水から結晶すると、融点１８６〜１８８℃の２
−ｐ−（２−〔２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）−フエノキシ酢酸が得られた。

微量分析C₁₉H₂₃NO₆・1/4H₂O) 例８メタノール（３０ml）中のメチル２−ｐ−（２−〔２
−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エト
キシ）フエノキシアセテート・塩酸塩（0.3ｇ）の溶液
をアンモニアで飽和し、２４時間周囲温度に保護した。
析出した固体を集め、メタノールから結晶化すると、融
点１４２〜１４４℃の２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキ
シ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエ
ノキシアセトアミド（0.0８ｇ）が得られた。

微量分析(C₁₉H₂₄N₂O₅) 前記方法におけるメタノール性濾液を溶剤を蒸発させる
ことにより、その容量の半分に濃縮した。冷却すると、
この残留液体から更に固体が生じ、これをメタノールか
ら再結晶させると、融点２２２〜２２３℃の２−ｐ−
（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）
アミノ〕エトキシ）フエノキシアセトアミド・塩酸塩
（0.1２ｇ）が得られた。

微量分析C₁₉H₂₅N₂ClO₅) 例９２Ｍ塩酸（１０ml）中の２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フ
エノキシアセトアミド（0.5ｇ）の溶液を９５〜１００
℃に４時間加熱した。熱溶液を濾過し、冷却すると融点
１７９〜１８１℃の２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）−フエ
ノキシ酢酸・塩酸塩（0.2６ｇ）が得られた。

微量分析(C₁₉H₂₄NClO₆ 例１０メタノール（３０ml）中のメチル２−ｐ−（２−
〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミ
ノ〕エトキシ）フエノキシアセテート・塩酸塩（0.6
ｇ）の溶液に水素化硼素ナトリウム（1.0ｇ）を３０分
間にわたつて添加した。添加が終了した後、該混合物を
環流下に２時間加熱した。該溶液を冷却し、溶剤を蒸発
させた。得られた残分を分を（３０ml）とジクロルメタ
ン（３０ml）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥
させ(MgSO₄)、かつ溶剤を蒸発させた。残分を酢酸エチ
ルから結晶化すると、融点９９〜１０１℃の２−〔２−
ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ〕エトキシ）フエノキシ〕エタノール（0.2
６ｇ）が得られた。

微量分析(C₁₉H₂₅NO₅) 例１１メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテ
ート・塩酸塩（1.9ｇ）を５％w/v炭酸水素ナトリウム溶
液（５０ml）及びジクロルメタン（５０ml）の間で分配
した。有機層を乾燥させ(MgSO₄)かつ該溶剤を蒸発させ
た。固体残分をメタノールから結晶化すると、融点１１
６〜１１7.5℃のメチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒド
ロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）
フエノキシアエテート（1.6７ｇ）が得られた。

微量分析(C₂₀H₂₅NO₆) 例１２Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエ
チル）−２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルアミ
ン（3.2２ｇ）、ｔ−ブチルブロモアセテート（1.6
ｇ）、無水炭酸カリウム（1.1３ｇ）及び沃化カリウム
（0.0２ｇ）の混合物を無水アセトン（１５０ml）中で
７２時間環流下に攪拌した。反応混合物を冷却した。固
体残分を濾別し、濾液を濃縮した。残留ｔ−ブチル２
−ｐ−（２−〔Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシア
セテートをｔ−ブチルアルコール（７０ml）及び酢酸
（３０ml）中に溶解した。得られた溶液を約２０バー
ル、６０℃で１０％w/wパラジウム／炭酸（0.4ｇ）の存
在で４８時間水素添加した。該混合物を冷却し、触媒を
濾過により分離した。該濾液を蒸発させると油状物質
（2.8ｇ）が得られ、これを溶離剤としてジクロルメタ
ン中の１０％v/vｔ−ブチルアルコールを用いてシリカ
上でクロマトグラフイーにかけて精製すると、ｔ−ブチ
ル２−ｐ−（２〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテート（0.
2５ｇ）が得られた、融点７４〜７６℃〔エーテル／石
油エーテル（沸点６０〜８０℃）から再結晶後〕。

