JPH01157934A - 新規なベンゾシクロヘプテン誘導体 - Google Patents

新規なベンゾシクロヘプテン誘導体

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JPH01157934A
JPH01157934A JP63279181A JP27918188A JPH01157934A JP H01157934 A JPH01157934 A JP H01157934A JP 63279181 A JP63279181 A JP 63279181A JP 27918188 A JP27918188 A JP 27918188A JP H01157934 A JPH01157934 A JP H01157934A
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propenyl
benzoate
ethyl
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンゾシクロヘプテン誘導体、それらの
製造及びこれらの化合物を含有する薬剤に関する。本発
明に従うベンゾシクロヘプテン誘導体は、−船蔵 式中、 Ｒ１は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−
又はジ−低級アルキルアミノを表し、Ｒ２は、水素、ア
ルキル、アルコキシ又はハロゲンを表し、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ１１及びＨｘｚは、各々独
立に水素又は低級アルキルを意味し、 Ｒ３とＲｓは一緒になって、メチレン又はヒドロキシメ
チレン基を意味し、 Ｒ７、Ｒ”、Ｒ’及びＲ”は、水素又は低級７　ルキシ
を意味し、 Ｒ１１とＲ”は−緒になって、オキソ基又はスピロ−シ
クロ−低級アルキルを意味するか、又はＲ１１は水素を
意味しモしてＲ１２はヒドロキシ又はアセトキシを意味
し、残基Ｒ１ｍ及びＲ′４の１つは水素を表しそして他
方は低級アルキル又はトリフルオロメチルを表す、 の化合物及び式■のカルボン酸の生理学的に適合しうる
塩である。
本発明に従う化合物の好ましい群は、Ｒ１がヒドロキシ
、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキ
ルアミノを表し、Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ又
はハロゲンを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８，Ｒ＠、Ｒ１１及
びＲ”６（各々独立二水素又は低級アルキルを意味し　
Ｒ３とＲ１１は一緒になって、メチレン基を意味し、Ｒ
’、Ｒ’、Ｒ’及びＲＩ６は水素又は低級アルキルを意
味し、Ｒ′１とＲ″は一緒になってオキソ基を意味する
か又はＲ１１は水素を意味しそしてＲ１２はヒドロキシ
を意味し、残基Ｒ１３及びＲ１４の１つは水素を表しそ
して他方は低級アルキル又はトリフルオロメチルを表す
式Ｉの化合物及び式Ｉのカルボン酸の生理学的に適合し
うる塩より成る。更に　Ｒ１がヒドロキシ又は低級アル
コキシである式Ｉの化合物及びＲ２が水素であり、モし
てＲ３−Ｒ１１が水素又は低級アルキルである式１の化
合物が好ましい。
式Ｉの他の好ましい化合物は、残基Ｒ３−Ｒ１２の少な
くとも１つが低級Ｒアルキルである化合物、Ｒ１１とＲ
１２が一緒になってオキソ基を表す化合物、Ｒ１１が水
素を意味しモしてＲ１ｆｆがヒドロキシを意味する化合
物、及びＲ３とＲ１１が一緒になってメチレン基を表す
化合物である。エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８
，９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート
が特に好ましい。
“低級”という用語は１−６個のＣ原子を持った基を表
わす。アルキルおよびアルコキシ基は、例えばメチル、
エチル、プロピル、イングロビル、ブチル、ｓｅｃ、−
ブチル又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロ
ポキシ、ブトキシ及びｓｅｃ、−ブトキシの如く、直鎖
状又は分岐状であることができる。アルキル及びアルコ
キシ基Ｒ２は、好ましくは、メチル、エチル１、プロピ
ノ呟ブチル、オクチル、ノニル、デシル又はメトキシ、
ニドキシ、プロポキシ、ブトキシ、オクチルオキシ、ノ
ニルオキシ、及びデシルオキシの如＜１０個までのＣ原
子を含有する。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ
素を包含する。
式Ｉのカルボン酸の生理学的に適合しうる塩の例はＮａ
及びに塩の如きアルカリ塩、Ｃａ塩の如きアルカリ土金
属塩及び置換されたアンモニウム塩及び置換されていな
いアンモニウム塩である。
式Ｉの化合物は、トランス又はシス異性体又はシス／ト
ランス異性体混合物として存在することができる。一般
に、式Ｉのトランス化合物が好ましい。
