JPH034530B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
- C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
- C07C39/16—Bis-(hydroxyphenyl) alkanes; Tris-(hydroxyphenyl)alkanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
請求の範囲
１ 式
を有する光学活性ｄ，１−ノルジヒドログアヤレ
チン酸異性体、その対掌体およびそれらのラセミ
混合物から成る群から選択される化合物。
チン酸異性体、その対掌体およびそれらのラセミ
混合物から成る群から選択される化合物。
２ 式
を有する光学活性ｄ，１−ノルジヒドログアヤレ
チン酸異性体、その対掌体、それらのラセミ混合
物から成る群から選択される化合物の製造法であ
つて、式 （R1およびR2は低級アルキルおよびアラールキ
ルであり、R3およびR4は低級アルキルおよびア
ラールキルである）を有する化合物、その対掌体
およびそれらのラセミ混合物から選択される化合
物を水素化することを特徴とする製造法。
チン酸異性体、その対掌体、それらのラセミ混合
物から成る群から選択される化合物の製造法であ
つて、式 （R1およびR2は低級アルキルおよびアラールキ
ルであり、R3およびR4は低級アルキルおよびア
ラールキルである）を有する化合物、その対掌体
およびそれらのラセミ混合物から選択される化合
物を水素化することを特徴とする製造法。
３ R1，R2，R3およびR4がメチルである、請求
の範囲第２項記載の方法。
の範囲第２項記載の方法。
４ 臭化水素酸の溶液を用いて、約８〜約10時間
還流させて水素化を行う、請求の範囲第２項記載
の方法。
還流させて水素化を行う、請求の範囲第２項記載
の方法。
５ 出発物質と最終生成物がラセミ混合物であ
り、最終生成物をそのｄ−および１−対掌体に分
割する、請求の範囲第２項記載の方法。
り、最終生成物をそのｄ−および１−対掌体に分
割する、請求の範囲第２項記載の方法。
６ 式
を有する光学活性ｄ，１−ノルジヒドログアヤレ
チン酸異性体、その対掌体、それらのラセミ混合
物から成る群から選択される化合物の製造法であ
つて、式 （式中、R1およびR2は低級アルキルおよびアラ
ールキルであり、R3およびR4は低級アルキルお
よびアラールキルであり、R5およびR6は低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、アラールキルま
たはアラールケニル基またはシリルまたは低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、アラールキルま
たはアラールケニル基である１〜３個の置換基を
有する置換シリルである）を有する化合物、その
対掌体およびそれらのラセミ混合物から選択され
る化合物から１−４ブタンオキシ置換基を切断す
ることによつて、式 （R1およびR2は低級アルキルおよびアラールキ
ルであり、R3およびR4は低級アルキルおよびア
ラールキルである）を有する化合物、その対掌体
およびそれらのラセミ混合物から選択される化合
物を得、次いでこの化合物を水素化することを特
徴とする製造法。
チン酸異性体、その対掌体、それらのラセミ混合
物から成る群から選択される化合物の製造法であ
つて、式 （式中、R1およびR2は低級アルキルおよびアラ
ールキルであり、R3およびR4は低級アルキルお
よびアラールキルであり、R5およびR6は低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、アラールキルま
たはアラールケニル基またはシリルまたは低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、アラールキルま
たはアラールケニル基である１〜３個の置換基を
有する置換シリルである）を有する化合物、その
対掌体およびそれらのラセミ混合物から選択され
る化合物から１−４ブタンオキシ置換基を切断す
ることによつて、式 （R1およびR2は低級アルキルおよびアラールキ
ルであり、R3およびR4は低級アルキルおよびア
ラールキルである）を有する化合物、その対掌体
およびそれらのラセミ混合物から選択される化合
物を得、次いでこの化合物を水素化することを特
徴とする製造法。
７ R1，R2，R3，R4，R5およびR6がメチルであ
る請求の範囲第６項記載の方法。
る請求の範囲第６項記載の方法。
８ 反応生成物がラセミ混合物であり、そのｄ−
および１−対掌体に分割される、請求の範囲第６
項記載の方法。
および１−対掌体に分割される、請求の範囲第６
項記載の方法。
９ 式
を有する光学活性ｄ，１−ノルジヒドログアヤレ
チン酸異性体、その対掌体、それらのラセミ混合
物から成る群から選択される化合物の製造法であ
つて、式 （式中、R1およびR2は低級アルキルおよびアラ
ールキルであり、R3およびR4は低級アルキルお
よびアラールキルである）を有する化合物、その
対掌体およびそれらのラセミ混合物から選択され
る化合物をアルキル化することによつて、式 （式中、R1およびR2は低級アルキルおよびアラ
ールキルであり、R3およびR4は低級アルキルお
よびアラールキルであり、R5およびR6は低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、アラールキルま
たはアラールケニル基またはシリルまたは低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、アラールキルま
たはアラールケニル基である１〜３個の置換基を
有する置換シリルである）を有する化合物、その
対掌体およびそれらのラセミ混合物から選択され
る化合物を得、この化合物から１−４ブタンオキ
シ置換基を切断することによつて、式 （R1およびR2は低級アルキルおよびアラールキ
ルであり、R3およびR4は低級アルキルおよびア
ラールキルである）を有する化合物、その対掌体
およびそれらのラセミ混合物から選択される化合
物を得、次いでこの化合物を水素化することを特
徴とする製造法。
チン酸異性体、その対掌体、それらのラセミ混合
物から成る群から選択される化合物の製造法であ
つて、式 （式中、R1およびR2は低級アルキルおよびアラ
ールキルであり、R3およびR4は低級アルキルお
よびアラールキルである）を有する化合物、その
対掌体およびそれらのラセミ混合物から選択され
る化合物をアルキル化することによつて、式 （式中、R1およびR2は低級アルキルおよびアラ
ールキルであり、R3およびR4は低級アルキルお
よびアラールキルであり、R5およびR6は低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、アラールキルま
たはアラールケニル基またはシリルまたは低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、アラールキルま
たはアラールケニル基である１〜３個の置換基を
有する置換シリルである）を有する化合物、その
対掌体およびそれらのラセミ混合物から選択され
る化合物を得、この化合物から１−４ブタンオキ
