JPH0342270B2

JPH0342270B2 -

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Publication number: JPH0342270B2
Application number: JP5562885A
Authority: JP
Priority date: 1984-03-19
Filing date: 1985-03-19
Publication date: 1991-06-26
Also published as: SU1630611A3; DD232265A5; ZA851994B; IN162626B; JPS60209565A; MW585A1; ZM1085A1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はＮ−クロロスルホニル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド化合物に関する。
より詳しくは２−オキシインドールをクロロスル
ホニルイソシアナートと反応させて製造した、新
規のＮ−クロロスルホニル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキシアミドに関する。前記２−オ
キシインドール−１−カルボキシアミドは鎮痛抗
炎症剤の中間体として有用である。従来の技術クロロスルホニルイソシアナートのアミンを含
めた種々の求核剤との反応はＮ−クロロスルホニ
ルアミド（ClSO₂NHCO）誘導体を製造し、その
誘導体を次いで加水分解するとアミドが生成する
ことはグラフ（Graf.）によりAngew.Chem.
Internat.Edit.，７，175（1968）、ラスムツセン
（Rassmussen）らによるChem.Rev.，389〜390
（1976）およびスザボ（Szabo）による
Aldrichimica Acta，10，23（1977）に記述され
ている。例えば、トリフルオロ酢酸無水物／トリフルオ
ロ酢酸を用いた適当な（２−ウレイドフエニル）
酢酸の環化による２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドの製造は“３−Substituted ２−
Oxindole−１−carboxamidesas Analgestic
and Anti−inflammatory Agents”と題するソ
ールB.カデイン（Saul B.Kadin）の同時提出の
米国特許出願DPC（Ph）6795Aに記述されてい
る。発明が解決しようとする問題点本発明は容易に入手できる出発物質から好収
率、高純度で得られたＮ−クロロスルホニル−２
−オキシインドール−１−カルボキシアミドを提
供する。問題を解決するための手段本発明は２−オキシインドールをクロロスルホ
ニルイソシアナートと反応させて得た新規の中間
体Ｎ−クロロスルホニル−２−オキシインドール
−１−カルボキシアミドを提供する。上記中間体
（）の製法、その中間体（）および最終生成
物（）を下に示す。（式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜
４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、または
ニトロであり、Ｙは水素、ハロゲン、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
数１〜４のアルキルチオまたはトリフルオロメチ
ルであり；Ｒは水素または−CO−R¹であり、R¹はチエニ
ルである）式の化合物（ただしＲは水素である）は式（式中R′，ＸおよびＹは上で定義されたもの
である）の鎮痛抗炎症化合物の製造への有効な中
間体であり、好適な式の化合物は式中に次のような基を有
する。(i)ＸおよびＹの一方が水素で他方が５−ま
たは６−クロロ、フルオロまたはトリフルオロメ
タンである。または(ii)Ｘが５−クロロまたは５−
フルオロで、Ｙが６−クロロまたは６−フルオロ
である。前記化合物は他の前記の式の化合物よ
りも高レベルの鎮痛抗炎症活性を示す。以上のように、本発明の化合物は式の鎮痛抗
炎症性化合物の製造に有用な中間体の１つであ
る、ただしＸ，ＹおよびR¹は前に定義されたも
のである。これらの化合物は２−オキシインドー
ル誘導体、すなわち次式の二環式アミドである。式の化合物は上記の２工程により式の適当
な２−オキシインドールから製造される。必要な
２−オキシインドール（Ｒ＝Ｈ）は当事者に知ら
れる方法により製造される。次の文献は種々の２
−オキシインドールの製造を記述している。ホウ
リハン（Houihan）編、“The Chemistry of
Heterocyclic Compounds”、Indoles，第２部、
Wiley−Interscince，N.Y.pp.142〜143、（1973）、
S.コフイー（S.Coffey）編、“Rodd′s Chemistry
of Carbon Compounds”、第２版、第−Ａ巻、
Elsevier Scientific Publishing Company，
pp.448〜450、（1973）、ウオーカー（Walker）、
J.Am.Chem.Soc.，77，3844〜3850（1955）、ライ
ト（Wright）ら、J.Am.Chem.Soc.，78，221〜
224（1956）、マツケボイ（Mc Evoy）ら、J.Org.
Chem.，38，3350（1973）、ガスマン（Gassman）
ら、J.Org.Chem.，42，1340（1977）、ベケツト
（Beckett）ら、Tetrahedron，24，6093（1968）、
プロチバ（Protiva）ら、Coll.Czech、Chem.
