JPH0525875B2 - - Google Patents
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- JPH0525875B2 JPH0525875B2 JP2336861A JP33686190A JPH0525875B2 JP H0525875 B2 JPH0525875 B2 JP H0525875B2 JP 2336861 A JP2336861 A JP 2336861A JP 33686190 A JP33686190 A JP 33686190A JP H0525875 B2 JPH0525875 B2 JP H0525875B2
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は２−オキシインドールをクロロスルホ
ニルイソシアナートと反応させ、新規のＮ−クロ
ロスルホニル−２−オキシインドール−１−カル
ボキシアミドを製造し、次いでこれを加水分解し
て２−オキシインドール−１−カルボキシアミド
とすることを特徴とする方法に関する。前記２−
オキシインドール−１−カルボキシアミドは鎮痛
抗炎症剤の中間体として有用である。 従来の技術 クロロスルホニルイソシアナートのアミンを含
めた種々の求核剤との反応はＮ−クロロスルホニ
ルアミド（ClSO2NHCO）誘導体を製造し、その
誘導体を次いで加水分解するとアミドが生成する
ことはグラフ（Graf.）によりAngew.Chem.
Internat.Edit.、7175（1968）、ラスムツセン
（Rassmussen）らによるChem.Rev.、389〜390
（1976）およびスザボ（Szabo）による
Aldrichimica Acta、10、23（1977）に記述され
ている。 例えば、トリフルオロ酢酸無水物／トリフルオ
ロ酢酸を用いた適当な（２−ウレイドフエニル）
酢酸の環化による２−オキシインドール−１−カ
ルボキシアミドの製造は“３−Substituted ２−
Oxindole−１−carboxamidesas Analgestic
and Anti−inflammatory Agents”と題するソ
ールB.カデイン（Saul B.Kadin）の同時提出の
米国特許出願DPC（Ph）6795Aに記述されてい
る。 発明が解決しようとする問題点 本発明は容易に入手できる出発物質から好収
率、高純度で式の２−オキシインドール−１−
カルボキシアミドを製造するための改良法を提供
する。 問題を解決するための手段 本発明は２−オキシインドールをクロロスルホ
ニルイソシアナートと反応させて新規の中間体Ｎ
−クロロスルホニル−２−オキシインドール−１
−カルボキシアミドを製造し、次いで２−オキシ
インドール−１−カルボキシアミドに加水分解す
ることにより２−オキシインドール−１−カルボ
キシアミドを製造する便利な方法を提供する。方
法、中間体および最終生成物を下に示す。 （式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
キル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４
のアルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、
炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイルまたは
テノイルであり、Ｙは水素、ハロゲン、炭素数１
〜４のアルキル、フエニル、炭素数１〜４のアル
コキシ、炭素数１〜４のアルキルチオまたはトリ
フルオロメチルであり、 またはＸおよびＹがいつしよである時には４，
５−、５，６−または６，７−メチレンジオキシ
基であり； Ｒは水素または−CO−R1であり、R1はフリル
またはチエニルである） 式の化合物（ただしＲは水素である）は式 （式中ＸおよびＹは上で定義されたものである） の鎮痛抗炎症化合物の製造への有効な中間体であ
る。 好適な式の化合物は式中に次のような基を有
する。(i)ＸおよびＹの一方が水素で他方が５−ま
たは６−クロロ、フルオロまたはトリフルオロメ
タンである、または(ii)Ｘが５−クロロまたは５−
フルオロで、Ｙが６−クロロまたは６−フルオロ
である。前記化合物は他の前記の式の化合物よ
りも高レベルの鎮痛抗炎症活性を示す。 以上のように、本発明の方法は式の鎮痛抗炎
症性化合物の製造に有用である、ただしＸ、Ｙお
よびR1は前に定義されたものである。これらの
化合物は２−オキシインドール誘導体、すなわち
次式の二環式アミドである。 更に、これらの鎮痛抗炎症剤は２−オキシイン
ドールの１位にカルボキシアミド置換基（−Ｃ
（＝Ｏ）−NH2）３位にアシル置換基（−Ｃ（＝
Ｏ）−R1）を有する。ＸおよびＹは前に定義され
た１価の置換基であるかまたはＸおよびＹがベン
ゼン環上の隣接する炭素原子上にある時にはメチ
レンジオキシ基（−OCH2O−）を表わす。 式の化合物は上記の２工程により式の適当
な２−オキシインドールから製造される。必要な
２−オキシインドール（Ｒ＝Ｈ）は当事者に知ら
れる方法により製造される。次の文献は種々の２
−オキシインドールの製造を記述している。ホウ
リハン（Houlihan）編、“The Chemistry of
Heterocyclic Compounds”、Indoles、第２部、
Wiley−Interscience、N.Y.pp.142〜143、
（1973）、S.コフイー（S.Coffey）編、“Rodd′s
Chemistry of Carbon Compounds”、第２版、
第−Ａ巻、Elsevier Scientific Publishing
Compant、pp.448〜450、（1973）、ウオーカー
（Walker）、J.Am.Chem.Soc.、77、3844〜3850
（1955）、ライト（wright）ら、J.Am、Chem.
Soc.、78、221〜224（1956）、マツケボイ（Mc
Evoy）らJ.Org.Chem.、38、3350（1973）、ガス
マン（Gassman）ら、J.Org.Chem.、42、1340
（1977）、ベケツト（Beckett）ら、
Tetrahedron、24、6093（1968）、プロチバ
（Protiva）ら、Coll.Czech.Chem.Comm.、44、
2108（1979）および米国特許第3882236号、
4006161号および4160032号。更に、代表的な２−
オキシインドールの製造をここに示す。 Ｒが−CO−R1（ただしR1は上で定義されたも
のである）である式の出発物質はＲが水素であ
る式の適当な化合物を当事者に知られた方法に
よりアシル化することにより製造される。例え
ば、アシル部分−CO−R1は常法に従い低級アル
カナール溶媒（例、エタノール）中、低級アルカ
ナールのアルカリ金属塩（例、ナトリウムエトキ
シド）の存在下、式の化合物を式R1−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの適当な酸の活性化誘導体と反応させ
ることにより結合される。使用されうる式R1−
Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の典型的誘導体としては酸塩
化物、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−R1、R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−R3、およびR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−R4の酸無水物および式R1−Ｃ（＝Ｏ）−
OR4の単純なアルキルエステル（ただしR3はｔ
−ブチルのようなかさばつた低分子量のアルキル
基で、R4は低分子量のアルキル基である）が挙
げられる。通常式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの誘導体は
少し過剰に用い、アルコキシド塩は式R1−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの酸の前記誘導体を基にして１〜２モ
ル当量用いる。式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の誘導
体とＲが水素である式の化合物との反応は通常
０〜25℃で開始するが、次には反応を完了するた
め反応混合物を50〜130℃（約80℃が好適）の範
囲の温度に加熱する。これらの条件下で、数時間
（例、２時間）から数日（例、２日）の反応時間
が通常かかる。次いで反応混合物を冷却し、過剰
の水で希釈し、酸性にする。Ｒが−CO−R1であ
る式の生成物は過、または標準的手法の溶媒
抽出により回収される。 上記方法の第一工程（適当な２−オキシインド
ールとクロロスルホニルイソシアナートとの反
応）を反応不活性溶媒（すなわちクロロスルホニ
ルイソシアナートまたは式の２−オキシインド
ール−１−クロロスルホニルアミドと反応しない
溶媒）中で実施する。前記溶媒は反応成分を完全
に溶解する必要はない。代表的溶媒はジアルキル
エーテル（ジエチルエーテル）、イソプロピルエ
ーテル、芳香族炭化水素（ベンゼン、キシレンお
よびトルエン）、塩素化炭化水素（メチレンクロ
リドおよびクロロホルム）およびアセトニトリル
である。 反応は一般的に−20℃から用いる溶媒の沸点ま
での温度範囲で実施する。概して25℃〜110℃の
温度が好適である。もし望むならば−70℃以下の
温度も使用しうる。しかし０℃以下の温度は一般
的に実行上の理由のため回避される。 ２−オキシインドールおよびクロロスルホニル
イソシアナートは一般にクロロイソシアナートの
等モルから30％過剰（すなわち１：１〜１：1.3）
の範囲のモル比で反応させる。大過剰のクロロス
ルホニルイソシアナートは利点がなく、経済的理
由で用いられない。 このようにして製造された式のクロロスルホ
ンアミド誘導体は、望むならば単離できるし、単
離せずに同一反応容器中で直接式の化合物に変
えることもできる。式の中間体クロロスルホン
アミド化合物の単離は過、溶媒留去または抽出
のような当事者に知られた操作で達成される。 上記方法の第二工程（式のクロロスルホンア
ミド誘導体の加水分解）は単離して、またはせず
に式の化合物を水、酸水溶液または塩基水溶液
で処理して行なう。加水分解工程が二層系を伴な
う場合でさえ水が加水分解剤として一般に好適で
ある。加水分解の速度は反応成分の溶解度の問題
を克服するのに充分な速さである。更に、大量規
模の反応の立場より、水だけの使用は他の加水分
解方法よりも経済的である。 加水分解剤としての無機または有機酸水溶液の
使用は二層反応系の発生を時々克服する。これは
酢酸水溶液を用いた時にしばしば起こる。酸の量
は加水分解工程に決定的ではない。それは等モル
量以下から等モル量以上にわたる。用いる酸の濃
度も決定的ではない。概して、酸水溶液を加水分
解工程に用いる時には、式の化合物のモル当り
酸約0.1モルから３モルが用いられる。約１モル
から６モル濃度の酸が取扱いの容易さのため一般
に使用される。酸水溶液の使用は式の中間体を
単離し単一層の反応混合物が望ましい時にしばし
ば行なわれる。代表的な酸は塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、ギ酸、クエン酸および安息香酸であ
る。 式の化合物はＲが水素で、ＸおよびＹが前に
定義されたものである式の適当な２−オキシイ
ンドール−１−カルボキシアミド化合物から製造
される。これは２−オキシインドール核の３位に
置換基−Ｃ（＝Ｏ）−R1を結合させることにより
達成される。−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基は前記の式
の化合物を式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHのカルボン酸の
活性化誘導体と反応させて結合させる。反応は不
活性溶媒中、１〜４当量の塩基試薬の存在下、前
記の式の化合物を１モル当量またはわずかに過
剰の式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物の活性化誘導
体と反応させて行なう。不活性溶媒は少なくとも
１つの反応成分を溶解し、反応成分または生成物
のいずれとも相互作用をおこさないものである。
しかし実際には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのような
極性の非水性溶媒が通常用いられる。式R1−Ｃ
（＝Ｏ）−OHの酸を活性化するには従来の方法が
用いられる。例えば、酸塩化物のような酸ハロゲ
ン化物、対称性酸無水物（R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−R1）障害を受けた低分子量のカルボ
ン酸の混合酸無水物（R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ−
（＝Ｏ）−R3、ただしR3はｔ−ブチルのようなか
さばつた低級アルキル基である）および混合カル
ボキシリツク−カルボニツク無水物（R1−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR4、ただしR4は低分子量
のアルキル基である）が常に用いられる。加え
て、Ｎ−ヒドロキシイミドエステル（例えばＮ−
ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシ
フタルイミドエステル）、４−ニトロフエニルエ
ステル、チオールエステル（例えばチオールフエ
ニルエステル）、２，４，５−トリクロロフエニ
ルエステルおよびその類似物が使用されうる。更
にR1がフリルである場内には、式R1−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−R4（ただしR4はエチルのような低分子量の
アルキル基である）の単純なアルキルエステル
は、Ｒが水素である式の２−オキシインドール
化合物の３位に−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基が結合し
ている時、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活性化誘
導体として時々用いられる。 種々の塩基試薬がＲが水素である式の化合物
と式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活性化誘導体との
間の反応で用いられる。しかし、好適な塩基試薬
はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピペリジンおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジンのような３級アミンである。 Ｒが水素である式の化合物と式R1−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの酸の活性化誘導体との間の反応は通
常−10〜25℃の温度範囲で実施される。30分から
数時間の反応時間が普通である。反応の終了時
に、反応媒体を通常は水で希釈し、酸性にし、次
いで生成物を過で回収する。再結晶のような標
準的手法により精製する。 作 用 式の化合物の鎮痛活性はマウスで２−フエニ
ル−１，４−ベンゾキノン（PBQ）の投与で生
じる膜部緊張の遮断を示すことにより証明され
る。用いる方法は高いスループツトに応用された
シーグムント（Siegmund）らのProc.Soc.Exp.
