JPS584720A - 鎮痛用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）　モ
しくはフルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ
）またはそれらの薬理学的に受容できる塩もしくはエス
テルならびにこれらの単位剤形組成物を同時に投与する
工程を含む、麻酔性鎮痛薬の投与により痛みを処理する
方法の改良法である。

麻酔性鎮痛薬は中程度ないし強度の痛みを軽減するため
に用いられている。強度の痛みには特に麻酔性鎮痛薬を
大量に、また増量しながら用いる必要があった。

麻酔性鎮痛薬の欠点は、依存性もしくは耽溺性およびそ
れらの作用に対する耐性が生じることであるＣ、さらに
大量に対する不利な反応は呼吸および循環の抑制である
。

非ステロイド８系抗１炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるイノ
プロフェンは、関節のリウマチ性疾患および変性疾患に
おいて血小板相互吸着を減少させるため、および歯痛に
対して用いられている。

非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるフルルビ
プロフェンは、リウマチ性疾患および変性疾患において
、血小板相互吸着を減少させるために用いられている。

本発明は、中程度ないし強度の痛みを処理する際に有用
な既知薬物の、共力作用を示す組み合わせである。この
共力作用を示す組み合わせは、麻酔性鎮痛薬とイブゾロ
フェンもしくはフルルビプロフェンまたはそれらの塩も
しくはエステルである。

本発明における麻酔性鎮痛薬は、天然の阿片アルカロイ
ド、半合成誘導仕および合成誘導体でル）る。これらは
たとえばモルフイン、ヒドロモルフオン、オキシモルフ
オン、レポルファノール、メタトン、メにリジン、アニ
レリジン、アルファプロジン、フエンタノールまたはコ
ディンである。

こねらの麻酔性鎮痛薬を共力作用による利点のタメイノ
プロフエン（Ｐ−インジチルヒト９０アトｏ）ｅ酸）も
ｔ、（はフルルビプロフェン（３−フルオロ−４−フェ
ニルヒドロアトロノ’Ｈ）　マｆ、：−ハソれらの薬理
学的に受容できる塩もしくはエステルと組み合わせろ。

本発明におけるこれら２種の成分の共力作用によって痛
みがより良好に制御さね、一方麻酔薬に対する依存性お
よび耐性は遅延し、または除かれる。

用量は、最初は麻酔性鎮痛薬に関して常用量およびイブ
プロフェン約５０　ｍｅ、１日に４回または５回である
。この組み合わせを２日間投与したのち、麻酔性鎮痛薬
の用量を１４日間にわたって。

この組み合わせの用量を無痛の維持のために許容できる
最小の麻酔薬量にまで徐々に低下させる。

１４日後に最小の麻酔薬量が定ぬら牙］た時点でイブプ
ロフェンの部を１００〜２００ｍＱ／Ｂにまで低下させ
、同じ痛みの制御を維持する。

フルルビプロフェンに関しては、最初の用１は麻酔性鎮
痛薬に関しては常用量およびフルルビプロフェン約５０
ｍＱ−１日４回または５し１である。

この組み合わせを２日間投与したのち、麻酔性鎮痛薬の
用量を１４日間にわたって、この組み合わせの用量を無
痛の維持のために許容できる最小の麻酔薬９にまで徐々
に低下させる。１４日後に最小の麻酔薬量が定められた
のち、フルルビプロフェンの量を１００〜２００ｍ９／
日にまで低下させ、同じ痛みの制御を維持する。

麻酔性鎮痛薬およびイブプロフェンもしくはフルルビプ
ロフェンを同−用量単位内において投与することができ
、または別個の形状の用量単位を調製し、これらの用量
単位を同時に投与することもできる。異なる形状の用量
単位、たとえばイブプロフェンまたはフルルビプロフェ
ンの錠剤ト麻酔薬の注射を用いることもできる。

本発明の組成物は好ましくは、共力作用を示す活性成分
を適量含有する単位剤形たとえば錠剤。

カプセル剤、火剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶
液もしくは懸濁液、滅菌非経口外（ｎｏｎ　−ｐａｒｅ
ｎｔｅｒａｌ　）溶液もしくは懸濁液、および経口溶液
もしくは懸濁液などの形で人体および動物に全身投与す
るために提供される。

