JPH0344388A - ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬 - Google Patents
ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬Info
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- JPH0344388A JPH0344388A JP2176120A JP17612090A JPH0344388A JP H0344388 A JPH0344388 A JP H0344388A JP 2176120 A JP2176120 A JP 2176120A JP 17612090 A JP17612090 A JP 17612090A JP H0344388 A JPH0344388 A JP H0344388A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、後述の式Ｉで示される新規のへテロアリール
ピペラジン化合物に係わる。この化合物は神経弛緩作用
を有し、精神病及び不安の治療に有効である。 精神障害の治療に有用な化合物は他にも知られている０
例えば、欧州特許出願第０２Ｈ１３０９号には、下記の
式 ［式中の＾ｒ、ｎ１．Ｘ及びＹの意味は前記欧州特許出
願明細書に定義されている］ で示される化合物が精神障害の治療に有効であるとして
開示されている。しかしながら、本発明の新規の化合物
はこれら公知の化合物を明らかに凌ぐ神経弛緩活性を示
す。 本発明は、下記の式 で示される化合物に係わる。 前記式中、 訃はＣＲ２Ｒコ、阿２はＣＲ’Ｒ’、１１１３はＣＲ”
Ｒ７であって、浬、Ｒ２及び阿コのうち１つは存在しな
くてもよく、−１から−３まで延びている点線はＷ’と
１４２との間又は−２と阿３との間に任意に存在する二
重結合を表し、この二重結合が存在する場合はＲ２、Ｒ
１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ“及びＲ７のうち２つが不在であり
、Ｘ’は水素、ハロゲン、（ＣＩ−Ｃ４）７ ／ｌ／キ
ル、（Ｃ。 −Ｃ１）アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チルもしくはペンタフルオロエチルを表すが、又はＹ’
と共に１つの複素環を構成し、Ｙ’は水素、（ＣＩ−Ｃ
４）アルキル、フェニルもしくは置換フェニル［この置
換フェニルはハロゲン、（Ｃ，−Ｃ，）７ ルキル、ニ
トロ、シアノ、（ＣＩ−０４）アルコキシ、トリフルオ
ロメチル又はペンタフルオロエチルから個々に選択した
ｌっ以上の置換基で置換されている］を表すが、又はｘ
ｌと共に１つの複素環を構成し、 Ｒ’は下記の式
ピペラジン化合物に係わる。この化合物は神経弛緩作用
を有し、精神病及び不安の治療に有効である。 精神障害の治療に有用な化合物は他にも知られている０
例えば、欧州特許出願第０２Ｈ１３０９号には、下記の
式 ［式中の＾ｒ、ｎ１．Ｘ及びＹの意味は前記欧州特許出
願明細書に定義されている］ で示される化合物が精神障害の治療に有効であるとして
開示されている。しかしながら、本発明の新規の化合物
はこれら公知の化合物を明らかに凌ぐ神経弛緩活性を示
す。 本発明は、下記の式 で示される化合物に係わる。 前記式中、 訃はＣＲ２Ｒコ、阿２はＣＲ’Ｒ’、１１１３はＣＲ”
Ｒ７であって、浬、Ｒ２及び阿コのうち１つは存在しな
くてもよく、−１から−３まで延びている点線はＷ’と
１４２との間又は−２と阿３との間に任意に存在する二
重結合を表し、この二重結合が存在する場合はＲ２、Ｒ
１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ“及びＲ７のうち２つが不在であり
、Ｘ’は水素、ハロゲン、（ＣＩ−Ｃ４）７ ／ｌ／キ
ル、（Ｃ。 −Ｃ１）アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チルもしくはペンタフルオロエチルを表すが、又はＹ’
と共に１つの複素環を構成し、Ｙ’は水素、（ＣＩ−Ｃ
４）アルキル、フェニルもしくは置換フェニル［この置
換フェニルはハロゲン、（Ｃ，−Ｃ，）７ ルキル、ニ
トロ、シアノ、（ＣＩ−０４）アルコキシ、トリフルオ
ロメチル又はペンタフルオロエチルから個々に選択した
ｌっ以上の置換基で置換されている］を表すが、又はｘ
ｌと共に１つの複素環を構成し、 Ｒ’は下記の式
【式中、
ＢはＳ、
Ｏ及びＮＹ２がら選択され、
ｘ２は水
素、ハロゲン、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，
）アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルも
しくはペンタフルオロエチルを表すか又はＹ２と共に複
素環を構成し、Ｙ２は水素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、
フェニル又は置換フェニル［この置換フェニルはハロゲ
ン、（ＣＩ−Ｃ，）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はペンタフ
ルオロエチルから個々に選択した１つ以上の置換基によ
って置換されている］を表すか又はｘ２と共に、複素環
をｍ戊し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ＠及びＲ７は水
素及び低級アルキルから個々に選択され、又はＲ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうち任意の２つがそれ
らが付いた１つ以上の炭素と一緒になって（Ｃｙ−０７
）飽和もしくは不飽和炭素環を構成し、２は（ＣＩ−Ｃ
８）アルキル、分枝（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル、（Ｃ，−
Ｃ，）アルケニル又は分枝（ＣＩ−Ｃｓ）アルケニルを
表す】で示される基である。 本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩
にも係わる。この種のべ薬的に許容し得る酸付加塩の非
限定的具体例としては、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、フ
マル酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタ
ンスルホン酸及びｐトルエンスルホン酸のようなスルホ
ン酸、並びに類似の酸類の塩が挙げられる。 以下は本発明の好ましい化合物である。 ６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）−エチル）〜１．２，３．４−
テトラヒドロー２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロリド
半水和物、４（Ｒ，Ｓ）−メチル−６−（２−（４−（
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジ
ニル）エチル）−１，２，３゜４−テトラヒドロ〜２（
１Ｂ）−キノリノンヒドロクロリド水和物、 ４Ｓ−メチル−６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
ヒドロクロリド水和物、 ４Ｒ−メチル−６−（２−（４−＜１．２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１
，Ｚ、３．４−テトラヒドロ−２（Ｉｌｌ）４ｒノリノ
ンヒドロクロリド水和物、 ７−クロロ−６−（２−（４−（１、Ｚ−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２（１８）−キノリノン１
／４水和物、６−（３〜（４−（Ｌ２−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジニル）−プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、７− ＜２− （４−（１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル〉−ピペラジニル）−エチル）
−１，３，４，５−テトラヒドロ２Ｈ−１−ペンザゼピ
ンー２−オン、 １−エチル−６−＜２− （４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル〉−ピペラジニル〉エチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
、及び４．４−ジメチル−６−（２−（４−（１，２−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
キノリノン。 本発明の特定化合物としては下記のものが挙げられる。 ６−（Ｚ−（４−（１，Ｚ−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−７−トリフルオロメチル−Ｚ（１１（）
−キノリノン、７−クロロ−４−メチル−６−（２−（
４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピ
ペラジニル〉エチル）−１゜２．３．４−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロリド水和物、 ６− （２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−４＝メチル−７−トリフルオロメチル
