JPH0344397A - ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 - Google Patents
５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体Info
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- JPH0344397A JPH0344397A JP1181441A JP18144189A JPH0344397A JP H0344397 A JPH0344397 A JP H0344397A JP 1181441 A JP1181441 A JP 1181441A JP 18144189 A JP18144189 A JP 18144189A JP H0344397 A JPH0344397 A JP H0344397A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規な５−一置換−５−フルオロウリジン誘導
体、より詳しくは、優れた制癌作用を有し抗腫瘍剤とし
て有用な新規５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体
に関する。
体、より詳しくは、優れた制癌作用を有し抗腫瘍剤とし
て有用な新規５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体
に関する。
従来の技術
５−フルオロウリジン（以下ＦＵＲとする）は１９５９
年に最初に台底され、その優れた抗悪性腫瘍作用が既に
知られている（米国特許第２８８５３９８号）。しかし
ながら毒性面で臨床上問題があり、開発の課題とすると
ころであった。ＦＵＲを種々の誘導体に変換することで
上記の問題を解決しようとする試みが数多く行われてい
るが、効力に優れ、且つ毒性面で満足できる化合物はま
だ得られていない。
年に最初に台底され、その優れた抗悪性腫瘍作用が既に
知られている（米国特許第２８８５３９８号）。しかし
ながら毒性面で臨床上問題があり、開発の課題とすると
ころであった。ＦＵＲを種々の誘導体に変換することで
上記の問題を解決しようとする試みが数多く行われてい
るが、効力に優れ、且つ毒性面で満足できる化合物はま
だ得られていない。
発明が解決しようとする問題点
本発明の目的は、効力に優れ、且つ毒性面で満足できる
ＦＵＲ誘導体を提供することにある。
ＦＵＲ誘導体を提供することにある。
本発明者らはかかる状況に鑑みて、臨床上有効なＦＵＲ
の誘導体について検討した結果、上記目的を達成し得る
５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体を見出だし、
ここに本発明を完成した。
の誘導体について検討した結果、上記目的を達成し得る
５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体を見出だし、
ここに本発明を完成した。
問題を解決するための手段
本発明の５゛−置換−５−フルオロウリジン誘導体は、
下記一般式（Ｉ） ＨＯＯＨ ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又はアラルキ
ル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基又はアラルキル基を
、又Ｒ１とＲ２は隣接する炭素原子及び酸素原子と共に
テ）・ラハイドロフラニル基又はテトラハイドロピラニ
ル基を形成してもよい。］で示される。
下記一般式（Ｉ） ＨＯＯＨ ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又はアラルキ
ル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基又はアラルキル基を
、又Ｒ１とＲ２は隣接する炭素原子及び酸素原子と共に
テ）・ラハイドロフラニル基又はテトラハイドロピラニ
ル基を形成してもよい。］で示される。
本発明の化合物（Ｉ）はＦＵＲに比べ毒性が低く、且つ
強力な抗腫瘍作用を有し医薬として有用である。
強力な抗腫瘍作用を有し医薬として有用である。
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１又はＲ２で示される低級アル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の
アルキル基が挙げられる。
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の
アルキル基が挙げられる。
アラルキル基としては、１個又は数個の芳香族置換基、
例えばフェニル基又はナフチル基で置換されている炭素
数１〜５好ましくは１〜３のアルキル基、例えばベンジ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、α−
ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ル等が挙げられる。又芳香族基それ自体が、１〜３個の
炭素原子を有する１＠又は数個のアルキル基又はアルコ
キシ基で置換されても良く、この場合のアラルキル基と
しては、例えば４−メチルベンジル、２．４．６−）リ
メチルベンジル、３，４．５−トリメチルベンジル、４
−メトキシベンジル、４−メトキシフエニルジフェニル
メチル等が挙げられる。好適にはベンジル基である。