経口投与のためには固体状または液体状の単位剤形を調
製することができる。

散剤は活性成分を粉砕して適切な犬ぎさとなし。

同様に粉砕された希釈剤と混和することによってきわめ
て容易に調製される。希釈剤は可食性の炭水化物相料、
たとえば乳糖または澱粉であってもよい。甘味剤ないし
は砂糖、ならびに香味剤の存在することが有利である、 カプセル剤は粉末混合物を調製し、成形されたゼラチン
鞘中に充填することによって調製される。

充填操作の前に充填操作のアジュバントとして滑沢剤た
とえばタルク、ステアリン酸マグネシウム、（５） １９７ ステアリン酸カルシウムなどを粉末混合物に添加するこ
とが有利である。

軟質ゼラチンカプセル剤は活性成分と受容できる植物油
、軽＠＊状啄トロラタムまたは他の不活性な油もしくは
グリセリドとのスラリーを機械によりカプセル封入する
ことによって製造される。

錠剤は粉末混合物を調製し、顆粒化しまたはスラツジと
なし、滑沢剤を添加し、打錠することによって製造され
る。粉末混合物は、適宜粉砕した活性成分を希釈剤また
は基剤、たとえばデンプン、乳糖、カオリン、リン酸二
カルシウムなどと混和することにより調製される。この
粉末混合物を結合剤たとえばコーンシロップ、ゲル化溶
液、メチルセルロース溶液またはアカシア粘滑剤で湿潤
させ、スクリーンを介して押し出すことにより顆粒化す
ることができる。顆粒化する代わりに粉末混合物をスラ
ツジとなすこともできる。これはすｔ【わち粉末混合物
を打錠機に装入し、得られた不完全に成形された錠剤を
粉砕して細片（スラツジ。

ｓ］、ｕｇ）となすことである。スラツジが打錠ダイに
（６） 一 ［１着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン
酸塩、タルクまたは鉱油の添加によりこれを滑性化する
こともできる。次いでこの滑沢剤を添加した混合物を打
錠する。

錠剤にセラックの封鎖塗膜ないしは腸溶皮、ショ糖およ
びメチルセルロースの塗膜、ならびにツノルナラバろう
の艶出塗膜よりなる保護膜を施すことが有利である。

経口接方のための液状の単位剤形たとえばシロップ剤、
エリキシル剤および懸濁液を調製することもでき、その
際茶さじ各一杯の組成物があらかじめ定めらねた量の検
力すべき活性成分を含有する。水に可溶性のものは、シ
ョ糖、香味剤および保存薬と共に水性賦形剤に溶解して
シロップ剤にすることができる。エリキシル剤は適宜な
甘味剤および香味剤と共に水性アルコール系賦形剤を用
いて調製される。懸濁液は不溶性のものから適宜な賦形
剤を用いて懸濁助剤たとえばアカシア、トラガカント、
メチルセルロースなどの助けにより製造することができ
る。

非経口接方のためには、活性成分および滅菌賦形剤（水
が好ましい）を用いて液状の単位剤形を調製する。活性
成分は用いる形状および濃度に応じて賦形剤に懸濁また
は溶解することができる。

溶液の調製に際しては、注ｑ」用の水に水溶性の活性成
分を溶解し、適宜なバイアルまたはアンプルに充填する
前にｒ１過滅菌し、密封する。佐剤たとえば局所麻酔薬
、保存薬および緩筒剤を賦形剤に溶解することが有利で
キ〕る。溶剤系に補助溶剤。

たとえばエタノールまたはプロピレングリコールを用い
ることもできる。非経口）Ｖ濁液は、活性成分を賦形剤
に溶解する代わりに懸濁し、ｉｊ過による滅菌を行なえ
ない点を除いて、実質的に同じ方法で調製される。活性
成分は滅菌賦形剤に懸濁する前ニエチレンオキシト゛に
暴露することにより滅菌することができる。界面活性剤
または湿潤剤を組成物に含有させ、活性成分を均一に分
散させることが有利である。

経口および非経口投有のほかに、直腸および腔を経由す
る方式も採用するこ七ができる。坐剤により活性成分を
検力することもできる。体温付近の融点をもつ賦形剤、
または溶解しやすい賦形剤を用いるととができる。たと
えばカカオ脂および各種ポリエチレングリコール（カル
ボワックス）を賦形剤として用いるととができる。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲で用いられる°
゛単位投り剤形（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）
　”という語は被験者および被験動物のための単位用量
として適切な物理的に分離した単位を意味し、各単位は
必要な薬剤学的希釈剤、キャリヤーまたは賦形剤と共に
希望する治療効果を生じるようにあらかじめ計算された
量の活性物質を含有する。