Biol.Med.、95、729−731、1957の方法を基にし
た（更にミルン（Milne）およびツーメイ
（Twomey）のAgents and Actions.10、31〜37、
1980参照）。これらの実験で用いたマウスはカー
ワース（Carworth）の雄のアルビノCF−１系の
体重18〜20ｇのものである。全てのマウスは薬物
投与および試験の前に一晩断食させた。 式の化合物をエタノール（５％）、エモルフ
アー620（ポリオキシエチレン脂肪酸混合物、５
％）および食塩水（90％）からなる賦形剤に溶解
または懸濁させた。この賦形剤も対照として投与
する。投与量は対数的比率（すなわち、…0.32、
1.0、3.2、10、32…mg／Kg）であつた。投与経路
は10ml／マウスKgの一定の注入量に種々の濃度で
経口で行なつた。ミルン（Milne）およびツーメ
イ（Twomey）の前述の方法を効力および効能
を決定するのに用いた。マウスは経口で化合物を
投与し、１時間後PBQ、２mg／Kgを膜腔内に注
入した。次いで個々のマウスを直ちに温めたルー
サイト室に入れ、PBQ投与後５分してから次の
５分間の膜部収斂の回数を記録した。鎮痛保護の
程度（％MPE）は同日同時に行なつた対照動物
からの回数に比べた膜部収斂の抑制を基にして計
算した。MPE50（対称水準の50％の膜部収斂を減
少する投与量の最良の評価）の産出のため少なく
とも４回の測定（Ｎ≧５）で投与量−効果の情報
を得た。 式の化合物の抗炎症活性はラツトで標準のカ
ラゲニン誘発のラツト脚浮腫試験を基にした方法
で証明した（ウインター（Winter）ら、Proc.
Soc.Exp.Biol.Med.、111、544、1963）。 体重150〜190ｇの非麻酔の成熟した雄のアルビ
ノラツトに番号をつけ、体重を測定し、インクの
印で右の外側に付けて、各足をインクの印まで正
確に水銀に浸した。水銀はガラスシリンダーに入
れ、スターサム圧力変換器（Statham Pressure
Transducer）に接続した。変換器からの出力は
ミクロボルタメーターに調節装置を通して供給
し、浸した足によつて置換つた水銀の体積を読ん
だ。薬物は強制飼養で与えた。薬物投与後１時
間、印をつけた足の裏の組織中にカラゲニンの１
％溶液を0.05ml注射することにより浮腫を誘発し
た。その後直ちに注射した足の体積を測定した。
カラゲニンの注射の３時間後の足の体積増加が、
個々の動物の反応である。 式の化合物の鎮痛活性は手術後の痛みおよび
外傷の痛みのような痛みの抑制のため人間を含ん
だ哺乳動物への急性投与に有用である。前記化合
物の抗炎症活性は関節炎、特にリユーマチ様関節
炎のような炎症性疾患の抑制のため人間を含んだ
哺乳動物への長期投与に有用である。 式の化合物を前記目的のいずれかのために使
用せねばならない時、経口または非経口（静脈
内、筋肉内、腹膜内、皮下および局所を含む）の
標準的製薬学的慣例に従い、哺乳動物被験者に単
独または薬剤組成物中に製薬的に許容される担体
または希釈剤と一緒に投与することができる。 式の化合物からなる薬剤組成物において活性
成分に対する担体の重量比は標準的には１：４〜
４：１の範囲であり、１：２〜２：１が好適であ
る。しかしいかなる場合においても選択される比
率は活性成分の溶解性、企画された投与量および
投与の正確な経路という因子に依存するであろ
う。 経口使用には、前記式の化合物を錠剤または
カプセルとして、または水溶液や懸濁液として投
与する。錠剤に通常使用される担体には乳糖およ
びトウモロコシ澱粉が挙られる。マグネシウムス
テアラートのような潤滑剤も通常添加する。カプ
セル投与形態への有用な希釈剤は乳糖および乾燥
トウモロコシ澱粉である。水性懸濁液を経口使用
する時には、活性成分を乳濁剤および懸濁剤と結
合する。必要ならば、甘味料や香料を添加する。
筋肉内、腹膜内、皮下および静脈内使用には、活
性成分の殺菌溶液を通常製造し、その溶液のPHを
調整し、緩衝液にする。静脈内使用では、溶質の
全体濃度を製造液が等張になるよう調整しなけれ
ばならない。 式の化合物を人間に使用する時には、処方医
により通常決定されている毎日の投与量は患者の
症候の苦しさや個々の患者の年齢、体重および感
受性に従つて変化しうる。しかし痛みを和らげる
ための急性投与では、大部分の例での有効投与量
は必要時（例えば４〜６時間ごと）に0.1〜1.0ｇ
である。抗炎症剤としての長期投与では、大部分
の例で有効投与量は１日当り0.5〜3.0ｇ（一割ま
たは分割投与で）である。他方、ある場合にはこ
れらの限界を越えた投与量を使用する必要もあり
うる。 以下の実施例および製造例は本発明の例示の目
的で単に示されるものである。前記実施例および
製造例の収率を最大にする試みは実施されなかつ
た。 実施例 １ ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド エーテル（30ml）中の２−オキシインドール
（0.94ｇ、7.1ｍmole）にクロロスルホニルイソシ
アナート（1.20ｇ、8.4ｍmole）を添加し、室温
で20時間、攪拌した。エーテルを真空下で除去
し、残渣を水（10ml）と1N HCl（10ml）で処理
した。酢酸エチル（125ml）を添加し、混合物を
１時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、1N
HCl（１×50ml）、塩水（２×100ml）で洗浄し、
MgSO4で乾燥した。粗生成物が0.97ｇ（77％）
得られた。エタノールからの再結晶で0.18ｇ（m.
p.178°〜180℃）が得られた。 実施例 ２ ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド トルエン（160ml）中の２−オキシインドール
（5.86ｇ、44.0ｍmole）を１時間共沸してトルエ
ンを乾燥させた。次いで、クロロスルホニルイサ
シアナート（7.47ｇ、52.8ｍmole）を添加する
と、直ちに塩化水素が放出された。混合物を15分
間攪拌、還流し、室温に冷却した。水（50ml）を
冷えた混合物に添加し（HClが初めに放出され
た）、1.5時間攪拌した。生じた固形物を過で集
め乾燥した（4.10ｇ）。液を酢酸エチル（100
ml）で抽出し、得られた抽出液を塩水（２×100
ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下、抽
出液を留去すると4.16ｇの固形物が得られた。固
形物を一緒にし、アセトニトリル（200ml）に溶
解し、次いで減圧下でその溶液を約75mlに濃縮す
ることにより再結晶を行なつた。分離した少量の
無定形物を過して除き、液を脱色し減圧下で
約50mlに濃縮し、種結晶をまいた。分離した暗赤
色結晶を過し乾燥した（3.0ｇ、38％）。これは
実施例１の生成物と同一であつた。 実施例 ３ ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド トルエン（150ml）中の２−オキシインドール
（13.3ｇ、0.10ｍmole）のスラリーにクロロスル
ホニルイソシアナート（15.6ｇ、0.11ｍmole）を
添加し、その混合物を蒸気浴上で10分間加熱した
（約３分以内に澄んだ溶液になり、次いでほとん
ど直ちに沈殿が形成された）。氷浴中に30分間冷
却し、固形物を過し空気で乾燥した。 得られたクロロスルホンアミド中間体を酢酸／
水（240ml）の２：１混合液に添加し、生じたス
ラリーを蒸気浴上で10分間加熱した。氷浴中で冷
却し、生じた白色固形物を過し、空気で乾燥し
た。母液を軟泥状にし、それを過すると1.2ｇ
の生成物が得られた。固形物を一緒にして、約
250mlのエタノールより再結晶化した。収量、
11.48ｇ（65％）。これは実施例１の生成物と同一
であつた。 実施例 ４ ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド 実施例２の手順に従つて、表題の化合物を６−
フルオロ−５−メチル−２−オキシインドール
（1.0ｇ、6.0ｍmole）、クロロスルホニルイソシア
ナート（1.03、7.3ｍmole）、トルエン（30ml）か
ら製造した。水（５ml）を加水分解工程を用い
た。収量、0.58ｇ（46％）。M.P.200〜203℃。 元素分析 C10H9N2O2F 計算値 Ｃ、57.69；Ｈ、4.36；Ｎ、13.46％ 実測値 Ｃ、57.02；Ｈ、4.41；Ｎ、12.85％ クロロスルホンアミド中間体の試料を加水分解
前に取り、精密質量決定法で質量分析を行なつ
た。 C10H8N2O4SCl：307.9848 実施例 ５〜13 置換−２−オキシインドール−１−カルボキシ
アミド 以下の化合物を適当な置換−２−オキシインド
ールより実施例３の手順に従つて製造した。 【表】 実施例 14 ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ールをクロロスルホニルイソシアナートと実施例
３の手順に従つて反応させ、加水分解して５，６
−メチレンジオキシ−２−オキシインドール−１
−カルボキシアミドを製造した。生成物は酢酸か
らの再結晶後で237〜238℃（分解）の融点であつ
た。 実施例 15 ６−メチルチオ−２−オキシインドール−１−
カルボキシアミド アセトニトリル（60ml）中の６−メチルチオ−
２−オキシインドール（6.0ｇ、0.033mole）のス
ラリーに5°〜10℃で、クロロスルホニルイソシア
ナート（5.66ｇ、0.04mole）を添加し、混合物を
１時間攪拌した。次いで水（100ml）を添加し、
10分間よく攪拌した。水溶液を酢酸エチル（600
ml）で抽出し、水および塩水で引続いて洗浄し、
MgSO4で乾燥して、減圧下溶媒を留去すると灰
色固形物が得られた。この固形物をアセトニトリ
ルで再結晶化した。収量、3.0ｇ。更に0.71ｇの
生成物が母液より得られた。全体収量、3.71ｇ
（50.6％）、m.p.176°〜179℃。 実施例 16 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドール−
１−カルボキシアミド 実施例15の手順に従つて、表題の化合物を５，
６−ジメトキシ−２−オキシインドール（80ｇ、
0.042mole）、クロロスルホニルイソシアナート
（7.08ｇ、0.05mole）およびアセトニトリル（75
ml）から製造した。酢酸エチル抽出液の留去より
得られた粗生成物をアセトニトリル／酢酸（１：
１）から再結晶化した。収量、6.02ｇ（60％）、
m.p.206.5°〜209℃。 同様にして、５，６−メチレンジオキシ−２−
オキシインドールから５，６−メチレンジオキシ
−２−オキシインドール−１−カルボキシアミド
が製造される。 実施例 17 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキシアミド アセトニトリル（80ml）中６−トリフルオロメ
チル−２−オキシインドール（8.0ｇ、0.04mole）
のスラリーにクロロスルホニルイソシアナート
（6.65ｇ、0.047mole）を添加し、混合物を45分間
攪拌した。次いで水（100ml）を添加し、その水
性混合物を１時間攪拌した。生成した沈殿を過
し、アセトニトリルで再結晶化すると表題の生成
物が0.92ｇ得られた。液を酢酸エチル（300ml）
で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下で留去する
と更に生成物得られた。アセトニトリルからの再
結晶で更に生成物（2.2ｇ）が得られた。 更にアセトニトリルによる再結晶からの母液を
一緒にして減圧下で濃縮すると生成物（1.85ｇ）
が回収された。全体収量、4.97ｇ（51％）、m.
p.207.5°〜210℃。 実施例 18〜23 適当な置換２−オキシインドールを用い、実施
例17の手順を繰返すと以下の化合物が生成した。 【表】 実施例 24 ３−（２−フロイル）−６−フルオロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキシアミド 実質上、実施例17の手順に従つて、表題の化合
物を３−（２−フロイル）−６−フルオロ−２−オ
キシインドール（0.30ｇ、1.2ｍmole）、クロロス
ルホニルイソシアナート（0.20ｇ、1.4ｍmole）、
アセトニトリル（15ml）および（10ml）から収率
17％で製造した。収量、0.060ｇ、m.p.231〜235
℃。 参考例 １ 置換２−オキシインドール−１−クロロスルホ
ンアミド 反応成分として適当な置換−２−オキシインド
ールを用いて、実施例15の手順に従つて行なつ
た。加水分解工程の前に、固体が存在したら過
により、または沈殿が生成しなかつたら、少量の
反応混合物からの留去により、中間体のクロロス
ルホニル誘導体を回収した。こうして得た中間体
の試料を精密質量分析にかけた。 【表】 【表】 ａ トルエンを溶媒として使用
実施例 25 ６−フエニル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキシアミド トルエン（100ml）とテトラヒドロフラン（25
ml）の混合液中の６−フエニル−２−オキシイン
ドール（4.5ｇ、21.5ｍmole）に５℃で攪拌しな
がらクロロスルホニルイソシアナート（2.2ml、
25.8ｍmole）を添加した。０〜５℃で攪拌を１
時間続け、次いで水（100ml）を添加した。固形
物を過で回収し、氷酢酸（40ml）と水（80ml）
の混合液に添加した。その混合物を１時間、100
℃に加熱し、冷却し、過した。残渣を乾燥する
と表題の化合物が3.1ｇ得られた。m.p.188〜189
℃。 実施例 26 ５−ベンゾイル−２−オキシインドール−１−
カルボキシアミド ５−ベンゾイル−２−オキシインドール（10.1
ｇ、42ｍmole）、クロロスルホニルイソシアナー
ト（4.4ml、51ｍmole）およびテトラヒドロフラ
ン（300ml）の混合物を室温で６時間攪拌し、次
いで溶媒を真空下で留去した。残渣を氷酢酸
（150ml）と水（300ml）の混合液に添加し、混合
物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、上澄
液をデカントで除去し残つた粘着性残渣をアセト
ニトリル中ですり砕くと固形物が得られた。この
固形物を過で回収しｎ−プロパノールとアセト
ニトリルの１：１混合液から再結晶化すると、表
題の化合物が固形物として4.1ｇ得られた、m.