式Ｉの化合物及びそれらの塩は本発明に従って、−船蔵 の化合物を、−船蔵 す の化合物、 上記式中、Ａは残基−ＣＨ（Ｒ”）ｐ＋（Ｑ）ｓＹ−を
表しそしてＢは残基−ＣＯ（ＲＩ４）−を表し、又はＡ
は残基−ＣＯＣＲ”）−を表しモしてＢはＣＨ２−ＰＯ
（ＯＡ　ｌ　ｋ）２を表し、Ｑはアリールを表し、Ｙ−
は有機酸又は無機酸のアニオンを表し、Ａｌｋは低級ア
ルキル基を表しモしてＲＩＲ１４は前記した意味を有し
、Ｒ１２又は１ｌｊｌｌ及びＲ１２として存在するヒド
ロキシ又はオキソ基は、保護された形態で存在する、 を反応させ、この縮合生成物から存在しうるヒドロキシ
又はオキソ保護基を開裂し、所望により、このようにし
て得られた式Ｉの化合物のエステル基−ＣＯＲ’をけん
化するか又はそれをカルボキサミノ基又はＮ−モノ−も
しくはジアルキル化カルボキサミノ基に転化することに
より製造することができる。
式■及び■の化合物の反応は、ウィッチ又はホーナー反
応（Ｈｏｒｎｅｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）の公知の方法に
従って行うことができる。
ウィッチ反応、即ち、Ａ＝−ＣＭ　（Ｒ”）ｐ”（Ｑ）
３Ｙ−″である式■の化合物又はＢ−−ＣＨ（Ｒ１つｐ
”（Ｑ）ｓＹ″″である式■の化合物を使用する場合に
は、成分を、酸結合剤の存在下に、例えば、強塩基、例
えばブチルリチウム、水素化ナトリウム、又はジメチル
スルホキシドナトリウム塩の存在下に、しかし特に１．
２−ブチレンオキシドの如き低級アルキルにより随時置
換されていてもよいエチレンオキサイドの存在下に、随
時溶媒中で、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフランの如きエーテル中で又はベンゼンの如き芳香族
炭化水素中で、室温乃至反応混合物の沸点の温度範囲で
、相互に反応させる。
無機酸アニオンＹ−の中では塩化物イオン及び臭化物イ
オン又はハイドロサル７エートイオンが好ましくそして
有機酸のアニオンの中ではトシルオキシイオンが好まし
い。アリール残基Ｑは好ましくはフェニル残基又はｐ−
トリルの如き置換されたフェニル残基である。
ホーナー反応の場合、即ち、Ａ−−ＣＨ（Ｒ”）Ｐ　（
０）（ＯＡ　１　ｋ）！である式■の化合物又はＢ−−
ＣＨ（Ｒ”つ−Ｐ　（０）　　（ＯＡ　１　ｋ）　ｔ。
である弐■の化合物を使用する場合には、成分を、塩基
の助けにより且つ好ましくは不活性有機溶媒の存在下に
、例えば、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド
、ＤＭＳＯ，テトラヒドロ７ラン、ジオキサン又は１．
２−ジメトキシエタン中で水素化ナトリウムの助けによ
り、又はアルカノール中アルコレートの助けにより、例
えば、１−ブタノール中のカリウムｔ−ブチレート又は
メタノール中のナトリウムメチレートにより、０℃乃至
反応混合物の沸点の温度範囲で縮合させる。
アルコキシ残基ＯＡ１には、特にメトキシ、エトキシ又
はプロポキシの如き１−６個の炭素原子を持った低級ア
ルコキシ残基である。
式■のカルボン酸エステルは、それ自体公知の方法で、
例えば、室温乃至反応混合物の沸点の温度でアルカリに
よる処理、特に水性アルコール性水酸化ナトリウム溶液
又は水酸化カリウム溶液による処理により式Ｉのカルボ
ン酸に加水分解することができる。
式■のカルボン酸は、それ自体公知の方法で、例えば、
好ましくはピリジン中の塩化チオニル又＼ はトルエン中の三塩化リン又はジメチルホルムアミド／
ベンゼン中の塩化オキサリルによる処理により酸塩化物
に転化することができ、この酸塩化物を次いでアルコー
ルとの反応によりエステルにそしてアミンとの反応によ
り対応するアミドに転化することができる。アミドは、
例えばリチウムアミドによる処理によって式■のカルボ
ン酸エステルから直接得ることもできる。リチウムアミ
ドは室温で当該エステルと反応させるのが好ましい。
式Ｉのカルボン酸アミドは公知の方法で、例えば塩基の
存在下にアルキルハライドによる処理によってモノアル
キル化又はジアルキル化することができ、その際、Ｒ”
及びＲ１１がオキソ基を表す式Ｉの化合物の製造のため
のこの反応は、オキソ保護基の開裂の前に行うのが好都
合である。
式■の化合物は、トランススはシス形態で存在すること
ができる。この方法においては、それらは大抵トランス
形態で得られる。得ることができるシス成分は、所望に
よりそれ自体公知の方法で分離することができ、又は例
えば酸触媒により又は光化学的にトランス異性体に異性
化することができる。
式■及び弐■の出発化合物は、それらの製造が知られて
いないか又は以後記載されない限りは、公知の方法又は
後記する方法と同様にして製造することができる。
式 式中、Ｒ：及びＲ＠−Ｒｌ　Ｍは前記した意味を有しモ
してＸは水素又は臭素である、 の化合物は、ポリリン酸の如き酸による処理又は酸塩化
物への転化及びその後のフリーデルクラフト触媒による
処理により、式 の化合物に環化することができる。式Ｖの化合物のオキ
ソ基は、還元剤による処理により除去することができ、
それによりＡが水素又は臭素原子を表す式■に対応する
化合物が得られる。グリニアール化合物への転化の後、
