JPH0344065B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はサリチルアミド化合物の新規かつ改良
された製造方法に関するものである。

サリチルアミド化合物、特にそのサリチル酸部
分のベンゼン環にｎ−アルキルもしくはｎ−アル
カノイル置換基を有するものは米国特許第
4358443号および第4287191号各明細書に記載され
ており、これら化合物の殺菌剤および歯垢防止剤
としての使用が開示されている。

従来、典型的な未置換のサリチルアミドの合成
は縮合剤としての三塩化燐の存在下でサリチル酸
とアニリンとを反応させて行なわれている。米国
特許第2763683号、第3221051号、第3221052号お
よび第3231611号各明細書はサリチルアニリドの
種々の製造および精製方法を記載している。しか
しながら、そこに記載された方法は母体のサリチ
ルアニリドを製造かつ精製するには極めて効果的
であるが分子のサリチル部分および／またはアニ
リン部分が置換されているサリチルアニリド又は
分子のアニリン部分が置換もくは未置換の複素環
式アミンで完全に置換されているような他のサリ
チルアミド化合物の製造に対し実用的でない。

ザロール反応として知られているサリチルアミ
ドの他の製造方法も存在する。ザロールとはサリ
チル酸フエニルに対する一般名であり、このザロ
ール法はサリチル酸フエニルをアニリンまたは複
素環式アミンであつてもよいアミンと共に加熱す
ることによるサリチル酸のアミドの生成を含んで
いる。ザロール法に関する最も古い報告はエム・
シヨプフによるものであると思われる〔Ber.25、
第2740頁（1892）〕。英語によるザロール法の簡単
な記載は、メルクインデツクス、第８版、第1211
頁に種々の他の出版物のリストと共に記載され、
そこにザロール反応が記載かつ検討されている。

ザロール法によれば、一般に高沸点の芳香族希
釈剤中に200℃に近い或いはそれを越える温度に
て所定量のサリチル酸フエニルを少なくちも化学
量論的に対応する量のアニリンと共に数時間加熱
する。次いで得られた反応生成物を結晶化させ、
リグロインで洗浄しかつ必要に応じてエタノール
から再結晶化させる。上記の方法は母体のサリチ
ルアニリド並びにアニリン部分のベンゼン環のみ
が置換されている数種のサリチルアニリドの製造
に記載されている。

シー・エフ・エツチ・アレン等の報告
〔「Organic Syntheses.Collective Volume」第
765頁、（1955）」によれば、母体のサリチルアニ
リド化合物を合成する場合、その収率は僅か約70
％であり、さらに得られる生成物は容易には除去
されないつこい桃色を呈している。アレン等は他
のサリチルアミドの合成において高い収率を報告
しているが、興味あることはそこに示唆されてい
るサリチルアニリドの基本的なザロール合成法か
らの改変は異なるアニリンと複素環式アミンとの
使用に関するもののみである。そこには、サリチ
ル酸フエニル反応体自身がそのサリチル酸ベンゼ
ン環に置換基を有するような場合におけるザロー
ル法の有用性などに関し全く示唆がない。

機構的な概念を考慮すればサリチル酸フエニル
分子におけるサリチル酸部分のベンゼン環をアル
キルおよび特にアルカノイル基で置換すれば、ア
ルキルもしくはアルカノイル置換基によりアニリ
ンまたはその他のアミンが錯体化される結果、反
応経路が著しく複雑化すると結論することができ
る。その結果所望生成物の収率が低くなり、副反
応が増大し、かつ所望のサリチルアミド生成物の
精製がより困難となる。

本発明の目的は、式（）： 〔式中、Ｘはベンゼン環または複素環式芳香族
基であり、 R₁は水素原子または−COC_oH_2o+1もしくは−
C_oH_2o+1（ここでｎは１〜15の整数である）であ
る置換基を示し、R₂は水素原子またはCN，
NO₂，Ｆ，Cl，Br，Ｉ，CF₃，CCl₃，CBr₃，
CI₃，COC_oH_2o+1もしくはC_oH_2o+1・である置換
基である〕 のサリチルアミドを高収率かつ比較的高い反応速
度で製造する新規かつ改善された製造方法を提供
することである。