本発明の新規な単位剤形に関する詳細は本明細書に示さ
れるように（α）活性物質独自の特性および達成すべき
特定の治療効果、ならびに（ｈ）　　この種の活性物質
を人体の治療に用いるために混和する技術に固有の制限
により定められ、かつこれらにより直接に左右される。

これらは本発明の特色である。本発明による適切な単位
剤形の例は錠剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、粉剤
小包、オブラート剤、カンエ剤９．茶さじ剤１食さじ剤
１点滴ピペット剤、アンプル剤、バイアル剤、これらの
剤形および本明細婁に記載した仙５の剤形を分前した形
状のまま複合し７たものである。

以下の実施例は本発明を例示するものであって、限定す
るものではない。

実１ｒｆ６例　１゜ 硬質ゼラチンカプセル剤 下肥の種類および量の成分から、各カプセルがイブプロ
フェン５３　ｍｇおよび硫酸モルフイン１５ｍｑを含有
する経口用の二個構成硬質ゼラチンカプセル剤１０００
個を製造した。

イブプロフェン　　　　　　　５０ｇ−硫酸モルフイン
　　　　　　　　１５ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　
１００グコーンスターチ　　　　　　　２Ｏｒ タルク　　　　　　　　　　　２０１ ステアリン１股マグネシウム　　　２１エアミクロナイ
ザ−により微粉砕したイブプロフェンおよびモルフイン
（ｉｆｆ酸塩を他の倣粉状成分に添加し、十分に混和し
たのち常法によりカプセル封入した。

コノカフセル剤は、１日４回各１カプセルの経口投与に
より、開腹術後の痛みを予防するため（こ有用であった
。

１、　ＭＦの方法を採用し、−ト紀で用いた１５１の硫
酸モルフインの代わりに７５１および６７５ψを用いて
、７．５ｍＱおよび３．７５　ｍＱの量の硫酸モルフイ
ンを含有するカプセル剤を同様にして製造した。

このカプセル剤は上記例の麻酔薬の量を減らすために用
いられた。

実施例　２ 軟質ゼラチンカプセル剤 実施例１に示した化合物をまずとうもろこし油Ｑ、　５
　ｍｌに懸濁してこれらの物質をカプセル封入しやすく
したのち実施例１と同様にしてカプセル封入することに
より、それぞれがイノプロフェン５０ｍＱおよび硫酸モ
ルフイン１５ｍｚ（エアミクロナイザーにより微粉砕し
たもの）を含有する経口用のｍ個構成軟質ゼラチンカプ
セル剤を製造した。

このカプセル剤は、１日４回各１カプセルの経口投与に
より帝王切開後の痛みを予防するために有用であった。

実施例　ろ 錠　　剤 下記の種類および量の成分から、それぞれイブプロフェ
ン５０■および硫酸モルフイン１５■を含有する錠剤１
０００個を製造した。

イブプロフェン（微粉砕）　　　　　５０ｙ−硫酸モル
フイン　　　　　　　　　　１５ｚ乳糖　　　　　　　
　　　　　　　　７５Ｌｉ−コーンスターチ　　　　　
　　　　　　５０Ｌｉ−ステアリン酸マグネシウム　　
　　　４１軽゛質液状はトロラタム　　　　　　　５ｇ
−イノプロフェンおよび硫酸モルフイン（エアミクロナ
イザーにより微粉砕したもの）を他の成分に添加し、次
いで十分に混和し、スラップとなした。このスラップを
Ｎｏ、１６のスクリーンを介して押し出すことにより破
砕した。得られた顆粒を次い打錠した。各錠剤はイブプ
ロフェン５０ｍ１；／および硫酸モルフイン１５■を含
有した。

この錠剤は、大腿骨折後に１日４回１錦を骨の固定稜２
日間経口投与することにより、痛みの予防に有用であっ
た。

上記の方法を採用し、上記で用いた１５ｇ−の硫酸モル
フインの代わりに７．５　Ｐおよび６７５１を用いて、
７．５ｍ？および３．７５　ｍｇの量の硫酸モルフイン
を含有する錠剤を同様にして製造した。この錠剤は上記
例の麻酔薬の量を減らすために用いられた。