−２（１８）−キノリノン、 ６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−３，４−ジメチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン、６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−５゜７−シメチルー２（１Ｈ）−
キノリノン、６’−（２−（４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル〉ピペラジニル）−エチル−１°
、２″、３′、４″−テトラヒドロ−スピロ［シクロペ
ンタン−１，４′−キノリノノコ−２°−オン、 ６’−（２−＜４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−イル）ピペラジニル）−エチル）−１’ 、２’
、３’ 、４’−テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタ
ン−■、４゛−キノリノン］−２′−オン、 ６−（２−（４−（６−クロロ−１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、６−（２−（４−＜６−フルオロ−１，２
−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）
エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル
−２（１Ｈ）−キノリノン、６−（２−（４−（５−フ
ルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
ピペラジニル〉エチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−メチル−２（Ｉｌｌ）−キノリノン、７− （
２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル
）ピペラジニル〉−エチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−８−クロロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オ
ン、及び７−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾ
ール−３−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，３，
４，５−テトラヒドロ−５５−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンザゼピン−２−オン。 式■の化合物は光学的中心を有し得、そのため種々の立
体化学構造で存在し得る。このような式工の化合物の立
体異性体も、ラセミ混合物を含めて、総て本発明の範囲
内に含まれる。 本発明はまた、式Ｉの化合物又は該化合物の医薬的に許
容し得る酸付加塩と製薬上許容し得るキャリヤーとを含
むヒトに投与するための医薬組成物にも係わる。医薬的
に許容し得る酸付加塩については既に非限定的具体例を
挙げた。 式Ｉの化合物は下記の反応図式１のプロセスに従って製
造される。反応図式２は、図式１の出発材料である式■
の化合物の３つの製造方法を示すものである。 仄Ａ国 六 反ん 日 式 式Ｉ［式中、Ｒ１，１４＋、 １４２、−３、ｘｌ、Ｙ
ｌ及びＺは前記意味を表す］の化合物は式Ｖ［式中、Ｒ
１は前記意味を表す］のピペラジンを式■［式中、Ｋ１
．１１１２、阿３、Ｋ１、Ｙ’及び２は前記意味を有し
、Ｑ’はハロゲン（例えばＦ、 Ｂｒ、ＣＩ、■）又は
他の適当な脱離基、例えばＣＨ，ＳＯ，、Ｉ）−トルエ
ンスルホニル）を表すコの化合物と反応させることによ
って製造し得る。この反応は通常、低級アルコール、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル又はメチルイソブチルケトンのような極性溶媒中
で、トリエチルアミンのような第三級弱塩基又は炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在
下で生起させる０反応をより完全にするために、触媒量
のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを使用してもよ
い、この反応は約り℃〜約２５０℃の温度で実施し得、
好ましくは選択した溶媒の還流温度（沸点〉で実施する
。 式Ｖのピペラジン誘導体は当業者に公知の方法で製造し
得、特に欧州特許出願第０２Ｈ１３０９号にＬｏｖｅら
によって記述されている方法、即ち式Ｒ−Ｈａｌ（Ｈａ
ｔはＦ、 ＣＩ、Ｂｒ、■）のアリールもしくはヘテロ
アリールハロゲン化物を不活性溶媒（例えばジグリム（
ｄｉｇｌｙｍｅ））中で、室温〜選択した溶媒の還流温
度の範囲の温度で、約３０分〜約４８時間、好ましくは
約１６〜２４時間反応させる方法に従って製造し得る。 弐■の化合物は、欧州特許出願第０２Ｈ１３０９号に記
載の方法と類似の当業者が使用できる方法によって、式
■［式中Ｑ１． ＩＩ！１、−２、−３、Ｘ’、 Ｙ’
及び２は前記意味を表ずコの化合物から製造し得る。例
えば、弐■の化合物は式■の化合物をトリフルオロ酢酸
中でトリエチルシランのような還元剤で還元することに
よって製造し得る。 式■の化合物は、例えばフリーデル−クラフッ反応の条
件（例えば不活性雰囲気下、二硫化炭素又は二塩化メチ
レン中での三塩化アルミニウム〉を使用するか、又はポ
リリン酸のような媒体中で室温から約１００℃までの範
囲の温度で生起するアセチル化を介して、式■［式中Ｈ
１、−２、Ｒ３、ｘ’及びＹｌは前記意味を表す］の化
合物をハロアルカン酸又はハロアルカン酸ハロゲン化物
［ハロゲンはＦ、ＣＩ、Ｂｒ及びＩから選択されるコと
反応させることにより製造し得る。 前記製法で使用される式■の化合物の製造は、反応図式
２にも概要を示した文献に記載の幾つかの方法によって
実施し得る０図式２のプロセスでは、式■［式中、Ｘ’
及びＹｌは前記意味を表すコのアリールアミンを当業者
に公知の方法によって式■［式中、−３、阿２．１１１
３、Ｘ’及びＹ’Ｌｔ前記意味を表し、ｑ２は前記Ｑ１
の意味を有する］のアリールアミドに変換し、このアリ
ールアミドを環化して式■の化合物を製造し得る。 −１と−２との間又は−２とＲ３との間に炭素−炭素二
重結合が存在する場合の式■の化合物は、接触水素化又
はメタノール中でのマグネシウム金属による還元といっ
たような公知の方法を用いて還元することにより、副と
１１２との間又はＲ２とＲ３との間の対応結合が炭素−
炭素単結合である式■の化合物にし得る。 阿１、−２．１及びｘｌが前記意味を表し、Ｙｌが水素
である場合の式■の化合物は、図式２に示したような別
の方法で製造することもできる。例えば、式■［式中、
割、−２、−３及びｘｌは前記意味を表し、Ｒ８はニト
リル、カルボン酸又はメチルエステルもしくはエチルエ
ステルのようなカルボン酸エステルである］の化合物を
同時に還元及び／又は環化することによって製造し得る
。この化合物はまた、シュミット又はベックマンの転位
のような公知の方法を用いて、式■［式中、１４１、阿
２．１１１’及ヒＸ’ハ前記意味を表ず］の化合物から
製造することもできる。 式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、遊離塩
基すなわち式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液を約１化学当
量の医薬的に許容し得る酸で処理する通常の手法で製造
する。塩の単離には、一般的な濃縮及び再結晶化法を使
用する。 本発明の化合物の神経弛緩活性は標準的手順に基づく種
々の方法によって立証し得る。成る方法では、成熟した
オスＳｐｒａＨｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに適量の被検
化合物を皮下注射する。３０分後に、０．１％アスコル
ベート溶液に溶解したアポモルフインヒドロクロリドを
ＩＢ／ｋｇの用量で総てのラットに腹腔的注射する。ア
ポモルフインを注射してがら５分後、１５分後、２５分
後、３５分後及び４５分後に、下記の基準に従ってラッ
トの行動を評価する二〇−反応はあるが動き回らない、
１＝檻の中を動き回る、２−断続的に嗅ぎ回る、３＝断
続的に口を動がしながら継続的に嗅ぎ回る“、４＝嘗め
る動作及び噛む動作を継続的に行う。 本発明の化合物は神経弛緩活性を有するため、ヒトの精
神障害の治療に使用できる０例えば、本発明の化合物は
精神分裂症タイプの精神障害の治療に有用であり、特に
精神病患者の不安、動揺、過度の攻撃性、緊張及び社会
的もしくは情緒的離脱症状を解消又は軽減する効果があ
る。 式■の神経弛緩化合物又は該化合物の医薬的に許容し得
る塩は、単独で、又は標準的製剤条件に従い医薬的に許
容し得るキャリヤーもしくは賦形剤と組合わせて調製し
−た医薬組成物としてヒトに投与することができる。化
合物の投与形態は経口投与又は非経口投与であってよい
、非経口投与の場合は特に静脈内投与及び筋肉投与を使
用する。 式■の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含む医薬
組成物では、活性成分対キャリヤーの重量比を通常は約
ｌ：６〜約２：１にし、好ましくは約１：４〜約１＝１
にする。但し、いずれの場合も、前記重量比は活性成分
の溶解度、所期の用量及び具体的な投与経路等の条件に
基づいて選択する。 本発明の神経弛緩薬を経口投与で使用する場合には、そ
の化合物を例えば錠剤、カプセル剤、水溶液又は水性懸
濁液の形態で投与し得る。経口投与用錠剤の場合はキャ
リヤーとしてラクトース及びコーンスターチを使用し得
、且つステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を添加
し得る。カプセル剤形態で経口投与する場合の有用な希
釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口
投与を水性懸濁液形態で行わなければならない場合には
、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合わせて使用し得る
。所望であれば、何等がの甘味料及び／又は香料を添加
してもよい。筋肉投与及び静脈内投与の場合には活性成
分の無菌溶液を調製し得る。この溶液のｐＨは適当に調
整しＭ衝する。静脈内投与の場合は、調製物が等張性に
なるように溶質の総濃度を調節する必要がある。 精神障害を治療すべくヒトに本発明の神経弛緩剤を使用
する場合の一日当たりの用量は通常担当医によって決定
される。この用量は、個々の患者の年令、体重及び感受
性、並びにその患者の病状の程度によっても異なる。但
し、通常は一日当たり約３ａｂｇ−約６００ｍｇ、好ま
しくは約ｌ：６〜約６０ｍｇが精神障害の治療に有効な
量であり、これを−回で又は何回かに分けて経口投与又
は非経口投与する。 場合によっては、前記範囲を超える用量が必要なことも
あり得る。 以下に非限定的実施例を挙げて、本発明をより詳細に説
明する。 実施例３７〜５５の表題の化合物は本発明の化合物であ
る。実施例１〜１８の表題の化合物は前出の式■の化合
物である。実施例１９〜３６の表題の化合物は前出の式
■の化合物である。実施例５６〜６９の表題の化合物は
前出の式■の化合物である。 ノ１ノンＣＨＣｌＮ０ 窒素雰囲気下で、二硫化炭素中２００ｍ１中の塩化クロ
ロアセチル５．２ｍｌ （０，０６５モル〉と三塩化ア
ルミニウム４１．４ｇ（０，３１モル）との混合物を撹
拌しながら７．３６ｇ（０，０５モル）の１．２，３．
４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）キノリノンを５分がけて
添加した。更に１５分おいた後、前記混合物を２時間還
流にかけ、２０＋ｌ（０，２５モル）の塩化クロロアセ
チルで処理し、更に３時間還流した。この反応混合物を
２５℃に冷却し、デカンテーションによって二硫化炭素
を除き、残る褐色の油状粘稠物質を５００ｇの氷／水に
注意深く注いだ、３０分撹拌した後、沈澱した固体物質
を沢過し、水で十分に洗浄し且つ風乾すると、オフホワ
イトの固体物質がｔｏ、７５ｇ得られた〈収率９６％〉
。この物質の特性は以下の通りである。 融点２１５−２１８℃（ｄｅｃ、） ； ＭＳ（Ｘ ）
２２３（９）、１７４（１００） ；ＮＭＲ（δ、ＤＭ
ＳＯ−ｄｓ） ２．０−２．３５（ｍ、２１）、２．４
５−２．８（ｍ。 ２１１）、４．７（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｄ、０１）、
７．４−７．６（ｍ、２Ｈ）、１０．０（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）。 Ｘ遣ｊＬＬＬ この化合物は実施例１と同様の手順で１．３，４．５テ
トラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンから製
造した。 窒素雰囲気下で、実施例１の表題化合物６．７１ｇとト
リフロオロ酢酸２３ｍ１（０，３０モル）との混合物に
１１．０ｍ１（０，０６９モル）のトリエチルシランを
滴下した。２５℃で７２時間おいた後、暗褐色の前記溶
液を２０ＯＮＩの氷の上にゆっくり注ぎ、３０分間撹拌
し、濾過した。得られた固体物質を水でよく洗浄し乾燥
すると、黄褐色の生成物が５．４２ｇ得られたく収率８
６％）、融点１４８−１５３℃（ｃｌｅｃ、） ； Ｍ
Ｓ（％） ２１１（１０）、２０９（３４）、１６０（
１００）、１３２．（４５） 、’ＮＭＲ（δ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄり２．０−２．３（ｎ、２ｔｌ）、２．４−２．
７５（＋＊、４）１）、３．４（ｔ、２Ｈ）、６．４０
（ｃ！、１１（）、６．６−６．８（ｍ、Ｚｔｌ）、９
．７＜ｂｒ ｓ、１ｔ（）。 実施例１９と同様の方法で、下記に示す実施例２０〜３
４のｒＨ，置換６−（２−クロロエチル）−１，２，３
，４，−テトラヒドロ−２（１１（）−キノリノンを製
造した。 Ｘｌ」１臣 この化合物は、６−（３−クロロプロピオニル）−１，
２゜３．４−テトラヒ下ロー４−メチル−２（１）１）
−キノリノンを還元することにより実施例１９と同様の
手順で製造した。Ｃ，Ｊ、、Ｃｖｏ、７０％、融点９２
−９４℃。 この化合物は、７〜クロロアセチル−１，３，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１−ペンザゼピンー２−オンを還
元することにより実施例１９と同様の方法で製造した。 Ｃ，、Ｈ，、ＣｌＮＯ３油状、８３％。 ノ ノンヒドロ ロ ド 窒素雰囲気下で、１．０９７ｇ（５，０問ｏｆ）の１−
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ンと１．０５゜（５，０ｍｍｏｌ）の６−（２−クロロ
エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（１８）
−キノリノンと１．０６ｇ（１０，０間ｏ１）の炭酸ナ
トリウムと０ 、０８３ｇ （０、５＋ｍｍｏ Ｉ ）
のヨウ化カリウムと３５ｍ ｌのメチルイソブチルケト
ン（ＭＩＢＫ）との混合物を９０℃で１８時間加熱した
。２５℃に冷却した後、この混合物を濾過し、得られた
固体物質を１ｏｏｉｌのＭ（ＢＫで洗浄し、ｒ液を一緒
にして真空下で濃縮すると橙色の固体が得られた。シリ
カゲル（２３０〜４００メツシユ、４５ Ｘ １６０ｍ
ｍ）でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離し
、生成物の画分をまとめて真空下で濃縮し、１５ｍ ｌ
の二塩化メチレンで希釈し、塩化水素飽和エチルエーテ
ルで処理すると、淡黄色の固体物質が０．２Ｈ０ｇ得ら
れたく収率１３％）、 ！！ｉ点２Ｈ５−２Ｈ８℃；
ＭＳ（％） ３９２（１）、２３２（１００）、１７７
．１６０ ； Ｃ，□■２．８４０Ｓ−ＨＣＩ・１／２
Ｈ２０の成分分析計算値： Ｃ６０，３３、Ｈ５，９８
、Ｎ １２．７９．実測値：Ｃ５９，９８、Ｈ５，８４
、Ｎ ｉｚ、ｓｅ＠実施例３７と同様の手順で実施例
３８〜５２の６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２（１１１）−キノリノンを
製造した。 ７０％、 融点９４℃、 ＭＳ（％〉： ４２０（１）、 ２３２（１００）。 ３７％、融点２４１−２４３℃。 Ｃ２ＪｚｓＮ４０Ｓ−ＨＣｌ・Ｈ，０の成分分析計算値
：Ｃ５９，９２、 Ｈ６，３４、Ｎ １２．１５゜ 実測値： Ｃ５９，８７、Ｈ６，３９、Ｎ １１．８
８゜ Ｘ遣」８仝 ７７％、 融点２４６℃。 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ、０５−ＭＣｌ−Ｉ２０の計算値： Ｃ
５９，９２、Ｈ６，３４、Ｎ １２．１５゜実測値； ６０．２４、 ６．２７、 １１．８８゜ ７８％、 融点２４６−２４８℃。 Ｃ２，）Ｉ２．Ｎ、０Ｓ−ＨＣＩ −Ｉ２０の計算値： ５９．９２、 ６．３４、 １２．１５゜ 実測値： ５９．６Ｂ、 ６．４５、 １１．７８゜ ドロー２１Ｈ−ノドノン ５９％、 融点１９０ １９２℃。 Ｃ２ＪｚｓＮ４０Ｓの計算値： Ｃ６７，９５、Ｈ６，４５、Ｎ １３．７８゜実測値
； ６７．７３、 ６．４７、 １３．３３゜ ２４％、 融点２００℃（ｄｅｃ、）。 ＣｚｄｌｚｓＮ＜ＯＳ４／２Ｈ２０の 計算値： Ｃ６６，４８、Ｈ６，５５、Ｎ １３．４８
゜実測値： ６６．８８、 ６．３３、 １３．４５゜ ５９％、 融点１９５−１９８℃。 Ｃ２，Ｉ２．Ｎ、０Ｓ−１／２Ｈ２０の計算値： ６７．１０、 ６．８０、 １３．０４゜ 実測値： ６６．９２、 ６．７５、 １２．８１゜ 寒ｍ互 ７８％、 融点２６４℃（ｄｅｃ、）。 ＣｚＪｔｍＮ＜０Ｓ−ＨＣｌ・Ｈ，０ の計算値： ６０．６８、 ６．５８、 １１．７９゜ 実測値： ６０．３３、 ６．３５、 １１．４７゜ ３８％、 融点１８９−１９１℃。 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、ＯＳ・１／４Ｈ２０の計算値： ６７．８１、 ６．７６、 １３．１８゜ 実測値： ８７．９８、 ６．７８、 １３．０１゜ 一ヒドロー２ Ｈ ノ１ ノン ４７％、融点２５１−２５２℃（ｄｅｃ、）。ＣｚＪ２
ｓＮｎＯＳ−ＨＣＩの計算値： Ｃ６３，０１、Ｈ６，
４０，Ｎ １２．２６゜実測値： Ｃ６２，６５、Ｈ６
，２４、Ｎ １１．８７゜４４％、 融点２５９−２６３℃、 Ｃ２５Ｈ３゜Ｎ、０Ｓ−ＨＣ
Ｉ・１／３）１２０の計算値： Ｃ６２，９４、Ｈ６，
６９、Ｎ １１．７４゜実測値： ６２．９５、Ｈ６，５１，Ｎ １１．６０゜５６％、
融点２５７℃（ｄｅｃ、）。Ｃ２５Ｈｓ。Ｎ４ＯＳ−Ｈ
ＣＩの計算値： Ｃ６１，３９、Ｈ６，８０、Ｎ １１
．４６゜実測値： Ｃ６１，５９、Ｈ６，６１、Ｎ １
１．１０゜Ｘ遣」Ｕ立 ５２％、 融点２１２ ２１５℃。 （ｚ２Ｈ２３ＣＩＮ４０Ｓ−１／４ＨＪの計算値： Ｃ
６１，２４、Ｈ５，４９、Ｎ １２．９９゜実測値：
Ｃ６１，３０、Ｈ５，４３、Ｎ １２．７２゜５６％、 融点２９０−２９２℃。 Ｃ２＜ＨｚｔＣＩＮ４０Ｓ−ＨＣｌの計算値： Ｃ５８
，６５、Ｈ５，７４、Ｎ １１．４０゜実測値： Ｃ５
８，２９、Ｈ５，６９、Ｎ １１．２５゜４−″″トー ヒー２ Ｈ ／Ｉ ノン ６１％、融点２Ｈ１”Ｃ（ｄｅｃ、）。 Ｃ２＊ＥｌｚｔＣＩＮ４ＯＳ’ＨＣＩ・１／４Ｈ，０の
計算値： Ｃ５８，１２、Ｈ５，７９、Ｎ １１．３０
．実測値： Ｃ５８，０６、Ｈ５，６３、Ｎ １０．
９７゜ この化合物は実施例３７と同様の方法で製造した。 ７９％、融点１５６−１５７℃、 Ｃ２４Ｈ２１１８４
０Ｓの計算値：Ｃ６８，５４、Ｈ６，７１，Ｎ １３．
３２゜実測値：Ｃ６８，３６、Ｈ８，６４、Ｎ １３．