以下に本発明化合物の製造方法について説明する。
例えばフェニル基又はナフチル基で置換されている炭素
数１〜５好ましくは１〜３のアルキル基、例えばベンジ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、α−
ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ル等が挙げられる。又芳香族基それ自体が、１〜３個の
炭素原子を有する１＠又は数個のアルキル基又はアルコ
キシ基で置換されても良く、この場合のアラルキル基と
しては、例えば４−メチルベンジル、２．４．６−）リ
メチルベンジル、３，４．５−トリメチルベンジル、４
−メトキシベンジル、４−メトキシフエニルジフェニル
メチル等が挙げられる。好適にはベンジル基である。
以下に本発明化合物の製造方法について説明する。
まず、５−フルオロウリジンを出発原料とし、２′位及
び３′位の水酸基を通常のアシル化反応テ、又はニトロ
フェニルクロロホルメートを用い環状カルボニル基を形
成する文献記載の方法［アール、エル、レチンジャー
（Ｒ，Ｌ、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ）らジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、）、３２．２９６ （１９６７） ］に従って保護
し、下記一般式（ＩＩ［）とする。
び３′位の水酸基を通常のアシル化反応テ、又はニトロ
フェニルクロロホルメートを用い環状カルボニル基を形
成する文献記載の方法［アール、エル、レチンジャー
（Ｒ，Ｌ、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ）らジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、）、３２．２９６ （１９６７） ］に従って保護
し、下記一般式（ＩＩ［）とする。
［式中Ｒ３、Ｒ４は水酸基の保護基を表す。
次に、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、
一般式 Ｒ１
亀
Ｒ２０−ＣＨ−ＯＲ２（ＩＶ）
［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ］
で表されるアセタール化合物又は
一般式
］
％式％（）
［式中Ｒ２は前記に同じ。Ｒ５は水素原子、低級アルキ
ル基、アリル基又はアラルキル基を表す。Ｒ２とＲ５は
互いに結合してジヒドロピラン又はジヒドロフランを形
成してもよい。コで表されるエノールエーテル化合物と
、適当な有機溶媒中、酸の存在下に反応させ、下記一般
式（ＩＩ）の化合物を得る。
ル基、アリル基又はアラルキル基を表す。Ｒ２とＲ５は
互いに結合してジヒドロピラン又はジヒドロフランを形
成してもよい。コで表されるエノールエーテル化合物と
、適当な有機溶媒中、酸の存在下に反応させ、下記一般
式（ＩＩ）の化合物を得る。
］
化合物（ＩＩ）は単離し又は単離することなく、２′位
及び３′位の保護基を除去することにより本発明の化合
物（Ｉ）が得られる。
及び３′位の保護基を除去することにより本発明の化合
物（Ｉ）が得られる。
化合物（ＩＩ）を得るための反応に用いられる有機溶媒
としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限
定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性極性溶媒等の従来公知のものを単独であるいは
複数混合して用いるこ、とができる。
としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限
定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性極性溶媒等の従来公知のものを単独であるいは
複数混合して用いるこ、とができる。
化合物（Ｉ［）を得るための反応に用いられる酸として
は、この種の反応に通常用いるれる種々の酸を使用でき
、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、トシル酸等の有機酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等
のルイス酸、Ｄ ｏ ｗ ｅ ｘ−５０Ｗ（Ｈ”）［ダ
ウケミカルズ社］等の強酸性陽イオン交換樹脂等が好適
に用いられる。酸の使用量は、一般式（ｍ）の化合物１
モルに対し通常０．０１〜１０モル程度、好ましくは０
．０１〜３モル程度である。
は、この種の反応に通常用いるれる種々の酸を使用でき
、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、トシル酸等の有機酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等
のルイス酸、Ｄ ｏ ｗ ｅ ｘ−５０Ｗ（Ｈ”）［ダ
ウケミカルズ社］等の強酸性陽イオン交換樹脂等が好適
に用いられる。酸の使用量は、一般式（ｍ）の化合物１
モルに対し通常０．０１〜１０モル程度、好ましくは０
．０１〜３モル程度である。
アセタール化合物（ＴＶ）の使用量は化合物（ＩＩＩ）
１モルに対し通常１〜２０モル程度、好ましくは２〜１
０モル程度である。
１モルに対し通常１〜２０モル程度、好ましくは２〜１
０モル程度である。
反応温度は特に限定されるものではないが、通常０〜１