Comm.，44，2108（1979）および米国特許第
3882236号、4006161号および4160032号。更に、
代表的な２−オキシインドールの製造をここに示
す。Ｒが−CO−R¹（ただしR¹は上で定義されたも
のである）である式の出発物質はＲが水素であ
る式の適当な化合物を当事者に知られた方法に
よりアシル化することにより製造される。例え
ば、アシル部分−CO−R¹は常法に従い低級アル
カナール溶媒（例、エタノール）中、低級アルカ
ナールのアルカリ金属塩（例、ナトリウムエトキ
シド）の存在下、式の化合物を式R¹−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの適当な酸の活性化誘導体と反応させ
ることにより結合させる。使用されうる式R¹−
Ｃ（＝Ｏ）OHの酸の典型的誘導体としては酸塩
化物、式 R¹−Ｃ（＝Ｏ）−R¹、R¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−R³、およびR¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
R⁴の酸無水物および式R¹−Ｃ（＝Ｏ）−OR⁴の単
純なアルキルエステル（ただしR³はｔ−ブチル
のようなかさばつた低分子量のアルキル基で、
R⁴は低分子量のアルキル基である）が挙げられ
る。通常式R¹−Ｃ（＝Ｏ）−OHの誘導体は少し過
剰に用い、アルコキシド塩は式R¹−Ｃ（＝Ｏ）−
OHの酸の前記誘導体を基にして１〜２モル当量
用いる。式R¹−Ｃ（＝Ｏ）−OHの誘導体とＲが水
素である式の化合物との反応は通常０〜25℃で
開始するが、次には反応を完了するため反応混合
物を50〜130℃（約80℃が好適）の範囲の温度に
加熱する。これらの条件下で、数時間（例、２時
間）から数日（例、２日）の反応時間が通常かか
る。次いで反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈
し、酸性にする。Ｒが−CO−R¹である式の生
成物は過、または標準的手法の溶媒抽出により
回収される。本発明の化合物の製造工程（適当な２−オキシ
インドールとクロロスルホニルイソシアナートと
の反応）は反応不活性溶媒（すなわちクロロスル
ホニルイソシアナートまたは式の２−オキシイ
ンドール−１−クロロスルホニルアミドと反応し
ない溶媒）中で実施する。前記溶媒は反応成分を
完全に溶解する必要はない。代表的溶媒はジアル
キルエーテル（ジエチルエーテル）、イソプロピ
ルエーテル、芳香族炭化水素（ベンゼン、キシレ
ンおよびトルエン）、塩素化炭化水素（メチレン
クロリドおよびクロロホルム）およびアセトニト
リルである。反応は一般的に−20℃から用いる溶媒の沸点ま
での温度範囲で実施する。概して25℃〜110℃の
温度が好適である。もし望むならば−70℃以下の
温度も使用しうる。しかし０℃以下の温度は一般
に実行上の理由のため回避される。２−オキシインドールおよびクロロスルホニル
イソシアナートは一般にクロロイソシアナートの
等モルから30％過剰（すなわち１：１〜１：1.3）
の範囲のモル比で反応させる。大過剰のクロロス
ルホニルイソシアナートは利点がなく、経済的理
由で用いられない。このようにして製造された式のクロロスルホ
ニルアミド誘導体は、望むならば単離できるし、
単離せずに同一反応容器中で直接式の化合物に
変えることもできる。式の中間体クロロスルホ
ンアミド化合物の単離は過、溶媒留去または抽
出のような当事者に知られた操作で達成される。式のクロロスルホンアミド誘導体の加水分解
は単離して、またはせずに式の化合物を水、酸
水溶液または塩基水溶液で処理して行なう。加水
分解工程が二層系を伴なう場合でさえ水が加水分
解剤として一般に好適である。加水分解の速度は
反応成分の溶解度の問題を克服するのに充分な速
さである。更に、大量規模の反応の立場より、水
だけの使用は他の加水分解方法よりも経済的であ
る。加水分解剤としての無機または有機酸水溶液の
使用は二層反応系の発生を時々克服する。これは
酢酸水溶液を用いた時にしばしば起こる。酸の量
は加水分解工程に決定的ではない。それは等モル
量以下から等モル量以上にわたる。用いる酸の濃
度も決定的ではない。概して、酸水溶液を加水分
解工程に用いる時には、式の化合物のモル当り
酸約0.1モルから３モルが用いられる。約１モル
から６モル濃度の酸が取扱いの容易さのため一般
に使用される。酸水溶液の使用は式の中間体を
単離し単一層の反応混合物が望ましい時にしばし
ば行なわれる。代表的な酸は塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、ギ酸、クエン酸および安息香酸であ
る。式の化合物はＲが水素で、ＸおよびＹが前に
定義されたものである式の適当な２−オキシイ
ンドール−１−カルボキシアミド化合物から製造
される。これは２−オキシインドール核の３位に
置換基−Ｃ（＝Ｏ）−R¹を結合させることにより
達成される。−Ｃ（＝Ｏ）−R¹置換基は前記の式
の化合物を式R¹−Ｃ（＝Ｏ）OHのカルボン酸の
活性化誘導体と反応させて結合させる。反応は不
活性溶媒中、１〜４当量の塩基試薬の存在下、前
記の式の化合物を１モル当量またはわずかに過
剰の式R¹−Ｃ（＝Ｏ）OHの化合物の活性化誘導
体と反応させて行なう。不活性溶媒は少なくとも
１つの反応成分を溶解し、反応成分または生成物