３０゜ この化合物は実施例３７と同様の方法で製造した。 ２３％、融点１７３−１７４．５℃。 夫晃」Ｕ互 窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（２０ＩＩ＆、０．
５ｍｍｏ ｌ、油中６０％分散）をペンタンで洗浄して
油分を除去し、６ｍｌのジメチルホルムアミドを加えて
層にした。１５５Ｂ（０，３８ｍｍｏｌ）の７−（２−
（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピ
ペラジニル〉エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ
−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（実施例５４の化
合物）を−度に加え、２５℃で３０分間撹拌し続けた。 この溶液にヨウ化メチル（１６２ｍｇ、１．１４＋ｍｏ
ｌ）を加え、−晩撹拌した。これを６０論１の氷／水に
注ぎ、生成物を４０−Ｉの酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄しく２ｘ５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮
して油状物質５４Ｂを得た。これをクロマトグラフィー
〈３２〜６３ミクロンのシリカゲル〉にかけ、二塩化メ
チレン中２％メタノールで溶離すると、所期の遊離塩基
が純粋な状態で４６ｍｇ得られた（収率２９％）。 ノリノン この化合物は、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｐａｒｔ Ｉ
、２９１２−２９１９＜１９８１）に記載のＲ，Ｂｒｅ
ｔｔｌｅ及びＳ、Ｍ、５ｈｉｂｉｂの方法に従って製造
した。即ち、メタノール中の２−ヒドロキシ−４−メチ
ル−キノリン（＾１ｄｒｉｃｈ）をマグネシウム金属で
還元して白色固体物質を得た。 収率４７％、融点９８〜１０１℃（前記文献の融点は９
７〜９８℃）。 この化合物は実施ＰＡ５６と同様の方法で製造した。 融点１１７〜１１８．５℃、収率４２％、ＭＳ（％）：
１７５（６０，Ｍ”）１６０（１００）。 欧州特許出願第０１３０７９５号に記載の＾、Ｋｒａｓ
ｋａらの方法に従って、実施例５８〜６０のｒＪ置換１
，２，３．４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
を製造した。 ＤＪ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎらの方法（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、、２９（１０）１８３２−１８４０（１９８６）
）で、１，２，３．４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン（ジヒドロカルボスチリル〉を実施例６１及び
６２のｒＪ置換１，２，３．４−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−キノリノンに変換した。 乙 ４−クロロ−２−ニトロ桂皮酸（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、 、４２゜１７６４−１７６８（１９６４）に記載の
Ｃ，Ｒ，Ｐｅｔｔｉｔ及び＾、Ｂ。 Ｎｅ１１１の方法に従って製造）６．５８ｇ（２Ｈ，９
ｍｎ＋ｏｌ）をエタノール１５０憾１及び酢酸４ｍｌに
溶解した溶液に、小匙すりきり一杯のラネーニッケルを
加え、この混合物を４０〜５０ｐｓ ｉ／２５℃で３時
間水素化した。この混合物をケイ藻土のパッドでｒ過し
、Ｐ液を濃縮して未精製固体物質を得た。この固体物質
を酢酸エチルで粉砕しｒ遇すると、所期の生成物が白色
固体形態で４．０６ｇ得られたく収率７７％）。融点１
８４〜１８６℃。ＭＳ（％）：１８３（３３，Ｍ”）、
１８１（１００，Ｈ”）。 ン この化合物は、Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ！！、、
１６（２）、３６７−３７０（１９６８）に記載のＴ、
Ｋａｍｅｔａｎｉ、 ）１．Ｎｅｍｏｔｏ及びＳ。 Ｔａｋａｎｏの方法で製造した。融点は１５８〜１６０
℃であった（文献の融点は１６０〜１６１’Ｃ）。 ン この化合物は、乾燥ジメチルホルムアミド８５ｎ ｌ中
の１１．３−ｍｏｌの１．２，３．４−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノンを１２．１ｍｍｏｌのカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシドと共に２５℃で２時間撹拌し、１
２．１Ｒｍｏｌのヨウ化エチルを加えて、２０時間還流
させることにより製造した。生成物の単離は、前記反応
混合物を氷／水（約２００ｍ ｌ ）に注ぎ、氷が溶け
るまで撹拌し、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物
を硫酸マグネシウムで脱水することによって行ったゆ前
記有機物の濃縮の結果残った物質をクロマトグラフィー
（２３０−４００メツシユのシリカゲル、７５％ヘキサ
ン：２５％酢酸エチル〉にかけた、得られた生成物は油
状であり、収率は５６％であった。 この化合物は、１，２，３．４−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）キノリノンの代わりに７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例６３
の化合物）を用いて実施例６５と同様の方法で製造した
。得られた生成物は油状であり、収率は２Ｈ％であった
。 え東匙旺 １４−ジメ ルー１２３４−−）−ヒ′ロー２１１１−
ノリノン この化合物は、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを使
用し且つ塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使
用しながら実施例６５と同様の方法で製造した。得られ
た生成物は油状であった（収率５２％〉。ＭＳ（％）
： １７５（１００，Ｍ”）、１６０（９５〉、１３２
（８７）。 ３−フェニル醋酸（＾１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏ、
）を八ＪｔｅｉｄＩｅｒ及びＧ、Ｂｅｒｇｓｏｎの方法
（＾ｃｔａ Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、、１９６４゜１８
（６） 、１４８４−１４８６）で分割して、対応鏡像
体、即ち３Ｓ−（＋）−フェニル酪酸く油状、α５９
＋５０．７°（Ｃ・１ベンゼン）〉及び３Ｒ−（＋フェ
ニル醋酸（油状、α！５−４９．４”（ｃ・１．ベンゼ
ン））を得た。 ポリリン酸（１３２ｇ、＾１ｄｒｉｅｈ）をオーブンビ
ーカー内で１００℃に予加熱し、３（Ｓ）−（”）−フ
ェニル醋酸（１３，２ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を加えた
。この混合物を１００℃で３時間機械的に撹拌した倹約
５０℃に冷却して、６００ｍ１の氷／水に注いだ。得ら
れた油状物質を酢酸エチルで抽出し、ｗＥ酸マグネシウ
ムで脱水し、濃縮すると、暗橙色の油が１１．２ｇ得ら
れた。９４℃７１．３ｍｍ水銀柱で蒸留すると、Ｃｈｅ
Ｉｌｌ、＾ｃｔａ、１９７’９．６２（４） 。 １１２０−１１２ＨでＨ，Ｊ、Ｈａｎｓｅｎが述べてい
るように、純粋な３（Ｓ〉−メチル−１−インダノンが
得られた（６．７７ｇ、５８％、ａ Ｄ ’ ” １５
−９ ” （ｃ ” １ 、アセトン）。同様にして、
３Ｒ−（−）−フェニル醋酸（１４，９ｇ）を１４９ｇ
のポリリン酸中で環化すると、蒸留後に純粋な３Ｒ−メ
チル−１−インダノンが得られた（９．５２ｇ、７２％
、α” −１６，７゜（ｃ ＝１．アセトン））。 Ｊ、Ｏｒｇ、ＣｈｅＩｌｌ、、１９５８，２３．１３３
０に記載の手順に従い、ポリリン酸１００ｇ中の３＜５
）−（＋）−メチル−１−インダノン（６，７ｇ、４５
．８ｍｍｏｌ）にアジ化ナトリウム（３，１２ｇ、４８
．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分がけて添加し、次いで
５０℃に加熱して一晩機械的に撹拌し続けた。得られた
黄色の粘稠反応混合物を２５℃に冷却し、６００Ｉｌｌ
ｌの氷／水に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性
（ｐＨ８〜９）にした、これを二塩化メチレンで抽出し
、得られた有機物を飽和重炭酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して
６．７ｇの残留物を得た。これをクロマトグラフィー（
２３０−４００シリカゲル、６０％ヘキサン：４０％酢
酸エチル〉にかけると、純粋な４（Ｓ）−メチル−１，
Ｚ、３．４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンが
白色固体形態で３．２ｇ得られたく収率４３％）。融点
９２〜９４℃。α２５−３８．８″″（ｃ＝１．アセト
ン）丈！≦仁 この化合物は実施例６８と同様の方法で製造した。 融点９３〜９６℃。α２５４３６．９°（ｃ＝１．アセ
トン）。
）アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルも
しくはペンタフルオロエチルを表すか又はＹ２と共に複
素環を構成し、Ｙ２は水素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、
フェニル又は置換フェニル［この置換フェニルはハロゲ
ン、（ＣＩ−Ｃ，）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はペンタフ