p.210〜211℃。 実施例 27 実質上実施例26の手順に従つて５−アセチル−
２−オキシインドールおよび５−（２−テノイル）
−２−オキシインドールをクロロスルホニルイソ
シアナートと反応させ、次いで酢酸水溶液で加水
分解すると以下の化合物が生成した。５−アセチ
ル−２−オキシインドール−１−カルボキシアミ
ド、収率34％、m.p.225℃（分解）（CH3CNより）
および５−（２−テノイル）−２−オキシインドー
ル−１−カルボキシアミド、収率51％、m.p.200
℃（分解）（CH3OH／CH3CNより）。 実施例 28 ３−（２−テノイル）−５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキシアミド 無水アセトニトリル（15ml）中の３−（２−テ
ノイル）−５−クロロ−２−オキシインドール
（1.5ｇ、5.4ｍmole）のスラリーに攪拌しながら
クロロスルホニルイソシアナート（0.52ml、5.9
ｍmole）を添加し、反応混合物を室温で２時間
攪拌した。少量の試料を取り、過し、真空下で
留去すると少量のＮ−クロロスルホニル−３−
（２−テノイル）−５−クロロ−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド、m.p.166〜169℃の
試料が得られた。反応混合物の残りの部分に、水
（30ml）を攪拌しながらゆつくり添加し、攪拌を
１時間続けた。反応混合物を氷片を含んだ1N塩
酸（50ml）に注ぎ、生じた混合物を20分間攪拌し
た。黄色固形物を過で回収し、水およびジイソ
プロピルエーテルで洗浄し、氷酢酸から再結晶化
すると表題の化合物の第一生成物（200mg、m.
p.213〜215℃）が得られた。第一生成物を回収し
た母液から更に黄色固形物が沈殿した。後者の固
形物を過すると表題の化合物の第二生成物
（470mg）が得られた。第二生成物を氷酢酸から再
結晶化し、第一生成物と一緒にし、再び氷酢酸か
ら再結晶化すると表題の化合物（280mg、m.p.232
〜234℃）が得られた。 製造例 １ ５−クロロ−２−オキシインドール エタノール（930ml）中の５−クロロイサチン
（100ｇ、0.55mole）のスラリーを攪拌しながら
ヒドラジンドラート（40ml、0.826mole）を添加
すると、溶液が赤色となり、この溶液を3.5時間
還流する間に沈殿が生じた。反応混合物を一晩攪
拌し、沈殿を過で回収すると黄色固形物として
５−クロロ−３−ヒドラジノ−２−オキシインド
ールが得られ、真空炉中で乾燥するし、固形物
105.4ｇが得られた。 乾燥固形物をナトリウムエトキシド（125.1ｇ）
の無水エタノール（900ml）溶液に10分間に一部
ずつ添加した。生じた溶液を10分間還流し、真空
下で濃縮すると粘着性固形物が得られた。粘着性
固形物を水（400ml）に溶解し、得られた水溶液
を活性炭で脱色し、氷片を含んだ水（１）と濃
塩酸（180ml）の混合液に注ぎ込んだ。黄褐色固
形物が沈殿し、過で集め、水で徹底的に洗浄
し、乾燥し、次いでジエチルエーテルで洗浄し
た。最後にエタノールから再結晶化すると表題の
化合物（48.9ｇ、m.p.193〜195℃（分解））が得
られた。 同様の方法で、５−メチルイサチンをヒドラジ
ンヒドラートと処理し、次にエタノール中ナトリ
ウムエトキシドで扱うと５−メチル−２−オキシ
インドールが得られた。生成物は173〜174℃の融
点を示した。 製造例 ２ ４，５−ジメチル−２−オキシインドールおよ
び５，６−ジメチル−２−オキシインドール “Orgnic Syntheses”、集合第１巻、ページ
327記載の方法を用いて、３，４−ジメチルアニ
リンを３，４−ジメチルイソニトロソアセトアニ
リドに変換した。ベイカー（Baker）らによる
Journal of Organic Chemistry、17、149（1952）
の方法に従つて、３，４−ジメチルイソニトロソ
アセトアニリドを硫酸で環化すると４，５−ジメ
チルイサチン（m.p.225〜226℃）および５，６−
ジメチルイサチン（m.p.217〜218℃）が得られ
た。 実質上、製造例１の手順に従つて、４，５−ジ
メチルイサチンをヒドラジンヒドラート次いでエ
タノール中ナトリウムエトキシドで処理すると
４，５−ジメチル−２−オキシインドール、m.
p.245.5〜247.5℃が得られた。 同様に、実質上製造例１の手順に従つて、５，
６−ジメチルイサチンをヒドラジンヒドラート次
いでエタノール中ナトリウムエトキシドで処理す
ると５，６−ジメチル−２−オキシインドール、
m.p.196.5〜198℃が得られた。 製造例 ３ ４−クロロ−２−オキシインドールおよび６−
クロロ−２−オキシインドール Ａ イソニトロソ−３−クロロアセトアニリド 水（２）中のクロラールヒドラート
（113.23ｇ、0.086mole）の溶液を攪拌しなが
ら、硫酸ナトリウム（419ｇ、2.95mole）次い
で３−クロロアニリン（89.25ｇ、0.70mole）、
濃塩酸（62ml）および水（500ml）よりなる溶
液を添加した。濃厚な沈殿が生じ、その反応混
合物に攪拌しながらヒドロキシルアミン（155
ｇ、2.23mole）の水溶液（500ml）を添加し
た。攪拌を継続し、反応混合物をゆつくりと暖
め60〜75℃に約６時間保持している間に、更に
水（１）を攪拌を容易にするために添加し
た。次いで反応混合物を冷却し、沈殿を過で
回収した。湿つた固形物を乾燥するとイソニト
ロソ−３−クロロアセトアニリド（136.1ｇ）
が得られた。 Ｂ ４−クロロイサチンおよび６−クロロイサチ
ン あらかじめ70℃に暖めた濃硫酸（775ml）に
75〜85℃の温度に反応液を保持するような速度
で、イソニトロソ−３−クロロアセトアニリド
（136ｇ）を攪拌しながら添加した。全ての固形
物を添加後、反応混合物を更に30分間90℃に加
熱した。次いで反応混合物を冷却し、氷（約２
）の上に攪拌しながらゆつくりと注いだ。更
に室温以下の温度に保持するのに必要な氷を添
加した。赤橙色沈殿が形成され、過で回収
し、水洗、乾燥した。得られた固形物を水（２
）でスラリーとし、3N水酸化ナトリウム
（約700ml）を添加して、溶液にした。その溶液
を過し、濃塩酸でPH８に調整し、水／濃塩酸
（80：20）の混合液（120ml）を添加した。沈殿
した固形物を過で回収し、水洗して乾燥する
と粗製の４−クロロイサチン（50ｇ）が得られ
た。４−クロロイサチンを回収した液を濃塩
酸を用いてPH０の酸性にすると更に沈殿が生じ
た。過で回収し、水洗して乾燥すると粗製の
６−クロロイサチン（43ｇ）が得られた。 粗製４−クロロイサチンを酢酸から再結晶化
すると４−クロロイサチン（43.3ｇ、m.p.258
〜259℃）が得られた。 粗製６−クロロイサチンを酢酸から再結晶化
すると６−クロロイサチン（36.2ｇ、m.p.261
〜262℃）が得られた。 Ｃ ４−クロロ−２−オキシインドール エタノール（350ml）中の４−クロロイサチ
ン（43.3ｇ）のスラリーを攪拌しながら、ヒド
ラジンヒドラート（17.3ml）を添加し、次いで
反応混合物を２時間還流した。反応混合物を冷
却し、沈殿を過により回収すると４−クロロ
−３−ヒドラジノ−２−オキシインドール
（43.5ｇ、m.p.235〜236℃）が得られた。 無水エタノール（450ml）中のナトリウム
（22ｇ）の溶液を攪拌しながら、４−クロロ−
３−ヒドラジノ−２−オキシインドール（43.5
ｇ）を一部分ずつ添加し、生じた溶液を30分間
還流した。次いで冷却した溶液を濃縮するとゴ
ム状物質が得られ、これを水（400ml）に溶解
し活性炭を用いて脱色した。生じた溶液を水
（１）と濃塩酸（45ml）の混合液に注ぎ込ん
だ。生成した沈殿を過により回収し、乾燥
し、エタノールから再結晶化すると４−クロロ
−２−オキシインドール（22.4ｇ、m.p.216〜
218℃（分解））が得られた。 Ｄ ６−クロロ−２−オキシインドール 実質上、上記Ｃに従つて、６−クロロイサチ
ンをヒドラジンヒドラート次いでエタノール中
ナトリウムメトキシドと反応させると６−クロ
ロ−２−オキシインドール（14.2ｇ、m.p.196
〜198℃）が得られた。 製造例 ４ ５，６−ジフルオロ−２−オキシインドール 製造例３の工程ＡおよびＢと同様の方法で３，
４−ジフルオロアニリンをクロラールヒドラート
およびヒドロキシルアミンと反応させ、次いで硫
酸で環化を行なうと５，６−ジフルオロイサチン
が生じ、これを製造例１と同様の方法でヒドラジ
ンヒドラート次いでソデイウムエトキシドと反応
させると、表題の化合物（m.p.187〜190℃）が得
られた。 製造例 ５ ５−フルオロ−２−オキシインドール ジクロロメタン（200ml）中の４−フルオロア
ニリン（11.1ｇ、1.1mole）の溶液を−60〜−65
℃で攪拌しながら、ｔ−ブチルヒポクロリト
（10.8ｇ、0.1mole）のジクロロメタン（25ml）溶
液を滴加した。攪拌を−60〜−65℃で10分間継続
し、次いでエチル２−（メチルチオ）アセタート
（13.4ｇ、0.1mole）のジクロロメタン（25ml）溶
液を滴加した。攪拌を−60℃で１時間継続し、次
いで−60〜−65℃でトリエチルアミン（11.1ｇ、
0.11mole）のジクロロメタン（25ml）溶液を滴
加した。冷却浴を除去し、反応混合物が室温に暖
まつたら、水（100ml）を添加した。層が分離し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、真空下で留去した。残渣をジエチルエーテル
（350ml）に溶解し、2N塩酸（40ml）を添加した。
この混合物を室温で一晩攪拌すると層が分離し、
エーテル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。
Na2SO4で乾燥したエーテル層を真空下で留去
し、イソプロピルエーテル下で粉砕すると橙褐色
固形物（17ｇ）が得られた。固形物をエタノール
から再結晶化すると５−フルオロ−３−メチルチ
オ−２−オキシインドール（5.58ｇ、m.p.151.5〜
152.5℃）が得られた。 元素分析 C9H8ONFS 計算値 Ｃ、54.80；Ｈ、4.09；Ｎ、7.10％ 実測値 Ｃ、54.74；Ｈ、4.11；Ｎ、7.11％ 上記５−フルオロ−３−メチルチオ−２−オキ
シインドール（986mg、50ｍmole）を無水エタノ
ール（50ml）中の茶さじ２杯のラネーニツケルに
添加し、反応混合物を２時間還流した。触媒をデ
カントで取除き、無水エタノールで洗浄した。エ
タノール溶液を一緒にし、真空下で留去し、残渣
をジクロロメタンに溶解し、Na2SO4で乾燥して
真空下で留去すると５−フルオロ−２−オキシイ
ンドール（475mg、m.p.121〜134℃）が得られた。 同様の方法で、４−トリフルオロメチルアニリ
ンをｔ−ブチルヒポクロリト、エチル２−（メチ
ルチオ）アセタートおよびトリエチルアミンと反
応させ、得られた３−チオメチル−５−トリフル
オロメチル−２−オキシインドールをラネーニツ
ケルで還元すると５−トリフルオロメチル−２−
オキシインドール（m.p.189.5〜190.5）が得られ
た。 製造例 ６ ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−フルオロ−４
−メチルアニリン（11.62ｇ、57.6ｍmole）と無
水塩化アルミニウム（30.6ｇ、229.5ｍmole）の
混合物を210〜220℃に加熱し、４時間後、反応混
合物を冷却し、1N塩酸（100ml）と氷（50ml）を
添加した。黄褐色固形物が形成され、過で集
め、含水エタノールから再結晶化した。３回生成
物が得られ、重量はそれぞれ4.49ｇ、2.28および
1.0ｇであつた。最初の２回の生成物は異性体
（４−フルオロおよび６−フルオロ−５−メチル
−２−オキシインドール）の混合物であつた。重
量1.0ｇの生成物を更に水から再結晶化すると表
題の化合物（280mg、m.p.168.5〜171℃）が得ら
れた。 製造例 ７ ６−フエニル−２−オキシインドール 水素化ナトリウム（3.46ｇ、0.072mole）にジ
メチルスルホキシド（50ml）を添加し、次いでジ
メチルマロナート（8.2ml、0.072mole）のジメチ
ルスルホキシド（10ml）溶液を攪拌しながら滴加
した。添加後、攪拌を１時間継続し、次いで４−
ブロモ−３−ニトロ−ジフエニル（10ｇ、
0.036mole）のジメチルスルホキシド（50ml）溶
液を添加した。反応混合物を１時間、100℃に加
熱し、冷却して塩化アルミニウム（５ｇ）を含ん
だ氷水に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥した。
真空下で留去すると油状物が得られ、シリカゲル
クロマトグラフイーを行ない、メタノールから再
結晶化するとジメチル２−（３−ニトロ−４−ジ
フエニリル）マロナート（６ｇ、m.p.82〜83℃）
が得られた。 上記ニトロ化合物の一部（５ｇ）をテトラヒド
ロフラン（50ml）とメタノール（10ml）の混合液
中で、パラジウム触媒を用いて、約５Kg／cm2の圧
力で水素還元すると相当するアミンが得られた。
アミン化合物をエタノール中で16時間還流し、溶
媒を留去して生成物を回収し、メタノールから再
結晶化するとエチル６−フエニル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキシラート（1.1ｇ、m.