のいずれとも相互作用をおこさないものである。
しかし実際には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのような
極性の非水性溶媒が通常用いられる。式R¹−Ｃ
（＝Ｏ）OHの酸を活性化するには従来の方法が
用いられる。例えば、酸塩化物のような酸ハロゲ
ン化物、対称性酸無水物（R¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−R¹）障害を受けた低分子量のカルボ
シ酸の混合酸無水物（R¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−R³、ただしR³はｔ−ブチルのようなかさば
つた低級アルキル基である）および混合カルボキ
シリツク−カルボニツク無水物（R¹−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR⁴、ただしR⁴は低分子量の
アルキル基である）が常に用いられる。加えて、
Ｎ−ヒドロキシイミドエステル（例えばＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル）、４−ニトロフエニルエステ
ル、、チオールエステル（例えばチオールフエニ
ルエステル）、２，４，５−トリクロロフエニル
エステルおよびその類似物が使用されうる。式
R¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−R⁴（ただしR⁴はエチルのよう
な低分子量のアルキル基である）の単純なアルキ
ルエステルは、Ｒが水素である式の２−オキシ
インドール化合物の３位に−Ｃ（＝Ｏ）−R¹置換
基が結合している時、式R¹−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸
の活性化誘導体として時々用いられる。種々の塩基試薬がＲが水素である式の化合物
と式R¹−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸の活性化誘導体との
間の反応で用いられる。しかし、好適な塩基試薬
はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピペリジンおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジンのような３級アミンである。Ｒが水素である式の化合物と式R¹−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの酸の活性化誘導体との間の反応は通
常−10〜25℃の温度範囲で実施される。30分から
数時間の反応時間が普通である。反応の終了時
に、反応媒体を通常は水で希釈し、酸性にし、次
いで生成物を過で回収する。再結晶のような標
準的手法により精製する。以下の実施例および製造例は本発明の例示の目
的で単に示されるものである。前記実施例および
製造例の収率を最大にする試みは実施されなかつ
た。参考例１２−オキシインドール−１−カルボキシアミドエーテル（30ml）中の２−オキシインドール
（0.94ｇ、7.1mmole）にクロロスルホニルイソシ
アナート（1.20ｇ、8.4mmole）を添加し、室温
で20時間、攪拌した。エーテルを真空下で除去
し、残渣を水（10ml））と1N HCl（10ml）で処理
した。酢酸エチル（125ml）を添加し、混合物を
１時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、1N
HCl（１×50ml）、塩水（２×100ml）で洗浄し、
MgSO₄で乾燥した。粗生成物が0.97ｇ（77％）
得られた。エタノールからの再結晶で0.18ｇ（m.
p.178゜〜180℃）が得られた。参考例２２−オキシインドール−１−カルボキシアミドトルエン（160ml）中の２−オキシインドール
（5.86ｇ、44.0mmole）を１時間共沸してトルエ
ンを乾燥させた。次いで、クロロスルホニルイソ
シアナート（7.47ｇ、52.8mmole）を添加する
と、直ちに塩化水素が放出された。混合物を15分
間攪拌、還流し、室温に冷却した。水（50ml）を
冷えた混合物に添加し（HCLが初めに放出され
た）、1.5時間攪拌した。生じた固形物を過で集
め乾燥した（4.10ｇ）。液を酢酸エチル（100
ml）で抽出し、得られた抽出液を塩水（２×100
ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。減圧下、抽
出液を留去すると4.16ｇの固形物が得られた。固
形物を一緒にし、アセトニトリル（200ml）に溶
解し、次いで減圧下でその溶液を約75mlに濃縮す
ることにより再結晶を行なつた。分離した少量の
無定形物を過して除き、液を脱色し減圧下で
約50mlに濃縮し、種結晶をまいた。分離した暗赤
色結晶を過し乾燥した（3.0ｇ、38％）。これは
参考例１の生成物と同一であつた。参考例３２−オキシインドール−１−カルボキシアミドトルエン（150ml）中の２−オキシインドール
（13.3ｇ、0.10mmole）のスラリーにクロロスル
ホニルイソシアナート（15.6ｇ、0.11mmole）を
添加し、その混合物を蒸気浴上で10分間加熱した
（約３分以内に澄んだ溶液になり、次いでほとん