ブロモ化合物は、アルデヒドＲ”−ＣＨｏにより、式 の対応するベンジルアルコールに転化することができる
。
式Ｘの化合物は、次いで対応するベンジルハライドを経
由して、ホスホニウム塩、即ち、Ａが残基−ＣＨ（Ｒ”
）ｐ”　（Ｑ）ｓＹ−を表す式■の化合物に転化するこ
とができる。別法として、式Ｘの化合物は二酸化マンガ
ンのような酸化剤によって、ケトン、即ち、Ａ−−Ｃｏ
　（Ｒ”）である式■の化合物に酸化することができる
。Ｘ−水素である式Ｖの化合物から得られた還元生成物
は、フリーデルクラフト反応において酸塩化物Ｒ１３Ｃ
ＯＣｌによってＡが残基−Ｃｏ（Ｒ１３）である式■の
化合物に転化することができる。
式■の化合物は、フリーデルクラフトに従って無水グル
グル酸又はその対応する置換された誘導体をベンゼンま
たはブロモベンゼン又はその〇−アルキル、０−アルコ
キシ又は０−ハロ誘導体と反応させて式 の化合物を得モして式■の化合物のオキソ基を置換基Ｒ
５及び／又はＲ１により置換することによって製造する
ことができる。
式 の化合物は、塩化アルミニウムのようなフリーデルクラ
フト触媒により式■の化合物に環化することができる。
式■の化合物は、式 の化合物と式Ｒ”−ＣＨ−Ｃ（Ｒ”、Ｒつ）化合物との
フリーデルタラット反応により得ることができる。
前記した方法及び式■の化合物を製造するための更なる
方法は実施例に詳細に述べられている。
式Ｉの化合物は、治療学的に活性である。特に、それら
は、抗脂漏性（ａｎｔｅ−ｓｅｂｏｒｒｈｏｉｃ）、杭
ケラチン化（ａｎｔｉ−ｋｅｒａｔｉｎｉｚｉｎｇ）、
抗折形成（ａｎｔｉ−ｎｅ。
ｐｌａｓｔｉｃ）及び抗アレルギー／抗炎症性活性を有
する。従って本発明は、このような活性スペクトルを持
った薬剤の製造に使用するための式■の化合物及びそれ
らの塩にも関する。
例えば、表Ｉに記載の活性は、マウスにおいて化学的に
誘発される皮膚乳頭ｔｌｉ　（ｓｋｉｎ　ｐａｐｉ　ｌ
ｌｏｍａｓ）の処理のための、ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・カンサ（Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ
）ｌ　０１７３１−７（１９７４）に記載の試験方法に
より決定されｔこ　。
表Ｉ 式Ｉの化合物は、良性及び悪性の新形成の局所的及び全
身系治療、前悪性病変（ｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｌ
ｅ５ｉｏｎｓ）の局所的及び全身系治療並びに前記状態
の全身系及び局所的予防に使用することができる。
更に、それらは痙癒、乾癖及び強化され又は病理学的に
変質した他の角質化（ｃｏｒｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に
より伴われる他の皮膚病の局所的及び全身系治療並びに
炎症及びアレルギー状態の局所的及び全身系治療に好適
である。更に、式Ｉのプロセス生成物は、炎症性又は変
性性の（ｄｅｇｅｎｅｒａｔ　１ｖｅ）又は化生性の（
１６ｔＢｐｌａｓｔｉｃ）変化を伴う粘膜疾患の治療に
使用することもできる。
組成物は、腸内に、非経口的に又は局所的に投与するこ
とができる。腸内投与には、例えば錠剤、カプセル剤、
糖剤、シロップ剤、懸濁液剤、溶液剤及び受刑の形態の
調製物が好適である。潅流又は注射溶液の形態にある調
製物は非経口投与に好適である。
投与される調製物の投与量は、使用方式及び使用経路及
び患者の要求に従って変えることができる。一般に、約
０．１−５０　ｍ　ｇ／　ｋ　ｇｓ好ましくはｌ−１５
ｍｇ／ｋｇの日用量が成人について考慮される。
調製物は１回の投与又は数回の投与で投与することがで
きる。活性物質的５　２００ｍｇを含有するカプセル剤
は好ましい投与形態である。
調製物は、不活性又は薬理学的に活性な添加剤を含有す
ることができる。錠剤又は顆粒剤は、例えば、一連の結
合剤、充填剤、担体物質又は希釈剤を含有することがで
きる。液体調製物は例えば水と混和性の無菌の溶液の形
態で存在することができる。カプセル剤は、活性物質の
他に充填剤又は増粘剤を含有することができる。更に、
フレーバー改良添加剤及び保存剤、安定剤、湿潤保持剤
及び乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤及び他の
添加剤として普通に使用される物質も存在することがで
きる。
前記した担体物質及び希釈剤は、有機物質及び無機物質
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアル
キレングリコール等から成ることができる。調製物の製
造に使用されるすべての補助剤は、無毒性であることが
前提条件である。
局所的使用のためには、活性物質は軟膏、ティンクチャ
−、クリーム、溶液、ローション、シロップ、懸濁液等
の形態で都合良く使用される。軟膏及びクリーム及び溶
液が好ましい。局所的使用を意図したこれらの調製物は
、このような調製物においては普通でありそして局所的
処理に好適な無毒性の不活性な固体又は液体担体と活性
成分としてのプロセス生成物を混合することによって製