シ置換基を切断することによつて、式 （R1およびR2は低級アルキルおよびアラールキ
ルであり、R3およびR4は低級アルキルおよびア
ラールキルである）を有する化合物、その対掌体
およびそれらのラセミ混合物から選択される化合
物を得、次いでこの化合物を水素化することを特
徴とする製造法。
１０ 総ての基がメチルである、請求の範囲第９
項記載の方法。
項記載の方法。
１１ 反応生成物がラセミ混合物であり、そのｄ
−および１−対掌体に分割される、請求の範囲第
９項記載の方法。
−および１−対掌体に分割される、請求の範囲第
９項記載の方法。
１２ 出発物質を、式
（式中、R1およびR2は低級アルキルおよびアラ
ールキルであり、R3およびR4は低級アルキルお
よびアラールキルである）を有するジケトン、そ
の対掌体およびそれらのラセミ混合物から選択さ
れるジケトンから調製する、請求の範囲第９項記
載の方法。
ールキルであり、R3およびR4は低級アルキルお
よびアラールキルである）を有するジケトン、そ
の対掌体およびそれらのラセミ混合物から選択さ
れるジケトンから調製する、請求の範囲第９項記
載の方法。
１３ 総ての基がメチルである、請求の範囲第１
２項記載の方法。
２項記載の方法。
１４ 反応生成物がラセミ混合物であり、そのｄ
−および１−対掌体に分割される、請求の範囲第
１２項記載の方法。
−および１−対掌体に分割される、請求の範囲第
１２項記載の方法。
技術分野
本発明は有機化合物およびそれらの合成に関
し、詳細にはｄ，１−ノルジヒドログアヤレチン
酸および光学活性中間体に関する。
し、詳細にはｄ，１−ノルジヒドログアヤレチン
酸および光学活性中間体に関する。
背景技術
従来、ラレア・ジバリカタ（Larrea
dlvaricata）またはラレア・トリデンタタ
（Larrea tridentata）のようないわゆるクレオソ
ート・ブツシユ（creosote bush）から費用をか
けて誘導されあるいはフエニルエーテルから合成
されたメゾ−ノルジヒドログアヤレチン酸
（NDGA）は、食品添加物および酸化防止剤とし
て使用されてきた。光学活性を有するNDGAお
よびそれらの混合物も、この目的に有用である。
ｄ，１形は、メゾ形とは異なり、一般的には石
鹸、ローシヨン、軟膏および洗面化粧品に快い医
薬品臭を帯びた臭いを与え、メゾ異性体より溶解
性に富んでいる。本発明の光学活性NDGA（およ
びそれらのラセミ混合物）は、メゾ形とは異なり
その融点が175℃〜160℃であるのに対し、メゾ形
の融点は185℃〜186℃である、従来技術による方
法ではメゾ−NDGAの合成において、ラセミ２，
３−ジメチル−１，４−ビス（３，４−ジメトキ
シフエニル）−１，４−ブタンジオンが中間体と
して用いられてきたが、その後の処理工程におい
て２，３−ジメチル結合の光学的配向性は失われ
てしまつている。本発明は、還元、メチル化およ
び切断中にこれらの結合の光学的配向性を保存し
て光学的に活性な分子またはNDGAのラセミ混
合物並びにこの合成に対するジオールおよびエー
テル中間体を製造することから成る。NDGAの
光学活性異性体およびラセミ混合物をそれらのメ
ゾ形の代わりに利用できる限り、本明細書に供さ
れるｄ，１−NDGAの合成は、より簡便で余り
費用が掛からない製造法の要求を満足し、従来技
術の方法よりも高収率で、高圧水素化装置および
高価な触媒を使用せずに生成物を提供する。
dlvaricata）またはラレア・トリデンタタ
（Larrea tridentata）のようないわゆるクレオソ
ート・ブツシユ（creosote bush）から費用をか
けて誘導されあるいはフエニルエーテルから合成
されたメゾ−ノルジヒドログアヤレチン酸
（NDGA）は、食品添加物および酸化防止剤とし
て使用されてきた。光学活性を有するNDGAお
よびそれらの混合物も、この目的に有用である。
ｄ，１形は、メゾ形とは異なり、一般的には石
鹸、ローシヨン、軟膏および洗面化粧品に快い医
薬品臭を帯びた臭いを与え、メゾ異性体より溶解
性に富んでいる。本発明の光学活性NDGA（およ
びそれらのラセミ混合物）は、メゾ形とは異なり
その融点が175℃〜160℃であるのに対し、メゾ形
の融点は185℃〜186℃である、従来技術による方
法ではメゾ−NDGAの合成において、ラセミ２，
３−ジメチル−１，４−ビス（３，４−ジメトキ
シフエニル）−１，４−ブタンジオンが中間体と
して用いられてきたが、その後の処理工程におい
て２，３−ジメチル結合の光学的配向性は失われ
てしまつている。本発明は、還元、メチル化およ
び切断中にこれらの結合の光学的配向性を保存し
て光学的に活性な分子またはNDGAのラセミ混
合物並びにこの合成に対するジオールおよびエー
テル中間体を製造することから成る。NDGAの
光学活性異性体およびラセミ混合物をそれらのメ
ゾ形の代わりに利用できる限り、本明細書に供さ
れるｄ，１−NDGAの合成は、より簡便で余り
費用が掛からない製造法の要求を満足し、従来技
術の方法よりも高収率で、高圧水素化装置および
高価な触媒を使用せずに生成物を提供する。
関連技術
ミユーラー（Mueller）らの米国特許第
2456443号明細書は、サフロール（３，４−メチ
レンジオキシ−アルキルベンゼン）を臭素化し、
生成する分子をカツプリングして２，３−ビス
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ブタンを
生成させ、この化合物を塩素化して２，３−ビス
（３，４−ジクロロメチレンジオキシベンジル）−
ブタンを生成させ、この化合物を加水分解して
NDGAを生成させることによる、融点が185゜〜
186℃（メゾ形の融点）を有するNDGAの合成を
開示している。本発明の方法の中間体は包含され
ていない。
2456443号明細書は、サフロール（３，４−メチ
レンジオキシ−アルキルベンゼン）を臭素化し、
生成する分子をカツプリングして２，３−ビス
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ブタンを
生成させ、この化合物を塩素化して２，３−ビス
（３，４−ジクロロメチレンジオキシベンジル）−
ブタンを生成させ、この化合物を加水分解して
NDGAを生成させることによる、融点が185゜〜
186℃（メゾ形の融点）を有するNDGAの合成を
開示している。本発明の方法の中間体は包含され
ていない。
パール（Pearl）の米国特許第2644822号明細書
には、（アルデヒド基に対してパラ位の）４−位
にヒドロキシ基またはヒドロキシ基と成り得る
（オキシ）基を有するベンズアルデヒドと少なく
とももう一つのヒドロキシまたはヒドロキシと成
り得る基を３−位に有するベンズアルデヒドとを
反応させてケトンおよびジオール中間体および最
終のノルジヒドロキシブタンジオール生成物を生
成させる方法が開示されている。実施例がこれら
の融点を提供する場合には、それらは生成物のメ
ゾ形に相当する185゜〜186.5℃として挙げられて
いる。それぞれの場合に、これらのジオールは２
分子還元によるケトンから形成される。本発明の
方法は２分子還元は用いず、ジケトンの還元を用
いている。
には、（アルデヒド基に対してパラ位の）４−位
にヒドロキシ基またはヒドロキシ基と成り得る
（オキシ）基を有するベンズアルデヒドと少なく