ルオロエチルから個々に選択した１つ以上の置換基によ
って置換されている］を表すか又はｘ２と共に、複素環
をｍ戊し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ＠及びＲ７は水
素及び低級アルキルから個々に選択され、又はＲ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうち任意の２つがそれ
らが付いた１つ以上の炭素と一緒になって（Ｃｙ−０７
）飽和もしくは不飽和炭素環を構成し、２は（ＣＩ−Ｃ
８）アルキル、分枝（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル、（Ｃ，−
Ｃ，）アルケニル又は分枝（ＣＩ−Ｃｓ）アルケニルを
表す】で示される基である。 本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩
にも係わる。この種のべ薬的に許容し得る酸付加塩の非
限定的具体例としては、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、フ
マル酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタ
ンスルホン酸及びｐトルエンスルホン酸のようなスルホ
ン酸、並びに類似の酸類の塩が挙げられる。 以下は本発明の好ましい化合物である。 ６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）−エチル）〜１．２，３．４−
テトラヒドロー２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロリド
半水和物、４（Ｒ，Ｓ）−メチル−６−（２−（４−（
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジ
ニル）エチル）−１，２，３゜４−テトラヒドロ〜２（
１Ｂ）−キノリノンヒドロクロリド水和物、 ４Ｓ−メチル−６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
ヒドロクロリド水和物、 ４Ｒ−メチル−６−（２−（４−＜１．２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１
，Ｚ、３．４−テトラヒドロ−２（Ｉｌｌ）４ｒノリノ
ンヒドロクロリド水和物、 ７−クロロ−６−（２−（４−（１、Ｚ−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２（１８）−キノリノン１
／４水和物、６−（３〜（４−（Ｌ２−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジニル）−プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、７− ＜２− （４−（１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル〉−ピペラジニル）−エチル）
−１，３，４，５−テトラヒドロ２Ｈ−１−ペンザゼピ
ンー２−オン、 １−エチル−６−＜２− （４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル〉−ピペラジニル〉エチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
、及び４．４−ジメチル−６−（２−（４−（１，２−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
キノリノン。 本発明の特定化合物としては下記のものが挙げられる。 ６−（Ｚ−（４−（１，Ｚ−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−７−トリフルオロメチル−Ｚ（１１（）
−キノリノン、７−クロロ−４−メチル−６−（２−（
４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピ
ペラジニル〉エチル）−１゜２．３．４−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロリド水和物、 ６− （２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−４＝メチル−７−トリフルオロメチル
−２（１８）−キノリノン、 ６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−３，４−ジメチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン、６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−５゜７−シメチルー２（１Ｈ）−
キノリノン、６’−（２−（４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル〉ピペラジニル）−エチル−１°
、２″、３′、４″−テトラヒドロ−スピロ［シクロペ
ンタン−１，４′−キノリノノコ−２°−オン、 ６’−（２−＜４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−イル）ピペラジニル）−エチル）−１’ 、２’
、３’ 、４’−テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタ
ン−■、４゛−キノリノン］−２′−オン、 ６−（２−（４−（６−クロロ−１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、６−（２−（４−＜６−フルオロ−１，２
−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）
エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル
−２（１Ｈ）−キノリノン、６−（２−（４−（５−フ
ルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
ピペラジニル〉エチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−メチル−２（Ｉｌｌ）−キノリノン、７− （
２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル
）ピペラジニル〉−エチル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−８−クロロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オ
ン、及び７−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾ
ール−３−イル）ピペラジニル）−エチル）−１，３，
４，５−テトラヒドロ−５５−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンザゼピン−２−オン。 式■の化合物は光学的中心を有し得、そのため種々の立
体化学構造で存在し得る。このような式工の化合物の立
体異性体も、ラセミ混合物を含めて、総て本発明の範囲
内に含まれる。 本発明はまた、式Ｉの化合物又は該化合物の医薬的に許
容し得る酸付加塩と製薬上許容し得るキャリヤーとを含
むヒトに投与するための医薬組成物にも係わる。医薬的
に許容し得る酸付加塩については既に非限定的具体例を
挙げた。 式Ｉの化合物は下記の反応図式１のプロセスに従って製
造される。反応図式２は、図式１の出発材料である式■
の化合物の３つの製造方法を示すものである。 仄Ａ国 六 反ん 日 式 式Ｉ［式中、Ｒ１，１４＋、 １４２、−３、ｘｌ、Ｙ
ｌ及びＺは前記意味を表す］の化合物は式Ｖ［式中、Ｒ
１は前記意味を表す］のピペラジンを式■［式中、Ｋ１
．１１１２、阿３、Ｋ１、Ｙ’及び２は前記意味を有し
、Ｑ’はハロゲン（例えばＦ、 Ｂｒ、ＣＩ、■）又は
他の適当な脱離基、例えばＣＨ，ＳＯ，、Ｉ）−トルエ
ンスルホニル）を表すコの化合物と反応させることによ
って製造し得る。この反応は通常、低級アルコール、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル又はメチルイソブチルケトンのような極性溶媒中
で、トリエチルアミンのような第三級弱塩基又は炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在
下で生起させる０反応をより完全にするために、触媒量
のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを使用してもよ
い、この反応は約り℃〜約２５０℃の温度で実施し得、
好ましくは選択した溶媒の還流温度（沸点〉で実施する
。 式Ｖのピペラジン誘導体は当業者に公知の方法で製造し
得、特に欧州特許出願第０２Ｈ１３０９号にＬｏｖｅら
によって記述されている方法、即ち式Ｒ−Ｈａｌ（Ｈａ
ｔはＦ、 ＣＩ、Ｂｒ、■）のアリールもしくはヘテロ
アリールハロゲン化物を不活性溶媒（例えばジグリム（
ｄｉｇｌｙｍｅ））中で、室温〜選択した溶媒の還流温
度の範囲の温度で、約３０分〜約４８時間、好ましくは
約１６〜２４時間反応させる方法に従って製造し得る。 弐■の化合物は、欧州特許出願第０２Ｈ１３０９号に記
載の方法と類似の当業者が使用できる方法によって、式
■［式中Ｑ１． ＩＩ！１、−２、−３、Ｘ’、 Ｙ’
及び２は前記意味を表ずコの化合物から製造し得る。例
えば、弐■の化合物は式■の化合物をトリフルオロ酢酸
中でトリエチルシランのような還元剤で還元することに