造することができる。
局所的使用のためには、便利には、約０．１−５％、好
ましくは０．３−２％の溶液剤及び約０゜１−５％、好
ましくは約０．３−２％の軟膏又はクリームが好適であ
る。　所望により、酸化防止剤、例えばトコフェロール
、Ｎ−メチル−γ−トコフェラミン及びブチル化ヒドロ
キシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンを調製
物と混合することができる。
下記の実施例により本発明を更に説明する。温℃は摂氏
で与えられている。
東亙■ユ Ａ、出発物質の製造 ａ）塩化チオニル１９．０ｍｆｆをｐ−ブロモヒドロケ
イ皮酸に加えそして３０分加熱還流する。
冷却の後過剰の試薬を蒸発（最終的には０．５トルで）
により除去しそして粗製酸塩化物を二硫化炭素３００ｒ
ｒｌに溶解する。−１０”に冷却の後、四塩化錫３．５
ｍｆｆをアルゴン雰囲気下に加える。
しかる後、イソブチレン２５ｍＭを導入しそして反応混
合物をゆっくりと室温に加温する。新たに０＠に冷却し
た後、三塩化アルミニウム３５ｇを加える。反応混合物
を一夜撹拌し、氷上に注ぎ、ジエチルニー゛チルにより
抽出しそして抽出物を水及びリン酸緩衝液（ｐＨ７）で
洗浄し、乾燥する。
蒸発の後、残留物を石油エーテル（低沸点）及び酢酸エ
チル（９：ｌ）によるシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかける。融点６７−６８＠　（ヘキサンから）の黄
色がかった結晶の形態の２−ブロモ−５，６，８，９−
テトラヒドロ−９，９−ジメチル−７−ベンゾシクロへ
ブテノンが得られる。
ｂ）前記の如くして得られた化合物１２．４ｇをジエチ
レングリコール６０ｍＱに溶解しそしてヒドラジン水和
物６．９ｒ１２及び水酸化カリウム８．９ｇで処理する
。反応混合物を１９５’に加熱しそしてヒドラゾンの消
失をガスクロマトグラフィーにより追跡する。約１２時
間の後、反応混合物を冷却し、水で処理しそして低瀦点
石油エーテルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し
そして蒸発する。石油エーテル（低沸点）によるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーの後、２−ブロモ−６，７
，８，９−テトラヒドロ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテンが無色の油として得られる。
Ｃ）この油を、無水テトラヒドロフラン３０ｍＱ中のア
ルゴン下のＭｇ削り屑６７５ｍｇによりグリニヤール試
薬に転化する。−１０’に冷却の後、アセトアルデヒド
を大過剰に加え、次いで反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、そ
して抽出物を水で洗浄し、乾燥する。石油エーテル（低
沸点）及び酢酸エチル（９：、ｌ）によるシリカゲルで
のクロマトグラフィーの後、６．７．８．９−テトラヒ
ドロ−α、９．９−トリメチルー５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−２−メタノールが無色の油として得られる。
Ｂ、ウィッチ反応 ６．７．８．９−テトラヒドロ−α、９．９−１−リメ
チルー５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノール７
８３ｍｇをアセトニトリル８ｍＱ、に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン臭化水素酸塩１．７７ｇで処理しそして
４０＠で２４時間撹拌する。
しかる後、溶媒を減圧下に蒸発しそして残留物をヘキサ
ンとエタノール／水（８：　２）に分配する。
より重い相を蒸発しそして塩化メチレンと共に２回蒸発
する。減圧下に乾燥の後、ホスホニウム塩１．９１ｇが
得られ、このものは更に粗製生成物として処理する。
ホスホニウム塩をブチレンオキサイドＳｍＱ中のエチル
４−ホルミルベンゾエート９１０ｍｇと共に２０時間加
熱還流する。冷却の後、反応混合物をエタノール／水（
８：　２）及びヘキサンに分配し、軽い相を乾燥し、蒸
発する。石油エーテル（低沸点）及び酢酸エチル（９７
：　３）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後
、融点６９−７０’　　（ヘキサンから）のエチルｐ−
［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−９，
９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル
）プロペニル］ベンゾエート８２０ｍｇが得られる。
実施例２ （実施例ＩＡと同様にして２−ブロモ−５，６゜８．９
−テトラヒドロ−５，５−ジメチル−７−ベンゾシクロ
へブテノンから製造された’）６．７．８゜９−テトラ
ヒドロ−α、５．５−トリメチル−５Ｈ−ペンゾシクロ
へブテン−２−メタノールから、実施例ＩＢと同様にし
て、融点４８−５０”のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（６