ど直ちに沈殿が形成された）。氷浴中に30分間冷
却し、固形物を過し空気で乾燥した。得られたクロロスルホンアミド中間体を酢酸／
水（240ml）の２：１混合液に添加し、生じたス
ラリーを蒸気浴上で10分間加熱した。氷浴中で冷
却し、生じた白色固形物を過し、空気で乾燥し
た。母液を軟泥状にし、それを過すると1.2ｇ
の生成物が得られた。固形物を一緒にして、約
250mlのエタノールより再結晶化した。収量、
11.48ｇ（65％）。これは参考例１の生成物と同一
であつた。実施例１Ｎ−クロロスルホニル−６−フルオロ−５−メ
チル−２−オキシインドール−１−カルボキシ
アミド参考例２の手順に従つて、表題の化合物を６−
フルオロ−５−メチル−２−オキシインドール
（1.0ｇ、6.0mmole）、クロロスルホニルイソシア
ナート（1.03ｇ、7.3mmole）、トルエン（30ml）
から製造した。水（５ml）を加水分解工程に用い
た。収量、0.58ｇ（46％）。M.P.200〜203℃。元素分析 C₁₀H₉N₂O₂F 計算値，Ｃ，57.69；Ｈ，4.36；Ｎ，13.46％実測値，Ｃ，57.02；Ｈ，4.41；Ｎ，12.85％Ｎ−クロロスルホニル−６−フルオロ−５−メ
チル−２−オキシインドール−１−カルボキシア
ミドの試料を加水分解前に取り、精密質量決定法
で質量分析を行なつた。 C₁₀H₈N₂O₄SCl：307.9848 実施例２〜４置換−２−オキシインドール−１−カルボキシ
アミド以下の化合物を適当な置換−２−オキシインド
ールより参考例３の手順に従つて製造した。【表】【表】参考例４６−メチルチオ−２−オキシインドール−１−
カルボキシアミドアセトニトリル（60ml）中の６−メチルチオ−
２−オキシインドール（6.0ｇ、0.033mole）のス
ラリーに5゜〜10℃で、クロロスルホニルイソシア
ナート（5.66ｇ、0.04mole）を添加し、混合物を
１時間攪拌した。次いで水（100ml）を添加し、
10分間よく攪拌した。水溶液を酢酸エチル（600
ml）で抽出し、水および塩水で引続いて洗浄し、
MgSO₄で乾燥して、減圧下溶媒を留去すると灰
色固形物が得られた。この固形物はアセトニトリ
ルで再結晶化した。収量、3.0ｇ。更に0.71ｇの
生成物が母液より得られた。全体収量、3.71ｇ
（50.6％）、m.p.176゜〜179℃。参考例５６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキシアミドアセトニトリル（80ml）中６−トリフルオロメ
チル−２−オキシインドール（8.0ｇ、0.04mole）
のスラリーにクロロスルホニルイソシアナート
（6.65ｇ、0.047mole）を添加し、混合物を45分間
攪拌した。次いで水（100ml）を添加し、その水
性混合物を１時間攪拌した。生成した沈殿を過
し、アセトニトリルで再結晶化すると表題の生成
物が0.92ｇ得られた。液を酢酸エチル（300ml）
で抽出し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で留去する
と更に生成物が得られた。アセトニトリルからの
再結晶で更に生成物（2.2ｇ）が得られた。更にアセトニトリルによる再結晶からの母液を
一緒にして減圧下で濃縮すると生成物（1.85ｇ）
が回収された。全体収量、4.97ｇ（51％）、m.
p.207.5゜〜210℃。実施例５〜７適当な置換２−オキシインドールを用い、参考
例５の手順を繰返すと以下の化合物が生成した。【表】実施例８置換２−オキシインドール−１−クロロスルホ
ンアミド反応成分として適当な置換−２−オキシインド
ールを用いて、参考例４の手順に従つて行なつ
た。加水分解工程の前に、固体が存在したら過
により、または沈殿が生成しなかつたら、少量の
反応混合物からの留去により、中間体のクロロス
ルホニル誘導体を回収した。こうして得た中間体
の試料を精密質量分析にかけた。【表】実施例９Ｎ−クロロスルホニル−３−（２−テノイル）−
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カル
ボキシアミド無水アセトニトリル（15ml）中の３−（２−テ
ノイル）−５−クロロ−２−オキシインドール
（1.5ｇ、5.4mmole）のスラリーに攪拌しながら
クロロスルホニルイソシアナート（0.52ml、
5.9mmole）を添加し、反応混合物を室温で２時
間攪拌した。少量の試料を取り、過し、真空下
で留去すると少量のＮ−クロロスルホニル−３−
（２−テノイル）−５−クロロ−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド、m.p.166〜169℃の
試料が得られた。製造例１５−クロロ−２−オキシインドールエタノール（930ml）中の５−クロロイサチン
（100ｇ、0.55mole）のスラリーを攪拌しながら
ヒドラジンヒドラート（40ml、0.826mole）を添
加すると、溶液が赤色となり、この溶液を3.5時
間還流する間に沈殿が生じた。反応混合物を一晩
攪拌し、沈殿を過で回収すると黄色固形物とし
て５−クロロ−３−ヒドラジノ−２−オキシイン
ドールが得られ、真空炉中で乾燥するし、固形物
105.4ｇが得られた。乾燥固形物をナトリウムエトキシド（125.1ｇ）
の無水エタノール（900ml）溶液に10分間に一部
ずつ添加した。生じた溶液を10分間還流し、真空