とももう一つのヒドロキシまたはヒドロキシと成
り得る基を３−位に有するベンズアルデヒドとを
反応させてケトンおよびジオール中間体および最
終のノルジヒドロキシブタンジオール生成物を生
成させる方法が開示されている。実施例がこれら
の融点を提供する場合には、それらは生成物のメ
ゾ形に相当する185゜〜186.5℃として挙げられて
いる。それぞれの場合に、これらのジオールは２
分子還元によるケトンから形成される。本発明の
方法は２分子還元は用いず、ジケトンの還元を用
いている。
シー・ダブリユ・ペリー（C.W.Perry）、エ
ム・ブイ・カルニンス（M.V.Kalnins）およびケ
イ・エイチ・ダイチヤー（K.H.Deitcher）の
「シンセシス・オブ・リグナンス、Ｉ、ノルジヒ
ドログアヤレチン酸（Synthesis of Lignans，I.
Nordihydroguaiaretic acid）」、ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.）、37巻、4371頁（1972年）には、プロピ
オベラトロンのナトリウム・エノラートをα−ブ
ロモプロピオベラトン（α−ブロモ−３，４−ジ
メトキシプロピオフエノン）を用いてアルキル化
して、ラセミ２，３−ジメチル−１，４−ビス
（３，４−ジメトキシフエニル）１，４−ブタン
ジオールを生成させることによるメゾ−NDGA
の合成が開示されている。このラセミジケトンを
シクロデヒドロ化することによつて、オール・シ
ス３，４−ジメチル−２，５−ビス（３，４−ジ
メトキシフエニル）テトラヒドロフランを生成
し、これを高圧で水素化することによつて
NDGAのテトラメチルエーテルを生成し、この
組成物を更に脱アルキル化することによつてメゾ
生成物を形成させる。
ム・ブイ・カルニンス（M.V.Kalnins）およびケ
イ・エイチ・ダイチヤー（K.H.Deitcher）の
「シンセシス・オブ・リグナンス、Ｉ、ノルジヒ
ドログアヤレチン酸（Synthesis of Lignans，I.
Nordihydroguaiaretic acid）」、ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.）、37巻、4371頁（1972年）には、プロピ
オベラトロンのナトリウム・エノラートをα−ブ
ロモプロピオベラトン（α−ブロモ−３，４−ジ
メトキシプロピオフエノン）を用いてアルキル化
して、ラセミ２，３−ジメチル−１，４−ビス
（３，４−ジメトキシフエニル）１，４−ブタン
ジオールを生成させることによるメゾ−NDGA
の合成が開示されている。このラセミジケトンを
シクロデヒドロ化することによつて、オール・シ
ス３，４−ジメチル−２，５−ビス（３，４−ジ
メトキシフエニル）テトラヒドロフランを生成
し、これを高圧で水素化することによつて
NDGAのテトラメチルエーテルを生成し、この
組成物を更に脱アルキル化することによつてメゾ
生成物を形成させる。
ペリー（Perry）の米国特許第3769350号明細
書には、保護基を有するオルトジヒドロキシベン
ゼンからのメゾNDGAの合成法が開示されてい
る。この特許明細書の特許請求の範囲は、本発明
の方法の出発物質であるラセミ２，３−ジメチル
−１，４−ビス（３，４−ジアルコキシフエニ
ル）１，４−ブタンジオールの合成に引用されて
いる。このラセミ組成物はメゾ−NDGAの合成
についての特許明細書に記載された方法における
中間体であるが、本発明の方法とは異なり、この
特許明細書にはこのジケトン中間体を３，４−ジ
メチル−２，５−ビス（３，４−ジアルコキシフ
エニル）−フランへ転換して、これから数種類の
経路を経て最終生成物を得ることが開示されてい
る。上記文献の場合と同様に、フランは加圧下で
水素化される。本発明とは異なり、ペリー
（Perry）の特許明細書および文献に開示されて
いる方法は、光学活性NDGAもそれらのラセミ
混合物を生成しない。更に、ペリー（Perry）の
方法は、高価で危険性のある高圧水素化装置を使
用する必要があるが、本発明によつて製造される
異性体を製造するにはこの様な装置は必要でな
い。
書には、保護基を有するオルトジヒドロキシベン
ゼンからのメゾNDGAの合成法が開示されてい
る。この特許明細書の特許請求の範囲は、本発明
の方法の出発物質であるラセミ２，３−ジメチル
−１，４−ビス（３，４−ジアルコキシフエニ
ル）１，４−ブタンジオールの合成に引用されて
いる。このラセミ組成物はメゾ−NDGAの合成
についての特許明細書に記載された方法における
中間体であるが、本発明の方法とは異なり、この
特許明細書にはこのジケトン中間体を３，４−ジ
メチル−２，５−ビス（３，４−ジアルコキシフ
エニル）−フランへ転換して、これから数種類の
経路を経て最終生成物を得ることが開示されてい
る。上記文献の場合と同様に、フランは加圧下で
水素化される。本発明とは異なり、ペリー
（Perry）の特許明細書および文献に開示されて
いる方法は、光学活性NDGAもそれらのラセミ
混合物を生成しない。更に、ペリー（Perry）の
方法は、高価で危険性のある高圧水素化装置を使
用する必要があるが、本発明によつて製造される
異性体を製造するにはこの様な装置は必要でな
い。
上記米国特許第3769350号の分割である米国特
許第3843728号明細書には、同様な方法が開示さ
れており、ラセミ２，３−ジメチル−１，４−
（３，４−ジアルコキシフエニル）１，４−ブタ
ンジオール化合物が記載されている。
許第3843728号明細書には、同様な方法が開示さ
れており、ラセミ２，３−ジメチル−１，４−
（３，４−ジアルコキシフエニル）１，４−ブタ
ンジオール化合物が記載されている。
上記米国特許第3769350号の分割である米国特
許第3906004号明細書にも、同様な方法が開示さ
れており、３，４−ジメチル−２，５−ビス（ジ
アルコキシフエニル）−フランからメゾ−２，３
−ジメチル−１，４−ビス（３，４−ジアルコキ
シフエニル）−ブタンジオンの合成が記載されて
いる。
許第3906004号明細書にも、同様な方法が開示さ
れており、３，４−ジメチル−２，５−ビス（ジ
アルコキシフエニル）−フランからメゾ−２，３
−ジメチル−１，４−ビス（３，４−ジアルコキ
シフエニル）−ブタンジオンの合成が記載されて
いる。
ｄ，１−NDGA（１，４−ビス（３，４−ジメ
トキシフエニル）２，３−ジメチルブタン）の
ｄ，１形テトラメチルエーテル中間体が、その光
学活性異性体と共に、エイ・ダブリユ・シユレツ
カー（A.W.Schrecker）著、「メゾジヒドログア
ヤレチン酸およびその誘導体」、ジヤーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
（J.Amer.Chem.Soc.）、79巻、3823頁、（1957年）
に記載されている。
トキシフエニル）２，３−ジメチルブタン）の
ｄ，１形テトラメチルエーテル中間体が、その光
学活性異性体と共に、エイ・ダブリユ・シユレツ
カー（A.W.Schrecker）著、「メゾジヒドログア
ヤレチン酸およびその誘導体」、ジヤーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