，７，８，９−テトラヒドロ−５，５−ジメチル−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベン
ゾエートが得られる。
実施例３ （実施例ＩＡと同様にして２−ブロモ−５，６゜８．９
−テトラヒドロ−５，９，９−トリメチル−７−ベンゾ
シクロへブテノンから製造された）６゜７．８．９−テ
トラヒドロ−σ、５．９．９−テトラメチル−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−メタノールから、実施例ＩＢ
と同様にして、融点７７−７８’のエチルｐ−［（Ｅ）
−２−（６，７，８゜９−テトラヒドロ−５，９，９−
トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）
プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例４ （実施例ＩＡと同様にして２−ブロモ−５，６゜８．９
−テトラヒドロ−５，５，９−）リメチルー７−ペンゾ
シクロへブテノンから製造された）６゜７．８．９−テ
トラヒドロ−σ、５．５．９−テトラメチルー５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−メタノールから、実施例ＩＢ
と同様にして、融点４３−４６″′のエチルｐ−［（Ｅ
）−２−（６，７，８゜９−テトラヒドロ−５，５，９
−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル
）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例５ ６．７．８．９−テトラヒドロ−α、５．５．９．９−
ペンタメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−メタ
ノールから、実施例ＩＢと同様にして、融点１０３−１
０４’″のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９
−テトラヒドロ−５，５，９，９−テトラメチル−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベン
ゾエートが得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
ブロモベンゼン４７．１ｇ及びイオロン３７゜８ｇを二
硫化炭素６００ｍＱ中で三塩化アルミニウム４０ｇの存
在下に室温で４０時間撹拌する。
次いで反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。
石油エーテル（低沸点）及び酢酸エチル（９：ｌ）によ
るシリカゲルでのクロマトグラフィー及びヘキサンから
の再結晶の後、融点１０４−１０５＠の２−ブロモ−５
，６，８，９−テトラヒドロ−５，５，９，９−テトラ
メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オンが得ら
れる。
最後に命名した化合物は、実施例ＩＡ１ｂ節と同様にし
て更に反応させて、６．７．８．９−テトラヒドロ−ａ
　、５．５．９．９−ペンタメチル−５Ｈ−ペンゾシク
ロへブテン−２−メタノールを得ることができる。
実施例６ ６．７．８．９−テトラヒドロ−σ、７．７．９−テト
ラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノー
ルから実施例ＩＢと同様にして、融点６８−７１’のｐ
−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−７
，７，９−１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−２−イル）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
調製したばかりの約１．５Ｍのヨウ化メチルマグネシウ
ムのジエチルエーテル溶液１５ｍＱを、無水ジエチルエ
ーテル２ＯｍＱ中の３−ブロモ−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−５−オン４．２８ｇの溶液に室温で滴下によりゆ
っくりと加える。
反応混合物を３０分間撹拌し、然る後飽和塩化アンモニ
ウム溶液で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、抽
出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。無色の油
４．８ｇが得られ、これを３７％塩酸８０ｍｆｆで処理
し、そして強く一夜撹拌する。然る後、混合物をジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥しそし
て蒸発させる。低沸点石油エーテルによるシリカゲルで
のろ過の後、無色の油３．８２ｇが得られ、このものは
ガスクロマトグラフィーによる分析に従えばエキソサイ
クリックオレフィン及びエンドサイクリックオレフィン