下で濃縮すると粘着性固形物が得られた。粘着性
固形物を水（400ml）に溶解し、得られた水溶液
を活性炭で脱色し、氷片を含んだ水（１）と濃
塩酸（180ml）の混合液に注ぎ込んだ。黄褐色固
形物が沈殿し、過で集め、水で撤底的に洗浄
し、乾燥し、次いでジエチルエーテルで洗浄し
た。最後にエタノールから再結晶化すると表題の
化合物（48.9ｇ、m.p.193〜195℃（分解））が得
られた。同様の方法で、５−メチルイサチンをヒドラジ
ンヒドラートと処理し、次にエタノール中ナトリ
ウムエトキシドで扱うと５−メチル−２−オキシ
インドールが得られた。生成物は173〜174℃の融
点を示した。製造例２４，５−ジメチル−２−オキシインドールおよ
び５，６−ジメチル−２−オキシインドール “Orgnic Syntheses”、集合第１巻、ページ
327記載の方法を用いて、３，４−ジメチルアニ
リンを３，４−ジメチルイソニトロソアセトアニ
リドに変換した。ベイカー（Baker）らによる
Journal of Organic Chemistry，17，149
（1952）の方法に従つて、３，４−ジメチルイソ
ニトロアセトアニリドを硫酸で環化すると４，５
−ジメチルイサチン（m.p.225〜226℃）および
５，６−ジメチルイサチン（m.p.217〜218℃）が
得られた。実質上、製造例１の手順に従つて、４，５−ジ
メチルイサチンをヒドラジンヒドラート次いでエ
タノール中ナトリウムエトキシドで処理すると
４，５−ジメチル−２−オキシインドール、ｍ−
p.245.5〜247.5℃が得られた。同様に、実質上製造例１の手順に従つて、５，
６−ジメチルイサチンをヒドラジンヒドラート次
いでエタノール中ナトリウムエトキシドで処理す
ると５，６−ジメチル−２−オキシインドール、
m.p.196.5〜198℃が得られた。製造例３４−クロロ−２−オキシインドールおよび６−
クロロ−２−オキシインドールＡイソニトロソ−３−クロロアセトアニリド水（２）中のクロラールヒドラート（113.23
ｇ、0.086mole）の溶液を攪拌しながら、硫酸ナ
トリウム（419ｇ、2.95mole）次いで３−クロロ
アニリン（89.25ｇ、0.70mole）、濃塩酸（62ml）
および水（500ml）よりなる溶液を添加した。濃
厚な沈殿が生じ、その反応混合物に攪拌しながら
ヒドロキシルアミン（155ｇ、2.23mole）の水溶
液（500ml）を添加した。攪拌を継続し、反応混
合物をゆつくりと暖め60〜75℃に約６時間保持し
ている間に、更に水（１）を攪拌を容易にする
ために添加した。次いで反応混合物を冷却し、沈
殿を過で回収した。湿つた固形物を乾燥すると
イソニトロソ−３−クロロアセトアニリド
（136.1ｇ）が得られた。Ｂ４−クロロイサチンおよび６−クロロイサチ
ンあらかじめ70℃に暖めた濃硫酸（775ml）に75
〜85℃の温度に反応液を保持するような速度で、
イソニトロソ−３−クロロアセトアニリド（136
ｇ）を攪拌しながら添加した。全ての固形物を添
加後、反応混合物を更に30分間90℃に加熱した。
次いで反応混合物を冷却し、氷（約２）の上に
攪拌しながらゆつくりと注いだ。更に室温以下の
温度に保持するのに必要な氷を添加した。赤橙色
沈殿が形成され、過で回収し、水洗、乾燥し
た。得られた固形物を水（２）でスラリーと
し、3N水酸化ナトリウム（約700ml）を添加し
て、溶液にした。その溶液を過し、濃塩酸でPH
８に調整し、水／濃塩酸（70：20）の混合液
（120ml）を添加した。沈殿した固形物を過で回
収し、水洗して乾燥すると粗製の４−クロロイサ
チン（50ｇ）が得られた。４−クロロイサチンを
回収した液を濃塩酸を用いてPH０の酸性にする
と更に沈殿が生じた。過で回収し、水洗して乾
燥すると粗製の６−クロロイサチン（43ｇ）が得
られた。粗製４−クロロイサチンを酢酸から再結晶化す
ると４−クロロイサチン（43.3ｇ、m.p.258〜259
℃）が得られた。粗製６−クロロイサチンを酢酸から再結晶化す
ると６−クロロイサチン（36.2ｇ、m.p261〜262
℃）が得られた。Ｃ４−クロロ−２−オキシインドールエタノール（350ml）中の４−クロロイサチン
（43.3ｇ）のスラリを攪拌しながら、ヒドラジン
ヒドラート（17.3ml）を添加し、次いで反応混合
物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿
を過により回収すると４−クロロ−３−ヒドラ
ジノ−２−オキシインドール（43.5ｇ、m.p.235
〜236℃）が得られた。無水エタノール（450ml）中のナトリウム（22
ｇ）の溶液を攪拌しながら、４−クロロ−２−ヒ
ドラゾノ−２−オキシインドール（43.5ｇ）を一
部分ずつ添加し、生じた溶液を30分間還流した。
次いで冷却した溶液を濃縮するとゴム状物質が得
られ、これを水（400ml）に溶解し活性炭を用い
て脱色した。生じた溶液を水（１）と濃塩酸
（45ml）の混合液に注ぎ込んだ。生成した沈殿を
過により回収し、乾燥し、エタノールから再結
晶化すると４−クロロ−２−オキシインドール
（22.4ｇ、m.p.216〜218℃（分解））が得られた。Ｄ６−クロロ−２−オキシインドール実質上、上記Ｃに従つて、６−クロロイサチン
をヒドラジンヒドラート次いでエタノール中ナト
リウムメトキシドと反応させると６−クロロ−２
−オキシインドール（14.2ｇ、m.p.196〜198℃）