p.115〜117℃）が得られた。 上記エチルエステル（1.0ｇ）と6N塩酸（100
ml）を３時間還流し、室温に３日放置した。固形
物を過で集め、乾燥すると６−フエニル−２−
オキシインドール（700ml、m.p.175〜176℃）が
得られた。 製造例 ８ ５−アセチル−２−オキシインドール 二硫化炭素（95ml）に塩化アルミニウム（27
ｇ、0.202mole）を添加し、次いでアセチルクロ
リド（３ml、0.042mole）の二硫化炭素（５ml）
溶液を攪拌しながら滴加した。攪拌を５分間継続
し、次いで２−オキシインドール（4.4ｇ、
0.033mole）を添加した。生じた混合物を４時間
還流し、冷却した。二硫化炭素をデカントで除去
し、残渣を水中で粉砕し、過で回収した。乾燥
後、表題の化合物（3.2ｇ、m.p.225〜227℃）が
得られた。 実質上、上記の手順に従つて、２−オキシイン
ドールを塩化アルミニウムの存在下ベンゾイルク
ロリドおよび２−テノイルクロリドとの反応から
以下の化合物が生成した。 ５−ベンゾイル−２−オキシインドール、m.
p.203〜205℃（CH3OHより）および ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
m.p.211〜213℃（CH3CNより）。 製造例 ９ ５−ブロモ−２−オキシインドールは２−オキ
シインドールのブロム化により製造される。更に
ベケツト（Beckett）ら、Tetrahedron、24、
6093（1968）およびサンプター（Sumpter）ら、
Journal of the American Chemical Society、
67、1565（1945）参照。 ５−ｎ−ブチル−２−オキシインドールは製造
例１の手順に従つて、５−ｎ−ブチルイサチンを
ヒドラジンヒドラート次いでエタノール中ナトリ
ウムメトキシドと反応させて製造される。５−ｎ
−ブチルイサチンは製造例３の工程ＡおよびＢの
手順に従つて４−ｎ−ブチルアニリンをクロラー
ルヒドラートおよびヒドロキシルアミンで処理
し、硫酸で環化させて製造される。 ５−エトキシ−２−オキシインドールは３−ヒ
ドロキシ−６−ニトロ−トルエンを標準的方法
（アセトン中炭酸カリウムおよびヨウ化エチル）
で３−エトキシ−６−ニトロ−トルエンに変換
し、次いで３−メトキシ−６−ニトロ−トルエン
を５−メトキシ−２−オキシインドールに変換す
るためのベケツト（Beckett）らの
Tetrahedron、24、6093（1968）に記述された方
法により３−エトキシ−６−ニトロトルエンを５
−エトキシ−２−オキシインドールに変換した。
５−ｎ−ブトキシ−２−オキシインドールもヨウ
化エチルをヨウ化ブチルに換えて同様の方法で製
造される。 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドールは
ウオーカー（Walker）のJournal of the
American Chemical Society、77、3844（1955）
の方法により製造される。 ７−クロロ−２−オキシインドールは米国特許
番号3882236に記述された方法で製造される。 ４−チオメチル−２−オキシインドールおよび
６−チオメチル−２−オキシインドールは米国特
許番号4006161に記述された方法で製造される。 ５−ｎ−ブチルオキシ−２−オキシインドール
は３−メチルチオアニリンを４−ブチルチオアニ
リンに換えて、同様の方法で製造される。 ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ールはマツケボイ（McEvoy）らのJournal of
Organic Chemistry、38、3350（1973）の方法で
製造される。５，６−エチレンジオキシ−２−オ
キシインドールも同様の方法で製造される。 ６−フルオロ−２−オキシインドールはプロチ
バ（Protiva）らのCollection of
Czechoslovakian Chemical Communication、
44、2108（1979）および米国特許番号4160032に従
つて製造される。 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルはシメツト（Simet）のJournal of Organic
Chemistry、28、3580（1963）に従つて製造され
る。 ６−メトキシ−２−オキシインドールはウイー
ランド（Wieland）らのChemische Berichte、
96、253（1963）に従つて製造された。 ５−ニトロ−２−オキシインドールはサンプタ
ー（Sumpter）らのJournal of the American
Chemical Society、67、499（1945）の方法で製
造された。 ５−シクロプロピル−２−オキシインドールお
よび５−シクロヘプチル−２−オキシインドール
は製造例１の手順に従つて、それぞれ５−シクロ
プロピルイサチンおよび５−シクロプロピルイサ
チンをヒドラジンヒドラート次いでエタノール中
ナトリウムメトキシドと反応させて製造される。
５−シクロプロピルイサチンおよび５−シクロヘ
プチルイサチンは製造例３の工程ＡおよびＢに従
つて、それぞれ４−シクロプロピルアニリンおよ
び４−シクロヘプチルアニリンをクロラールヒド
ラートおよびヒドロキシルアミンで処理し、硫酸
で環化させて製造される。 製造例 10 ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カル
ボキシアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（110ml）中の
５−ニトロ−２−オキシインドール（50ｇ）の溶
液に10％パラジウム／炭素を添加し、混合物を水
素雰囲気下で初期圧力５Kg／cm2で水素吸収が停止
するまで振とうした。触媒を過で除去し、液
を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液をMgSO4で乾燥し真空下で留去すると薄黒い
油状物が得られ、水中ですり砕いて固形化すると
黄色固形物として表題の化合物（3.0ｇ、m.p.189
〜191℃）が得られた。 製造例 11 ３−（２−フロイル）−２−オキシインドール エタノール（150ml）中のナトリウム（5.5ｇ、
0.24mole）の溶液を攪拌しながら、２−オキシ
インドール（13.3ｇ、0.10mole）を室温で添加し
た。生じたスラリーを氷浴の温度に冷却し、２−
フロイルクロリド（15.7ｇ、0.12mole）を10〜15
分間に滴加した。氷浴を取除き、更にエタノール
（100ml）を添加し、反応混合物を７時間還流し
た。反応混合物を一晩放置し、固形物を過し
た。固形物を水（400ml）に添加し、混合物を濃
塩酸で酸性にし、氷で冷却し、固形物を過で集
めた。固形物残渣を酢酸（150ml）から再結晶す
ると黄色結晶（8.3ｇ、m.p.209〜210℃（分解））
が生成した。 元素分析 C13H9O3N 計算値 Ｃ、68.72；Ｈ、3.99；Ｎ、6.17％ 実測値 Ｃ、68.25；Ｈ、4.05；Ｎ、6.20％ 上記の方法を用いて、２−オキシインドールを
適当な酸塩化物と反応させると以下の付加生成物
が得られた。 ３−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
m.p.189〜190℃、収率17％、 ３−（２−［２−チエニル］アセチル）−２−オ
キシインドール、m.p.191〜192.5℃、収率38％、
および ３−（２−フエノキシアセチル）−２−オキシイ
ンドール、m.p.135〜136℃、収率42％。 製造例 12 ３−（３−フロイル）−２−オキシインドール エタノール（200ml）中のナトリウム12.8ｇ、
0.12mole）の溶液を攪拌しながら、２−オキシ
インドール（13.3ｇ、0.10mole）次いでエチル３
−フロアート（16.8ｇ）を添加した。混合物を47
時間還流し、冷却後、溶媒を真空下で留去した。
残渣をエーテル（200ml）下で粉砕し、固形物を
過で集めて廃棄した。液を真空下で留去し、
残渣をイソプロピルアルコール下で粉砕し、過
で回収した。固形物を水（250ml）に懸濁し、次
いで濃塩酸で酸性にした。この混合物を攪拌する
と固形物が得られ、過で回収した。この固形物
を酢酸から、次いでアセトニトリルで再結晶化す
ると表題の化合物（705mg、m.p.185〜186℃）が
得られた。 元素分析 C13H9O3N 計算値 Ｃ、68.72；Ｈ、3.99；Ｎ、6.17％ 実測値 Ｃ、68.72；Ｈ、4.14；Ｎ、6.14％ 製造例 13 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキシアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ml）中の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キシアミド（21.1ｇ、0.1mole）および４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（26.9ｇ、
0.22mole）のスラリーを攪拌し、氷浴の温度に
冷却し、次いで２−テノイルクロリド（16.1ｇ、
0.11mole）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（50ml）溶液を滴加した。攪拌を30分間継続し、
反応混合物を水（１）と3N塩酸（75ml）の混
合液に注いだ。生じた混合物を氷浴で冷却し、固
形物を過で集めた。固形物を酢酸（1800ml）か
ら再結晶化すると、ふわふわした黄色結晶として
表題の化合物（26.6ｇ、m.p.230℃（分解））が得
られた。 同様の実験からの表題の化合物の試料は以下の
元素分析での結果を与えた。 元素分析 C14H9ClN2O3S 計算値 Ｃ、52.42；Ｈ、2.83；Ｎ、8.74％ 実測値 Ｃ、52.22；Ｈ、2.81；Ｎ、8.53％ 製造例 14 実施例13の手順に実質上従つて、適当な２−オ
キシインドール−１−カルボキシアミドを式R1
−CO−Clの必要な酸塩化物と反応させると、以
下の化合物が生成した。 【表】 【表】 製造例 15 ５−クロロ−３−アセチル−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
シアミド（842mg、4.0ｍmole）および４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（1.08ｇ、8.8ｍ
mole）のスラリーを攪拌し、氷浴の温度に冷却
し、酢酸無水物（449mg、4.4ｍmole）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ml）溶液を滴加し
た。攪拌を約30分間継続し、次いで反応混合物を
水（75ml）と3N塩酸（３ml）の混合液に注いだ。
生じた混合物を氷浴で冷却し、固形物を過で回
収した。固形物を酢酸から再結晶化すると、ふわ
ふわした淡赤色結晶（600mg、m.p.237.5℃（分
解））が得られた。 元素分析 C11H9ClN2O3 計算値 Ｃ、52.29；Ｈ、3.59；Ｎ、11.09％ 実測値 Ｃ、52.08；Ｈ、3.63；Ｎ、11.04％
ニルイソシアナートと反応させ、新規のＮ−クロ
ロスルホニル−２−オキシインドール−１−カル
ボキシアミドを製造し、次いでこれを加水分解し
て２−オキシインドール−１−カルボキシアミド
とすることを特徴とする方法に関する。前記２−
オキシインドール−１−カルボキシアミドは鎮痛
抗炎症剤の中間体として有用である。 従来の技術 クロロスルホニルイソシアナートのアミンを含
めた種々の求核剤との反応はＮ−クロロスルホニ
ルアミド（ClSO2NHCO）誘導体を製造し、その
誘導体を次いで加水分解するとアミドが生成する
ことはグラフ（Graf.）によりAngew.Chem.