００℃程度、好ましくは室温から６０℃程度が反応の進
行に有利である。反応時間は、使用する溶媒、酸の種類
、反応温度により異なるが、一般には１〜２４時間程度
である。
００℃程度、好ましくは室温から６０℃程度が反応の進
行に有利である。反応時間は、使用する溶媒、酸の種類
、反応温度により異なるが、一般には１〜２４時間程度
である。
化合物（ＩＩ）の２′位及び３−位保護基の脱保護反応
は、塩基を用いる加溶媒反応によって容易に実施される
。ここで用いられる溶媒−としては、加溶媒反応に使用
される溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール、水等のプロトン性極性溶媒を単独で、或いは反応
に悪影響を及ぼさない溶媒ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類等を複数混合して用いることができる。塩基としては
、この種の脱保護反応で通常用いられる種Ｌ ハＬｅ十
ｔす たヒＱ’ｆｆ ＋Ｐ−ｋ ／ｒ＋１ 、二
Ｌｙ−Ｌ ＫＭ ル ｎ く ＾ Ｉ −１し
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、アン
モニア、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシド、ピリジン、イミダゾール、トリアルキルアミン
、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン等の有機塩基
が用いられる。
は、塩基を用いる加溶媒反応によって容易に実施される
。ここで用いられる溶媒−としては、加溶媒反応に使用
される溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール、水等のプロトン性極性溶媒を単独で、或いは反応
に悪影響を及ぼさない溶媒ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類等を複数混合して用いることができる。塩基としては
、この種の脱保護反応で通常用いられる種Ｌ ハＬｅ十
ｔす たヒＱ’ｆｆ ＋Ｐ−ｋ ／ｒ＋１ 、二
Ｌｙ−Ｌ ＫＭ ル ｎ く ＾ Ｉ −１し
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、アン
モニア、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシド、ピリジン、イミダゾール、トリアルキルアミン
、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン等の有機塩基
が用いられる。
脱保護反応に用いられる塩基の使用量は、一般式（ＩＩ
）の化合物１モルに対して１〜２０モル程度である。反
応温度は０°Ｃから溶媒の還流温度、好ましくは１５〜
４０℃程度がよい。反応時間は１〜２４時間、好ましく
は１〜８時間程度がよい。
）の化合物１モルに対して１〜２０モル程度である。反
応温度は０°Ｃから溶媒の還流温度、好ましくは１５〜
４０℃程度がよい。反応時間は１〜２４時間、好ましく
は１〜８時間程度がよい。
上記の方法で得られる本発明化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）
は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の
通常の分離精製手段により、単離精製することができる
。
は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の
通常の分離精製手段により、単離精製することができる
。
上記一般式（ｎ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ３Ｒ４で示され
る２′位及び３−位の水酸基の保護基とし一７Ｐ１−）
蹟胎ル畳ハム呪切萌・ｍ〜も 術甘純々Ｉル鴫脱保
護できる例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル若し
くはイソブチリル基等のアルカノイル基、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル若しくはプロポキシカルボ
ニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチルオキシメ
チルカルボニル、プロピオニルオキシメチルカルボニル
若しくはアセチルオキシエチルカルボニル基等のアシル
オキシアシル基、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル基等の置換基を有する
アロイル基等のアシル基、又はＲ３とＲ４とが一緒にな
った環状カルボニル基などの使用が望ましい。
る２′位及び３−位の水酸基の保護基とし一７Ｐ１−）
蹟胎ル畳ハム呪切萌・ｍ〜も 術甘純々Ｉル鴫脱保
護できる例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル若し
くはイソブチリル基等のアルカノイル基、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル若しくはプロポキシカルボ
ニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチルオキシメ
チルカルボニル、プロピオニルオキシメチルカルボニル
若しくはアセチルオキシエチルカルボニル基等のアシル