微量分析(C₂₃H₃₁NO₆)： NMR(CDCl₃)：1.5０（ｓ，９Ｈ，ブチル）、2.3０（ｓ，
２Ｈ，OH，NH）、2.8０〜3.1０（ｍ，４Ｈ，CH ₂NCH ₂)、
4.0２（ｍ，５Ｈ，OCH ₂CH(OH),OCH ₂CH₂)、4.4８（ｓ，
２Ｈ，OCH₂CO）、6.9０（ｍ，７芳香族Ｈ）、7.2５
（ｍ，２芳香族Ｈ）。

例１３メチル２−ｐ−（２−アミノエトキシ）フエノキシア
セテート・塩酸塩（0.1６４ｇ）、トリエチルアミン
（0.0６３ｇ）及び１，２−エポキシ−３−フエノキシ
プロパン（0.0９４ｇ）の混合物をメタノール（１０m
l）中で環流下に２４時間加熱した。反応混合物を冷却
し、溶剤を蒸発させた。残分を５％w/v炭酸水素ナトリ
ウム溶液（１０ml）とジクロルメタン（２０ml）との間
で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO₄)、かつ
溶剤を蒸発させた。残分をシリカ上、溶離剤としてジク
ロルメタン中の５％v/vメタノールを用いると、メチル
２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシ
プロピル）アミノ〕エトキシ）フエノキシアセテートが
油状物質として得られた。これを酢酸メチル中に溶解
し、無水塩化水素をもはや固体が分離しなくなるまで該
溶液に通した。固体を集め、酢酸メチルで洗浄すると、
メチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノ
キシプロピル）〕エトキシ）フエノキシアセテート・塩
酸塩（0.0１５ｇ）が得られ、これは例１で得られたも
のと同一であつた。

必要な出発物質は次のようにして得られた。

(i)水素化ナトリウム（鉱油中の６０％w/w懸濁液0.3４
ｇ）を無水ジメチルホルムアミド(DMF)（５０ml）中に
溶解したＮ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフエノキシ
−エチルアミン（1.2ｇ）に加えた。生じた懸濁液を透
明な溶液が得られるまで約１５分間攪拌した。メチルブ
ロムアセテート（0.7６ｇ）を加え、該混合物を４時間
攪拌した。次いで、これを水（１５０ml）中に注ぎ、ジ
クロルメタン（２×１００ml）で抽出した。該抽出物を
十分に水（２×５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、
次いでMgSO₄で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。残分をエ
ーテル中に溶かし、無水塩化水素をもはや固体が生じな
くなるまで溶液中に通した。沈殿を集め、メタノール及
びエーテルから再結晶させると、融点１７８℃のメチル
２−ｐ−（２−〔ベンジルアミノ〕エトキシ）フエノ
キシアセテート・塩酸塩（0.4２ｇ）が得られた。

(ii)メタノール（３０ml）及び酢酸（１０ml）中のメチ
ル２−ｐ−（２−〔ベンジルアミノ〕−エトキシ）フ
エノキシアセテート・塩酸塩（1.7ｇ）の溶液を１０％w
/wパラジウム／炭素（0.1ｇ）の存在において、約２０
バール、６０℃で４８時間水素添加いた。該混合物を冷
却した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。
油状残分をメタノール中に溶かし、塩化水素で飽和した
エーテルの溶液で処理した。固化沈殿物をメタノール及
び酢酸メチルから再結晶させると、融点１７５℃のメチ
ル２−ｐ−（２−アミノエトキシ）フエノキシアセテ
ート・塩酸塩（0.2４ｇ）が得られた。

例１４水素化ナトリウム（鉱山油中の６０％w/w分散液３０m
g）をDMF（１０ml）中のｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシプロピル）アミノ〕エトキシ）フエノ
ール（２４０mg）の溶液に０〜１０℃で、アルゴン雰囲
気下に添加した。生じた懸濁液を約１５分間攪拌し、透
明溶液を得た。次いで、メチルブロモアセテート（0.8m
l）を加え、混合物を１８時間アルゴン雰囲気下に攪拌
した。次いで、水（５０ml）中に注ぎ、ジクロルメタン
（３×２０ml）で抽出した。抽出液を水（２×２０ml）
及び塩水（２０ml）で十分に洗浄し、次いで乾燥させ(M
gSO₄)、かつ溶剤を蒸発させた。