実施例　４゜ 経口懸濁液 下記の種類および量の成分から、茶さじ一杯（５ｍｌ）
の量にイブプロフェンアルミニウム塩１００ｍ９を含有
する経口用水性懸濁液１０１００Ｏを調製した。

イブプロフェンアルミニウム塩（微粉砕）２０５１−ク
エン酸　　　　　　　　　　　　　　２１安息香酸　　
　　　　　　　　　　　　１ｇ−ショ糖　　　　　　　
　　　　７０（１（１３） トラガカント　　　　　　　　　　　　　５ｆレモン油
　　　　　　　　　　　　　　　　２１脱イオン水　　
　　　　　　　　　　　　適量全量１０００ｍ／ クエン酸、安息香酸、ショ糖、トラガカントおよびレモ
ン油を８５０　ｍｅの懸濁液の調製に十分な量の水に分
散させた、イブプロフェンアルミニウム塩（エアミクロ
ナイザーＶＣより微粉砕）を均一に分散するまでこのシ
ロップに攪拌混入した。

１０００ｍｇａｒｒるのに十分な量の水を添加した。

こうして調製した組成物は１日４回テーブルスプーン各
一杯（１５ｍｌ）の量で、１日４回筋肉内に投与された
％１のモルフインと共に腸癌の痛みを予防するために有
用であった。

実施例　５ 下記の種類および量の成分から、１１中にイブプロフェ
ンナトリウム塩３５０ｍｙを含有する注射用（静脈内）
の滅菌水溶液を調製した。

イブプロフェンナトリウム塩　　　３５０〜注射用水　
　　　　　　　　　　適量 （１４）　　　　全量１０００″′ 載置溶液に滅菌したイブプロフェンナトリウム塩を添加
し、滅菌容器に充填し、Ｗｒ封した。

こうして調製した組成物は８時間毎に１ｔの量で、８時
間毎に投与された％ｇ−の硫酸モルフインと共に手術で
きない癌の痛みを予防するために有用であった。

実施例　６゜ 硬質ゼラチンカプセル剤 下肥の種類および量の成分から、各カプセルがフルルビ
ゾロフェン５０〜およ７Ｊ　ａ　Ｍモルフイン１５ｍ９
を含有する経口用の二個構成硬質ゼラチンカプセル剤１
０００個を製造した。

フルルビゾロフェン　　　　　　　　５０１硫酸モルフ
イン　　　　　　　　　　１５１乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　１　［１０ｙ−コーンスターチ　　　　
　　　　　　　２０１タルク　　　　　　　　　　　　
　　　２０ｆｉ’ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　２１エアミクロナイザーにより微粉砕したフルルビプ
ロフェンおよび硫酸モルフインを他の微粉状成分に添加
し、十分に混和したのち常法によりカプセル封入した。

このカプセル剤は、１日４回各１カプセルの経口投与に
より５開腹手術後の痛みを予防するために有用であった
。

上記の方法を採用し、上記で用いた１５１の硫酸モルフ
インの代わりＫ　７．５　Ｐおよび３．７５Ｐを用いて
、７５■および５．７５　ｍｑの量の硫酸モルフインを
含有するカプセル剤を同様にして製造した。

このカプセル剤は上記例の麻酔薬の量を減らすために用
いられた。

実施例　７ 軟質ゼラチンカプセル剤 実施例乙に示した化合物をまずとうもろこし油０、５　
ｍｌに懸濁してこれらの物質をカプセルに封入しやすく
したのち実施例６と同様にしてカプセル封入することに
より、それぞれがフルルビプロフェン５０ｍ９および硫
酸モルフイン１５ｍ９（エアミクロナイザーにより微粉
砕したもの）を含有する経口用のｍ個構成軟質ゼラチン
カプセル剤を製造した。

コノカプセル剤は、１日４回各１カプセルの経口投４に
より帝王切開後の痛みを予防するため（Ｃ有用であった
。

実施例　８ 錠　　剤 下肥の種類および量の成分から、それぞＪ１フルルルヒ
フロフェンｃＳＬＯｍｙおよび硫酸モルフイン１５ｍ９
を含有する錠剤１０００個を製造した。