（J.Amer.Chem.Soc.）、79巻、3823頁、（1957年）
に記載されている。
本発明の方法の３種類のｄ，１−ジケトン中間
体である１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，３−ジメチルブタノン、２，３−ビ
ス（３，４−メチルジオキシベンゾイル）ブタン
および２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
ベンゾイル）−３−（３，４−メチルジオキシブタ
ン）は、テイー・ビフチユー（T.Biftu）、ビー・
ジー・ハツラ（B.G.Hazra）アール・スチーブン
ソン（R.Stevenson）およびジエー・アール・ウ
イリアム（J.R.Williams）著、ジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイエテイー・パーキン・Ｉ
（J.C.S.Perkin Ｉ）、1147頁（1978年）に記載さ
れている。この文献は、ラセミジケトンを水素化
アルミニウムリチウムによるラセミジオールへの
還元について記載している。多量のパラジウム−
炭素触媒を用いてｄ，１−ジケトンのｄ，１−テ
トラメチルエーテルへの直接水素化も記載されて
いる。
体である１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，３−ジメチルブタノン、２，３−ビ
ス（３，４−メチルジオキシベンゾイル）ブタン
および２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
ベンゾイル）−３−（３，４−メチルジオキシブタ
ン）は、テイー・ビフチユー（T.Biftu）、ビー・
ジー・ハツラ（B.G.Hazra）アール・スチーブン
ソン（R.Stevenson）およびジエー・アール・ウ
イリアム（J.R.Williams）著、ジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイエテイー・パーキン・Ｉ
（J.C.S.Perkin Ｉ）、1147頁（1978年）に記載さ
れている。この文献は、ラセミジケトンを水素化
アルミニウムリチウムによるラセミジオールへの
還元について記載している。多量のパラジウム−
炭素触媒を用いてｄ，１−ジケトンのｄ，１−テ
トラメチルエーテルへの直接水素化も記載されて
いる。
もう一つの文献では、テイー・ビフチユー
（T.Biftu）、ビー・ジー・ハツラ（B.G.Hazra）
およびアール・スチーブンソン（R.Stevenson）
著、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ
ー・パーキン・Ｉ（J.C.S.Perkin Ｉ）、2276頁
（1979年）に、本発明の方法のジケトンに関連し
たもう一つのｄ，１−ジケトン（１，４−ビス
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２，３−
ジメチルブタン）が記載されている。このジケト
ンを水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し
てラセミジオールとして、これをパラジウム−炭
素触媒を用いて水素化してｄ，１−テトラメチル
エーテルとするのである。
（T.Biftu）、ビー・ジー・ハツラ（B.G.Hazra）
およびアール・スチーブンソン（R.Stevenson）
著、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ
ー・パーキン・Ｉ（J.C.S.Perkin Ｉ）、2276頁
（1979年）に、本発明の方法のジケトンに関連し
たもう一つのｄ，１−ジケトン（１，４−ビス
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２，３−
ジメチルブタン）が記載されている。このジケト
ンを水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し
てラセミジオールとして、これをパラジウム−炭
素触媒を用いて水素化してｄ，１−テトラメチル
エーテルとするのである。
48％臭化水素溶液を用いて（デスメチルテトラ
メチルエーテル（１，４−ビス（３，４−ジメト
キシフエニル）−ブタン）の氷酢酸溶液をデアル
キル化によるデスメチルNDGA（１，４−ビス
（３，４−ジヒドロキシフエニル）ブタン）の形
成について、オー・ギスボールド（O.Gisvold）、
デイー・ビユーロー（D.Buelow）およびイー・
エイチ・カールソン（E.H.Carlson）著、ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・フアマスーテイカル・
アソシエイシヨン（J.Am.Pharm.Assoc.）、35
巻、188〜91頁（1946年）に記載されている。
メチルエーテル（１，４−ビス（３，４−ジメト
キシフエニル）−ブタン）の氷酢酸溶液をデアル
キル化によるデスメチルNDGA（１，４−ビス
（３，４−ジヒドロキシフエニル）ブタン）の形
成について、オー・ギスボールド（O.Gisvold）、
デイー・ビユーロー（D.Buelow）およびイー・
エイチ・カールソン（E.H.Carlson）著、ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・フアマスーテイカル・
アソシエイシヨン（J.Am.Pharm.Assoc.）、35
巻、188〜91頁（1946年）に記載されている。
上記の従来技術のいずれにも、本発明の合成法
もNDGAの光学活性異性体も記載されていない。
もNDGAの光学活性異性体も記載されていない。
発明の概要
本発明は、式
（式中、R1，R2，R3およびR4は独立にＨ、低級
アルキル、アルケニル、アリール、アラールキル
またはアラールケニル基でありおよび／または
R1およびR2が一緒になりおよび／またはR3およ
びR4が一緒になつて低級アルキレン基を形成し、
且つR5およびR6は独立にＨ，OH，Ｏ、低級アル
コキシおよび低級アラールコキシ基である）を有
する光学活性な分子から成る組成物の合成に関す
る。本明細書に示された構造式において、分子に
結合している置換基で分子の平面上方にあるもの
は〓で示し、平面より下にある置換基は〓で示し
ている。立体配置を表示しない場合には、それに
よつて表される化合物の置換基はＲまたはＳ配置
のいずれであることもでき、化合物はＲおよびＳ
異性体の混合物であることができる。「光学活性」
という用語が本明細書において用いられる場合に
は、それは〓および／または〓によつて表される
結合のみに関するものである。これらによつて表
されないその他の結合から生じる光学的配向性ま
たは非対称性には関係しない。特に断らないかぎ
り、１個の光学活性化合物を表している場合に
は、対掌体並びに両対掌体のラセミ混合物を意図
しており、これらの結合の配向性は本発明の方法
を通して代わらず、したがつて、特定の形の出発
物質は中間組成物および最終生成物の特定の形を
決定するものと理解されるべきである。
アルキル、アルケニル、アリール、アラールキル
またはアラールケニル基でありおよび／または
R1およびR2が一緒になりおよび／またはR3およ