本発明によれば、式（）のサリチルアミドの
製造方法が提供され、この方法はサリチル酸部分
のベンゼン環に適宜R₁置換基を有するフエニル
サリチル酸エステルの１モル部を約１〜約２モル
部のアミンNH₂−Ｘ−R₂および約0.01〜約0.25モ
ル部、好ましく約0.05〜約0.10モル部のロウリ−
ブロンステツド酸触媒と約150℃以上の温度、好
ましくは約150〜約225℃、特に好ましくは約180
℃の温度にて約30分間〜約４時間反応させること
からなる。

本発明は、反応混合物中にブロンステツド酸触
媒が存在すると反応速度を増加すると共に収率を
著しく向上させ、出発反応体のほぼ完全（95〜
100％）な変換率が約2.5〜3.5時間以内に生ずる
という知見に基づいている。その結果、原料の高
い使用効率および比較的短い反応時間が可能にな
る。得られる高収率は、生成物サリチルアミドの
その後の単離および／または精製において有利で
ある。

従来技術において、アミノ化に対する酸添加物
の効果は異論のあるところである。たとえば、未
置換のフエニルサリチル酸エステルのアミノ化に
おいては、その証拠は相反している。エフ・メン
ガーおよびジエー・エツチ・スミス〔Ｊ Amer
Chem Soc、第91巻、第5346頁（1969）〕は、ｎ
−ブチルアミン塩酸塩がアミノリスシの速度を20
％阻止することを示している。デイー・ピー・サ
ツチエルおよびアイ・セセムスキー〔Ｊ Chem
Soc、B130（1969）〕は、酸はアセトニトリルでは
加速をもたらさず、エーテルにおいては64〜88％
の増加させることを見出している。したがつて、
反応における酸の効果は予測困難である〔たとえ
ば、エム・エヌ・カーン、Ｊ Org Chem、第48
巻、第2046頁（1983）〕。さらに、米国特許第
4201715号明細書は、等モル量のマグネシウムジ
アニリドまたはアルミニウムトリアニリドを使用
するカルボン酸エステルのアニリド化を教示して
いる。この方法は、化学量論量の高価な試薬を使
用し、かつ廃棄の問題をもたらす。さらに、これ
らの試薬はサリチルエステル中に存在するフエノ
ール性ヒドロキシル基に対し適合しないかもしれ
ない。

エステルに対するアミンのモル比は好ましくは
約１〜1.5／１、より好ましくは約1.2〜1.3／１で
ある。選択されたエステルに対するアミンのモル
比は主として経済性による。最も高価な反応体は
サリチル酸エステルであり、従つて、エステルと
完全に反応するに充分に過剰なアミンを使用する
のが望ましい。

しかしながら、R₁が−COC_oH_2o+1の場合には
大過剰のアミン反応体は望ましくない。何故なら
ば、アミンと側鎖のカルボニル基との反応により
シツフ塩基副産物が生成されるからである。副産
物が生成されることが発見されたため、酸性化し
た反応混合物を還流して存在するシツフ塩基を加
水分解し、更に所望の生成物を回収するのが望ま
しい。

ロウリ−ブロンステツド酸触媒は、実質的にイ
オン化されるのに充分な強度でなければならず、
たとえば脂肪族もしくは芳香族カルボン酸または
たとえばハロゲン化水素、硫酸もしくは燐酸のよ
うな鉱酸など種々を原料とすることができる。特
に便利なことには、有機アミンの塩酸塩またはそ
の他のハロゲン化水素塩をそのまま触媒として使
用することができる。特に便利なことは、反応体
アミンNH₂−Ｘ−R₂の塩酸塩が使用される。こ
れは取り扱いの便利さのみならず、過剰のアミン
反応体が後処理および生成物サリチルアミドの単
離の際に塩酸塩として都合よく除去されるため便
利である。したがつて、他の不純物質源が導入さ
れない。

ロウリ−ブロンステツド酸触媒が反応体アミン
NH₂−Ｘ−R₂の塩酸塩の形態をとる場合には、
遊離反応体アミンの量を比例的に減少させる。

反応後、生成サリチルアミド化合物を任意適当
な方法で回収する。本出願人による同時出願の明
細書に記載された一方法によれば、反応混合物を
極性有機溶剤（たとえば、エタノール）に溶解
し、ラウリ−ブロンステツド酸（たとえば、塩
酸）により酸性化し、そして還流した。生成サリ
チルアミド化合物をそこから水の添加により沈澱
させる。沈澱した生成サリチルアミド化合物を次
いで任意の標準的分離技術、たとえば過により
回収する。