フルルビプロフェン（ｐ粉砕）　　　　　　　５０　ｇ
−硫酸モルフイン　　　　　　　　　　　１５ｇ−乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　７５ｇ−コーンスター
チ　　　　　　　　　　　　５１１ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　４ｇ−軽質液状啄トロラタム　
　　　　　　　　　５１フルルヒソロフエンおよび硫酸
モルフイン（エアミクロナイザーにより微粉砕したもの
）を他の成分に添加し１次いで十分に混和し、スラップ
となした。このスラップをＮｏ、１６のスクリーンを介
して押し出すことにより破砕した。得られた顆粒を次い
で打錠した。各錠剤はフルルビプロフェン５０〜および
硫酸モルフイン１５ｍｙを含有していた。

この錠剤は、大１１退骨折後に１日４回各１ｆ；′を骨
の固定後２日間経口投右することにより、痛みの予防に
有用であった。

上記の方法を採用し、下肥で用いた１５１の硫酸モルフ
インの代わりに７５１および３７５１を用いて、７．５
　ｍｔ／および３．７５　ｍ？の量の硫酸モルフインを
含有する錠剤を同様にして製造した。この錠剤は上記例
の麻酔薬の量を減らすために用いられた。

謁°口懸ｌ蜀液 下肥１の種類およびｔの成分から、茶さじ一杯（５ｍｅ
）の量にフルルビプロフェンアルミニウム塩１００ｍ９
を含有する経口用水性懸濁液１０１００Ｏを調製した。

フルルビプロフェンアルミニウム塩（ｅＪＪ砕）２　Ｃ
Ｉ　Ｐクエン酸　　　　　　　　　　　　　　　２１安
息香酸　　　　　　　　　　　　　　１ｙ砂糖　　　　
　　　　　　　　　　　７００１トラガカント　　　　
　　　　　　　　　　５ルモン油　　　　　　　　　　
　　　　　　２ψ脱イオン水　　　　　　　　　　　　
　適量全量１０００ｍｇ クエン酸、安息香酸、ショ糖、トラガカントおよびレモ
ン油を８５０ｍ１の懸濁液の調製に十分な量の水に分散
させた。フルルビプロフェンアルミニウム塩（エアミク
ロナイザーｆより微粉砕）を均一に分散するまでこのシ
ロップに攪拌混入した。

１０［１０ｍｇｆＣなるのに十分な量の水を添加した。

こうして調製した組成物は１日４回テーブルスプーン各
一杯（１５ｍｇ）の量で、１日４回筋肉内に検力された
イ１のモルフインと共に腸瘍の痛みを予防するために有
用であった。

下記の種類および量の成分から、１１中にフルルビプロ
フェンプート 注封用（静脈内）の滅菌水溶液を調製した。

フルルビプロフェンナトリウム＞＝　　　　　３５ｏｍ
ｑ注旧用水　　　　　　　　　　　　　適滑全ｆ）　１
　０　０　０ｒｎ．１ 滅菌溶・ζ７−に滅菌したフルルビプロフェンナトリウ
ム塩を添加し、滅菌容器に充填し，蜜月した。

こうして調製した組成物は８時間毎に１ｔの量で、８時
間毎に投ぢされた３４　ｙの硫酸モルフインと共に手術
できない癌の痛みを予防するために有用で゛あった。

実施例　１１。

上古１実ｈｉｉｉ例１〜１０力方ａ二に従って、各実施
例の仕合物の代わりに等モル量のエステルたとえばメチ
ルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、
オクチルエステル、または塙たとえばナトリウム塩、カ
リウム珈、アンモニウム塩を用いて、組成物を同様にし
て製造した。

前記実施例１〜１０の方法に従って，各実Ｍｌ！例のモ
ルフインの代わりにそれぞれ等麻酔押のヒドロモルフオ
ン、オキシモルフォン、レポルファノール、メタト９ン
、メＲリジン、アルファノロジン、フエンタノール、ヒ
ピロコトゝン、オキシコドンまたはコディンを用いて、
同様な用量単位および養生法を採用した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 共力作用を示す量の麻酔性鎮痛薬、ならびにｐ−イソメ
   チルヒト９０アトロバ酸もしくは６−フルオロ−４−フ
   ェニルヒトゝロアトロハ酸モジ＜ハ１〜８個の炭素原子
   を有するアルキルエステル、またはそれらの薬理学的に
   受容できる塩を含む、単位投与剤形の鎮痛用医薬組成物
   。