Internat.Edit.、7175（1968）、ラスムツセン
（Rassmussen）らによるChem.Rev.、389〜390
（1976）およびスザボ（Szabo）による
Aldrichimica Acta、10、23（1977）に記述され
ている。 例えば、トリフルオロ酢酸無水物／トリフルオ
ロ酢酸を用いた適当な（２−ウレイドフエニル）
酢酸の環化による２−オキシインドール−１−カ
ルボキシアミドの製造は“３−Substituted ２−
Oxindole−１−carboxamidesas Analgestic
and Anti−inflammatory Agents”と題するソ
ールB.カデイン（Saul B.Kadin）の同時提出の
米国特許出願DPC（Ph）6795Aに記述されてい
る。 発明が解決しようとする問題点 本発明は容易に入手できる出発物質から好収
率、高純度で式の２−オキシインドール−１−
カルボキシアミドを製造するための改良法を提供
する。 問題を解決するための手段 本発明は２−オキシインドールをクロロスルホ
ニルイソシアナートと反応させて新規の中間体Ｎ
−クロロスルホニル−２−オキシインドール−１
−カルボキシアミドを製造し、次いで２−オキシ
インドール−１−カルボキシアミドに加水分解す
ることにより２−オキシインドール−１−カルボ
キシアミドを製造する便利な方法を提供する。方
法、中間体および最終生成物を下に示す。 （式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
キル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４
のアルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、
炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイルまたは
テノイルであり、Ｙは水素、ハロゲン、炭素数１
〜４のアルキル、フエニル、炭素数１〜４のアル
コキシ、炭素数１〜４のアルキルチオまたはトリ
フルオロメチルであり、 またはＸおよびＹがいつしよである時には４，
５−、５，６−または６，７−メチレンジオキシ
基であり； Ｒは水素または−CO−R1であり、R1はフリル
またはチエニルである） 式の化合物（ただしＲは水素である）は式 （式中ＸおよびＹは上で定義されたものである） の鎮痛抗炎症化合物の製造への有効な中間体であ
る。 好適な式の化合物は式中に次のような基を有
する。(i)ＸおよびＹの一方が水素で他方が５−ま
たは６−クロロ、フルオロまたはトリフルオロメ
タンである、または(ii)Ｘが５−クロロまたは５−
フルオロで、Ｙが６−クロロまたは６−フルオロ
である。前記化合物は他の前記の式の化合物よ
りも高レベルの鎮痛抗炎症活性を示す。 以上のように、本発明の方法は式の鎮痛抗炎
症性化合物の製造に有用である、ただしＸ、Ｙお
よびR1は前に定義されたものである。これらの
化合物は２−オキシインドール誘導体、すなわち
次式の二環式アミドである。 更に、これらの鎮痛抗炎症剤は２−オキシイン
ドールの１位にカルボキシアミド置換基（−Ｃ
（＝Ｏ）−NH2）３位にアシル置換基（−Ｃ（＝
Ｏ）−R1）を有する。ＸおよびＹは前に定義され
た１価の置換基であるかまたはＸおよびＹがベン
ゼン環上の隣接する炭素原子上にある時にはメチ
レンジオキシ基（−OCH2O−）を表わす。 式の化合物は上記の２工程により式の適当
な２−オキシインドールから製造される。必要な
２−オキシインドール（Ｒ＝Ｈ）は当事者に知ら
れる方法により製造される。次の文献は種々の２
−オキシインドールの製造を記述している。ホウ
リハン（Houlihan）編、“The Chemistry of
Heterocyclic Compounds”、Indoles、第２部、
Wiley−Interscience、N.Y.pp.142〜143、
（1973）、S.コフイー（S.Coffey）編、“Rodd′s
Chemistry of Carbon Compounds”、第２版、
第−Ａ巻、Elsevier Scientific Publishing
Compant、pp.448〜450、（1973）、ウオーカー
（Walker）、J.Am.Chem.Soc.、77、3844〜3850
（1955）、ライト（wright）ら、J.Am、Chem.
Soc.、78、221〜224（1956）、マツケボイ（Mc
Evoy）らJ.Org.Chem.、38、3350（1973）、ガス
マン（Gassman）ら、J.Org.Chem.、42、1340
（1977）、ベケツト（Beckett）ら、
Tetrahedron、24、6093（1968）、プロチバ
（Protiva）ら、Coll.Czech.Chem.Comm.、44、
2108（1979）および米国特許第3882236号、
4006161号および4160032号。更に、代表的な２−
オキシインドールの製造をここに示す。 Ｒが−CO−R1（ただしR1は上で定義されたも
のである）である式の出発物質はＲが水素であ
る式の適当な化合物を当事者に知られた方法に
よりアシル化することにより製造される。例え
ば、アシル部分−CO−R1は常法に従い低級アル
カナール溶媒（例、エタノール）中、低級アルカ
ナールのアルカリ金属塩（例、ナトリウムエトキ
シド）の存在下、式の化合物を式R1−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの適当な酸の活性化誘導体と反応させ
ることにより結合される。使用されうる式R1−
Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の典型的誘導体としては酸塩
化物、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−R1、R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−R3、およびR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−R4の酸無水物および式R1−Ｃ（＝Ｏ）−
OR4の単純なアルキルエステル（ただしR3はｔ
−ブチルのようなかさばつた低分子量のアルキル
基で、R4は低分子量のアルキル基である）が挙
げられる。通常式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの誘導体は
少し過剰に用い、アルコキシド塩は式R1−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの酸の前記誘導体を基にして１〜２モ
ル当量用いる。式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の誘導
体とＲが水素である式の化合物との反応は通常
０〜25℃で開始するが、次には反応を完了するた
め反応混合物を50〜130℃（約80℃が好適）の範
囲の温度に加熱する。これらの条件下で、数時間
（例、２時間）から数日（例、２日）の反応時間
が通常かかる。次いで反応混合物を冷却し、過剰
の水で希釈し、酸性にする。Ｒが−CO−R1であ
る式の生成物は過、または標準的手法の溶媒
抽出により回収される。 上記方法の第一工程（適当な２−オキシインド
ールとクロロスルホニルイソシアナートとの反
応）を反応不活性溶媒（すなわちクロロスルホニ
ルイソシアナートまたは式の２−オキシインド
ール−１−クロロスルホニルアミドと反応しない
溶媒）中で実施する。前記溶媒は反応成分を完全
に溶解する必要はない。代表的溶媒はジアルキル
エーテル（ジエチルエーテル）、イソプロピルエ
ーテル、芳香族炭化水素（ベンゼン、キシレンお
よびトルエン）、塩素化炭化水素（メチレンクロ
リドおよびクロロホルム）およびアセトニトリル
である。 反応は一般的に−20℃から用いる溶媒の沸点ま
での温度範囲で実施する。概して25℃〜110℃の
温度が好適である。もし望むならば−70℃以下の
温度も使用しうる。しかし０℃以下の温度は一般
的に実行上の理由のため回避される。 ２−オキシインドールおよびクロロスルホニル
イソシアナートは一般にクロロイソシアナートの
等モルから30％過剰（すなわち１：１〜１：1.3）
の範囲のモル比で反応させる。大過剰のクロロス
ルホニルイソシアナートは利点がなく、経済的理
由で用いられない。 このようにして製造された式のクロロスルホ
ンアミド誘導体は、望むならば単離できるし、単
離せずに同一反応容器中で直接式の化合物に変
えることもできる。式の中間体クロロスルホン
アミド化合物の単離は過、溶媒留去または抽出
のような当事者に知られた操作で達成される。 上記方法の第二工程（式のクロロスルホンア
ミド誘導体の加水分解）は単離して、またはせず
に式の化合物を水、酸水溶液または塩基水溶液
で処理して行なう。加水分解工程が二層系を伴な
う場合でさえ水が加水分解剤として一般に好適で
ある。加水分解の速度は反応成分の溶解度の問題
を克服するのに充分な速さである。更に、大量規
模の反応の立場より、水だけの使用は他の加水分
解方法よりも経済的である。 加水分解剤としての無機または有機酸水溶液の
使用は二層反応系の発生を時々克服する。これは
酢酸水溶液を用いた時にしばしば起こる。酸の量
は加水分解工程に決定的ではない。それは等モル
量以下から等モル量以上にわたる。用いる酸の濃
度も決定的ではない。概して、酸水溶液を加水分
解工程に用いる時には、式の化合物のモル当り
酸約0.1モルから３モルが用いられる。約１モル
から６モル濃度の酸が取扱いの容易さのため一般
に使用される。酸水溶液の使用は式の中間体を
単離し単一層の反応混合物が望ましい時にしばし
ば行なわれる。代表的な酸は塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、ギ酸、クエン酸および安息香酸であ
る。 式の化合物はＲが水素で、ＸおよびＹが前に
定義されたものである式の適当な２−オキシイ
ンドール−１−カルボキシアミド化合物から製造
される。これは２−オキシインドール核の３位に
置換基−Ｃ（＝Ｏ）−R1を結合させることにより
達成される。−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基は前記の式
の化合物を式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHのカルボン酸の
活性化誘導体と反応させて結合させる。反応は不
活性溶媒中、１〜４当量の塩基試薬の存在下、前
記の式の化合物を１モル当量またはわずかに過
剰の式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物の活性化誘導
体と反応させて行なう。不活性溶媒は少なくとも
１つの反応成分を溶解し、反応成分または生成物
のいずれとも相互作用をおこさないものである。
しかし実際には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのような
極性の非水性溶媒が通常用いられる。式R1−Ｃ
（＝Ｏ）−OHの酸を活性化するには従来の方法が
用いられる。例えば、酸塩化物のような酸ハロゲ
ン化物、対称性酸無水物（R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−R1）障害を受けた低分子量のカルボ
ン酸の混合酸無水物（R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ−
（＝Ｏ）−R3、ただしR3はｔ−ブチルのようなか
さばつた低級アルキル基である）および混合カル
ボキシリツク−カルボニツク無水物（R1−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR4、ただしR4は低分子量
のアルキル基である）が常に用いられる。加え
て、Ｎ−ヒドロキシイミドエステル（例えばＮ−
ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシ
フタルイミドエステル）、４−ニトロフエニルエ
ステル、チオールエステル（例えばチオールフエ
ニルエステル）、２，４，５−トリクロロフエニ
ルエステルおよびその類似物が使用されうる。更
にR1がフリルである場内には、式R1−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−R4（ただしR4はエチルのような低分子量の
アルキル基である）の単純なアルキルエステル
は、Ｒが水素である式の２−オキシインドール
化合物の３位に−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基が結合し
ている時、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活性化誘
導体として時々用いられる。 種々の塩基試薬がＲが水素である式の化合物
と式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活性化誘導体との
間の反応で用いられる。しかし、好適な塩基試薬
はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピペリジンおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジンのような３級アミンである。 Ｒが水素である式の化合物と式R1−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの酸の活性化誘導体との間の反応は通
常−10〜25℃の温度範囲で実施される。30分から
数時間の反応時間が普通である。反応の終了時
に、反応媒体を通常は水で希釈し、酸性にし、次
いで生成物を過で回収する。再結晶のような標
準的手法により精製する。 作 用 式の化合物の鎮痛活性はマウスで２−フエニ
ル−１，４−ベンゾキノン（PBQ）の投与で生
じる膜部緊張の遮断を示すことにより証明され
る。用いる方法は高いスループツトに応用された
シーグムント（Siegmund）らのProc.Soc.Exp.
Biol.Med.、95、729−731、1957の方法を基にし
た（更にミルン（Milne）およびツーメイ
（Twomey）のAgents and Actions.10、31〜37、
1980参照）。これらの実験で用いたマウスはカー
ワース（Carworth）の雄のアルビノCF−１系の
体重18〜20ｇのものである。全てのマウスは薬物
投与および試験の前に一晩断食させた。 式の化合物をエタノール（５％）、エモルフ
アー620（ポリオキシエチレン脂肪酸混合物、５
％）および食塩水（90％）からなる賦形剤に溶解
または懸濁させた。この賦形剤も対照として投与
する。投与量は対数的比率（すなわち、…0.32、
1.0、3.2、10、32…mg／Kg）であつた。投与経路
は10ml／マウスKgの一定の注入量に種々の濃度で
経口で行なつた。ミルン（Milne）およびツーメ
イ（Twomey）の前述の方法を効力および効能
を決定するのに用いた。マウスは経口で化合物を
投与し、１時間後PBQ、２mg／Kgを膜腔内に注
入した。次いで個々のマウスを直ちに温めたルー
サイト室に入れ、PBQ投与後５分してから次の
５分間の膜部収斂の回数を記録した。鎮痛保護の
程度（％MPE）は同日同時に行なつた対照動物
からの回数に比べた膜部収斂の抑制を基にして計
算した。MPE50（対称水準の50％の膜部収斂を減
少する投与量の最良の評価）の産出のため少なく
とも４回の測定（Ｎ≧５）で投与量−効果の情報
を得た。 式の化合物の抗炎症活性はラツトで標準のカ
ラゲニン誘発のラツト脚浮腫試験を基にした方法
で証明した（ウインター（Winter）ら、Proc.