極性有機溶剤は約200℃までの沸点を有し、ア
ルカノール、ハロゲン化炭化水素またはそれらの
混合物であつてよい。還流工程は充分な高温で生
成物を形成するに充分な時間実施する。温度は使
用溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ｎ−プロパノールなどに応じて広範
囲に変化しうる。エタノールを用いる場合には約
80℃で混合物を還流する。還流を加圧で行なえば
約40℃乃至120℃またはそれ以上の温度も使用で
きる。還流時間は数分乃至１時間またはそれ以上
に変化させることができるが、余り長いと還流に
より生成物の望ましくない加水分解が起こること
がある。好ましくは、望ましくない加水分解を最
小限にするために約15〜30分間還流を行なう。80
℃では15分間が好ましいのに比し、温度が低い程
必要な還流加熱時間は長く、温度が高い程加熱時
間が短い。

生成サリチルアミド化合物は、所望に応じ、た
とえばエタノール或いはエタノール／水混合物か
らの再結晶化により精製することができる。生成
物サリチルアミドが溶解するその他任意の適当な
溶剤を、上記の目的で有利に使用することができ
る。

フエニルサリチル酸エステルとアミンNH₂−
Ｘ−R₂との間の反応は、たとえばハロゲン化も
しくは非ハロゲン化芳香族化合物または約1000〜
約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコ
ールまたはそれらの混合物のような120℃までの
融点を有する不活性溶剤系の存在下に行なうこと
ができる。

本発明の方法において反応体として使用しうる
式NH₂−Ｘ−R₂の複素環式アミンの例は２−ア
ミノフラン、２−アミノチアゾール、２−アミノ
ベンゾチアゾールおよび８−アミノプリンであ
る。基Ｘは、所望に応じその他の単環式または縮
合環の多環式または非縮合環の多環式複素環芳香
族基とすることもできる。

本発明の方法は好適的面において、式： 〔式中、R₁およびR₂は上記の意味を有する〕 のサリチルアミドの製造に適用される。

例示のみを目的とする以下の実施例により、極
めて高い反応速度および良好な有効収率による５
−オクタノイルフエニルサリチル酸エステルとメ
タ−トリフルオロメチルアニリン（１−アミノ−
３−トリフルオロメチルベンゼン）から代表的サ
リチルアミド化合物、すなわち3′−トリフルオロ
メチル−５−オクタノイルサリチルアニリドの合
成を説明する。

比較例 ５−オクタノイルフエニルサリチル酸エステル
を、一定の融点73〜74℃になるまでエタノールか
ら反復再結晶化することにより精製した。核磁気
共鳴（NMR）または赤外（IR）スペクトルにお
いて、不純物は全く観察されなかつた。精製エス
テル（１モル）を、機械撹拌器と温度計とコンデ
ンサと試料を取り出すためのゴム栓と窒素パージ
もしくはシールとを有したフラスコに入れた。メ
タ−トリフルオロメチルアニリン（1.2モル）を
このフラスコ中に導入し、得られた反応混合物を
180℃まで加熱した。反応の過程は、定期的に試
料を取り出し、これを核磁気供鳴分光法により分
析して追跡した。生成物収率は、反応体エステル
と生成物サリチルアミドとの相対量から計算し
た。

メタ−トリフルオロメチルアニリンと再結晶化
した５−オクタノイルフエニルサリチル酸エステ
ル（反応体として）とを含む５−オクタノイル−
3′−トリフルオロメチルサリチルアニリド
（OTS）を生成する上記の非触媒反応において、
次の反応経過が観察された。

時間（分） ％収率OTS ５ 12 30 27 60 36 90 48 125 61 160 65 200 69 235 71 上記に示したように200分経過後には収率増加
が止まるので、235分を越える反応時間は、著し
い収率増大をもたらさない。