びR4が一緒になつて低級アルキレン基を形成し、
且つR5およびR6は独立にＨ，OH，Ｏ、低級アル
コキシおよび低級アラールコキシ基である）を有
する光学活性な分子から成る組成物の合成に関す
る。本明細書に示された構造式において、分子に
結合している置換基で分子の平面上方にあるもの
は〓で示し、平面より下にある置換基は〓で示し
ている。立体配置を表示しない場合には、それに
よつて表される化合物の置換基はＲまたはＳ配置
のいずれであることもでき、化合物はＲおよびＳ
異性体の混合物であることができる。「光学活性」
という用語が本明細書において用いられる場合に
は、それは〓および／または〓によつて表される
結合のみに関するものである。これらによつて表
されないその他の結合から生じる光学的配向性ま
たは非対称性には関係しない。特に断らないかぎ
り、１個の光学活性化合物を表している場合に
は、対掌体並びに両対掌体のラセミ混合物を意図
しており、これらの結合の配向性は本発明の方法
を通して代わらず、したがつて、特定の形の出発
物質は中間組成物および最終生成物の特定の形を
決定するものと理解されるべきである。
ｄ，１−ノルジヒドログアヤレチン酸（ｄ，１
−２，３−ジメチル−１，４−ビス（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）ブタン）の立体選択的合成
が提供され、出発物質は、式 （R1，R2，R3およびR4は上記定義の通りであ
る）を有する光学活性分子のジケトンである。
−２，３−ジメチル−１，４−ビス（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）ブタン）の立体選択的合成
が提供され、出発物質は、式 （R1，R2，R3およびR4は上記定義の通りであ
る）を有する光学活性分子のジケトンである。
式を還元して、式
を有するジオールの光学活性な分子を形成させる
式をアルキル化して、式
（式中、R5およびR6は独立に低級アルキル、ア
ルケニル、アリール、アラールキルまたはアラー
ルケニルまたはシリルまたは独立に低級アルキ
ル、アルケニル、アリール、アラールキルまたは
アラールケニル基である１〜３個の置換基を有す
る置換シリルである）を有する光学活性な分子を
形成させる。
ルケニル、アリール、アラールキルまたはアラー
ルケニルまたはシリルまたは独立に低級アルキ
ル、アルケニル、アリール、アラールキルまたは
アラールケニル基である１〜３個の置換基を有す
る置換シリルである）を有する光学活性な分子を
形成させる。
式を次に切断して、式
を有する光学活性な分子を形成させる。
式を次に脱アルキル化して、式
を有するNDGAの光学活性な分子を形成させる。
好ましい態様の詳細な説明
本明細書に用いられる「低級アルキル」という
用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖の両方を指し、例えばメチル、エチル、プ
ロピル等であり、「低級アルコキシ」という用語
は対応するメトキシ、エトキシなどの基を指す。
「低級アルキレン」という用語は、メチレン、エ
チレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレンな
どのような２〜６個の炭素原子を有する直鎖およ
び分枝鎖状アルキレン基の両方を含む。「低級ア
ラールキル」または「低級アラールケニル」とい
う用語は、フエニル低級アルキルすなわちベンジ
ル、フエニルエチルなどのような７〜14個の炭素
原子を有するアラールキルまたはアラールケニル
基を指し、「低級アルコキシ」という用語は対応
するアラールコキシ基を指す。「ハロゲン」とい
う用語は、総ての４個のハロゲンすなわちヨウ
素、臭素、塩素およびフツ素を包含する。
用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖の両方を指し、例えばメチル、エチル、プ
ロピル等であり、「低級アルコキシ」という用語
は対応するメトキシ、エトキシなどの基を指す。
「低級アルキレン」という用語は、メチレン、エ
チレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレンな
どのような２〜６個の炭素原子を有する直鎖およ
び分枝鎖状アルキレン基の両方を含む。「低級ア
ラールキル」または「低級アラールケニル」とい
う用語は、フエニル低級アルキルすなわちベンジ
ル、フエニルエチルなどのような７〜14個の炭素
原子を有するアラールキルまたはアラールケニル
基を指し、「低級アルコキシ」という用語は対応
するアラールコキシ基を指す。「ハロゲン」とい
う用語は、総ての４個のハロゲンすなわちヨウ
素、臭素、塩素およびフツ素を包含する。
本発明によれば、出発物質は、米国特許第
3769350号明細書に記載のような従来技術に知ら
れている合成法によつて得られる上記式によつ
て表される化合物である。
3769350号明細書に記載のような従来技術に知ら
れている合成法によつて得られる上記式によつ
て表される化合物である。
下記の特定の態様において、R1〜R6はメチル
基である。しかしながら、上記定義のその他の置
換基も使用することができることを理解された
い。
基である。しかしながら、上記定義のその他の置
換基も使用することができることを理解された
い。
光学活性な１，４−ビス（３，４−ジメトキシ
フエニル）−２，３−ジメチルブタン−１，４−
ジオン（式）の分子を、還元によつて光学活性
な１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール
（式）の分子に転換する。水素化ホウ素ナトリ
ウムおよび水素化アルミニウムリチウムのような
標準的な還元剤を用いてこの反応を行うことがで
き、好ましくは還元剤は水素化アルミニウムリチ
ウムである。反応は不活性な有機溶媒、好ましく
はテトラヒドロフラン中で行われるが、水、メタ
ノール、エタノールまたはジエチルエーテルのよ
うな如何なる通常の溶媒をも使用することができ
る。反応は約０℃〜100℃の間の温度で行われ、
好ましくは、約０℃で材料を混合し、徐々に還流
温度まで加温する。約90〜約100重量％の生成物
収率が得られる。かかる収率を得るのに大切なこ
とは、過剰量の還元剤と中性〜塩基性条件の維持
である。
フエニル）−２，３−ジメチルブタン−１，４−
ジオン（式）の分子を、還元によつて光学活性
な１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール
（式）の分子に転換する。水素化ホウ素ナトリ
ウムおよび水素化アルミニウムリチウムのような
標準的な還元剤を用いてこの反応を行うことがで
き、好ましくは還元剤は水素化アルミニウムリチ
ウムである。反応は不活性な有機溶媒、好ましく
はテトラヒドロフラン中で行われるが、水、メタ
ノール、エタノールまたはジエチルエーテルのよ
うな如何なる通常の溶媒をも使用することができ
る。反応は約０℃〜100℃の間の温度で行われ、
好ましくは、約０℃で材料を混合し、徐々に還流
温度まで加温する。約90〜約100重量％の生成物
収率が得られる。かかる収率を得るのに大切なこ
とは、過剰量の還元剤と中性〜塩基性条件の維持
である。