Soc.Exp.Biol.Med.、111、544、1963）。 体重150〜190ｇの非麻酔の成熟した雄のアルビ
ノラツトに番号をつけ、体重を測定し、インクの
印で右の外側に付けて、各足をインクの印まで正
確に水銀に浸した。水銀はガラスシリンダーに入
れ、スターサム圧力変換器（Statham Pressure
Transducer）に接続した。変換器からの出力は
ミクロボルタメーターに調節装置を通して供給
し、浸した足によつて置換つた水銀の体積を読ん
だ。薬物は強制飼養で与えた。薬物投与後１時
間、印をつけた足の裏の組織中にカラゲニンの１
％溶液を0.05ml注射することにより浮腫を誘発し
た。その後直ちに注射した足の体積を測定した。
カラゲニンの注射の３時間後の足の体積増加が、
個々の動物の反応である。 式の化合物の鎮痛活性は手術後の痛みおよび
外傷の痛みのような痛みの抑制のため人間を含ん
だ哺乳動物への急性投与に有用である。前記化合
物の抗炎症活性は関節炎、特にリユーマチ様関節
炎のような炎症性疾患の抑制のため人間を含んだ
哺乳動物への長期投与に有用である。 式の化合物を前記目的のいずれかのために使
用せねばならない時、経口または非経口（静脈
内、筋肉内、腹膜内、皮下および局所を含む）の
標準的製薬学的慣例に従い、哺乳動物被験者に単
独または薬剤組成物中に製薬的に許容される担体
または希釈剤と一緒に投与することができる。 式の化合物からなる薬剤組成物において活性
成分に対する担体の重量比は標準的には１：４〜
４：１の範囲であり、１：２〜２：１が好適であ
る。しかしいかなる場合においても選択される比
率は活性成分の溶解性、企画された投与量および
投与の正確な経路という因子に依存するであろ
う。 経口使用には、前記式の化合物を錠剤または
カプセルとして、または水溶液や懸濁液として投
与する。錠剤に通常使用される担体には乳糖およ
びトウモロコシ澱粉が挙られる。マグネシウムス
テアラートのような潤滑剤も通常添加する。カプ
セル投与形態への有用な希釈剤は乳糖および乾燥
トウモロコシ澱粉である。水性懸濁液を経口使用
する時には、活性成分を乳濁剤および懸濁剤と結
合する。必要ならば、甘味料や香料を添加する。
筋肉内、腹膜内、皮下および静脈内使用には、活
性成分の殺菌溶液を通常製造し、その溶液のPHを
調整し、緩衝液にする。静脈内使用では、溶質の
全体濃度を製造液が等張になるよう調整しなけれ
ばならない。 式の化合物を人間に使用する時には、処方医
により通常決定されている毎日の投与量は患者の
症候の苦しさや個々の患者の年齢、体重および感
受性に従つて変化しうる。しかし痛みを和らげる
ための急性投与では、大部分の例での有効投与量
は必要時（例えば４〜６時間ごと）に0.1〜1.0ｇ
である。抗炎症剤としての長期投与では、大部分
の例で有効投与量は１日当り0.5〜3.0ｇ（一割ま
たは分割投与で）である。他方、ある場合にはこ
れらの限界を越えた投与量を使用する必要もあり
うる。 以下の実施例および製造例は本発明の例示の目
的で単に示されるものである。前記実施例および
製造例の収率を最大にする試みは実施されなかつ
た。 実施例 １ ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド エーテル（30ml）中の２−オキシインドール
（0.94ｇ、7.1ｍmole）にクロロスルホニルイソシ
アナート（1.20ｇ、8.4ｍmole）を添加し、室温
で20時間、攪拌した。エーテルを真空下で除去
し、残渣を水（10ml）と1N HCl（10ml）で処理
した。酢酸エチル（125ml）を添加し、混合物を
１時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、1N
HCl（１×50ml）、塩水（２×100ml）で洗浄し、
MgSO4で乾燥した。粗生成物が0.97ｇ（77％）
得られた。エタノールからの再結晶で0.18ｇ（m.
p.178°〜180℃）が得られた。 実施例 ２ ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド トルエン（160ml）中の２−オキシインドール
（5.86ｇ、44.0ｍmole）を１時間共沸してトルエ
ンを乾燥させた。次いで、クロロスルホニルイサ
シアナート（7.47ｇ、52.8ｍmole）を添加する
と、直ちに塩化水素が放出された。混合物を15分
間攪拌、還流し、室温に冷却した。水（50ml）を
冷えた混合物に添加し（HClが初めに放出され
た）、1.5時間攪拌した。生じた固形物を過で集
め乾燥した（4.10ｇ）。液を酢酸エチル（100
ml）で抽出し、得られた抽出液を塩水（２×100
ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下、抽
出液を留去すると4.16ｇの固形物が得られた。固
形物を一緒にし、アセトニトリル（200ml）に溶
解し、次いで減圧下でその溶液を約75mlに濃縮す
ることにより再結晶を行なつた。分離した少量の
無定形物を過して除き、液を脱色し減圧下で
約50mlに濃縮し、種結晶をまいた。分離した暗赤
色結晶を過し乾燥した（3.0ｇ、38％）。これは
実施例１の生成物と同一であつた。 実施例 ３ ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド トルエン（150ml）中の２−オキシインドール
（13.3ｇ、0.10ｍmole）のスラリーにクロロスル
ホニルイソシアナート（15.6ｇ、0.11ｍmole）を
添加し、その混合物を蒸気浴上で10分間加熱した
（約３分以内に澄んだ溶液になり、次いでほとん
ど直ちに沈殿が形成された）。氷浴中に30分間冷
却し、固形物を過し空気で乾燥した。 得られたクロロスルホンアミド中間体を酢酸／
水（240ml）の２：１混合液に添加し、生じたス
ラリーを蒸気浴上で10分間加熱した。氷浴中で冷
却し、生じた白色固形物を過し、空気で乾燥し
た。母液を軟泥状にし、それを過すると1.2ｇ
の生成物が得られた。固形物を一緒にして、約
250mlのエタノールより再結晶化した。収量、
11.48ｇ（65％）。これは実施例１の生成物と同一
であつた。 実施例 ４ ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド 実施例２の手順に従つて、表題の化合物を６−
フルオロ−５−メチル−２−オキシインドール
（1.0ｇ、6.0ｍmole）、クロロスルホニルイソシア
ナート（1.03、7.3ｍmole）、トルエン（30ml）か
ら製造した。水（５ml）を加水分解工程を用い
た。収量、0.58ｇ（46％）。M.P.200〜203℃。 元素分析 C10H9N2O2F 計算値 Ｃ、57.69；Ｈ、4.36；Ｎ、13.46％ 実測値 Ｃ、57.02；Ｈ、4.41；Ｎ、12.85％ クロロスルホンアミド中間体の試料を加水分解
前に取り、精密質量決定法で質量分析を行なつ
た。 C10H8N2O4SCl：307.9848 実施例 ５〜13 置換−２−オキシインドール−１−カルボキシ
アミド 以下の化合物を適当な置換−２−オキシインド
ールより実施例３の手順に従つて製造した。 【表】 実施例 14 ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ールをクロロスルホニルイソシアナートと実施例
３の手順に従つて反応させ、加水分解して５，６
−メチレンジオキシ−２−オキシインドール−１
−カルボキシアミドを製造した。生成物は酢酸か
らの再結晶後で237〜238℃（分解）の融点であつ
た。 実施例 15 ６−メチルチオ−２−オキシインドール−１−
カルボキシアミド アセトニトリル（60ml）中の６−メチルチオ−
２−オキシインドール（6.0ｇ、0.033mole）のス
ラリーに5°〜10℃で、クロロスルホニルイソシア
ナート（5.66ｇ、0.04mole）を添加し、混合物を
１時間攪拌した。次いで水（100ml）を添加し、
10分間よく攪拌した。水溶液を酢酸エチル（600
ml）で抽出し、水および塩水で引続いて洗浄し、
MgSO4で乾燥して、減圧下溶媒を留去すると灰
色固形物が得られた。この固形物をアセトニトリ
ルで再結晶化した。収量、3.0ｇ。更に0.71ｇの
生成物が母液より得られた。全体収量、3.71ｇ
（50.6％）、m.p.176°〜179℃。 実施例 16 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドール−
１−カルボキシアミド 実施例15の手順に従つて、表題の化合物を５，
６−ジメトキシ−２−オキシインドール（80ｇ、
0.042mole）、クロロスルホニルイソシアナート
（7.08ｇ、0.05mole）およびアセトニトリル（75
ml）から製造した。酢酸エチル抽出液の留去より
得られた粗生成物をアセトニトリル／酢酸（１：
１）から再結晶化した。収量、6.02ｇ（60％）、
m.p.206.5°〜209℃。 同様にして、５，６−メチレンジオキシ−２−
オキシインドールから５，６−メチレンジオキシ
−２−オキシインドール−１−カルボキシアミド
が製造される。 実施例 17 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキシアミド アセトニトリル（80ml）中６−トリフルオロメ
チル−２−オキシインドール（8.0ｇ、0.04mole）
のスラリーにクロロスルホニルイソシアナート
（6.65ｇ、0.047mole）を添加し、混合物を45分間
攪拌した。次いで水（100ml）を添加し、その水
性混合物を１時間攪拌した。生成した沈殿を過
し、アセトニトリルで再結晶化すると表題の生成
物が0.92ｇ得られた。液を酢酸エチル（300ml）
で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下で留去する
と更に生成物得られた。アセトニトリルからの再
結晶で更に生成物（2.2ｇ）が得られた。 更にアセトニトリルによる再結晶からの母液を
一緒にして減圧下で濃縮すると生成物（1.85ｇ）
が回収された。全体収量、4.97ｇ（51％）、m.
p.207.5°〜210℃。 実施例 18〜23 適当な置換２−オキシインドールを用い、実施
例17の手順を繰返すと以下の化合物が生成した。 【表】 実施例 24 ３−（２−フロイル）−６−フルオロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキシアミド 実質上、実施例17の手順に従つて、表題の化合
物を３−（２−フロイル）−６−フルオロ−２−オ
キシインドール（0.30ｇ、1.2ｍmole）、クロロス
ルホニルイソシアナート（0.20ｇ、1.4ｍmole）、
アセトニトリル（15ml）および（10ml）から収率
17％で製造した。収量、0.060ｇ、m.p.231〜235
℃。 参考例 １ 置換２−オキシインドール−１−クロロスルホ
ンアミド 反応成分として適当な置換−２−オキシインド
ールを用いて、実施例15の手順に従つて行なつ
た。加水分解工程の前に、固体が存在したら過
により、または沈殿が生成しなかつたら、少量の
反応混合物からの留去により、中間体のクロロス
ルホニル誘導体を回収した。こうして得た中間体
の試料を精密質量分析にかけた。 【表】 【表】 ａ トルエンを溶媒として使用
実施例 25 ６−フエニル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキシアミド トルエン（100ml）とテトラヒドロフラン（25
ml）の混合液中の６−フエニル−２−オキシイン
ドール（4.5ｇ、21.5ｍmole）に５℃で攪拌しな
がらクロロスルホニルイソシアナート（2.2ml、
25.8ｍmole）を添加した。０〜５℃で攪拌を１
時間続け、次いで水（100ml）を添加した。固形
物を過で回収し、氷酢酸（40ml）と水（80ml）
の混合液に添加した。その混合物を１時間、100
℃に加熱し、冷却し、過した。残渣を乾燥する
と表題の化合物が3.1ｇ得られた。m.p.188〜189
℃。 実施例 26 ５−ベンゾイル−２−オキシインドール−１−
カルボキシアミド ５−ベンゾイル−２−オキシインドール（10.1
ｇ、42ｍmole）、クロロスルホニルイソシアナー
ト（4.4ml、51ｍmole）およびテトラヒドロフラ
ン（300ml）の混合物を室温で６時間攪拌し、次
いで溶媒を真空下で留去した。残渣を氷酢酸
（150ml）と水（300ml）の混合液に添加し、混合
物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、上澄
液をデカントで除去し残つた粘着性残渣をアセト
ニトリル中ですり砕くと固形物が得られた。この
固形物を過で回収しｎ−プロパノールとアセト
ニトリルの１：１混合液から再結晶化すると、表
題の化合物が固形物として4.1ｇ得られた、m.