残分を酢酸メチル中に溶かし、無水塩化水素を該溶液
に、もはや固体が析出しなくなるまで通した。固体を集
め、酢酸メチルで洗浄すると例１で単離されたものと同
一なメチル２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプピル）アミノ〕エトキシ）−フエノキシア
セテート・塩酸塩（0.1２ｇ）が得られた。〔注：前記
方法はDMF中の水素化ナトリウムのかわりに、沃化カリ
ウムの触媒量を含有するアセトン中の炭酸カリウムを用
いて、例えば例１に記載された反応条件及び方法を用い
て選択的に実施することができる。〕出発物質フエノール誘導体は次のように得られた：ｐ−（２−アミノエトキシ）フエノール・塩酸塩（1.8
９ｇ）、トリエチルアミン（1.0１ｇ）及び１，２−エ
ポキシ−３−フエノキシ−プロパン（1.5ｇ）の混合物
を環流下に２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶
剤を蒸発させた。残分をジクロルメタン（１００ml）と
１０％w/v炭酸カリウム溶液の間で分配した。有機層を
分離し、乾燥させ(MgSO₄)、かつ溶剤を蒸発させた。残
留油分を酢酸エチル中に溶かし、無水塩化水素をもはや
固体が生じなくなるまで該溶液に通した。沈殿を集め、
メタノール及び酢酸エチルから再結晶させると、融点17
1℃のｐ−（２−〔２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピルアミノ〕エトキシ）フエノール・塩酸塩（0.5３
ｇ）が得られる；微量分析(C₁₇H₂₂NClO₄)： NMR：3.9（ｄｄ，１Ｈ，CHOH・CH ₂NH），3.2８（ｄｄ，
１Ｈ，CHOH.CH ₂NH），3.4７（ｔ，２Ｈ，NHCH₂CH₂），
4.1５（ｍ，２Ｈ，NHCH₂CH₂），4.2５（ｍ，１Ｈ，CHO
H），5.0１（幅広ｓ，１Ｈ，CHOH），6.6７＋6.7９（２
ｄ，４芳香族Ｈ），6.9２（ｍ，３芳香族Ｈ），7.2６
（ｔ，２芳香族Ｈ），9.1（幅広ｓ，NH₂ ⁺＋フエノール
性OH）。

〔注：ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシ
プロピルアミノ〕エトキシ）−フエノールは重要な中間
体であるだけでなく、該化合物自体著しい熱発生特性を
示す（テスト（ｂ）において、皮下ＥＤ_５０：０．５１
mg／Kg；テスト（ｃ）においてＳＩ＞１００）。

例１５すでに述べたように、前記式Ｉの化合物の好適な医薬組
成物は標準的な成形法により得ることができる。しかし
ながら、一般にＺがアルコキシカルボニル（例えばメト
キシカルボニル）である場合、湿出造粒法又は化合物の
アルコキシ基と一致しないアルコールの使用を包含する
方法は回避するのが有利である。

温血動物に経口適用するために好適な代表的な錠剤は活
性成分として前記一般式Ｉの化合物又はその薬学的に認
容性の塩の微細な粉末からなり、標準的な崩壊剤及び／
又は滑沢剤を含有する微細化乳糖と共に直接圧縮成形に
より製造することができる。少量の活性成分（例えば0.
5〜１０mg）を含有する錠剤が必要であれば、活性成分
を１：１０重量部の比で乳糖と共に微細化し、次いで該
材料を滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）0.5
重量％及び崩壊剤（例えば架橋ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース又はナトリウムデンプングリコレート）
５重量％を含有する乳糖又は微細晶セルロースで稀釈す
る。

例１６２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中の（−）−Ｎ−（２−メト
キシエチル）−２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３
−フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フエノキシ
アセトアミド（２２ｇ）の混合物を９５〜１００℃に４
８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、この固定を
水で洗浄した。この固体を沸騰２Ｍ塩酸溶液（４００m
l）中に溶かすと、（−）−２−ｐ−（２−［（２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシピルピル）−アミノ］エトキ
シ）フエノキシ酢酸・塩酸塩（１５．１ｇ）、融点１８
３〜１８４℃が得られた。