１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール
（式）の光学活性な分子を次にメチル化して、
１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）−
２，３−ジメチルブタン−１，４−ジメトキシブ
タン（式）の光学活性な分子を形成させる。ア
ルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウ
ムと乾燥ジアルキルホルムアミド、好ましくはジ
メチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランま
たはジメチルスルホキシドのような他の好適な溶
媒をジオールと混合するのであり、水素化物は過
剰量で添加するのであり、すなわち出発化合物に
対する試薬のモル比を約２より大きく且つ約５未
満とする。ヨウ化メチル（または臭化メチルまた
はヨウ化エチルのようなその他の好適なハロゲン
化アルキル）を次に混合物に、これも過剰量で出
発化合物に対するハロゲン化アルキルのモル比を
約２よりも大きくかつ約５未満で、添加する。反
応は好ましくは周囲温度で、約0.5〜約１時間行
われる。出発化合物に対して過剰量の試薬を用
い、反応を水および水酸基を有する溶媒のない状
態に保持すると、約90〜約100重量％の収率が得
られる。
−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール
（式）の光学活性な分子を次にメチル化して、
１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）−
２，３−ジメチルブタン−１，４−ジメトキシブ
タン（式）の光学活性な分子を形成させる。ア
ルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウ
ムと乾燥ジアルキルホルムアミド、好ましくはジ
メチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランま
たはジメチルスルホキシドのような他の好適な溶
媒をジオールと混合するのであり、水素化物は過
剰量で添加するのであり、すなわち出発化合物に
対する試薬のモル比を約２より大きく且つ約５未
満とする。ヨウ化メチル（または臭化メチルまた
はヨウ化エチルのようなその他の好適なハロゲン
化アルキル）を次に混合物に、これも過剰量で出
発化合物に対するハロゲン化アルキルのモル比を
約２よりも大きくかつ約５未満で、添加する。反
応は好ましくは周囲温度で、約0.5〜約１時間行
われる。出発化合物に対して過剰量の試薬を用
い、反応を水および水酸基を有する溶媒のない状
態に保持すると、約90〜約100重量％の収率が得
られる。
次に、１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，３−ジメチル−１，４−ジメトキシ
ブタン（式）の光学活性な分子を、不活性な有
機溶媒、例えば好ましくはテトラヒドロフラン中
でナトリウムとアンモニアの混合物を用いて反応
させて、１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，３−ジメチルブタン（式）を形成
させる。好ましくは、過剰量のナトリウムを用い
て、混合物を水またはその他の水酸基性溶媒のな
い状態に保持する。当業界に知られている他の試
薬例えば低級アルキルアミン中リチウムまたはカ
リウムを用いて切断を行うことができ、エチルエ
ーテルおよびベンゼンのようなその他の通常の不
活性有機溶媒を用いることもできる。反応は、約
−80℃〜約−33℃の温度で行う。混合物を約10〜
約20分間反応させた後、エタノールまたはメタノ
ールのような試薬を用いて反応を停止させるべき
である。反応を更に長時間行うと、環の還元が起
こり、複雑な混合物を生じる。約90〜約100重量
％の収率が得られる。
ニル）−２，３−ジメチル−１，４−ジメトキシ
ブタン（式）の光学活性な分子を、不活性な有
機溶媒、例えば好ましくはテトラヒドロフラン中
でナトリウムとアンモニアの混合物を用いて反応
させて、１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，３−ジメチルブタン（式）を形成
させる。好ましくは、過剰量のナトリウムを用い
て、混合物を水またはその他の水酸基性溶媒のな
い状態に保持する。当業界に知られている他の試
薬例えば低級アルキルアミン中リチウムまたはカ
リウムを用いて切断を行うことができ、エチルエ
ーテルおよびベンゼンのようなその他の通常の不
活性有機溶媒を用いることもできる。反応は、約
−80℃〜約−33℃の温度で行う。混合物を約10〜
約20分間反応させた後、エタノールまたはメタノ
ールのような試薬を用いて反応を停止させるべき
である。反応を更に長時間行うと、環の還元が起
こり、複雑な混合物を生じる。約90〜約100重量
％の収率が得られる。
１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，３−ジメチルブタン（式）の光学活性な
分子を、次に脱アルキル化によつてノルジヒドロ
グアヤレチン酸（１，４−ビス（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−２，３−ジメチルブタン）（式
）の光学活性な分子に転換する。好ましくは脱
アルキル化は、ハロゲン酸、好ましくは臭化水素
酸の約48％±約10％溶液を用いて行う。出発物質
および好ましくはモル比が約４より大きい試薬
を、空気の不在で、真空中または窒素あるいはア
ルゴンのような不活性雰囲気中で、約100℃〜約
130℃の温度に少なくとも約８〜約10時間、好ま
しくは約９時間加熱する。約90〜約100重量％の
収率が得られる。かかる収率を得る上で限界的な
ことは、過剰量の酸を使用し且つ酸素を完全に除
外することである。
−２，３−ジメチルブタン（式）の光学活性な
分子を、次に脱アルキル化によつてノルジヒドロ
グアヤレチン酸（１，４−ビス（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−２，３−ジメチルブタン）（式
）の光学活性な分子に転換する。好ましくは脱
アルキル化は、ハロゲン酸、好ましくは臭化水素
酸の約48％±約10％溶液を用いて行う。出発物質
および好ましくはモル比が約４より大きい試薬
を、空気の不在で、真空中または窒素あるいはア
ルゴンのような不活性雰囲気中で、約100℃〜約
130℃の温度に少なくとも約８〜約10時間、好ま
しくは約９時間加熱する。約90〜約100重量％の
収率が得られる。かかる収率を得る上で限界的な
ことは、過剰量の酸を使用し且つ酸素を完全に除
外することである。
式のジケトンを用いて開始する全合成のｄ，
１−ノルジヒドログアヤレチン酸の総収率は、約
45〜約100重量％である。
１−ノルジヒドログアヤレチン酸の総収率は、約
45〜約100重量％である。
２，３−ブタン位置における炭素−メチル結合
の配向性は、上記の総ての反応を通して変化せ
ず、出発物質におけるこれらの結合の配向性は最
終生成物におけるこれらの結合の配向性を決定す
るということが分かる。更に、最終生成物がラセ
