JPS6360032B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はエリスロマイシンＢの新規誘導体に関
するものである。 エリスロマイシンＢは、米国特許第2806024号
公報に開示されているように、放射線ストレプト
マイセス・エリスレウスの培養液中にエリスロマ
イシンＡとともに産生される抗生物質であつて、
次の構造式を有している。 エリスロマイシンＢの生物学的および薬理学的
性質を改良する目的で、これまでエリスロマイシ
ンＢ誘導体が多数製造されてきたが、いずれも生
体内抗菌活性などの点で必ずしも好ましいもので
はなかつた。 本発明者らは、これらエリスロマイシンＢ誘導
体の不都合な性質を改善するために種々研究の結
果、エリスロマイシンＢのエリスロノリド環およ
びクラデイノース環の水酸基（６位、11位および
4″位）の一部または全部をメチル化することによ
り得られたエリスロマイシンＢ誘導体は生体内抗
菌活性がすぐれていることを見出し、本発明を完
成した。 本発明の目的物は、 一般式 （式中、R¹およびR²は、同一かまたは異なつて、
水素原子またはメチル基を示す。）で表わされる
エリスロマイシンＢ誘導体（以下、化合物と称
する。）およびその塩である。 本発明において、塩とは薬理的に許容される塩
であつて、たとえば、塩酸、リン酸などの無機酸
との塩；酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハ
ク酸などの有機酸との塩；メタンスルフオン酸、
アミノエタンスルフオン酸、パラトルエンスルフ
オン酸などの有機スルフオン酸との塩；アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙
げられるが、必ずしもこれのみに限定されるもの
ではない。 以下、本発明を詳細に説明する。 化合物は次のようにして製造することができ
る。 (1) カルボベンゾキシクロリドと炭酸水素ナトリ
ウムまたは炭酸水素カリウムの混合物中にエリ
スロマイシンＢを徐々に添加し、室温〜60℃に
保つてはげしく撹拌しながら１〜３時間反応さ
せ、常法に従つて精製して2′―Ｏ―ベンジルオ
キシカルボニル―Ｎ―ベンジルオキシカルボニ
ル―デス―Ｎ―メチルエリスロマイシンＢ（以
下、化合物と称する。）を得る。 (2) 化合物に適当な塩基（たとえば、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ金属；リチウムアミド、ナトリウムアミドな
どのアルカリ金属アミド；ブチルリチウム；リ
チウムジイソプロピルアミドなど）の存在下に
メチル化剤（たとえば、ヨウ化メチル、硫酸ジ
メチルなど）を作用させて６位、11位および
4″位の水酸基の一部または全部をメチル化し
て、 一般式 （式中、R¹およびR²は前記と同義である。）で
表わされる化合物（以下、化合物と称する。）
となし、常法により後処理を行なつた後、単離
することなくそのまま次の反応に供するか、あ
るいはシリカゲル・クロマトグラフイーにより
単離する。 (3) 前記(2)の反応においては、化合物１モルに
対してメチル化剤５〜10モルを使用する。 この場合、たとえば、 塩基1.5〜2.0モルを用い、−10〜５℃、望
ましくは−５〜０℃で反応させることによ
り、６位の水酸基のみがメチル化され11位と
4″位の水酸基がそのまま残つている化合物
（R¹、R²がともに水素原子である。）を得る。 塩基2.5〜3.0モルを用い、０℃〜室温で反
応させることにより、６位と4″位の水酸基が
メチル化されて11位の水酸基がそのまま残つ
ている化合物（R¹が水素原子でR²がメチ
ル基である。）を得る。 塩基3.5〜4.0モルを用い、３℃〜室温で反
応させることにより６位と11位と4″位の水酸
基がすべてメチル化された化合物（R¹と
R²がともにメチル基である。）を得る。 (4) 前記(2)の反応において、溶媒としてＮ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、ヘキサメ
チルホスホルアミドなどの極性非プロトン溶媒
を用いることができるが、好ましくはＮ，Ｎ―
ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルフオ
キシド―テトラヒドロフラン混合溶媒を用い
る。 (5) 前記(2)の反応によつて得た化合物を接触還
元して、その保護基であるベンジルオキシカル
ボニル基を脱離させた後、過剰のホルムアルデ
ヒドの存在下に接触還元してＮ―メチル化を行
ない、目的の化合物を得る。 本発明の目的化合物である化合物はその生体
内抗菌活性がすぐれていて、抗菌剤として有用で
ある。 以下、化合物の生体内抗菌活性がすぐれてい
ることを明らかにする試験例並びに化合物の製
造例を示す実施例を挙げて、本発明を具体的に説
明する。 試験例 体重20〜23ｇの雄性ddY系マウスを一群16匹と
し、これにスタフイロコツカス・アウレウス・ス
ミスNo.４を接種した。 エリスロマイシンＢをコントロールとして用
い、式においてR¹、R²がともに水素原子であ
る化合物を、菌接種後１時間目に前記マウスに
経口投与し、投与後７日目のマウスの生存数を求
めて、その生体内抗菌活性を調べた。 その結果を次表に示す。

【表】 実施例 １ 2′―Ｏ―ベンジルオキシカルボニル―Ｎ―ベン
ジルオキシカルボニル―デス―Ｎ―メチルエリス
ロマイシンB1.0ｇとヨウ化メチル1.0mlを乾燥ジ
メチルスルフオキシド―テトラヒドロフラン
（１：１）混合溶媒８mlに溶解し、これを−５〜
０℃に冷却、撹拌しながら、これに55〜65％油性
水素化ナトリウム80mgを少量ずつ添加した。その
後、これをこの温度に保つて15分間撹拌を続けて
反応させた。 反応終了後、氷冷下で撹拌しながらこれにトリ
エチルアミン1.5mlを加え、この反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した。これを
酢酸エチルエステルで抽出し、その抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗滌後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 これから溶媒を溜去して得られた粗生成物を、
エチルアルコール35mlと2.5M酢酸緩衝液（PH
5.0）７mlの混合溶液中に溶解し、これにパラジ
ウム黒300mgを添加して、常圧、常温で弱い水素
気流下で接触還元を５時間行なつた。次いで、35
％ホルムアルデヒド水溶液７mlを注加して、更に
接触還元を２時間継続した。 反応終了後、反応液から触媒を別し、その
液を減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣に炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルエステ
ルで抽出を行ない、その有機溶媒層を塩化ナトリ
ウム水溶液で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を溜去した。得られた残渣をシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフイー〔エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル：70〜230メツシユ；展開溶
媒：クロロホルム―メタノール（10：１）混合溶
媒〕にかけ、その溶出液を分取した。 薄層クロマトグラフイー〔エー・メルク・ダル
ムシユタツト社製プレコーテツド薄層クロマトグ
ラフイープレート：シリカゲル60F254；展開溶
媒：クロロホルム―メタノール（３：１）混合溶
媒〕により各区分を確認し、Rf値0.37（この系で
のエリスロマイシンＢのRf値は0.33）の区分を合
せ、減圧下に溶媒を溜去して泡状物質を得た。 これをクロロホルム―ｎ―ヘキサンより再結晶
して６―Ｏ―メチルエリスロマイシンＢの結晶
516mgを得た。 m.p. 219〜220℃ 元素分析値（C₃₈H₆₉NO₁₂として） 理論値(%)：C62.36、H9.50、N1.91 測定値(%)：C62.70、H9.40、N1.74 MS（m/e）：731（M⁺） IRν^CHCl3 _naxcm^-1：3460、1732、1694 ¹H−NMR（CDCL₃） δ＝2.31（ｓ、6H）、3.11（ｓ、3H）、3.35
