JPH0344052B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はサリチル酸コリンを含有する安定な固
体薬剤用組成物に関する。

〔発明の背景〕

米国特許第3069321号明細書に記載されている
ように、サリチル酸コリンは望ましい薬理学的及
び治療上の性質を有する鎮痛剤物質として良く知
られている。しかしながら、この化合物は吸湿性
が高いという特性を有し、そのために人間及び動
物のサリチル酸コリン療法における経口投与に有
用な固形の剤型を好適に製造することができない
という調剤上の限界を有する。融点が50℃の結晶
性サリチル酸コリンが知られてはいるが、その吸
湿性は結晶状の化合物を液状に変化させるのに痕
跡量の湿気で充分な程高く、吸収された湿気を取
り除くためにどのように処理しても液状のままで
あるため、これを安定な固形の剤型を造るために
調剤上使用することはできない。

サリチル酸コリンの固形の調剤的剤型を造るた
めに多くの努力がなされてきた。例えば、米国特
許第3297529号には固体の生成物を生じるサリチ
ル酸コリンと硫酸マグネシウムの混合物が開示さ
れている。米国特許第3326760号はポリガラクツ
ロン酸との吸着体に関するものである。米国特許
第3759980号はサリチル酸コリンとサリチル酸マ
グネシウムとの単一化合物（固体）の形成に関す
るものである。しかしながら、安定な、固形の剤
型を提供するという問題を解決するものとして記
載された上記の方法は、どれも未だ調剤上満足な
ものとは言えない。治療目的を達成するために必
要とされる充分な治療上の品質を有し、またそれ
を商業上の価値を有する製品として市販すること
を可能にするような長期にわたる充分な安定性を
もつたサリチル酸コリンの固形剤型は未だ造られ
ていない。

〔発明の概要〕

一般的に言つて、本発明に従えば、サリチル酸
コリンは少なくとも２価の原子価を有する金属の
サリチル酸塩と、カルボキシ低級アルキルセルロ
ースとを混合することによつて固体状態で安定化
される。好ましい金属のサリチル酸塩は、アルミ
ニウム、ビスマス、カルシウム及びマグネシウム
のサリチル酸塩である。サリチル酸コリンの金属
サリチル酸塩に対するモル比は好適には約0.8：
１乃至1.2：１の間である。最適にはサリチル酸
コリン及び金属のサリチル酸塩の等モル量を使用
する。

カルボキシメチルセルロースを金属サリチル酸
塩と共に添加することによつて、前記混合物の安
定性または寿命が倍加されるという効果が得られ
る。この安定化効果を得るために添加すべきカル
ボキシメチルセルロースの量は広範囲にわたつて
可能であるが、好適には約2.5重量％乃至25重量
％である。溶液に低レベルの水和が存在する時に
は、組成物のサリチル酸コリンレベルを最大限に
するためにカルボキシメチルセルロースの添加は
少量が好ましい。

本発明の組成物、即ち、サリチル酸コリンとサ
リチル酸金属塩とカルボキシメチルセルロースと
の混合物は全て安定で、乾燥した、流動性のある
（free、flowing）粉末状のサリチル酸コリンを提
供する。全ての場合におけるこれらの乾燥粉末
は、当業者に周知の方法によつて調剤的に好適な
カプセル、顆粒、錠剤及び座薬の製造に有益であ
り、これらサリチル酸コリンの新規の乾燥固体粉
末状組成物はこれらのいずれの剤型でも人間及び
動物に対して使用することが出来る。

本発明の混合物（サリチル酸コリンとサリチル
酸マグネシウムとカルボキシメチルセルロースと
の混合物）を用いて製造された新規の固形剤型
は、サリチル酸コリン投与において特別の好まし
い利点を提供する。即ち、優れた生理学的耐性、
ほとんど無い副作用、更には治療的に充分な量の
サリチル酸コリン、カルボキシメチルセルロース
及びアルミニウム、ビスマス、カルシウムまたは
マグネシウムイオンから形成される適当な化合物
を含有する錠剤、カプセル、顆粒、または座薬の
投与後の人間または動物における血中サリチレー
トイオン濃度の速やかな上昇によつて立証される
優れた治療効果である。

サリチル酸コリンとサリチル酸金属塩とカルボ
キシメチルセルロースとの単純な混合物はその成
分である化合物を混合することによつて得られ
る。しかし、サリチル酸コリンは大気中に晒す
と、極く短時間しか乾燥状態を維持しないから、
混合物は好ましくはまずサリチル酸コリンの濃厚
溶液を作成し、これにサリチル酸金属塩及びカル
ボキシメチルセルロースを加えてから溶媒を蒸発
させることによつて得られる。