オキシアシル基、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル基等の置換基を有する
アロイル基等のアシル基、又はＲ３とＲ４とが一緒にな
った環状カルボニル基などの使用が望ましい。
次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定され
るものではない。
るものではない。
参考例１［５−フルオロウリジン−２＝、３′サイクリ
ツクカーボネートの製造］ ５−フルオロウリジン５．００ｇ （１９，０ｍｍｏ
１）のピリジン５０ｍ１溶液に、水冷下にｐニトロフェ
ニルクロロホルメート５． ３８ｇ（２６，７ｍｍｏｌ
）及びジメチルアミノピリジン０．５ｇを加え、室温で
２５時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、得られた残
置を冷５％塩酸水１５０ｍ１にあけ、食塩で飽和した後
、酢酸エチル（１００ｍｌＸ３）で抽出する。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られ
た残置をシリカゲル（２００ｇ）カラムクロマトグラフ
ィに付す。酢酸エチル抽出分から目的物４．２０ｇを得
る（収率７６％）。
ツクカーボネートの製造］ ５−フルオロウリジン５．００ｇ （１９，０ｍｍｏ
１）のピリジン５０ｍ１溶液に、水冷下にｐニトロフェ
ニルクロロホルメート５． ３８ｇ（２６，７ｍｍｏｌ
）及びジメチルアミノピリジン０．５ｇを加え、室温で
２５時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、得られた残
置を冷５％塩酸水１５０ｍ１にあけ、食塩で飽和した後
、酢酸エチル（１００ｍｌＸ３）で抽出する。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られ
た残置をシリカゲル（２００ｇ）カラムクロマトグラフ
ィに付す。酢酸エチル抽出分から目的物４．２０ｇを得
る（収率７６％）。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ６）の
δ（ｐｐｍ）値
１２．０３（ＬＨ，ｂｒ、３−ＮＨ）
８．１７（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，０３，Ｃ６−Ｈ）５．９
７（ＬＨ，ｍ、Ｃ１′−Ｈ） ５．２２〜５．８４（３Ｈ，ｍ、０２′、Ｃ３−Ｈ，５
−−０Ｈ）４．１５〜４．５０（３１１，ｍ、Ｃ”、Ｃ
’−Ｈ）実施例１［５′−（テトラヒドロピラン−２−
イル）−５−フルオロウリジン（化合物 ｌ−１）の製造］ ５−フルオロウリジン−２”、３”−サイクリックカー
ボネー）１．５ｇ （５，２ｍｍｏ １）の無水ジオキ
サン２０ｍ１溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
４．４ｇ （５２，３ｍｍｏ １）のジオキサン２０
ｍ ｌ溶液、次いでパラトルエンスルホン酸１００ｍｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にトリエチルア
ミン（１５０ｍｇ）を加えた後、減圧下濃縮した。残置
をシリカゲル（１００ｇ）カラムクロマトグラフィに付
し、クロロホルム−メタノール（１００： １）の留分
から５′−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−フ
ルオロウリジン−２′ ３′−サイクリックカーボネー
ト（化合物■−１）の１．５ｇを得た。
７（ＬＨ，ｍ、Ｃ１′−Ｈ） ５．２２〜５．８４（３Ｈ，ｍ、０２′、Ｃ３−Ｈ，５
−−０Ｈ）４．１５〜４．５０（３１１，ｍ、Ｃ”、Ｃ
’−Ｈ）実施例１［５′−（テトラヒドロピラン−２−
イル）−５−フルオロウリジン（化合物 ｌ−１）の製造］ ５−フルオロウリジン−２”、３”−サイクリックカー
ボネー）１．５ｇ （５，２ｍｍｏ １）の無水ジオキ
サン２０ｍ１溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
４．４ｇ （５２，３ｍｍｏ １）のジオキサン２０
ｍ ｌ溶液、次いでパラトルエンスルホン酸１００ｍｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にトリエチルア
ミン（１５０ｍｇ）を加えた後、減圧下濃縮した。残置
をシリカゲル（１００ｇ）カラムクロマトグラフィに付
し、クロロホルム−メタノール（１００： １）の留分
から５′−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−フ
ルオロウリジン−２′ ３′−サイクリックカーボネー
ト（化合物■−１）の１．５ｇを得た。
得られた化合物（ＩＩ−１）をピリジン−水（１： １
）混合液２０ｍ１に溶解し、２０分間還瀉 １ ｆ
−−行テ Ｗｉζ６８シ）２隻省苦 １．−１圭番 ζ
、★１ す−万よ、本名−２ノ １１ カゲル（１００
ｇ）カラムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−
メタノール（９： １）の留分を減圧濃縮し、残置をエ
ーテルで結晶化して、標題の化合物（Ｉ−１）６４５ｍ
ｇを得た。
）混合液２０ｍ１に溶解し、２０分間還瀉 １ ｆ
−−行テ Ｗｉζ６８シ）２隻省苦 １．−１圭番 ζ
、★１ す−万よ、本名−２ノ １１ カゲル（１００
ｇ）カラムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−