微量分析：実測値；Ｃ５７．８，Ｈ６．１，Ｎ３．５，Ｃｌ９．０
％，Ｃ_１９Ｈ_２４ＮＣｌＯ_６の計算値；Ｃ５７．４，Ｈ６．
Ｉ，Ｎ３．５，Ｃｌ８．９％；［α］_Ｄ＝−１２．４°（Ｃ＝１．０１、メタノール）例１７４Ｍ塩酸（１５００ml）中の（−）−Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フエノキシア
セトアミド（１００ｇ）の懸濁液を２時間９５〜１００
°に加熱した。この熱溶液を濾過し、冷却すると融点１
８３〜１８４℃の（−）−２−ｐ−（２−［（２−ヒド
ロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）
フエノキシ酢酸・塩酸塩（３５．０）が得られた。

微量分析：実測値；Ｃ５７．０，Ｈ６．３，Ｎ３．３，Ｃｌ８．７
％，Ｃ_１９Ｈ_２４ＮＣｌＯ_６に関する計算値；Ｃ５７．４，
Ｈ６．１，Ｎ３．５，Ｃｌ８．９％；［α］_Ｄ＝−１２．６°（Ｃ＝１．０、メタノール）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 213/00 235/20 7106−4Ｈ (72)発明者バルバー・シング・ラオイギリス国チエシヤー・マクレスフイールド・オールダリー・パーク（番地なし) (72)発明者ドナルド・ストライブリングイギリス国チエシヤー・マクレスフイールド・オールダリー・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は
独立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択され
たものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ
・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ又はアミノ基を表わす）の基を表わす］のフエノキ
シ酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩。
【請求項２】（−）エナンチオマーである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^２及びＲ^３が独立して水素、メチル、エ
チル及びプロピルから選択されたものを表わし、Ｒ^４は
ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、ブトキシ又
はｔ−ブトキシ基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
【請求項４】基−ＯＣＨ_２Ｚがオキシエチルアミノ側鎖
に対しメタ−位又はパラ位にある特許請求の範囲第１項
から第３項記載までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^２及びＲ^３が独立して水素又はメチルを
表わす特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか
１項記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^１が水素を表わし、Ｚが式−ＣＯ・Ｒ^４
の基を表わし、かつ基−ＯＣＨ_２Ｚがオキシエチルアミ
ノ側鎖に対してパラ位にある特許請求の範囲第１項から
第５項までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】Ｒ^１が水素を表わし、Ｒ^２が水素又はメチ
ルを表わし、Ｒ^３は水素を表わし、Ｚは式−ＣＯ・Ｒ^５
（ここで、Ｒ^５はヒドロキシ、（Ｃ_１〜４）アルコキシ
又はアミノを表わす）の基を表わし、基−OCH₂Zと−OCH
₂CR²R³NH−とがパラ位にある特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
【請求項８】２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フエノキシ酢
酸、そのメチルエステル又は該酢酸又はエステルの薬学
的に認容性の塩から選択された特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
【請求項９】２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フエノキシ酢
酸・塩酸塩である特許請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１０】（−）−２−ｐ−（２−［（２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フ
エノキシ酢酸・塩酸塩である特許請求の範囲第９項記載
の化合物。
【請求項１１】２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３
−フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フエノキシ
酢酸である特許請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１２】（−）−２−ｐ−（２−［（２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フ
エノキシ酢酸である特許請求の範囲第１１項記載の化合
物。
【請求項１３】無機又は有機酸との薬学的に認容性の酸
付加塩であるか、又はＺがカルボキシ基を表わす場合、
薬学的に認容性のカチオンを供給する無機又は有機塩基
との塩である特許請求の範囲第１項記載から第７項まで
のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】一般式(I) ［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は
独立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択され
たものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ
・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ又はアミノ基を表わす）の基を表わす］のフエノキ
シ酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩を製造するた
めに、一般式II ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記のものを表わす］の
フェノール誘導体と式Ｘ・ＣＨ_２Ｚ［式中、Ｚは前記のものを表わし、Ｘは好適な脱離基を
表わす］のアルキル化剤とを反応させ、その後式中のＺ
がカルボキシ基である式Ｉの酸を常用のアミド化又はエ
ステル化法により相応するアミド（Ｒ^４はアミノ基を表
わす）又はエステル（Ｒ^４は（Ｃ_１〜６）アルコキシ基
を表わす）としてもよいし、式中のＺがヒドロキシメチ
ル基である式Ｉのアルコールを常法で相応する酸（Ｚは
カルボキシ基）に酸化してもよく；更に薬学的に認容性
の塩が必要であれば、遊離塩基の形の、又はＺがカルボ
キシ基である場合両性イオン形の一般式Ｉの化合物を常
法を用いて好適な酸又は塩基と反応させ；エナンチオマ
ーが必要であれば、一般式Ｉの相応するラセミ体を常法
を用いて分割するか、又は光学活性出発物質を用いて実
施することを特徴とするフエノキシ酢酸誘導体の製法。
【請求項１５】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は
独立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択され
たものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ
・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ又はアミノ基を表わす）の基を表わす］のフエノキ
シ酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩を製造する方
法において、一般式VI：［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＺは前記のものを表わす］のア
ミン誘導体を一般式IV ［式中、Ｒ^１は前記のものを表わす］のエポキシドと反
応させ、その後、式中のＺがカルボキシ基である式Ｉの
酸を常用のアミド化又はエステル化法により相応するア
ミド（Ｒ^４はアミノ基を表わす）又はエステル（Ｒ^４は
（Ｃ_１〜６）アルコキシを表わす）としてもよいし、式
中のＺがシドロキシメチル基である式Ｉのアルコールを
常法で相応する酸（Ｚはカルボキシ基）に酸化してもよ
く；更に薬学的に認容性の塩が必要であれば、遊離塩基
の形の、又はＺがカルボキシ基である場合両性イオン形
の一般式Ｉの化合物を常法を用いて好適な酸又は塩基と
反応させ；エナンチオマーが必要であれば、一般式Ｉの
相応するラセミ体を常法を用いて分割するか、又は光学
活性出発材料を用いて実施することを特徴とするフエノ
キシ酢酸誘導体の製法。
【請求項１６】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は
独立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択され
たものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ
・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ又はアミノを表わす）の基を表わす］のフエノキシ
酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩を製造する方法
において、一般式VII ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＺは前記のものを表わ
し、Ｑは好適な保護基を表わす］の保護誘導体を脱保護
し、その後、式中のＺがカルボキシ基である式Ｉの酸の
常用のアミド化又はエステル化法により相応するアミド
（Ｒ^４はアミノ基を表わす）又はエステル（Ｒ^４は（Ｃ
_１〜６）アルコキシを表わす）としてもよいし、式中の
Ｚがヒドロキシメチル基である式Ｉのアルコールを常法
で相応する酸（Ｚはカルボキシ基）に酸化してよく；更
に薬学的に認容性の塩が必要であれば、遊離塩基の形
の、又はＺがカルボキシ基である場合両性イオン形の一
般式Ｉの化合物を常法を用いて好適な酸又は塩基と反応
させ；エナンチオマーが必要であれば、一般式Ｉの相応
するラセミ体を常法を用いて分割するか、又は光学活性
出発材料を用いて実施することを特徴とするフエノキシ
酢酸誘導体の製法。
【請求項１７】一般式Ｉ［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は
独立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択され
たものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ
・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ又はアミノを表わす）の基を表わす］のフエノキシ
酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩を製造する方法
において、Ｚが式−ＣＯ・Ｒ^６（ここでＲ^６はアミノ、
（Ｃ_１〜６）アルコキシ、フエノキシ又はベンジルオキ
シ基）の基である式Ｉのエステル又はアミドを分解し、
Ｚがカルボキシ基を表わす式Ｉの化合物とし、その後、
式中のＺがカルボキシ基である式Ｉの酸を常用のアミド
化又はエステル化法により相応するアミド（Ｒ^４はアミ
ノ基を表わす）又はエステル（Ｒ^４は（Ｃ_１〜６）アル