の２＝１混合物から成る。この油３゜３０ｇを無水テト
ラヒドロ７ランｌＯｍ＜２中でアルゴン下にマグネシウ
ム削り屑３３０ｍｇと反応させそしてこのグリニヤール
試薬を大過剰のアセトアルデヒドと一１０＠で反応させ
る。１５分の後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を
水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。石油エーテル（
低沸点）及び酢酸エチル（８：　２）によるシリカゲル
でのクロマトグラフィーの後、無色の油（エンドサイク
リックオレフィンとエキソサイクリックオレフィンの混
合物）としてｓｅｅ、アルコール２．１５ｇが得られる
。この油は無水エタノール２０ｍａ中で常圧でパラジウ
ム−木炭１５０ｍｇ上で水素化する。１当量の水素の吸
収の後、触媒をろ別し、反応混合物を蒸発しそして石油
エーテル（低沸点）及び酢酸エチル（８：　２］による
シリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。６．７．
８．９−テトラヒドロ−ｚ、７，７．９−テトラメチル
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノール１．１
７ｇが無色の油の形態でジアステレオマーの１：ｌ混合
物として得られる。
実施例７ ６．７．８．９−テトラヒドロ−ａ　、７．７．９．９
−ペンタメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−メ
タノールから実施例ＩＢと同様にして、融点８８−８９
″′のメチルｐ　−［（Ｅ）　−２−（６゜７．８．９
−テトラヒドロ−７，７，９，９−テトラメチル−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベン
ゾエートが得うレル。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
無水テトラヒドロフラン８５ｍ（２中の乾燥したメトキ
シメチルトリフェニルホスホニウムクロライド２６．５
ｇの溶液を、ヘキサン中の１．５５Ｍｎ−ブチルリチウ
ム１．１当量でＯ″でゆっくりと処理する。３０分の後
、３−ブロモ−６，７゜８．９−テトラヒドロ−７，７
−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン１
３．７７ｇを加えそして反応混合物を冷却しないで１時
間撹拌する。次いで反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発させる。５％までの酢酸エチルを含有する石油エーテ
ル（低沸点）によるシリカゲルでのクロマトグラフィー
の後、無色の油（Ｅ／Ｚ混合物）としてエノールエーテ
ル１２．２ｇが得られる。
上記エノールエーテルを酢酸８２０ｍ（２に溶解し、溶
液を１０％硫酸８０ｍ１２で処理し、−夜加熱還流する
。然る後、溶媒の大部分を留去し、残留物を水とジエチ
ルエーテルに分配し、エーテル性溶液を１０％炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。アルデヒ
ド１１．４ｇが無色の油の形態で得られる。
この油を無水ｔ−ブタノール７０ｍＱに溶解し、カリウ
ムｔ−ブチレート９．１ｇで０″にてアルゴン雰囲気下
に処理する。反応混合物を半時間冷却しないで撹拌し、
次いでヨウ化メチル７．６ｍＱで処理する。室温で２時
間撹拌した後、混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテル
で抽出し、エーテル性抽出物を水で洗浄し、乾燥しそし
て蒸発させる。ヘキサン／酢酸エチル（９９，５：　０
．５）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
、３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，７
゜７−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−
カルボキサルデヒド２．３０ｇが無色の油として得られ
る。
前記の如くして得られたアルデヒド２．３０ｇを、ジエ
チレングリコール１２ｒｒｌに溶解しそしてヒドラジン
水利物０−８０−８Ｏで処理する。反応混合物を１００
’に３時間加熱し、次いで水酸化カリウム１．１ｇで処
理しそして１４時間加熱還流（浴温度１８０°Ｃ）する
。冷却の後、反応混合物を氷に注ぎ、石油エーテル（低
沸点）で抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発させる。石油エーテル（低沸点）によるシリカゲルで
のろ過の後、無色の油１．２５ｇがせ得られ１．このも
のはマグネシウム削り屑１４０ｍｇにより無水テトラヒ
ドロ７ラン１２ｍＱ中でアルゴン雰囲気下にグリニヤー
ル試薬に転化される。１．５時間の後、大過剰でアルデ
ヒドをこのグリニヤール試薬に一１０’で加えそして反
応混合物を室温で１５分間撹拌する。然る後、反応混合