メタノール（９： １）の留分を減圧濃縮し、残置をエ
ーテルで結晶化して、標題の化合物（Ｉ−１）６４５ｍ
ｇを得た。
化合物（ＩＩ−１）の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ１内
部標準ＴＭＳ）のδ（ｐｐｍ）値を第１表に、化合物（
Ｉ−１）のＩＨ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭ
Ｓ）のδ（ｐｐｍ）値、収率（％）及び融点（℃）を第
２表に各々示す。
部標準ＴＭＳ）のδ（ｐｐｍ）値を第１表に、化合物（
Ｉ−１）のＩＨ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭ
Ｓ）のδ（ｐｐｍ）値、収率（％）及び融点（℃）を第
２表に各々示す。
実施例２ ［５”−（１−ベンジルオキシプロピル）−
５−フルオロウリジン（化合物ｌ− ２）の製造］ ５−フルオロウリジン−２−，３”−サイクリックカー
ボネー）３．０ｇ （１０，４ｍｍｏ １）及びプロピ
オンアルデヒドジベンジルアセタール１６．０ｇ （６
２，５ｍｍｏ １）の無水ジオキサン（４０ｍｌ）溶液
にピリジウムパラトルエンスルホネート３００ｍｑを加
え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応液にトリエチル
アミン１ ｍ ｌを加えた後、減圧下濃縮した。残置を
シリカゲル（４０ｇ）カラムクロマトグラフィに付し、
クロロホルム−メタノール（４９：１）の溶出分を減圧
濃縮することにより、５＝−（１−ベンジルオキシプロ
ビル）−５−フルオロウリジン−２′３−−サイクリッ
クカーボネート（化合物Ｉｔ−２）を得た。これをピリ
ジン−水（１： １）混合液１００ｍ１に溶解し、３０
分間還流加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた残置
をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィに付し
た。クロロホルム−メタノール（９７： ３）の溶出分
を減圧濃縮し、残置をエーテルで結晶化して、標題の化
合物（Ｉ−２）２．２２ｇを得た。
５−フルオロウリジン（化合物ｌ− ２）の製造］ ５−フルオロウリジン−２−，３”−サイクリックカー
ボネー）３．０ｇ （１０，４ｍｍｏ １）及びプロピ
オンアルデヒドジベンジルアセタール１６．０ｇ （６
２，５ｍｍｏ １）の無水ジオキサン（４０ｍｌ）溶液
にピリジウムパラトルエンスルホネート３００ｍｑを加
え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応液にトリエチル
アミン１ ｍ ｌを加えた後、減圧下濃縮した。残置を
シリカゲル（４０ｇ）カラムクロマトグラフィに付し、
クロロホルム−メタノール（４９：１）の溶出分を減圧
濃縮することにより、５＝−（１−ベンジルオキシプロ
ビル）−５−フルオロウリジン−２′３−−サイクリッ
クカーボネート（化合物Ｉｔ−２）を得た。これをピリ
ジン−水（１： １）混合液１００ｍ１に溶解し、３０
分間還流加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた残置
をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィに付し
た。クロロホルム−メタノール（９７： ３）の溶出分
を減圧濃縮し、残置をエーテルで結晶化して、標題の化
合物（Ｉ−２）２．２２ｇを得た。
化合物（Ｉ−２）のｌＨ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ１内部
標準ＴＭＳ）の６（ｐｐｍ）値、収率（％）及び融点（
°Ｃ）を第２表に示す。
標準ＴＭＳ）の６（ｐｐｍ）値、収率（％）及び融点（
°Ｃ）を第２表に示す。
実施例３ ［５＝−（１−ベンジルオキシ−２，２−ジ
メチル−プロピル）−５−フルオ ロウリジン（化合物ｌ−３）の製造］ ５−フルオロウリジン−２′ ３′−サイクリックカー
ボネート３．０ｇ （１０，４ｍｍｏ １）及びピバル
アルデヒドジベンジルアセタール１６．０ｇ （５６，
３ｍｍｏ １）の無水ジオキサン（３０ｍｌ）溶液にパ
ラトルエンスルホン酸１００ｍｇを加え、６０°Ｃで１
時間反応した。反応液にトリエチルアミン０．４ｍｌを
加えた後、減圧濃縮し、得られる残置をシリカゲル（５
０ｇ）カラムクロマトグラフィに付した。ヘキサン−酢
酸エチル（１： １）の溶出分を減圧濃縮して得られた
粗製物を、ピリジン−水（１： １）混合液に溶解し、
４０分間還流加熱した。反応液を濃縮し、得られた残置
をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィに付し
、クロロホルム−メタノール（９７：３）の溶出分を減
圧濃縮し、残置をヘキサン−エーテルで再結晶して、標
題の化合物（■−３）６８３ｍｇを得た。
メチル−プロピル）−５−フルオ ロウリジン（化合物ｌ−３）の製造］ ５−フルオロウリジン−２′ ３′−サイクリックカー
ボネート３．０ｇ （１０，４ｍｍｏ １）及びピバル
アルデヒドジベンジルアセタール１６．０ｇ （５６，
３ｍｍｏ １）の無水ジオキサン（３０ｍｌ）溶液にパ
ラトルエンスルホン酸１００ｍｇを加え、６０°Ｃで１
時間反応した。反応液にトリエチルアミン０．４ｍｌを
加えた後、減圧濃縮し、得られる残置をシリカゲル（５