ミ混合物である場合には、混合物は当業界に知ら
れている手段によつてその対掌体に分離すること
ができる。
の配向性は、上記の総ての反応を通して変化せ
ず、出発物質におけるこれらの結合の配向性は最
終生成物におけるこれらの結合の配向性を決定す
るということが分かる。更に、最終生成物がラセ
ミ混合物である場合には、混合物は当業界に知ら
れている手段によつてその対掌体に分離すること
ができる。
本発明を以下の実施例によつて更に説明する。
実施例
実施例 １
１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール 水素化アルミニウムリチウム１ｇをテトラヒド
ロフラン100mlに懸濁させて、乾燥窒素下で氷温
度に冷却したものに、出発物質である１，４−ビ
ス（３，４−ジメトキシフエニル）−２，３−ジ
メチルブタン−１，４−ジオン３，86ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン30mlに溶解したものを加えた。
混合物を撹拌しながら徐々に室温にまで戻し、最
後に１時間還流した後、一晩放置した。飽和硫酸
ナトリウム溶液を１ml滴下して加え、撹拌を数時
間継続した。炉かおよび蒸発を行うと、無色オイ
ルを生成し、これはエーテルを加えると結晶化し
た。3.93ｇの収量を得た。IRスペクトルはカルボ
ニルの吸収を示さなかつた。
−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジオール 水素化アルミニウムリチウム１ｇをテトラヒド
ロフラン100mlに懸濁させて、乾燥窒素下で氷温
度に冷却したものに、出発物質である１，４−ビ
ス（３，４−ジメトキシフエニル）−２，３−ジ
メチルブタン−１，４−ジオン３，86ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン30mlに溶解したものを加えた。
混合物を撹拌しながら徐々に室温にまで戻し、最
後に１時間還流した後、一晩放置した。飽和硫酸
ナトリウム溶液を１ml滴下して加え、撹拌を数時
間継続した。炉かおよび蒸発を行うと、無色オイ
ルを生成し、これはエーテルを加えると結晶化し
た。3.93ｇの収量を得た。IRスペクトルはカルボ
ニルの吸収を示さなかつた。
実施例 ２
１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）
−３，３−ジメチル−１，４−ジメトキシブタ
ン 出発物質のジオール3.9ｇを乾燥したジメチル
ホルムアミド20mlに溶解したものに、窒素雰囲気
下で撹拌しながら、（乾燥ヘキサンで繰り返し洗
浄した）水素化ナトリウムを少しずつ過剰量とな
るまで加えた。次いで、ヨウ化メチルを過剰に加
え、撹拌を１時間継続した。水を加えて、混合物
をクロロホルムで抽出し、クロロホルムを蒸発さ
せ、残渣を短いシリカゲルカラムを通過させてジ
メチルホルムアミド（MF）を除去した。収量が
4.0ｇ（理論量の95％）で無色の粘稠性物質を得
て、この生成物はIRスペクトルでカルボニル
（DMF）吸収を示さなかつた。
−３，３−ジメチル−１，４−ジメトキシブタ
ン 出発物質のジオール3.9ｇを乾燥したジメチル
ホルムアミド20mlに溶解したものに、窒素雰囲気
下で撹拌しながら、（乾燥ヘキサンで繰り返し洗
浄した）水素化ナトリウムを少しずつ過剰量とな
るまで加えた。次いで、ヨウ化メチルを過剰に加
え、撹拌を１時間継続した。水を加えて、混合物
をクロロホルムで抽出し、クロロホルムを蒸発さ
せ、残渣を短いシリカゲルカラムを通過させてジ
メチルホルムアミド（MF）を除去した。収量が
4.0ｇ（理論量の95％）で無色の粘稠性物質を得
て、この生成物はIRスペクトルでカルボニル
（DMF）吸収を示さなかつた。
実施例 ３
１，４−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）
−２，３−ジメチルブタン ナトリウム約100mgに乾燥液体アンモニア200ml
中で−80℃で撹拌しながら出発化合物1.6ｇを乾
燥テトラヒドロフラン20mlに溶解したものを加え
た。添加のほぼ中途で青色が褪せたので、更に約
100mgのナトリウムを添加し、残りの出発物質を
加えた。更にナトリウムを加え、青色を−80℃で
14分間維持した。更に20mlのテトラヒドロフラン
を用いて、注射器から出発物質を洗い流した。エ
タノール３mlを速やかに加えて、反応を停止させ
た。NH3とTHFを窒素下で蒸発させた。水100
mlを加えて、生成物をクロロホルム中に抽出し
た。蒸発によつて無色オイル1.4ｇを得た。
−２，３−ジメチルブタン ナトリウム約100mgに乾燥液体アンモニア200ml
中で−80℃で撹拌しながら出発化合物1.6ｇを乾
燥テトラヒドロフラン20mlに溶解したものを加え
た。添加のほぼ中途で青色が褪せたので、更に約
100mgのナトリウムを添加し、残りの出発物質を
加えた。更にナトリウムを加え、青色を−80℃で
14分間維持した。更に20mlのテトラヒドロフラン
を用いて、注射器から出発物質を洗い流した。エ
タノール３mlを速やかに加えて、反応を停止させ
た。NH3とTHFを窒素下で蒸発させた。水100
mlを加えて、生成物をクロロホルム中に抽出し
た。蒸発によつて無色オイル1.4ｇを得た。
実施例 ４
ｄ，１−NDGA
出発物質であるテトラメチルエーテル100mgを
窒素下で肉厚のガラス・チユーブに入れたものに
48％臭化水素酸１mlを加えた。このチユーブを液
体窒素浴中で凍結させ、真空で封印した。このチ
ユーブを126℃に加熱して、磁気撹拌子で撹拌し
た。一晩冷却した後、このチユーブを開封して水
を加え、固形生成物82.6mg（理論量の98％）を
別した。ガスクロマトグラフイーマススペクトル
法によりこのトリメチルシリル誘導体を試験した
ところ、約95％がラセミNDGAであり、主な不
純物は１−ブタン位置にメチルを有するトリメチ
ル生成物の２種類の異性体であつた。
窒素下で肉厚のガラス・チユーブに入れたものに
48％臭化水素酸１mlを加えた。このチユーブを液
体窒素浴中で凍結させ、真空で封印した。このチ
ユーブを126℃に加熱して、磁気撹拌子で撹拌し
た。一晩冷却した後、このチユーブを開封して水
を加え、固形生成物82.6mg（理論量の98％）を
別した。ガスクロマトグラフイーマススペクトル
法によりこのトリメチルシリル誘導体を試験した
ところ、約95％がラセミNDGAであり、主な不
純物は１−ブタン位置にメチルを有するトリメチ
ル生成物の２種類の異性体であつた。
上記発明を、理解を明確にする目的で例示と実
施例とによつて幾分詳細に記載したが、発明の範
囲内である程度の変化および改質を実施すること
が可能であり、請求の範囲によつてのみ制限され
ることは明らかであろう。
施例とによつて幾分詳細に記載したが、発明の範
囲内である程度の変化および改質を実施すること
が可能であり、請求の範囲によつてのみ制限され
ることは明らかであろう。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/436,444 US4562298A (en) | 1982-10-25 | 1982-10-25 | Optically active nordihydroguaiaretic acid and intermediates |