本発明による新規の混合物の粉末は分解せずに
長期間流動性のある固体の特徴を保持する。前記
の粉末を用いて製造された例えば錠剤、カプセ
ル、顆粒または座薬のような固形の剤型は安定で
長期間その効力を維持する。本発明にかかる混合
物を開放したペトリ皿に取り、長期間大気中に晒
した場合も、その粉末は分解せずに元の流動性を
有する固体の性状を保持した。調剤的に好ましい
固形の剤型に製剤され、包装されて室温で保在さ
れる場合、これらの薬剤は優に４年間は安定であ
る。

本発明の新規粉末を得るためには、他の金属イ
オンを使用することもできるが、好ましい金属イ
オンはアルミニウム、ビスマス、カルシウム、及
びマグネシウムのイオンである。流動性を有する
新規の固体粉末を形成するために金属イオンは少
なくとも二価の原子価を有することが必要とされ
る点に注意を要する。生成物は医療上の用途に使
用されるから、金属イオンの適性はその安全性及
び活性によつて限定される。従つて水銀イオンや
砒素イオンまたは患者の安全性に影響する固有の
毒性を有するその他の金属イオンを用いることは
出来ず、これらは特に除外されている。

本発明の新規混合物を錠剤として形成するため
の一般的な方法を以下に詳述する。

錠剤のもとになる粉末は適当量の選ばれた活性
成分（例えば、サリチル酸コリンとサリチル酸マ
グネシウムとカルボキシメチルセルロースとの混
合物）をラクトース、澱粉、ピロリドンまたはそ
の他の調剤的に好適な稀釈剤と混合し、該混合物
に結合剤（binder）及び潤滑剤（lubricant）を
加える。結合剤及び潤滑剤は当業者によく知られ
ている調剤的に好ましい錠剤用の結合剤及び潤滑
剤を用いる。次に上記混合物はエタノールを用い
て造粒、乾燥され、乾燥された顆粒物質は続いて
適当な大きさと形の錠剤に圧緒される。別の錠剤
製造法では、適当量の上記活性物質をラクトー
ス、スクロース、澱粉、結晶性ミクロセルロース
のような調剤的に好適な稀釈剤と混合し、該混合
物をスラツジング法（slugging）として周知の方
法により乾燥した錠剤に圧縮し、スラツジングさ
れた錠剤を粉砕して第16号米国標準メツシユ以下
の大きさの顆粒粉末を形成し、前記顆粒粉末を適
当な大きさと形の錠剤に圧縮する。カプセルは適
当なカプセルに有効成分を単独または稀釈剤と混
合して充填することにより製造される。錠剤の場
合に記載された前記の稀釈剤はこの場合にも用い
ることができる。

顆粒は錠剤の製造法で述べた方法で得られた顆
粒を錠剤に圧縮せずに、それを調剤するのが望ま
しい。この場合有効成分の濃度は単位服用量５ｇ
または標準的単位服用量として配薬されている重
量に基いて調節される。

座薬は有効成分を適当量のココアバター、分子
量1500以上のポリエチレングリコールまたは適当
な座薬基剤と混合して製造される。次に座薬はよ
く知られた剤型に成型される。

新規の混合物を含有する上記の固形剤型を人間
及び動物の治療に用いる時は、治療上必要とされ
る１日分の量を１日に１回乃至６回に分けて投与
する。

〔実施例〕

以下、実施例によつて本発明をより具体的に説
明する。しかし、本発明の範囲は実施例の個々の
記載に限定されるものではない。

実施例 １ 適当なフラスコに炭酸水素コリン165ｇを水500
c.c.中に溶解した溶液を入れ、これにサリチル酸
138ｇを一定の撹拌下に二酸化炭素のあわだちが
止むまで加えた。こうして調製したサリチル酸コ
リン溶液を濃縮して、サリチル酸コリンの濃度が
重量比で少なくとも溶液の90％になるように、ま
た10％以上の水が残らないようにした。この溶液
にサリチル酸マグネシウム無水物300ｇを加え、
混合物を撹拌した。しばらくするとペースト状の
かたまりを形成し、これをガラスの表面上に塗布
して乾燥した。およそ数時間で硬い固体物質が得
られ、これを粉砕して微細な粉末にして錠剤、カ
プセル、顆粒及び座薬の製造に用いることがで
き、これによつて固形剤型のサリチル酸コリンが
得られた。