p.210〜211℃。 実施例 27 実質上実施例26の手順に従つて５−アセチル−
２−オキシインドールおよび５−（２−テノイル）
−２−オキシインドールをクロロスルホニルイソ
シアナートと反応させ、次いで酢酸水溶液で加水
分解すると以下の化合物が生成した。５−アセチ
ル−２−オキシインドール−１−カルボキシアミ
ド、収率34％、m.p.225℃（分解）（CH3CNより）
および５−（２−テノイル）−２−オキシインドー
ル−１−カルボキシアミド、収率51％、m.p.200
℃（分解）（CH3OH／CH3CNより）。 実施例 28 ３−（２−テノイル）−５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキシアミド 無水アセトニトリル（15ml）中の３−（２−テ
ノイル）−５−クロロ−２−オキシインドール
（1.5ｇ、5.4ｍmole）のスラリーに攪拌しながら
クロロスルホニルイソシアナート（0.52ml、5.9
ｍmole）を添加し、反応混合物を室温で２時間
攪拌した。少量の試料を取り、過し、真空下で
留去すると少量のＮ−クロロスルホニル−３−
（２−テノイル）−５−クロロ−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド、m.p.166〜169℃の
試料が得られた。反応混合物の残りの部分に、水
（30ml）を攪拌しながらゆつくり添加し、攪拌を
１時間続けた。反応混合物を氷片を含んだ1N塩
酸（50ml）に注ぎ、生じた混合物を20分間攪拌し
た。黄色固形物を過で回収し、水およびジイソ
プロピルエーテルで洗浄し、氷酢酸から再結晶化
すると表題の化合物の第一生成物（200mg、m.
p.213〜215℃）が得られた。第一生成物を回収し
た母液から更に黄色固形物が沈殿した。後者の固
形物を過すると表題の化合物の第二生成物
（470mg）が得られた。第二生成物を氷酢酸から再
結晶化し、第一生成物と一緒にし、再び氷酢酸か
ら再結晶化すると表題の化合物（280mg、m.p.232
〜234℃）が得られた。 製造例 １ ５−クロロ−２−オキシインドール エタノール（930ml）中の５−クロロイサチン
（100ｇ、0.55mole）のスラリーを攪拌しながら
ヒドラジンドラート（40ml、0.826mole）を添加
すると、溶液が赤色となり、この溶液を3.5時間
還流する間に沈殿が生じた。反応混合物を一晩攪
拌し、沈殿を過で回収すると黄色固形物として
５−クロロ−３−ヒドラジノ−２−オキシインド
ールが得られ、真空炉中で乾燥するし、固形物
105.4ｇが得られた。 乾燥固形物をナトリウムエトキシド（125.1ｇ）
の無水エタノール（900ml）溶液に10分間に一部
ずつ添加した。生じた溶液を10分間還流し、真空
下で濃縮すると粘着性固形物が得られた。粘着性
固形物を水（400ml）に溶解し、得られた水溶液
を活性炭で脱色し、氷片を含んだ水（１）と濃
塩酸（180ml）の混合液に注ぎ込んだ。黄褐色固
形物が沈殿し、過で集め、水で徹底的に洗浄
し、乾燥し、次いでジエチルエーテルで洗浄し
た。最後にエタノールから再結晶化すると表題の
化合物（48.9ｇ、m.p.193〜195℃（分解））が得
られた。 同様の方法で、５−メチルイサチンをヒドラジ
ンヒドラートと処理し、次にエタノール中ナトリ
ウムエトキシドで扱うと５−メチル−２−オキシ
インドールが得られた。生成物は173〜174℃の融
点を示した。 製造例 ２ ４，５−ジメチル−２−オキシインドールおよ
び５，６−ジメチル−２−オキシインドール “Orgnic Syntheses”、集合第１巻、ページ
327記載の方法を用いて、３，４−ジメチルアニ
リンを３，４−ジメチルイソニトロソアセトアニ
リドに変換した。ベイカー（Baker）らによる
Journal of Organic Chemistry、17、149（1952）
の方法に従つて、３，４−ジメチルイソニトロソ
アセトアニリドを硫酸で環化すると４，５−ジメ
チルイサチン（m.p.225〜226℃）および５，６−
ジメチルイサチン（m.p.217〜218℃）が得られ
た。 実質上、製造例１の手順に従つて、４，５−ジ
メチルイサチンをヒドラジンヒドラート次いでエ
タノール中ナトリウムエトキシドで処理すると
４，５−ジメチル−２−オキシインドール、m.
p.245.5〜247.5℃が得られた。 同様に、実質上製造例１の手順に従つて、５，
６−ジメチルイサチンをヒドラジンヒドラート次
いでエタノール中ナトリウムエトキシドで処理す
ると５，６−ジメチル−２−オキシインドール、
m.p.196.5〜198℃が得られた。 製造例 ３ ４−クロロ−２−オキシインドールおよび６−
クロロ−２−オキシインドール Ａ イソニトロソ−３−クロロアセトアニリド 水（２）中のクロラールヒドラート
（113.23ｇ、0.086mole）の溶液を攪拌しなが
ら、硫酸ナトリウム（419ｇ、2.95mole）次い
で３−クロロアニリン（89.25ｇ、0.70mole）、
濃塩酸（62ml）および水（500ml）よりなる溶
液を添加した。濃厚な沈殿が生じ、その反応混
合物に攪拌しながらヒドロキシルアミン（155
ｇ、2.23mole）の水溶液（500ml）を添加し
た。攪拌を継続し、反応混合物をゆつくりと暖
め60〜75℃に約６時間保持している間に、更に
水（１）を攪拌を容易にするために添加し
た。次いで反応混合物を冷却し、沈殿を過で
回収した。湿つた固形物を乾燥するとイソニト
ロソ−３−クロロアセトアニリド（136.1ｇ）
が得られた。 Ｂ ４−クロロイサチンおよび６−クロロイサチ
ン あらかじめ70℃に暖めた濃硫酸（775ml）に
75〜85℃の温度に反応液を保持するような速度
で、イソニトロソ−３−クロロアセトアニリド
（136ｇ）を攪拌しながら添加した。全ての固形
物を添加後、反応混合物を更に30分間90℃に加
熱した。次いで反応混合物を冷却し、氷（約２
）の上に攪拌しながらゆつくりと注いだ。更
に室温以下の温度に保持するのに必要な氷を添
加した。赤橙色沈殿が形成され、過で回収
し、水洗、乾燥した。得られた固形物を水（２
）でスラリーとし、3N水酸化ナトリウム
（約700ml）を添加して、溶液にした。その溶液
を過し、濃塩酸でPH８に調整し、水／濃塩酸
（80：20）の混合液（120ml）を添加した。沈殿
した固形物を過で回収し、水洗して乾燥する
と粗製の４−クロロイサチン（50ｇ）が得られ
た。４−クロロイサチンを回収した液を濃塩
酸を用いてPH０の酸性にすると更に沈殿が生じ
た。過で回収し、水洗して乾燥すると粗製の
６−クロロイサチン（43ｇ）が得られた。 粗製４−クロロイサチンを酢酸から再結晶化
すると４−クロロイサチン（43.3ｇ、m.p.258
〜259℃）が得られた。 粗製６−クロロイサチンを酢酸から再結晶化
すると６−クロロイサチン（36.2ｇ、m.p.261
〜262℃）が得られた。 Ｃ ４−クロロ−２−オキシインドール エタノール（350ml）中の４−クロロイサチ
ン（43.3ｇ）のスラリーを攪拌しながら、ヒド
ラジンヒドラート（17.3ml）を添加し、次いで
反応混合物を２時間還流した。反応混合物を冷
却し、沈殿を過により回収すると４−クロロ
−３−ヒドラジノ−２−オキシインドール
（43.5ｇ、m.p.235〜236℃）が得られた。 無水エタノール（450ml）中のナトリウム
（22ｇ）の溶液を攪拌しながら、４−クロロ−
３−ヒドラジノ−２−オキシインドール（43.5
ｇ）を一部分ずつ添加し、生じた溶液を30分間
還流した。次いで冷却した溶液を濃縮するとゴ
ム状物質が得られ、これを水（400ml）に溶解
し活性炭を用いて脱色した。生じた溶液を水
（１）と濃塩酸（45ml）の混合液に注ぎ込ん
だ。生成した沈殿を過により回収し、乾燥
し、エタノールから再結晶化すると４−クロロ
−２−オキシインドール（22.4ｇ、m.p.216〜
218℃（分解））が得られた。 Ｄ ６−クロロ−２−オキシインドール 実質上、上記Ｃに従つて、６−クロロイサチ
ンをヒドラジンヒドラート次いでエタノール中
ナトリウムメトキシドと反応させると６−クロ
ロ−２−オキシインドール（14.2ｇ、m.p.196
〜198℃）が得られた。 製造例 ４ ５，６−ジフルオロ−２−オキシインドール 製造例３の工程ＡおよびＢと同様の方法で３，
４−ジフルオロアニリンをクロラールヒドラート
およびヒドロキシルアミンと反応させ、次いで硫
酸で環化を行なうと５，６−ジフルオロイサチン
が生じ、これを製造例１と同様の方法でヒドラジ
ンヒドラート次いでソデイウムエトキシドと反応
させると、表題の化合物（m.p.187〜190℃）が得
られた。 製造例 ５ ５−フルオロ−２−オキシインドール ジクロロメタン（200ml）中の４−フルオロア
ニリン（11.1ｇ、1.1mole）の溶液を−60〜−65
℃で攪拌しながら、ｔ−ブチルヒポクロリト
（10.8ｇ、0.1mole）のジクロロメタン（25ml）溶
液を滴加した。攪拌を−60〜−65℃で10分間継続
し、次いでエチル２−（メチルチオ）アセタート
（13.4ｇ、0.1mole）のジクロロメタン（25ml）溶
液を滴加した。攪拌を−60℃で１時間継続し、次
いで−60〜−65℃でトリエチルアミン（11.1ｇ、
0.11mole）のジクロロメタン（25ml）溶液を滴
加した。冷却浴を除去し、反応混合物が室温に暖
まつたら、水（100ml）を添加した。層が分離し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、真空下で留去した。残渣をジエチルエーテル
（350ml）に溶解し、2N塩酸（40ml）を添加した。
この混合物を室温で一晩攪拌すると層が分離し、
エーテル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。
Na2SO4で乾燥したエーテル層を真空下で留去
し、イソプロピルエーテル下で粉砕すると橙褐色
固形物（17ｇ）が得られた。固形物をエタノール
から再結晶化すると５−フルオロ−３−メチルチ
オ−２−オキシインドール（5.58ｇ、m.p.151.5〜
152.5℃）が得られた。 元素分析 C9H8ONFS 計算値 Ｃ、54.80；Ｈ、4.09；Ｎ、7.10％ 実測値 Ｃ、54.74；Ｈ、4.11；Ｎ、7.11％ 上記５−フルオロ−３−メチルチオ−２−オキ
シインドール（986mg、50ｍmole）を無水エタノ
ール（50ml）中の茶さじ２杯のラネーニツケルに
添加し、反応混合物を２時間還流した。触媒をデ
カントで取除き、無水エタノールで洗浄した。エ
タノール溶液を一緒にし、真空下で留去し、残渣
をジクロロメタンに溶解し、Na2SO4で乾燥して
真空下で留去すると５−フルオロ−２−オキシイ
ンドール（475mg、m.p.121〜134℃）が得られた。 同様の方法で、４−トリフルオロメチルアニリ
ンをｔ−ブチルヒポクロリト、エチル２−（メチ
ルチオ）アセタートおよびトリエチルアミンと反
応させ、得られた３−チオメチル−５−トリフル
オロメチル−２−オキシインドールをラネーニツ
ケルで還元すると５−トリフルオロメチル−２−
オキシインドール（m.p.189.5〜190.5）が得られ
た。 製造例 ６ ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−フルオロ−４
−メチルアニリン（11.62ｇ、57.6ｍmole）と無
水塩化アルミニウム（30.6ｇ、229.5ｍmole）の
混合物を210〜220℃に加熱し、４時間後、反応混
合物を冷却し、1N塩酸（100ml）と氷（50ml）を
添加した。黄褐色固形物が形成され、過で集
め、含水エタノールから再結晶化した。３回生成
物が得られ、重量はそれぞれ4.49ｇ、2.28および
1.0ｇであつた。最初の２回の生成物は異性体
（４−フルオロおよび６−フルオロ−５−メチル
−２−オキシインドール）の混合物であつた。重
量1.0ｇの生成物を更に水から再結晶化すると表
題の化合物（280mg、m.p.168.5〜171℃）が得ら
れた。 製造例 ７ ６−フエニル−２−オキシインドール 水素化ナトリウム（3.46ｇ、0.072mole）にジ
メチルスルホキシド（50ml）を添加し、次いでジ
メチルマロナート（8.2ml、0.072mole）のジメチ
ルスルホキシド（10ml）溶液を攪拌しながら滴加
した。添加後、攪拌を１時間継続し、次いで４−
ブロモ−３−ニトロ−ジフエニル（10ｇ、
0.036mole）のジメチルスルホキシド（50ml）溶
液を添加した。反応混合物を１時間、100℃に加
熱し、冷却して塩化アルミニウム（５ｇ）を含ん
だ氷水に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥した。
真空下で留去すると油状物が得られ、シリカゲル
クロマトグラフイーを行ない、メタノールから再
結晶化するとジメチル２−（３−ニトロ−４−ジ
フエニリル）マロナート（６ｇ、m.p.82〜83℃）
が得られた。 上記ニトロ化合物の一部（５ｇ）をテトラヒド
ロフラン（50ml）とメタノール（10ml）の混合液
中で、パラジウム触媒を用いて、約５Kg／cm2の圧
力で水素還元すると相当するアミンが得られた。
アミン化合物をエタノール中で16時間還流し、溶
媒を留去して生成物を回収し、メタノールから再
結晶化するとエチル６−フエニル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキシラート（1.1ｇ、m.