よって製造し得る。 式■の化合物は、例えばフリーデル−クラフッ反応の条
件（例えば不活性雰囲気下、二硫化炭素又は二塩化メチ
レン中での三塩化アルミニウム〉を使用するか、又はポ
リリン酸のような媒体中で室温から約１００℃までの範
囲の温度で生起するアセチル化を介して、式■［式中Ｈ
１、−２、Ｒ３、ｘ’及びＹｌは前記意味を表す］の化
合物をハロアルカン酸又はハロアルカン酸ハロゲン化物
［ハロゲンはＦ、ＣＩ、Ｂｒ及びＩから選択されるコと
反応させることにより製造し得る。 前記製法で使用される式■の化合物の製造は、反応図式
２にも概要を示した文献に記載の幾つかの方法によって
実施し得る０図式２のプロセスでは、式■［式中、Ｘ’
及びＹｌは前記意味を表すコのアリールアミンを当業者
に公知の方法によって式■［式中、−３、阿２．１１１
３、Ｘ’及びＹ’Ｌｔ前記意味を表し、ｑ２は前記Ｑ１
の意味を有する］のアリールアミドに変換し、このアリ
ールアミドを環化して式■の化合物を製造し得る。 −１と−２との間又は−２とＲ３との間に炭素−炭素二
重結合が存在する場合の式■の化合物は、接触水素化又
はメタノール中でのマグネシウム金属による還元といっ
たような公知の方法を用いて還元することにより、副と
１１２との間又はＲ２とＲ３との間の対応結合が炭素−
炭素単結合である式■の化合物にし得る。 阿１、−２．１及びｘｌが前記意味を表し、Ｙｌが水素
である場合の式■の化合物は、図式２に示したような別
の方法で製造することもできる。例えば、式■［式中、
割、−２、−３及びｘｌは前記意味を表し、Ｒ８はニト
リル、カルボン酸又はメチルエステルもしくはエチルエ
ステルのようなカルボン酸エステルである］の化合物を
同時に還元及び／又は環化することによって製造し得る
。この化合物はまた、シュミット又はベックマンの転位
のような公知の方法を用いて、式■［式中、１４１、阿
２．１１１’及ヒＸ’ハ前記意味を表ず］の化合物から
製造することもできる。 式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、遊離塩
基すなわち式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液を約１化学当
量の医薬的に許容し得る酸で処理する通常の手法で製造
する。塩の単離には、一般的な濃縮及び再結晶化法を使
用する。 本発明の化合物の神経弛緩活性は標準的手順に基づく種
々の方法によって立証し得る。成る方法では、成熟した
オスＳｐｒａＨｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに適量の被検
化合物を皮下注射する。３０分後に、０．１％アスコル
ベート溶液に溶解したアポモルフインヒドロクロリドを
ＩＢ／ｋｇの用量で総てのラットに腹腔的注射する。ア
ポモルフインを注射してがら５分後、１５分後、２５分
後、３５分後及び４５分後に、下記の基準に従ってラッ
トの行動を評価する二〇−反応はあるが動き回らない、
１＝檻の中を動き回る、２−断続的に嗅ぎ回る、３＝断
続的に口を動がしながら継続的に嗅ぎ回る“、４＝嘗め
る動作及び噛む動作を継続的に行う。 本発明の化合物は神経弛緩活性を有するため、ヒトの精
神障害の治療に使用できる０例えば、本発明の化合物は
精神分裂症タイプの精神障害の治療に有用であり、特に
精神病患者の不安、動揺、過度の攻撃性、緊張及び社会
的もしくは情緒的離脱症状を解消又は軽減する効果があ
る。 式■の神経弛緩化合物又は該化合物の医薬的に許容し得
る塩は、単独で、又は標準的製剤条件に従い医薬的に許
容し得るキャリヤーもしくは賦形剤と組合わせて調製し
−た医薬組成物としてヒトに投与することができる。化
合物の投与形態は経口投与又は非経口投与であってよい
、非経口投与の場合は特に静脈内投与及び筋肉投与を使
用する。 式■の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含む医薬
組成物では、活性成分対キャリヤーの重量比を通常は約
ｌ：６〜約２：１にし、好ましくは約１：４〜約１＝１
にする。但し、いずれの場合も、前記重量比は活性成分
の溶解度、所期の用量及び具体的な投与経路等の条件に
基づいて選択する。 本発明の神経弛緩薬を経口投与で使用する場合には、そ
の化合物を例えば錠剤、カプセル剤、水溶液又は水性懸
濁液の形態で投与し得る。経口投与用錠剤の場合はキャ
リヤーとしてラクトース及びコーンスターチを使用し得
、且つステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を添加
し得る。カプセル剤形態で経口投与する場合の有用な希
釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口
投与を水性懸濁液形態で行わなければならない場合には
、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合わせて使用し得る
。所望であれば、何等がの甘味料及び／又は香料を添加
してもよい。筋肉投与及び静脈内投与の場合には活性成
分の無菌溶液を調製し得る。この溶液のｐＨは適当に調
整しＭ衝する。静脈内投与の場合は、調製物が等張性に
なるように溶質の総濃度を調節する必要がある。 精神障害を治療すべくヒトに本発明の神経弛緩剤を使用
する場合の一日当たりの用量は通常担当医によって決定
される。この用量は、個々の患者の年令、体重及び感受
性、並びにその患者の病状の程度によっても異なる。但
し、通常は一日当たり約３ａｂｇ−約６００ｍｇ、好ま
しくは約ｌ：６〜約６０ｍｇが精神障害の治療に有効な
量であり、これを−回で又は何回かに分けて経口投与又
は非経口投与する。 場合によっては、前記範囲を超える用量が必要なことも
あり得る。 以下に非限定的実施例を挙げて、本発明をより詳細に説
明する。 実施例３７〜５５の表題の化合物は本発明の化合物であ
る。実施例１〜１８の表題の化合物は前出の式■の化合
物である。実施例１９〜３６の表題の化合物は前出の式
■の化合物である。実施例５６〜６９の表題の化合物は
前出の式■の化合物である。 ノ１ノンＣＨＣｌＮ０ 窒素雰囲気下で、二硫化炭素中２００ｍ１中の塩化クロ
ロアセチル５．２ｍｌ （０，０６５モル〉と三塩化ア
ルミニウム４１．４ｇ（０，３１モル）との混合物を撹
拌しながら７．３６ｇ（０，０５モル）の１．２，３．
４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）キノリノンを５分がけて
添加した。更に１５分おいた後、前記混合物を２時間還
流にかけ、２０＋ｌ（０，２５モル）の塩化クロロアセ
チルで処理し、更に３時間還流した。この反応混合物を
２５℃に冷却し、デカンテーションによって二硫化炭素
を除き、残る褐色の油状粘稠物質を５００ｇの氷／水に
注意深く注いだ、３０分撹拌した後、沈澱した固体物質
を沢過し、水で十分に洗浄し且つ風乾すると、オフホワ
イトの固体物質がｔｏ、７５ｇ得られた〈収率９６％〉
。この物質の特性は以下の通りである。 融点２１５−２１８℃（ｄｅｃ、） ； ＭＳ（Ｘ ）
２２３（９）、１７４（１００） ；ＮＭＲ（δ、ＤＭ
ＳＯ−ｄｓ） ２．０−２．３５（ｍ、２１）、２．４
５−２．８（ｍ。 ２１１）、４．７（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｄ、０１）、
７．４−７．６（ｍ、２Ｈ）、１０．０（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）。 Ｘ遣ｊＬＬＬ この化合物は実施例１と同様の手順で１．３，４．５テ
トラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンから製
造した。 窒素雰囲気下で、実施例１の表題化合物６．７１ｇとト
リフロオロ酢酸２３ｍ１（０，３０モル）との混合物に
１１．０ｍ１（０，０６９モル）のトリエチルシランを
滴下した。２５℃で７２時間おいた後、暗褐色の前記溶
液を２０ＯＮＩの氷の上にゆっくり注ぎ、３０分間撹拌
し、濾過した。得られた固体物質を水でよく洗浄し乾燥
すると、黄褐色の生成物が５．４２ｇ得られたく収率８
６％）、融点１４８−１５３℃（ｃｌｅｃ、） ； Ｍ
Ｓ（％） ２１１（１０）、２０９（３４）、１６０（
１００）、１３２．（４５） 、’ＮＭＲ（δ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄり２．０−２．３（ｎ、２ｔｌ）、２．４−２．
７５（＋＊、４）１）、３．４（ｔ、２Ｈ）、６．４０
（ｃ！、１１（）、６．６−６．８（ｍ、Ｚｔｌ）、９
．７＜ｂｒ ｓ、１ｔ（）。 実施例１９と同様の方法で、下記に示す実施例２０〜３
４のｒＨ，置換６−（２−クロロエチル）−１，２，３
，４，−テトラヒドロ−２（１１（）−キノリノンを製
造した。 Ｘｌ」１臣 この化合物は、６−（３−クロロプロピオニル）−１，
２゜３．４−テトラヒ下ロー４−メチル−２（１）１）
−キノリノンを還元することにより実施例１９と同様の
手順で製造した。Ｃ，Ｊ、、Ｃｖｏ、７０％、融点９２
−９４℃。 この化合物は、７〜クロロアセチル−１，３，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１−ペンザゼピンー２−オンを還
元することにより実施例１９と同様の方法で製造した。 Ｃ，、Ｈ，、ＣｌＮＯ３油状、８３％。 ノ ノンヒドロ ロ ド 窒素雰囲気下で、１．０９７ｇ（５，０問ｏｆ）の１−
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ンと１．０５゜（５，０ｍｍｏｌ）の６−（２−クロロ
エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（１８）
−キノリノンと１．０６ｇ（１０，０間ｏ１）の炭酸ナ
トリウムと０ 、０８３ｇ （０、５＋ｍｍｏ Ｉ ）