| PCT/US1985/002164 WO1987002661A1 (en) | 1982-10-25 | 1985-11-04 | Racemic nordihydroguaiaretic acid and intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63501564A JPS63501564A (ja) | 1988-06-16 |
| JPH034530B2 true JPH034530B2 (ja) | 1991-01-23 |
Family
ID=23732423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60505283A Granted JPS63501564A (ja) | 1982-10-25 | 1985-11-04 | ラセミ・ノルジヒドログアヤレチン酸および中間体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4562298A (ja) |
| EP (1) | EP0247035B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63501564A (ja) |
| AT (1) | ATE49745T1 (ja) |
| AU (1) | AU5195886A (ja) |
| DE (1) | DE3575552D1 (ja) |
| DK (1) | DK338887A (ja) |
| WO (1) | WO1987002661A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5409690A (en) * | 1993-06-23 | 1995-04-25 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of multidrug resistant diseases in cancer cell by potentiating with masoprocol |
| US5827898A (en) * | 1996-10-07 | 1998-10-27 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Use of bisphenolic compounds to treat type II diabetes |
| WO2006072203A1 (fr) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Oliver Yoa-Pu Hu | Inhibiteur ou promoteur de l’uridinediphosphate-glucuronosyltransferase2b (ugt2b) |
| MX391317B (es) | 2017-02-17 | 2025-03-21 | Promotora Tecnica Ind S A De C V | Composicion mejorada a base de acido norhidroguayaretico. |
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| US2456443A (en) * | 1946-12-06 | 1948-12-14 | Wyeth Corp | Process for preparing nordihydroguaiaretic acid and intermediates |
| US2644822A (en) * | 1949-08-26 | 1953-07-07 | Sulphite Products Corp | 2, 3-bis-(oxybenzyl)-butane derivatives |
| US3906004A (en) * | 1968-12-09 | 1975-09-16 | Hoffmann La Roche | Stereoselective synthesis of intermediate for preparation of meso-nordihydroguaiaretic acid |
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| US3843728A (en) * | 1968-12-09 | 1974-10-22 | Hoffmann La Roche | Racemic-diketone compounds |
-
1982
- 1982-10-25 US US06/436,444 patent/US4562298A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-11-04 AT AT85905968T patent/ATE49745T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-04 AU AU51958/86A patent/AU5195886A/en not_active Abandoned
- 1985-11-04 EP EP85905968A patent/EP0247035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-04 DE DE8585905968T patent/DE3575552D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-04 JP JP60505283A patent/JPS63501564A/ja active Granted
- 1985-11-04 WO PCT/US1985/002164 patent/WO1987002661A1/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-07-01 DK DK338887A patent/DK338887A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
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|---|---|
| DK338887D0 (da) | 1987-07-01 |
| JPS63501564A (ja) | 1988-06-16 |
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| WO1987002661A1 (en) | 1987-05-07 |
| EP0247035B1 (en) | 1990-01-24 |
| ATE49745T1 (de) | 1990-02-15 |
| US4562298A (en) | 1985-12-31 |
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| DK338887A (da) | 1987-07-29 |
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