得られたサリチル酸コリンを含有する固体物質
は混合物であり、例えば水で処理することによつ
て各成分に分離された。

実施例 ２ 実施例１で用いたサリチル酸マグネシウムの代
わりに、等モル量のサリチル酸アルミニウム、サ
リチル酸水酸化アルミニウム、サリチル酸ビスマ
ス及びサリチル酸カルシウムを用いた。使用した
サリチル酸の金属塩は無水物であり、実質的に不
純物を含まないということは重要である。得られ
た混合物はサリチル酸コリンをを含有する固形剤
型の製造に調剤上有効な流動性のある粉末であつ
た。

実施例 ３ 重量比で少なくとも90％のサリチル酸コリンを
含むサリチル酸コリン水溶液に、等モル量のサリ
チル酸水酸化アルミニウム無水物を一定の撹拌下
に加えた。これによつてやわらかいパテ状の
（puttylike）かたまりが得られた。この混合物を
かき混ぜながら、混合物中に含まれるサリチル酸
コリン及びサリチル酸水酸化アルミニウムの算術
的合計量の2.5乃至25重量パーセントのカルボキ
シメチルセルロースを加えると、やわらかいかた
まりは急速に硬化した。これを粉砕して微細な粉
末にした。得られた固体の乾燥した混合物は、調
剤的に好ましいサリチル酸コリンの固形剤型を製
造するのに有用な流動性を有する乾燥した粉末で
あつた。上記に用いたサリチル酸水酸化アルミニ
ウムの代わりに、サリチル酸アルミニウム、サリ
チル酸マグネシウム、サリチル酸ビスマス、サリ
チル酸カルシウムの金属塩無水物のうちの一つま
たはそれらの混合物の等モル量を使用しても同様
の結果が得られた。

上記の用いたカルボキシメチルセルロースの代
わりに、等重量のカルボキシメチルセルロース、
またはカルボキシプロピルセルロースまたはそれ
らの混合物を使用しても同様の結果が得られた。

上述した夫々のカルボキシ低級アルキルセルロ
ースまたはそれらの混合物の好ましい濃度領域は
重量比で2.5％乃至25％であつたが、添加される
セルロース成分の最適領域は重量比で2.5乃至５
％であり、なかでもより好適な濃度領域は重量比
で３％乃至４％であつた。添加すべきカルボキシ
アルキルセルロース（好適にはカルボキシメチル
セルロース）の正確な量は、混合物中に存在する
水の量によつて決まる。従つて、溶液中の水の濃
度が重量比で10％またはそれ以上ならば、重量比
で15％乃至25％と高い濃度領域のカルボキシアル
キルセルロースを用いるが、水の量が重量比で10
％乃至15％の場合は添加すべきカルボキシアルキ
ルセルロースの量は重量比で５乃至15％であり、
また水の量が重量比で10％以下の場合、使用する
カルボキシアルキルセルロースの量は重量比で
2.5％乃至５％の範囲であつた。

実施例 ４ サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム
の混合物から成る固体のサリチル酸コリン組成物
の同じ量を計量したペトリ皿に取り、室温におい
て大気中に晒し、第１日目は１時間ごとに、その
後は８時間ごとにペトリ皿を検査した。大気中に
晒して３日後に約8.7％の重量の増加が測定され
た。この試験をサリチル酸コリン、サリチル酸マ
グネシウム及びカルボキシメチルセルロースを混
合して得られた固体組成物を用いて繰返したとこ
ろ、開放したペトリ皿に入れて大気中に晒してか
ら３日後に重量は4.2％増加した。

上記した固体のサリチル酸コリン組成物を用い
た試験の全てにおいて、流動性を有する粉末の性
質は３日間大気中に晒した後も変化しなかつた。

一方、米国特許第3069321号に開示された方法
によつて製造された融点約50℃の結晶状サリチル
酸コリンの同じ量を別のペトリ皿に取り、大気中
に晒したところ、１時間後に液化した。

実施例 ５ 上記の実施例１乃至実施例３の結果として得ら
れた固体のサリチル酸コリン組成物の固体状態を
維持する能力を、夫々の組成物のサンプル２ｇを
大気中に晒し、また計量したガラス皿に入れて
夫々異なつた大気条件下（温度37℃において湿度
を97％まで変化させた。）で保管することによつ
て評価した。前もつて決められた一定の時間間隔
でサンプルを検査し、晒された粉末の物理状態を
記録した。