０ｇ）カラムクロマトグラフィに付した。ヘキサン−酢
酸エチル（１： １）の溶出分を減圧濃縮して得られた
粗製物を、ピリジン−水（１： １）混合液に溶解し、
４０分間還流加熱した。反応液を濃縮し、得られた残置
をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィに付し
、クロロホルム−メタノール（９７：３）の溶出分を減
圧濃縮し、残置をヘキサン−エーテルで再結晶して、標
題の化合物（■−３）６８３ｍｇを得た。
化合物（Ｉ−３）のＬＨ−ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ１内部
標準ＴＭＳ）のδ（ｐｐｍ）値、収率（％）及び融点（
℃）を第２表に示す。
標準ＴＭＳ）のδ（ｐｐｍ）値、収率（％）及び融点（
℃）を第２表に示す。
実施例４
同様にして化合物（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）及び化合
物（Ｉ−４）、（Ｉ−５）を製造した。これらの同定値
を第１表及び第２表に各々示す。
物（Ｉ−４）、（Ｉ−５）を製造した。これらの同定値
を第１表及び第２表に各々示す。
薬理試験
マウス再移植性腫瘍ザルコーマ１８０細胞５×１０６個
を雄性Ｉ ＯＲ／ＪＣＬマウス（体重２７〜３０ｇ）の
背部皮下に移植した。検体を０．１％ツイーン８０を含
有する生理食塩水に溶解または懸濁し、これを１群を７
匹としたマウスに０゜１ ｍ ｌ ／ １０ ｇマウス
体重の用量で、腫瘍移植日後１日目、５日目及び９日目
に計３回腹腔内投与した。
を雄性Ｉ ＯＲ／ＪＣＬマウス（体重２７〜３０ｇ）の
背部皮下に移植した。検体を０．１％ツイーン８０を含
有する生理食塩水に溶解または懸濁し、これを１群を７
匹としたマウスに０゜１ ｍ ｌ ／ １０ ｇマウス
体重の用量で、腫瘍移植日後１日目、５日目及び９日目
に計３回腹腔内投与した。
対照群には、検体を含まない上記溶液を同様の方法にて
投与した。
投与した。
移植後１２日目に各検体について、各々の投与量での平
均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均重量
と対比し、各投与量での対照群に対する腫瘍増殖抑制率
を求めた。
均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均重量
と対比し、各投与量での対照群に対する腫瘍増殖抑制率
を求めた。
得られた結果を第３表に示す。
表中の死亡区数は、腫瘍移植後１２日以内に死亡したマ
ウスの世故を表す。
ウスの世故を表す。
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はアラル
キル基を表し、Ｒ＾２は低級アルキル基又はアラルキル
基を、又Ｒ＾１とＲ＾２は隣接する炭素原子及び酸素原
子と共にテトラハイドロフラニル基又はテトラハイドロ
ピラニル基を形成してもよい。］で示される５′−置換
−５−フルオロウリジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1181441A JP2654994B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1181441A JP2654994B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0344397A true JPH0344397A (ja) | 1991-02-26 |
| JP2654994B2 JP2654994B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=16100825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1181441A Expired - Lifetime JP2654994B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2654994B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022218274A1 (zh) * | 2021-04-15 | 2022-10-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物及其用途 |
-
1989
- 1989-07-13 JP JP1181441A patent/JP2654994B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022218274A1 (zh) * | 2021-04-15 | 2022-10-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物及其用途 |
| CN115215914A (zh) * | 2021-04-15 | 2022-10-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物及其用途 |
| CN115215914B (zh) * | 2021-04-15 | 2024-05-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2654994B2 (ja) | 1997-09-17 |
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