が得られた。製造例４５，６−ジフルオロ−２−オキシインドール製造例３の工程ＡおよびＢと同様の方法で３，
４−ジフルオロアニリンをクロラールヒドラート
およびヒドロキシルアミンと反応させ、次いで硫
酸で還化を行なうと５，６−ジフルオロイサチン
が生じ、これを製造例１と同様の方法でヒドラジ
ンヒドラート次いでソデイウムエトキシドと反応
させると、表題の化合物（m.p.187〜190℃）が得
られた。製造例５５−フルオロ−２−オキシインドールジクロロメタン（200ml）中の４−フルオロア
ニリン（11.1ｇ、0.1mole）の溶液を−60〜−65
℃で攪拌しながら、ｔ−ブチルヒポクロリト
（10.8ｇ、0.1mole）のジクロロメタン（25ml）溶
液を滴加した。攪拌を−60〜−65℃で10分間継続
し、次いでエチル２−（メチルチオ）アセタート
（13.4ｇ、0.1mole）のジクロロメタン（25ml）溶
液を滴加した。攪拌を−60℃で１時間継続し、次
いで−60〜−65℃でトリエチルアミン（11.1ｇ、
0.11mole）のジクロロメタン（25ml）溶液を滴
加した。冷却浴を除去し、反応混合物が室温に暖
まつたら、水（100ml）を添加した。層が分離し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
し、真空下で留去した。残渣をジエチルエーテル
（350ml）に溶解し、2N塩酸（40ml）を添加した。
この混合物を室温で一晩攪拌すると層が分離し、
エーテル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。
Na₂SO₄で乾燥したエーテル層を真空下で留去
し、イソプロピルエーテル下で粉砕すると橙褐色
固形物（17ｇ）が得られた。固形物をエタノール
から再結晶化すると５−フルオロ−３−メチルチ
オ−２−オキシインドール（5.58ｇ、m.p.151.5〜
152.5℃）が得られた。元素分析 C₉H₈ONFS 計算値，Ｃ，54.80；Ｈ，4.09；Ｎ，7.10％実測値，Ｃ，54.74；Ｈ，4.11；Ｎ，7.11％上記５−フルオロ−３−メチルチオ−２−オキ
シインドール（986mg、5.0mmole）を無水エタノ
ール（50ml）中の茶さじ２杯のラネーニツケルに
添加し、反応混合物を２時間還流した。触媒をデ
カントで取除き、無水エタノールで洗浄した。エ
タノール溶液を一緒にし、真空下で留去し、残渣
をジクロロメタンに溶解し、Na₂SO₄で乾燥して
真空下で留去すると５−フルオロ−２−オキシイ
ンドール（475mg、m.p.121〜134℃）が得られた。同様の方法で、４−トリフルオロメチルアニリ
ンをｔ−ブチルヒポクロリト、エチル２−（メチ
ルチオ）アセタートおよびトリエチルアミンと反
応させ、得られた３−チオメチル−５−トリフル
オロメチル−２−オキシインドールをラネーニツ
ケルで還元すると５−トリフルオロメチル−２−
オキシインドール（m.p.189.5〜190.5）が得られ
た。製造例６６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインドー
ルＮ−（２−クロロアセチル）−３−フルオロ−４
−メチルアニリン（11.62ｇ、57.6mmole）と無
水塩化アルミニウム（30.6ｇ、229.5mmole）の
混合物を210〜220℃に加熱し、４時間後、反応混
合物を冷却し、1N塩酸（100ml）と氷（50ml）を
添加した。黄褐色固形物が形成され、過で集
め、含水エタノールから再結晶化した。３回生成
物が得られ、重量はそれぞれ4.49ｇ、2.28ｇおよ
び1.0ｇであつた。最初の２回の生成物は異性体
（４−フルオロおよび６−フルオロ−５−メチル
−２−オキシインドール）の混合物であつた。重
量1.0ｇの生成物を更に水から再結晶化すると表
題の化合物（280mg、m.p.168.5〜171℃）が得ら
れた。製造例７６−フエニル−２−オキシインドール水素化ナトリウム（3.46ｇ、0.072mole）にジ
メチルスルホキシド（50ml）を添加し、次いでジ
メチルマロナート（8.2ml、0.072mole）のジメチ
ルスルホキシド（10ml）溶液を攪拌しながら滴加
した。添加後、攪拌を１時間継続し、次いで４−
ブロモ−３−ニトロ−ジフエニル（10ｇ、
0.036mole）のジメチルスルホキシド（50ml）溶
液を添加した。反応混合物を１時間、100℃に加
熱し、冷却して塩化アルミニウム（５ｇ）を含ん
だ氷水に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄しMgSO₄で乾燥した。
真空下で留去すると油状物が得られ、シリカゲル
クロマトグラフイーを行ない、メタノールから再
結晶化するとジメチル２−（３−ニトロ−４−ジ
フエニリル）マロナート（６ｇ、m.p.82〜83℃）
が得られた。上記ニトロ化合物の一部（５ｇ）をテトラヒド
ロフラン（50ml）とメタノール（10ml）の混合液
中で、パラジウム触媒を用いて、約５Kg／cm²の圧
力で水素還元すると相当するアミンが得られた。
アミン化合物をエタノール中で16時間還流し、溶
媒を留去して生成物を回収し、メタノールから再
結晶化するとエチル６−フエニル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキシラート（1.1ｇ、m.