コキシを表わす）としてもよいし、式中のＺがヒドロキ
シメチル基である式Ｉのアルコールを常法で相応する酸
（Ｚはカルボキシ基）に酸化してもよく；更に薬学的に
認容性の塩が必要であれば、遊離塩基の形の、又はＺが
カルボキシ基である場合両性イオン形の一般式Ｉの化合
物を常法を用いて好適な酸又は塩基と反応させ；エナン
チオマーが必要であれば、一般式Ｉの相応するラセミ体
を常法を用いて分割するか、又は光学活性出発材料を用
いて実施することを特徴とするフエノキシ酢酸誘導体の
製法。
【請求項１８】一般式(I) ［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は
独立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択され
たものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ
・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ、又はアミノを表わす）の基を表わす］のフエノキ
シ酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩を製造する方
法において、Ｚが式−ＣＯＲ^７ここでＲ^７は
（Ｃ_１〜６）アルコキシ、フエノキシ又はベンジルオキ
シ基を表わす）の基である式Ｉのエステルをアンモニア
と反応させ、Ｚがカルバモイル基である式Ｉの化合物と
し、その後、式中のＺがカルボキシ基である式Ｉの酸を
常用のアミド化又はエステル化法により相応するアミド
（Ｒ^４はアミノ基を表わす）又はエステル（Ｒ^４は（Ｃ
_１〜６）アルコキシを表わす）としてもよいし、式中の
Ｚがヒドロキシメチル基である式Ｉのアルコールを常法
で相応する酸（Ｚはカルボキシ基）に酸化してもよく；
更に薬学的に認容性の塩が必要であれば、遊離塩基の形
の、又はＺがカルボキシ基である場合両性イオン形の一
般式Ｉの化合物を常法を用いて好適な酸又は塩基と反応
させ；エナンチオマーが必要であれば、一般式Ｉの相応
するセラミ体を常法を用いて分割するか、又は光学活性
出発材料を用いて実施することを特徴とするフエノキシ
酢酸誘導体の製法。
【請求項１９】一般式(I) ［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は
独立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択され
たものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ
・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ又はアミノを表わす）の基を表わす］のフエノキシ
酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩を製造する方法
において、Ｚがカルボキシ基を表わす一般式Ｉの相応す
る酸又はＺが式−ＣＯＲ^７（ここでＲ^７は（Ｃ_１〜６）
アルコキシ、フエノキシ又はベンジルオキシ基を表わ
す）の基を表わす一般式Ｉのエステルを還元し、Ｚがヒ
ドロキシメチル基である化合物とし、その後式中のＺが
カルボキシ基である式Ｉの酸を常用のアミド化又はエス
テル化法により相応するアミド（Ｒ^４はアミノ基を表わ
す）又はエステル（Ｒ^４は（Ｃ_１〜６）アルコキシを表
わす）としてもよいし、式中のＺがヒドロキシメチル基
である式Ｉのアルコールを常法で相応する酸（Ｚはカル
ボキシ基）に酸化してもよく；更に薬学的に認容性の塩
が必要であれば、遊離塩基の形の、又はＺがカルボキシ
基である場合両性イオン形の一般式Ｉの化合物を常法を
用いて好適な酸又は塩基と反応させ；エナンチオマーが
必要であれば、一般式Ｉの相応するラセミ体を常法を用
いて分割するか、又は光学活性出発材料を用いて実施す
ることを特徴とするフエノキシ酢酸誘導体の製法。
【請求項２０】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３の
１つは水素又は（Ｃ_１〜３）アルキル基を表わしＲ^２及
びＲ^３の他の１つは水素を表わし、Ｚはヒドロキシメチ
ル基又は式−ＣＯ・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、
（Ｃ_１〜６）アルコキシ又はアミノを表わす）の基を表
わす］のフエノキシ酢酸誘導体又はその薬学的に認容性
の塩を製造する方法において、式VIII ［式中、Ｒ^１及びＺは前記のものを表わし、Ｒ^８は水素
又は（Ｃ_１〜３）アルキル基を表わす］のアミンを還元
し、引き続き、式中のＺがカルボキシ基である式Ｉの酸
を常用のアミド化又はエステル化法により相応するアミ
ド（Ｒ^４はアミノ基を表わす）又はエステル（Ｒ^４は
（Ｃ_１〜６）アルコキシを表わす）としてもよいし、式
中のＺがヒドロキシメチル基である式Ｉのアルコールを
常法で相応する酸（Ｚはカルボキシ基）に酸化してもよ
く；更に薬学的に認容性の塩が必要であれば、遊離塩基
の形の、又はＺがカルボキシ基である場合両性イオン形
の一般式Ｉの化合物を常法を用いて好適な酸又は塩基と
反応させ；エナンチオマーが必要であれば、一般式Ｉの
相応するラセミ体を常法を用いて分割するか、又は光学
活性出発材料を用いて実施することを特徴とするフエノ
キシ酢酸誘導体の製法。
【請求項２１】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ^２及びＲ^３は
独立して水素及び（Ｃ_１〜３）アルキル基から選択され
たものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ
・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルコ
キシ又はアミノを表わす）の基を表わす］のフエノキシ
酢酸誘導体又はその薬学的に認容性の塩と薬学的に認容
性の希釈剤又は担体からなる肥満症治療用医薬組成物。