のヨウ化カリウムと３５ｍ ｌのメチルイソブチルケト
ン（ＭＩＢＫ）との混合物を９０℃で１８時間加熱した
。２５℃に冷却した後、この混合物を濾過し、得られた
固体物質を１ｏｏｉｌのＭ（ＢＫで洗浄し、ｒ液を一緒
にして真空下で濃縮すると橙色の固体が得られた。シリ
カゲル（２３０〜４００メツシユ、４５ Ｘ １６０ｍ
ｍ）でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離し
、生成物の画分をまとめて真空下で濃縮し、１５ｍ ｌ
の二塩化メチレンで希釈し、塩化水素飽和エチルエーテ
ルで処理すると、淡黄色の固体物質が０．２Ｈ０ｇ得ら
れたく収率１３％）、 ！！ｉ点２Ｈ５−２Ｈ８℃；
ＭＳ（％） ３９２（１）、２３２（１００）、１７７
．１６０ ； Ｃ，□■２．８４０Ｓ−ＨＣＩ・１／２
Ｈ２０の成分分析計算値： Ｃ６０，３３、Ｈ５，９８
、Ｎ １２．７９．実測値：Ｃ５９，９８、Ｈ５，８４
、Ｎ ｉｚ、ｓｅ＠実施例３７と同様の手順で実施例
３８〜５２の６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２（１１１）−キノリノンを
製造した。 ７０％、 融点９４℃、 ＭＳ（％〉： ４２０（１）、 ２３２（１００）。 ３７％、融点２４１−２４３℃。 Ｃ２ＪｚｓＮ４０Ｓ−ＨＣｌ・Ｈ，０の成分分析計算値
：Ｃ５９，９２、 Ｈ６，３４、Ｎ １２．１５゜ 実測値： Ｃ５９，８７、Ｈ６，３９、Ｎ １１．８
８゜ Ｘ遣」８仝 ７７％、 融点２４６℃。 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ、０５−ＭＣｌ−Ｉ２０の計算値： Ｃ
５９，９２、Ｈ６，３４、Ｎ １２．１５゜実測値； ６０．２４、 ６．２７、 １１．８８゜ ７８％、 融点２４６−２４８℃。 Ｃ２，）Ｉ２．Ｎ、０Ｓ−ＨＣＩ −Ｉ２０の計算値： ５９．９２、 ６．３４、 １２．１５゜ 実測値： ５９．６Ｂ、 ６．４５、 １１．７８゜ ドロー２１Ｈ−ノドノン ５９％、 融点１９０ １９２℃。 Ｃ２ＪｚｓＮ４０Ｓの計算値： Ｃ６７，９５、Ｈ６，４５、Ｎ １３．７８゜実測値
； ６７．７３、 ６．４７、 １３．３３゜ ２４％、 融点２００℃（ｄｅｃ、）。 ＣｚｄｌｚｓＮ＜ＯＳ４／２Ｈ２０の 計算値： Ｃ６６，４８、Ｈ６，５５、Ｎ １３．４８
゜実測値： ６６．８８、 ６．３３、 １３．４５゜ ５９％、 融点１９５−１９８℃。 Ｃ２，Ｉ２．Ｎ、０Ｓ−１／２Ｈ２０の計算値： ６７．１０、 ６．８０、 １３．０４゜ 実測値： ６６．９２、 ６．７５、 １２．８１゜ 寒ｍ互 ７８％、 融点２６４℃（ｄｅｃ、）。 ＣｚＪｔｍＮ＜０Ｓ−ＨＣｌ・Ｈ，０ の計算値： ６０．６８、 ６．５８、 １１．７９゜ 実測値： ６０．３３、 ６．３５、 １１．４７゜ ３８％、 融点１８９−１９１℃。 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、ＯＳ・１／４Ｈ２０の計算値： ６７．８１、 ６．７６、 １３．１８゜ 実測値： ８７．９８、 ６．７８、 １３．０１゜ 一ヒドロー２ Ｈ ノ１ ノン ４７％、融点２５１−２５２℃（ｄｅｃ、）。ＣｚＪ２
ｓＮｎＯＳ−ＨＣＩの計算値： Ｃ６３，０１、Ｈ６，
４０，Ｎ １２．２６゜実測値： Ｃ６２，６５、Ｈ６
，２４、Ｎ １１．８７゜４４％、 融点２５９−２６３℃、 Ｃ２５Ｈ３゜Ｎ、０Ｓ−ＨＣ
Ｉ・１／３）１２０の計算値： Ｃ６２，９４、Ｈ６，
６９、Ｎ １１．７４゜実測値： ６２．９５、Ｈ６，５１，Ｎ １１．６０゜５６％、
融点２５７℃（ｄｅｃ、）。Ｃ２５Ｈｓ。Ｎ４ＯＳ−Ｈ
ＣＩの計算値： Ｃ６１，３９、Ｈ６，８０、Ｎ １１
．４６゜実測値： Ｃ６１，５９、Ｈ６，６１、Ｎ １
１．１０゜Ｘ遣」Ｕ立 ５２％、 融点２１２ ２１５℃。 （ｚ２Ｈ２３ＣＩＮ４０Ｓ−１／４ＨＪの計算値： Ｃ
６１，２４、Ｈ５，４９、Ｎ １２．９９゜実測値：
Ｃ６１，３０、Ｈ５，４３、Ｎ １２．７２゜５６％、 融点２９０−２９２℃。 Ｃ２＜ＨｚｔＣＩＮ４０Ｓ−ＨＣｌの計算値： Ｃ５８
，６５、Ｈ５，７４、Ｎ １１．４０゜実測値： Ｃ５
８，２９、Ｈ５，６９、Ｎ １１．２５゜４−″″トー ヒー２ Ｈ ／Ｉ ノン ６１％、融点２Ｈ１”Ｃ（ｄｅｃ、）。 Ｃ２＊ＥｌｚｔＣＩＮ４ＯＳ’ＨＣＩ・１／４Ｈ，０の
計算値： Ｃ５８，１２、Ｈ５，７９、Ｎ １１．３０
．実測値： Ｃ５８，０６、Ｈ５，６３、Ｎ １０．
９７゜ この化合物は実施例３７と同様の方法で製造した。 ７９％、融点１５６−１５７℃、 Ｃ２４Ｈ２１１８４
０Ｓの計算値：Ｃ６８，５４、Ｈ６，７１，Ｎ １３．
３２゜実測値：Ｃ６８，３６、Ｈ８，６４、Ｎ １３．
３０゜ この化合物は実施例３７と同様の方法で製造した。 ２３％、融点１７３−１７４．５℃。 夫晃」Ｕ互 窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（２０ＩＩ＆、０．
５ｍｍｏ ｌ、油中６０％分散）をペンタンで洗浄して
油分を除去し、６ｍｌのジメチルホルムアミドを加えて
層にした。１５５Ｂ（０，３８ｍｍｏｌ）の７−（２−
（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピ
ペラジニル〉エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ
−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（実施例５４の化
合物）を−度に加え、２５℃で３０分間撹拌し続けた。 この溶液にヨウ化メチル（１６２ｍｇ、１．１４＋ｍｏ
ｌ）を加え、−晩撹拌した。これを６０論１の氷／水に
注ぎ、生成物を４０−Ｉの酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄しく２ｘ５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮
して油状物質５４Ｂを得た。これをクロマトグラフィー
〈３２〜６３ミクロンのシリカゲル〉にかけ、二塩化メ
チレン中２％メタノールで溶離すると、所期の遊離塩基
が純粋な状態で４６ｍｇ得られた（収率２９％）。 ノリノン この化合物は、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｐａｒｔ Ｉ
、２９１２−２９１９＜１９８１）に記載のＲ，Ｂｒｅ
ｔｔｌｅ及びＳ、Ｍ、５ｈｉｂｉｂの方法に従って製造
した。即ち、メタノール中の２−ヒドロキシ−４−メチ
ル−キノリン（＾１ｄｒｉｃｈ）をマグネシウム金属で
還元して白色固体物質を得た。 収率４７％、融点９８〜１０１℃（前記文献の融点は９
７〜９８℃）。 この化合物は実施ＰＡ５６と同様の方法で製造した。 融点１１７〜１１８．５℃、収率４２％、ＭＳ（％）：
１７５（６０，Ｍ”）１６０（１００）。 欧州特許出願第０１３０７９５号に記載の＾、Ｋｒａｓ
ｋａらの方法に従って、実施例５８〜６０のｒＪ置換１
，２，３．４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
を製造した。 ＤＪ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎらの方法（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、、２９（１０）１８３２−１８４０（１９８６）
）で、１，２，３．４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン（ジヒドロカルボスチリル〉を実施例６１及び
６２のｒＪ置換１，２，３．４−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−キノリノンに変換した。 乙 ４−クロロ−２−ニトロ桂皮酸（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、 、４２゜１７６４−１７６８（１９６４）に記載の
Ｃ，Ｒ，Ｐｅｔｔｉｔ及び＾、Ｂ。 Ｎｅ１１１の方法に従って製造）６．５８ｇ（２Ｈ，９
ｍｎ＋ｏｌ）をエタノール１５０憾１及び酢酸４ｍｌに
溶解した溶液に、小匙すりきり一杯のラネーニッケルを
加え、この混合物を４０〜５０ｐｓ ｉ／２５℃で３時
間水素化した。この混合物をケイ藻土のパッドでｒ過し
、Ｐ液を濃縮して未精製固体物質を得た。この固体物質
を酢酸エチルで粉砕しｒ遇すると、所期の生成物が白色
固体形態で４．０６ｇ得られたく収率７７％）。融点１
８４〜１８６℃。ＭＳ（％）：１８３（３３，Ｍ”）、
１８１（１００，Ｈ”）。 ン この化合物は、Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ！！、、
１６（２）、３６７−３７０（１９６８）に記載のＴ、
Ｋａｍｅｔａｎｉ、 ）１．Ｎｅｍｏｔｏ及びＳ。 Ｔａｋａｎｏの方法で製造した。融点は１５８〜１６０
℃であった（文献の融点は１６０〜１６１’Ｃ）。 ン この化合物は、乾燥ジメチルホルムアミド８５ｎ ｌ中
の１１．３−ｍｏｌの１．２，３．４−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノンを１２．１ｍｍｏｌのカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシドと共に２５℃で２時間撹拌し、１
２．１Ｒｍｏｌのヨウ化エチルを加えて、２０時間還流
させることにより製造した。生成物の単離は、前記反応
混合物を氷／水（約２００ｍ ｌ ）に注ぎ、氷が溶け
るまで撹拌し、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物
を硫酸マグネシウムで脱水することによって行ったゆ前
記有機物の濃縮の結果残った物質をクロマトグラフィー
（２３０−４００メツシユのシリカゲル、７５％ヘキサ