p.115〜117℃）が得られた。上記エチルエステル（1.0ｇ）と6N塩酸（100
ml）を３時間還流し、室温に３日放置した。固形
物を過で集め、乾燥すると６−フエニル−２−
オキシインドール（700mg、m.p.175〜176℃）が
得られた。製造例８５−アセチル−２−オキシインドール二硫化炭素（95ml）に塩化アルミニウム（27
ｇ、0.202mole）を添加し、次いでアセチルクロ
リド（３ml、0.042mole）の二硫化炭素（５ml）
溶液を攪拌しながら滴加した。攪拌を５分間継続
し、次いで２−オキシインドール（4.4ｇ、
0.033mole）を添加した。生じた混合物を４時間
還流し、冷却した。二硫化炭素をデカントで除去
し、残渣を水中で粉砕し、過で回収した。乾燥
後、表題の化合物（3.2ｇ、m.p.225〜227℃）が
得られた。実質上、上記の手順に従つて、２−オキシイン
ドールを塩化アルミニウムの存在下ベンゾイルク
ロリドおよび２−テノイルクロリドとの反応から
以下の化合物が生成した。５−ベンゾイル−２−オキシインドール、m.
p.203〜205℃（CH₃OHより）および５−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
m.p.211〜213℃（CH₃CNより）。製造例９５−ブロモ−２−オキシインドールは２−オキ
シインドールのブロム化により製造される。更に
ベケツト（Beckett）ら、Tetrahedron，24，
6093（1968）およびサンプター（Sumpter）ら、
Journal of the American Chemical
Society，67，1656（1945）参照。５−ｎ−ブチル−２−オキシインドールは製造
例１の手順に従つて、５−ｎ−ブチルイサチンを
ヒドラジンヒドラート次いでエタノール中ナトリ
ウムメトキシドと反応させて製造される。５−ｎ
−ブチルイサチンは製造例３の工程ＡおよびＢの
手順に従つて４−ｎ−ブチルアニリンをクロラー
ルヒドラートおよびヒドロキシルアミンで処理
し、硫酸で環化させて製造される。５−エトキシ−２−オキシインドールは３−ヒ
ドロキシ−６−ニトロ−トルエンを標準的方法
（アセトン中炭酸カリウムおよびヨウ化エチル）
で３−エトキシ−６−ニトロ−トルエンに変換
し、次いで３−メトキシ−６−ニトロ−トルエン
を５−メトキシ−２−オキシインドールに変換す
るためのベケツト（Beckett）らの
Tetrahedron，24，6093（1968）に記述された方
法により３−エトキシ−６−ニトロトルエンを５
−エトキシ−２−オキシインドールに変換した。
５−ｎ−ブトキシ−２−オキシインドールもヨウ
化エチルをヨウ化ブチルに換えて同様の方法で製
造される。５，６−ジメトキシ−２−オキシインドールは
ウオーカー（Walker）のJournal of the
American Chemical Society，77，3844
（1955）の方法により製造される。７−クロロ−２−オキシインドールは米国特許
番号3882236に記述された方法で製造される。４−チオメチル−２−オキシインドールおよび
６−チオメチル−２−オキシインドールは米国特
許番号4006161に記述された方法で製造される。５−ｎ−ブチルオキシ−２−オキシインドール
は３−メチルチオアニリンを４−ブチルチオアニ
リンに換えて、同様の方法で製造される。５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ールはマツケボイ（McEvoy）らのJournal of
Organic Chemistry，38，3350（1973）の方法
で製造される。５，６−エチレンジオキシ−２−
オキシインドールも同様の方法で製造される。６−フルオロ−２−オキシインドールはプロチ
バ（Protiva）らのCollection of
Czechoslovakian Chemical Communication，
44，2108（1979）および米国特許番号4160032に従
つて製造される。６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルはシメツト（Simet）のJournal of Organic
Chemistry，28，3580（1963）に従つて製造さ
れる。６−メトキシ−２−オキシインドールはウイー
ランド（Wieland）らのChemische Berichte，
96，253（1963）に従つて製造された。５−ニトロ−２−オキシインドールはサンプタ
ー（Sumptre）らのJournal of the
American Chemical Society，67，499（1945）
の方法で製造された。５−シクロプロピル−２−オキシインドールお
よび５−シクロヘプチル−２−オキシインドール
は製造例１の手順に従つて、それぞれ５−シクロ
プロピルイサチンおよび５−シクロヘプチルイサ
チンをヒドラジンヒドラート次いでエタノール中
ナトリウムメトキシドと反応させて製造される。
５−シクロプロピルイサチンおよび５−シクロヘ
プチルイサチンは製造例３の工程ＡおよびＢに従
つて、それぞれ４−シクロプロピルアニリンおよ
び４−シクロヘプチルアニリンをクロラールヒド
ラートおよびヒドロキシルアミンで処理し、硫酸
で環化させて製造される。製造例 10 ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カル
ボキシアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（110ml）中の
５−ニトロ−２−オキシインドール（50ｇ）の溶
液に10％パラジウム／炭素を添加し、混合物を水
素雰囲気下で初期圧力５Kg／cm²で水素吸収が停止
するまで振とうした。触媒を過で除去し、液
を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液をMgSO₄で乾燥し真空下で留去すると薄黒い
油状物が得られ、水中ですり砕いて固形化すると
黄色固形物として表題の化合物（3.0ｇ、m.p.189
〜191℃）が得られた。製造例 11 ３−（２−フロイル）−２−オキシインドールエタノール（150ml）中のナトリウム（5.5ｇ、