米国特許第3069321号に従つて製造した融点
49.3℃のサリチル酸コリンは全ての温度における
実験において、晒してから２分以内に液化した。

米国特許第3759980号に従つて製造したマグネ
シウムコリンサリチレートは大気中に晒した場
合、温度37℃、湿度60％では32時間後、温度37
℃、湿度80％では20時間後、温度37℃、湿度90％
では18時間後に夫々液化した。

実施例１の結果として得られたサリチル酸コリ
ンとサリチル酸マグネシウムの混合物は大気中に
晒した場合、温度37℃、湿度60％では30時間後、
温度37℃、湿度80％では24時間後、温度37℃、湿
度90％では20時間後に夫々液化した。

実施例３の結果として得られた、サリチル酸マ
グネシウムとサリチル酸コリンとカルボキシメチ
ルセルロースとの混合物は大気中に晒した場合、
温度３37℃、湿度60％では４日後に、温度37℃、
湿度80％では３日後に、温度37℃、湿度90％では
2.5日後に夫々液化した。

実施例２の結果として得られたサリチル酸アル
ミニウムとサリチル酸コリンの混合物は大気中に
晒した場合、温度37℃、湿度80％では４日後、温
度37℃、湿度90％では約３日（3.2日）後に夫々
液化した。

実施例３の結果として得られたサリチル酸アル
ミニウムとサリチル酸コリンとカルボキシメチル
セルロースとの混合物は大気中に晒した場合、温
度37℃、湿度80％では約４日（4.3日）後に、温
度37℃、湿度90％では3.5日後に夫々液化した。

実施例 ６ 普通のアスピリン錠剤５錠のサリチル酸含有量
にほぼ匹敵する約435mgのサリチル酸コリンを含
有する錠剤を作成するために、実施例１乃至実施
例３で得られた混合物を計量し、通常の錠剤製造
法及び賦形剤を用いて圧縮し、錠剤を形成した。

実施例 ７ 実施例１乃至実施例３で得られた混合物の適当
量を計量し、適当な大きさのゼラチンカプセルに
充填したサリチル酸含有量325mgのアスピリン錠
剤とほぼ匹敵する少なくとも435mgのサリチル酸
コリンを含有する単位服用形を作成した。もし必
要なら不活性で適合性のある適当なカプセル賦形
剤を用いても良い。

それがどのような剤型であるかにかかわらず本
発明の混合物は、それを投与することによつて血
中のサリチレートイオン濃度を上昇させるから、
治療上の目的のために使用される。しかし、これ
らの混合物は固形剤型（例えば錠剤、顆粒、カプ
セルまたは座薬）として投与することができると
いう利点を有する。

本明細書を通して、組成物または混合物の議論
は主としてカルボキシメチルセルロースについて
なされた。しかし、カルボキシエチルセルロー
ス、カルボキシプロピルセルロース、のようなカ
ルボキシ低級アルキルセルロースならどれでも使
用できることを理解されたい。カルボキシメチル
セルロースは有用性及び経済性の観点から最も好
ましいものであるということにすぎない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ サリチル酸コリンと、少なくとも２価の原子
   価を有する少なくとも１種類の生理学的に適合す
   る金属のサリチル酸塩と、カルボキシ低級アルキ
   ルセルロースとの混合物から成ることを特徴とす
   るサリチル酸コリンを含有する安定な固体薬剤用
   組成物。 ２ 前記の金属がアルミニウム、ビスマス、カル
   シウム及びマグネシウムから成る群から選ばれる
   特許請求の範囲第１項に記載の固体薬剤用組成
   物。 ３ 前記の金属がマグネシウムである特許請求の
   範囲第１項に記載の固体薬剤用組成物。 ４ 前記のカルボキシ低級アルキルセルロースが
   カルボキシメチルセルロースである特許請求の範
   囲第１項に記載の固体薬剤用組成物。 ５ 前記のカルボキシ低級アルキルセルロースを
   重量比で2.5％乃至40％含有する特許請求の範囲
   第１項に記載の固体薬剤用組成物。 ６ 調剤的に好適な固体の賦形剤をも含み、人間
   及び動物に対するサリチル酸コリン投与療法のた
   めの調剤上の固形剤型である特許請求の範囲第１
   項に記載の固体薬剤用組成物。 ７ １回の服用量当り435mgのサリチル酸コリン
   を与える量の固形剤である特許請求の範囲第６項
   に記載の固体薬剤用組成物。