ン：２５％酢酸エチル〉にかけた、得られた生成物は油
状であり、収率は５６％であった。 この化合物は、１，２，３．４−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）キノリノンの代わりに７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例６３
の化合物）を用いて実施例６５と同様の方法で製造した
。得られた生成物は油状であり、収率は２Ｈ％であった
。 え東匙旺 １４−ジメ ルー１２３４−−）−ヒ′ロー２１１１−
ノリノン この化合物は、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを使
用し且つ塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使
用しながら実施例６５と同様の方法で製造した。得られ
た生成物は油状であった（収率５２％〉。ＭＳ（％）
： １７５（１００，Ｍ”）、１６０（９５〉、１３２
（８７）。 ３−フェニル醋酸（＾１ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏ、
）を八ＪｔｅｉｄＩｅｒ及びＧ、Ｂｅｒｇｓｏｎの方法
（＾ｃｔａ Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、、１９６４゜１８
（６） 、１４８４−１４８６）で分割して、対応鏡像
体、即ち３Ｓ−（＋）−フェニル酪酸く油状、α５９
＋５０．７°（Ｃ・１ベンゼン）〉及び３Ｒ−（＋フェ
ニル醋酸（油状、α！５−４９．４”（ｃ・１．ベンゼ
ン））を得た。 ポリリン酸（１３２ｇ、＾１ｄｒｉｅｈ）をオーブンビ
ーカー内で１００℃に予加熱し、３（Ｓ）−（”）−フ
ェニル醋酸（１３，２ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を加えた
。この混合物を１００℃で３時間機械的に撹拌した倹約
５０℃に冷却して、６００ｍ１の氷／水に注いだ。得ら
れた油状物質を酢酸エチルで抽出し、ｗＥ酸マグネシウ
ムで脱水し、濃縮すると、暗橙色の油が１１．２ｇ得ら
れた。９４℃７１．３ｍｍ水銀柱で蒸留すると、Ｃｈｅ
Ｉｌｌ、＾ｃｔａ、１９７’９．６２（４） 。 １１２０−１１２ＨでＨ，Ｊ、Ｈａｎｓｅｎが述べてい
るように、純粋な３（Ｓ〉−メチル−１−インダノンが
得られた（６．７７ｇ、５８％、ａ Ｄ ’ ” １５
−９ ” （ｃ ” １ 、アセトン）。同様にして、
３Ｒ−（−）−フェニル醋酸（１４，９ｇ）を１４９ｇ
のポリリン酸中で環化すると、蒸留後に純粋な３Ｒ−メ
チル−１−インダノンが得られた（９．５２ｇ、７２％
、α” −１６，７゜（ｃ ＝１．アセトン））。 Ｊ、Ｏｒｇ、ＣｈｅＩｌｌ、、１９５８，２３．１３３
０に記載の手順に従い、ポリリン酸１００ｇ中の３＜５
）−（＋）−メチル−１−インダノン（６，７ｇ、４５
．８ｍｍｏｌ）にアジ化ナトリウム（３，１２ｇ、４８
．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分がけて添加し、次いで
５０℃に加熱して一晩機械的に撹拌し続けた。得られた
黄色の粘稠反応混合物を２５℃に冷却し、６００Ｉｌｌ
ｌの氷／水に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性
（ｐＨ８〜９）にした、これを二塩化メチレンで抽出し
、得られた有機物を飽和重炭酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して
６．７ｇの残留物を得た。これをクロマトグラフィー（
２３０−４００シリカゲル、６０％ヘキサン：４０％酢
酸エチル〉にかけると、純粋な４（Ｓ）−メチル−１，
Ｚ、３．４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンが
白色固体形態で３．２ｇ得られたく収率４３％）。融点
９２〜９４℃。α２５−３８．８″″（ｃ＝１．アセト
ン）丈！≦仁 この化合物は実施例６８と同様の方法で製造した。 融点９３〜９６℃。α２５４３６．９°（ｃ＝１．アセ
トン）。
Claims (5)
- （１）下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 【式中、 Ｗ＾１はＣＲ＾２Ｒ＾３、Ｗ＾２はＣＲ＾４Ｒ＾５、Ｗ
＾３はＣＲ＾６Ｒ＾７であって、Ｗ＾１、Ｗ＾２及びＷ
＾３のうち１つは存在しなくてもよく、Ｗ＾１からＷ＾
３まで延びている点線はＷ＾１とＷ＾２との間又はＷ＾
２とＷ＾３との間に任意に存在する二重結合を表し、こ
の二重結合が存在する場合はＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、
Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７のうち２つが不在であり、Ｘ
＾１は水素、ハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、
（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチルもしくはペンタフルオロエチルを表すか
、又はＹ＾１と共に複素環を構成し、Ｙ＾１は水素、（
Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、フェニルもしくは置換フェ
ニル［この置換フェニルはハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル
から個々に選択した１つ以上の置換基で置換されている
］を表すか、又はＸ＾１と共に複素環を構成し、 Ｒ＾１は下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＢはＳ、Ｏ及びＮＹ＾２から選択され、Ｘ＾２
は水素、ハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ
＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチルもしくはペンタフルオロエチルを表すか又は
Ｙ＾２と共に複素環を構成し、Ｙ＾２は水素、（Ｃ＿１
−Ｃ＿４）アルキル、フェニル又は置換フェニル［この
置換フェニルはハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル又はペンタフルオロエチルから個々に
選択した１つ以上の置換基によって置換されている］を
表すか又はＸ＾２と共に複素環を構成し、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は水素及び低級
アルキルから個々に選択され、又はＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７のうち任意の２つがそ
れらが付いた１つ以上の炭素と一緒になつて（Ｃ＿３−
Ｃ＿７）飽和もしくは不飽和炭素環を構成し、Ｚは（Ｃ
＿１−Ｃ＿６）アルキル、分枝（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アル
キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルケニル又は分枝（Ｃ＿１
−Ｃ＿６）アルケニルを表す］で示される基である】で
示される化合物。 - （２）Ｙ＾１が水素であり且つＷ＾３が存在しなければ
、Ｗ＾１及びＷ＾２の複素環炭素が炭素−炭素単結合に
よって結合される請求項１に記載の化合物。 - （３）Ｙ＾１が水素であり、Ｗ＾３が存在せず、Ｗ＾１
及びＷ＾２の複素環炭素が炭素−炭素二重結合で結合さ
れている請求項１に記載の化合物。 - （４）６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロ
リド半水和物、４（Ｒ，Ｓ）−メチル−６−（２−（４
−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペ
ラジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノンヒドロクロリド水和物、 ４Ｓ−メチル−６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
ヒドロクロリド水和物、 ４Ｒ−メチル−６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
ヒドロクロリド水和物、 ７−クロロ−６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン１
／４水和物、６−（３−（４−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）ピペラジニル）プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン、７−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−
２−オン、 １−エチル−６−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、
及び４，４−ジメチル−６−（２−（４−（１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノンから選択される請求項１に記載の化合物。 - （５）請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を
精神病又は不安の治療又は予防に有効な量で含む精神病
及び不安の治療又は予防に使用するための医薬組成物。
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