0.24mole）の溶液を攪拌しながら、２−オキシ
インドール（13.3ｇ、0.10mole）を室温で添加し
た。生じたスラリーを氷浴の温度に冷却し、２−
フロイルクロリド（15.7ｇ、0.12mole）を10〜15
分間に滴加した。氷浴を取除き、更にエタノール
（100ml）を添加し、反応混合物を７時間還流し
た。反応混合物を一晩放置し、固形物を過し
た。固形物を水（400ml）に添加し、混合物を濃
塩酸で酸性にし、氷で冷却し、固形物を過で集
めた。固形物残渣を酢酸（150ml）から再結晶す
ると黄色結晶（8.3ｇ、m.p.209〜210℃（分解））
が生成した。元素分析 C₁₃H₉O₃N 計算値Ｃ，68.72；Ｈ，3.99；Ｎ，6.17％実測値Ｃ，68.25；Ｈ，4.05；Ｎ，6.20％上記の方法を用いて、２−オキシインドールを
適当な酸塩化物と反応させると以下の付加生成物
が得られた。３−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
m.p.189〜190℃、収率17％、３−（２−〔２−チエニル〕アセチル）−２−オ
キシインドール、m.p.191〜192.5℃、収率38％、
および３−（２−フエノキシアセチル）−２−オキシイ
ンドール、m.p.135〜136℃、収率42％。製造例 12 ３−（３−フロイル）−２−オキシインドールエタノール（200ml）中のナトリウム12.8ｇ、
0.12mole）の溶液を攪拌しながら、２−オキシ
インドール（13.3ｇ、0.10mole）次いでエチル３
−フロアート（16.8ｇ）を添加した。混合物を47
時間還流し、冷却後、溶媒を真空下で留去した。
残渣をエーテル（200ml）下で粉砕し、固形物を
過で集めて廃棄した。液を真空下で留去し、
残渣をイソプロピルアルコール下で粉砕し、過
で回収した。固形物を水（250ml）に懸濁し、次
いで濃塩酸で酸性にした。この混合物を攪拌する
と固形物が得られ、過で回収した。この固形物
を酢酸から、次いでアセトニトリルで再結晶化す
ると表題の化合物（705mg、m.p.185〜186℃）が
得られた。元素分析 C₁₃H₉O₃N 計算値Ｃ，68.72；Ｈ，3.99；Ｎ，6.17％実測値Ｃ，68.72；Ｈ，4.14；Ｎ，6.14％製造例 13 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキシアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ml）中の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キシアミド（21.1ｇ、0.1mole）および４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（26.9ｇ、
0.22mole）のスラリーを攪拌し、氷浴の温度に
冷却し、次いで２−テノイルクロリド（16.1ｇ、
0.11mole）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（50ml）溶液を滴加した。攪拌を約30分間継続し、
反応混合物を水（１）と3N塩酸（75ml）の混
合液に注いだ。生じた混合物を氷浴で冷却し、固
形物を過で集めた。固形物を酢酸（1800ml）か
ら再結晶化すると、ふわふわした黄色結晶として
表題の化合物（26.6ｇ、m.p.230℃（分解））が得
られた。同様の実験からの表題の化合物の試料は以下の
元素分析での結果を与えた。元素分析 C₁₄H₉ClN₂O₃S 計算値Ｃ，52.42；Ｈ，2.83；Ｎ，8.74％実測値Ｃ，52.22；Ｈ，2.81；Ｎ，8.53％製造例 14 製造例13の手順に実質上従つて、適当な２−オ
キシインドール−１−カルボキシアミドを式R¹
−CO−Clの必要な酸塩化物と反応させると、以
下の化合物が生成した。【表】【表】製造例 15 ５−クロロ−３−アセチル−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
シアミド（842mg、4.0mmnle）および４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（1.08ｇ、
8.8mmole）のスラリーを攪拌し、氷浴の温度に
冷却し、酢酸無水物（449mg、4.4mmole）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）溶液を滴加し
た。攪拌を約30分間継続し、次いで反応混合物を
水（75ml）と3N塩酸（３ml）の混合液に注いだ。
生じた混合物を氷浴で冷却し、固形物を過で回
収した。固形物を酢酸から再結晶化すると、ふわ
ふわした淡赤色結晶（600mg、m.p.237.5（分解））
が得られた。元素分析 C₁₁H₉ClN₂O₃ 計算値Ｃ，52.29；Ｈ，3.59；Ｎ，11.09％実測値Ｃ，52.08；Ｈ，3.63；Ｎ，11.04％

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜
４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、または
ニトロであり、Ｙは水素、ハロゲン、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
数１〜４のアルキルチオまたはトリフルオロメチ
ルであり；Ｒは水素または−CO−R¹であり、R¹はチエニ
ルである）の化合物。２Ｘが水素、５−クロロ−、５−フルオロ、ま
たは５−トリフルオロメチルであり、Ｙが水素、
６−クロロ、６−フルオロまたは６−トリフルオ
ロメチルであり、Ｒが水素である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３Ｘが５−クロロ、Ｙが水素である特許請求の
範囲第２項記載の化合物。４Ｘが水素、５−クロロ、５−フルオロまたは
５−トリフルオロメチルであり、Ｙが水素、６−
クロロ、６−フルオロまたは６−トリフルオロメ
チルであり、Ｒが−CO−R¹、ただしR¹が２−チ
エニルである特許請求の範囲第１項の化合物。５Ｘが５−クロロ、Ｙが水素である特許請求の
範囲第４項の化合物。