p.115〜117℃）が得られた。 上記エチルエステル（1.0ｇ）と6N塩酸（100
ml）を３時間還流し、室温に３日放置した。固形
物を過で集め、乾燥すると６−フエニル−２−
オキシインドール（700ml、m.p.175〜176℃）が
得られた。 製造例 ８ ５−アセチル−２−オキシインドール 二硫化炭素（95ml）に塩化アルミニウム（27
ｇ、0.202mole）を添加し、次いでアセチルクロ
リド（３ml、0.042mole）の二硫化炭素（５ml）
溶液を攪拌しながら滴加した。攪拌を５分間継続
し、次いで２−オキシインドール（4.4ｇ、
0.033mole）を添加した。生じた混合物を４時間
還流し、冷却した。二硫化炭素をデカントで除去
し、残渣を水中で粉砕し、過で回収した。乾燥
後、表題の化合物（3.2ｇ、m.p.225〜227℃）が
得られた。 実質上、上記の手順に従つて、２−オキシイン
ドールを塩化アルミニウムの存在下ベンゾイルク
ロリドおよび２−テノイルクロリドとの反応から
以下の化合物が生成した。 ５−ベンゾイル−２−オキシインドール、m.
p.203〜205℃（CH3OHより）および ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
m.p.211〜213℃（CH3CNより）。 製造例 ９ ５−ブロモ−２−オキシインドールは２−オキ
シインドールのブロム化により製造される。更に
ベケツト（Beckett）ら、Tetrahedron、24、
6093（1968）およびサンプター（Sumpter）ら、
Journal of the American Chemical Society、
67、1565（1945）参照。 ５−ｎ−ブチル−２−オキシインドールは製造
例１の手順に従つて、５−ｎ−ブチルイサチンを
ヒドラジンヒドラート次いでエタノール中ナトリ
ウムメトキシドと反応させて製造される。５−ｎ
−ブチルイサチンは製造例３の工程ＡおよびＢの
手順に従つて４−ｎ−ブチルアニリンをクロラー
ルヒドラートおよびヒドロキシルアミンで処理
し、硫酸で環化させて製造される。 ５−エトキシ−２−オキシインドールは３−ヒ
ドロキシ−６−ニトロ−トルエンを標準的方法
（アセトン中炭酸カリウムおよびヨウ化エチル）
で３−エトキシ−６−ニトロ−トルエンに変換
し、次いで３−メトキシ−６−ニトロ−トルエン
を５−メトキシ−２−オキシインドールに変換す
るためのベケツト（Beckett）らの
Tetrahedron、24、6093（1968）に記述された方
法により３−エトキシ−６−ニトロトルエンを５
−エトキシ−２−オキシインドールに変換した。
５−ｎ−ブトキシ−２−オキシインドールもヨウ
化エチルをヨウ化ブチルに換えて同様の方法で製
造される。 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドールは
ウオーカー（Walker）のJournal of the
American Chemical Society、77、3844（1955）
の方法により製造される。 ７−クロロ−２−オキシインドールは米国特許
番号3882236に記述された方法で製造される。 ４−チオメチル−２−オキシインドールおよび
６−チオメチル−２−オキシインドールは米国特
許番号4006161に記述された方法で製造される。 ５−ｎ−ブチルオキシ−２−オキシインドール
は３−メチルチオアニリンを４−ブチルチオアニ
リンに換えて、同様の方法で製造される。 ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ールはマツケボイ（McEvoy）らのJournal of
Organic Chemistry、38、3350（1973）の方法で
製造される。５，６−エチレンジオキシ−２−オ
キシインドールも同様の方法で製造される。 ６−フルオロ−２−オキシインドールはプロチ
バ（Protiva）らのCollection of
Czechoslovakian Chemical Communication、
44、2108（1979）および米国特許番号4160032に従
つて製造される。 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルはシメツト（Simet）のJournal of Organic
Chemistry、28、3580（1963）に従つて製造され
る。 ６−メトキシ−２−オキシインドールはウイー
ランド（Wieland）らのChemische Berichte、
96、253（1963）に従つて製造された。 ５−ニトロ−２−オキシインドールはサンプタ
ー（Sumpter）らのJournal of the American
Chemical Society、67、499（1945）の方法で製
造された。 ５−シクロプロピル−２−オキシインドールお
よび５−シクロヘプチル−２−オキシインドール
は製造例１の手順に従つて、それぞれ５−シクロ
プロピルイサチンおよび５−シクロプロピルイサ
チンをヒドラジンヒドラート次いでエタノール中
ナトリウムメトキシドと反応させて製造される。
５−シクロプロピルイサチンおよび５−シクロヘ
プチルイサチンは製造例３の工程ＡおよびＢに従
つて、それぞれ４−シクロプロピルアニリンおよ
び４−シクロヘプチルアニリンをクロラールヒド
ラートおよびヒドロキシルアミンで処理し、硫酸
で環化させて製造される。 製造例 10 ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カル
ボキシアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（110ml）中の
５−ニトロ−２−オキシインドール（50ｇ）の溶
液に10％パラジウム／炭素を添加し、混合物を水
素雰囲気下で初期圧力５Kg／cm2で水素吸収が停止
するまで振とうした。触媒を過で除去し、液
を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液をMgSO4で乾燥し真空下で留去すると薄黒い
油状物が得られ、水中ですり砕いて固形化すると
黄色固形物として表題の化合物（3.0ｇ、m.p.189
〜191℃）が得られた。 製造例 11 ３−（２−フロイル）−２−オキシインドール エタノール（150ml）中のナトリウム（5.5ｇ、
0.24mole）の溶液を攪拌しながら、２−オキシ
インドール（13.3ｇ、0.10mole）を室温で添加し
た。生じたスラリーを氷浴の温度に冷却し、２−
フロイルクロリド（15.7ｇ、0.12mole）を10〜15
分間に滴加した。氷浴を取除き、更にエタノール
（100ml）を添加し、反応混合物を７時間還流し
た。反応混合物を一晩放置し、固形物を過し
た。固形物を水（400ml）に添加し、混合物を濃
塩酸で酸性にし、氷で冷却し、固形物を過で集
めた。固形物残渣を酢酸（150ml）から再結晶す
ると黄色結晶（8.3ｇ、m.p.209〜210℃（分解））
が生成した。 元素分析 C13H9O3N 計算値 Ｃ、68.72；Ｈ、3.99；Ｎ、6.17％ 実測値 Ｃ、68.25；Ｈ、4.05；Ｎ、6.20％ 上記の方法を用いて、２−オキシインドールを
適当な酸塩化物と反応させると以下の付加生成物
が得られた。 ３−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
m.p.189〜190℃、収率17％、 ３−（２−［２−チエニル］アセチル）−２−オ
キシインドール、m.p.191〜192.5℃、収率38％、
および ３−（２−フエノキシアセチル）−２−オキシイ
ンドール、m.p.135〜136℃、収率42％。 製造例 12 ３−（３−フロイル）−２−オキシインドール エタノール（200ml）中のナトリウム12.8ｇ、
0.12mole）の溶液を攪拌しながら、２−オキシ
インドール（13.3ｇ、0.10mole）次いでエチル３
−フロアート（16.8ｇ）を添加した。混合物を47
時間還流し、冷却後、溶媒を真空下で留去した。
残渣をエーテル（200ml）下で粉砕し、固形物を
過で集めて廃棄した。液を真空下で留去し、
残渣をイソプロピルアルコール下で粉砕し、過
で回収した。固形物を水（250ml）に懸濁し、次
いで濃塩酸で酸性にした。この混合物を攪拌する
と固形物が得られ、過で回収した。この固形物
を酢酸から、次いでアセトニトリルで再結晶化す
ると表題の化合物（705mg、m.p.185〜186℃）が
得られた。 元素分析 C13H9O3N 計算値 Ｃ、68.72；Ｈ、3.99；Ｎ、6.17％ 実測値 Ｃ、68.72；Ｈ、4.14；Ｎ、6.14％ 製造例 13 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキシアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ml）中の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キシアミド（21.1ｇ、0.1mole）および４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（26.9ｇ、
0.22mole）のスラリーを攪拌し、氷浴の温度に
冷却し、次いで２−テノイルクロリド（16.1ｇ、
0.11mole）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（50ml）溶液を滴加した。攪拌を30分間継続し、
反応混合物を水（１）と3N塩酸（75ml）の混
合液に注いだ。生じた混合物を氷浴で冷却し、固
形物を過で集めた。固形物を酢酸（1800ml）か
ら再結晶化すると、ふわふわした黄色結晶として
表題の化合物（26.6ｇ、m.p.230℃（分解））が得
られた。 同様の実験からの表題の化合物の試料は以下の
元素分析での結果を与えた。 元素分析 C14H9ClN2O3S 計算値 Ｃ、52.42；Ｈ、2.83；Ｎ、8.74％ 実測値 Ｃ、52.22；Ｈ、2.81；Ｎ、8.53％ 製造例 14 実施例13の手順に実質上従つて、適当な２−オ
キシインドール−１−カルボキシアミドを式R1
−CO−Clの必要な酸塩化物と反応させると、以
下の化合物が生成した。 【表】 【表】 製造例 15 ５−クロロ−３−アセチル−２−オキシインド
ール−１−カルボキシアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）中の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
シアミド（842mg、4.0ｍmole）および４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（1.08ｇ、8.8ｍ
mole）のスラリーを攪拌し、氷浴の温度に冷却
し、酢酸無水物（449mg、4.4ｍmole）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ml）溶液を滴加し
た。攪拌を約30分間継続し、次いで反応混合物を
水（75ml）と3N塩酸（３ml）の混合液に注いだ。
生じた混合物を氷浴で冷却し、固形物を過で回
収した。固形物を酢酸から再結晶化すると、ふわ
ふわした淡赤色結晶（600mg、m.p.237.5℃（分
解））が得られた。 元素分析 C11H9ClN2O3 計算値 Ｃ、52.29；Ｈ、3.59；Ｎ、11.09％ 実測値 Ｃ、52.08；Ｈ、3.63；Ｎ、11.04％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
キル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４
のアルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、
炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイルまたは
テノイルであり、Ｙは水素、ハロゲン、炭素数１
〜４のアルキル、フエニル、炭素数１〜４のアル
コキシ、炭素数１〜４のアルキルチオまたはトリ
フルオロメチルであり、 またはＸおよびＹがいつしよである時には４，
５−、５，６−または６，７−メチレンジオキシ
基であり； Ｒは水素または−CO−R1であり、R1はフリル
またはチエニルである） の化合物を製造する方法であつて、 式 （式中Ｘ、ＹおよびＲは上記定義のとおりであ
る） の化合物を加水分解することからなる方法。 ２ 加水分解を実質上水だけで実施する特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ３ 加水分解を無機または有機酸水溶液を用いて
実施する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ Ｘが水素、５−クロロ、５−フルオロまたは
５−トリフルオロメチルであり、Ｙが水素、６−
クロロ、６−フルオロ、または６−トリフルオロ
メチルであり、Ｒが−CO−R1、ただしR1は２−
フリルまたは２−チエニルである特許請求の範囲
第１〜３項のいずれかの方法。 ５ Ｘが５−クロロ、Ｙが水素、R1が２−チエ
ニルである特許請求の範囲第４項のの方法。
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