この比較例および下記の実施例において、０分
は反応混合物が180℃の温度に達する時点を示す。

実施例 １ 比較例の標準反応混合物に対し、（反応体エス
テルに対し）10モル％のオクタン酸を加えた。反
応過程を２つの別々の試験として下記に示す； 試験 １ 時間（分） ％収率（OTS） ０ 17 28 57 64 76 121 89 176 100 試験 ２ 時間（分） ％収率（OTS） ０ 24 33 57 60 68 90 78 106 79 165 86 実施例 ２ 比較例の標準反応混合物へ、（反応体エステル
に対し）10モル％の５−オクタノイルサリチル酸
を加えた。反応過程は下記に示す通りであつた： 時間（分） ％収率（OTS） ０ 18 40 45 70 63 120 74 150 81 180 83 235 85 実施例 ３ 等モル量の濃塩酸と前記アニリンとからメタ−
トリフルオロメチルアニリンの塩酸塩を製造し、
これをさらに精製することなく使用した。10モル
％（反応体エステルに対し）に等しい量を比較例
の反応混合物に加えた。反応過程は次に示す通り
であつた： 時間（分） ％収率（OTS） ０ 20 32 45 60 60 92 68 121 73 152 81 180 100 実施例 ４ 撹拌器を有する200ml容の三つ首丸底フラスコ
に、５−オクタノイルフエニルサリチル酸エステ
ル20ｇとメタ−トリフルオロメチルアニリン12ｇ
とを入れた。（サリチル酸反応体に対して）10モ
ル％のオクタン酸0.85ｇを加えた。窒素ガスパー
ジを導入し、撹拌した反応混合物を185℃まで加
熱した。反応混合物のサンプルを時間毎にNMR
分析することにより反応を追跡した。185℃にて
３時間後にサリチル酸エステルの変換は完了し
た。60mlのメタノールを加え、溶液を加熱還流し
た。次に、38％の塩酸3.5ｇと水3.5ｇを加えた。
沈澱が形成されるまで、酸性化した溶液を還流し
撹拌した。反応混合物を一晩置いた後に過し、
20ｇの粗生成物を得た。粗生成物は石油エーテル
で磨砕した後１ｇの濃塩酸を含有するメタノール
から再結晶することにより精製した。17ｇの精製
生成物3′−トリフルオロメチル−５−オクタノイ
ルサリチルアニリドすなわち理論値の71％が得ら
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｘはベンゼン環または複素環式芳香族
   基であり、 R₁は水素原子または−COC_oH_2o+1もしくは−
   C_oH_2o+1（ここでｎは１〜15の整数である）であ
   る置換基であり、 R₂は水素原子またはCN，NO₂，Ｆ，Cl，Br，
   Ｉ，CF₃，CCl₃，CBr₃，CI₃，COC_oH_2o+1もしく
   はC_oH_2o+1 である置換基である〕 のサリチルアミド化合物を製造するに際し、サリ
   チル酸部分のベンゼン環に適宜R₁置換基を有す
   るフエニルサリチル酸エステルの１モル部を約１
   〜２モル部のアミンNH₂−Ｘ−R₂および約0.01
   〜約0.25モル部のロウリ−ブロンステツド酸触媒
   と約150℃以上の温度にて約30分間〜約４時間反
   応させることからなるサリチルアミド化合物の製
   造方法。 ２ フエニルサリチル酸エステルとアミンとを約
   150〜約225℃の範囲の温度にて反応させることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 前記温度が約180℃であることを特徴とする
   特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４ ロウリ−ブロンステツド酸触媒が脂肪族カル
   ボン酸、芳香族カルボン酸、ハロゲン化水素、有
   機アミンのハロゲン化水素塩またはそれらの混合
   物であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   乃至第３項のいずれかに記載の方法。 ５ ロウリ−ブロンステツド酸触媒がアミン
   NH₂−Ｘ−R₂の塩酸塩であることを特徴とする
   特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６ 適宜置換されたフエニルサリチル酸エステル
   の約１モル部を約1.1モル部のアミンおよび約0.1
   モル部のアミンの塩酸塩と反応させることを特徴
   とする特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７ ロウリ−ブロンステツド酸触媒がオクタン
   酸、５−オクタノイルサリチル酸またはメタ−ト
   リフルオロメチルアニリン塩酸塩であることを特
   徴とする特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ８ ロウリ−ブロンステツド酸の量が約0.1モル
   部であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   乃至第５項のいずれかに記載の方法。 ９ フエニルサリチル酸エステルとアミンとロウ
   リ−ブロンステツド酸触媒とを120℃までの融点
   を有するハロゲン化芳香族化合物、120℃までの
   融点を有する非ハロゲン化芳香族化合物、約1000
   〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリ
   コールまたはそれらの混合物よりなる有機溶剤系
   の存在下で反応させることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記載の方
   法。 １０ アミンNH₂−Ｘ−R₂がアニリン又はR₂置
   換アニリンであることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項乃至第９項のいずれかに記載の方法。