物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、ジエチル
エーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして
蒸発させる。石油エーテル（低沸点）及び酢酸エチル（
８：　２）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーの
後、６．７．８．９−テトラヒドロ−α、７．７．９．
９−ペンタメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
メタノール７６０ｍｇが無色の油として得られる。
実施例８ 出発物質の製造 ａ）３．３−ジメチル−５−フェニル吉草酸８２ｇを塩
化チオニル５７ｍＱで処理しそして半時間加熱還流する
。然る後、過剰の試薬を最終的に高真空下に１．５時間
蒸発させる。前記の如くして調製し、塩化メチレン３０
０ｍＱろに溶解した酸塩化物を、塩化メチレン６５０ｍ
４中の三塩化アルミニウム７９ｇにアルゴン雰囲気下に
３．５時間以内に加える。然る後、反応混合物を更に１
０分撹拌しそして氷に注ぐ。有機相を水で洗浄し、乾燥
しそして蒸発させる。石油エーテル（低沸点）／酢酸エ
チル（９８：　２）によるシリカゲルでのクロマトグラ
フィーの後、６．７．８．９−テトラヒドロ−７，７−
ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン６２
ｇが得られる。
ｂ）前記の得られた化合物３４ｇを、ヒドラジン水利物
１９．５・ｍＱ及びジエチレングリコール２００ｍｌ１
中の水酸化カリウム２２．４ｇと３日間加熱還流（浴温
度１８０−１９０°）する。然る後、反応混合物を冷却
し、ジエチルエーテルと水に分配し、有機相を水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発させる。石油エーテル（低沸点）
によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、６．
７．８゜９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−
、ベンゾシクロヘプテン２２．２ｇが無色の油として得
られ。これは放置すると結晶化する。
Ｃ）前記の得られた化合物６．２０ｇをアルゴン雰囲気
下に１．２−ジクロロエタン６５ｍｆｆ中で−Ｉ　Ｏ＠
で塩化アセチルで処理し、しかる後三塩化アルミニウム
６．０ｇで処理する。反応混合物を加温せしめ、３０分
の検氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水
で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。２−アセチル−６
，７，８，９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン８．４０ｇが無色の油として得
られる。
Ｂ、ホーナー反応 水素化ナトリウム（鉱油中５０％）７７０ｍｇを、アル
ゴン雰囲気下に室温でエチルσ−（ジェトキシホスフィ
ニル）−ｐ−１ルエート５．３０ｇで処理する。２時間
撹拌した後、少量のジメチルホルムアミドに溶解した２
−アセチル−６，７゜８．９−テトラヒドロ−７，７−
ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン２−５５ｇを滴
下により加える。２時間の後、反応混合物を氷に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、エーテル性抽出物を水で洗
浄し、乾燥しそして蒸発させる。石油エーテル（低沸点
）／酢酸エチル（９：ｌ）によるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーの後、融点８７−８８＠　（ヘキサンから
）のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テト
ラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート３．４０ｇ
が得られる。
実施例９ （ｐ−フェネチル−シクロペンクン酢酸から出発して実
施例８Ａと同様にして製造した）２−アセチル−５，６
，８，９−テトラヒドロスピロ［７Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−７，１′−シクロペンタン］から、融点８８−
８９＠のエチルｐ−［（）’）−２−［５，６，８，９
−テトラヒドロスピロ［７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
７，１’　−シクロペンタン］−２−イル］プロペニル
］ベンゾニートが得られる。
実施例１０ （３−メチル−３−エチル−５−フェニル吉草酸から出
発して実施例８Ａと同様にして製造した）２−アセチル
−６，７，８，９−テトラヒドロ−７−メチル−７−エ
チル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから、実施例８Ｂと