（ｓ、3H） 実施例 ２ 2′―Ｏ―ベンジルオキシカルボニル―Ｎ―ベン
ジルオキシカルボニル―デス―Ｎ―メチルエリス
ロマイシンB0.80ｇとヨウ化メチル0.8mlを乾燥
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド6.4mlに溶解し、
０〜５℃に冷却、撹拌しながら、これに55〜65％
油性水素化ナトリウム80mgを少量ずつ添加した。 その後、温度を徐々に室温まで上昇させ、更に
30分間室温で撹拌し、実施例１と同様に後処理し
た。 得られた粗生成物を、実施例１と同様にシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフイー〔但し、展開溶
媒：ｎ―ヘキサン―酢酸エチルエステル（３：
２）混合溶媒〕にかけ、その溶出液を分取した。 薄層クロマトグラフイー〔実施例１と同様の薄
層クロマトグラフイープレート；展開溶媒：ｎ―
ヘキサン―酢酸エチルエステル（１：２）混合溶
媒〕により各区分を確認し、Rf値0.61（出発原料
のRf値は0.28）の区分を合せ、減圧下に溶媒を溜
去して粗生成物420mgを得た。 このようにして得られた粗生成物600mgをエタ
ノール21mlと2.5M酢酸緩衝液（PH5.0）4.2mlの混
合溶液中に溶解し、これにパラジウム黒300mgを
添加し、実施例１と同様にして接触還元を行な
い、次いで35％ホルムアルデヒド水溶液4.2mlを
用いて還元的にメチル化を行ない、実施例１と同
様に後処理し、得られた粗生成物をシリカゲル・
カラムクロマトグラフイー〔エー・メルク・ダル
ムシユタツト社製カラムクロマトグラフイー用シ
リカゲル：70〜230メツシユ；展開溶媒：クロロ
ホルム―メタノール（10：１）混合溶媒〕により
精製し、泡状物質を得た。 これをクロロホルムより再結晶して６、4″―ジ
―Ｏ―メチルエリスロマイシンＢの結晶327mgを
得た。 m.p. 203.5〜205.5℃ 元素分析値（C₃₉H₇₁NO₁₂として） 理論値(%)：C62.79、H9.60、N1.88 測定値(%)：C62.42、H9.40、N1.77 MS（m/e）：745（M⁺） IRν^KBr _naxcm^-1：3420、1728、1690 ¹H−NMR（CDCl₃） δ＝2.30（ｓ、6H）、3.12（ｓ、3H）、3.34
（ｓ、3H）、3.56（ｓ、3H） 実施例 ３ 2′―Ｏ―ベンジルオキシカルボニル―Ｎ―ベン
ジルオキシカルボニル―デス―Ｎ―メチルエリス
ロマイシンB1.0ｇとヨウ化メチル1.0mlを乾燥Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド８mlに溶解し、これを
３〜５℃に冷却、撹拌しながら、これに55〜65％
油性水素化ナトリウム192mgを用い、実施例２と
同様の反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイー〔展開溶媒：ｎ―
ヘキサン―酢酸エチル（１：１）混合溶媒。〕に
より精製し、泡状物質972mgを得た。 この830mgを実施例２と同様に処理することに
より得られた粗生成物を、シリカゲル・カラムク
ロマトグラフイー〔展開溶媒：クロロホルム―メ
タノール（20：１）混合溶媒〕により精製し、泡
状物質を得た。 これをジクロルメタン―石油エーテル混合溶媒
より再結晶し、６，11，4″―トリ―Ｏ―メチルエ
リスロマイシンＢの結晶316mgを得た。 m.p. 231〜232℃ 元素分析値（C₄₀H₇₃NO₁₂として） 理論値(%)：C63.21、H9.68、N1.84 測定値(%)：C62.23、H9.64、N1.67 MS（m/e）：759（M⁺） IRν^KBr _naxcm^-1：3460、1725 ¹H−NMR（CDCl₃） δ＝2.28（ｓ、6H）、3.17（ｓ、
3H）、3.34（ｓ、3H）、3.45
（ｓ、3H）、3.55（ｓ、3H）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹およびR²は、同一かまたは異なつて、
   水素原子またはメチル基を示す。）で表わされる
   エリスロマイシンＢ誘導体およびその塩。