同様にして、融点８２−８３°のエチルｐ−［（Ｅ）　
−２−（７−エチル−６．７．８．９−テトラヒドロ−
７−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）
プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例１１ （３−メチル−５−フェニル吉草酸から出発して実施例
８Ａと同様にして製造した）２−アセチル−６，７，８
，９−テトラヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテンから出発して、実施例８Ｂと同様にして、融点
４０−４１＠のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８
，９−テトラヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエートが得ら
れる。
実施例１２ ２−アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７
−エチレンジオキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから
出発して、実施例８Ｂと同様にして、その後のアセター
ル開裂により、融点９０−９１０のエチルｐ−［（Ｅ）
−，２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−７−オキソ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル
］ベンゾエートが得られる。
実施例１３ ２−アセチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−６，６
，８，８−テトラメチル−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−７−オンから出発して、実施例８Ｂと同様にして、融
点７９−８０°のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，
８，９−テトラヒドロ−６゜６．８．８−テトラメチル
−７−オキソ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル
）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
５．６．８．９−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−７−オン２．２０ｇを、アルゴン雰囲気下に無
水テトラヒドロフラン８０ｍ０．中の水素化カリウム（
鉱油中２０％）８０ミリモルに加える。１５分の後、混
合物を一１０″に冷却しそしてヨウ化メチル４．６７ｍ
Ｑを滴下により加える。反応混合物を１．５時間にｌＯ
＠に加温しそしてアルゴン雰囲気下に氷で冷却しながら
慎重に加水分解する。反応混合物をジエチルエーテルで
処理し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発させる。粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにより精製する。先ず最初に石油エーテル（低沸点
）により次いで石油エーテル／酢酸エチル（９７，５：
　２．５）により溶離を行い、それにより５．６．８．
９−テトラヒドロ−６，６，８，８−テトラメチル−７
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン２．５７ｇが無色
の油として得られる。これは放置すると結晶化する。
前記の製造した化合物６２０ｍｇを、０＠でアルゴン雰
囲気下に二硫化炭素１０ｍ＜２中で塩化アセチル０．６
１ｍＱ及び三塩化アルミニウム１゜０２ｇで処理する。
然る後、反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、エーテル性溶液を１０％炭
酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる
。石油エーテル（低沸点）／酢酸エチル（８：　２）に
よるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、２−アセ
チル−５，６，８，９−テトラヒドロ−６，６，８。
８−テトラメチル−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−
オン６８０ｍｇが得られる。
実施例１４ ２−アセチル−５，６，８、’ｌｊ−テトラヒドロスピ
Ｃ７Ｅ７Ｈ−ベンゾシクロへフラン−７，１’　−シク
ロプロパン］から実施例８Ｂと同様にして、融点５６−
５８°のエチルｐ−［（Ｅ）−２−［５，６，８，９−
テトラヒドロスピロ［７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７
，１’　−シクロプロパン］−２−イル］プロペニル１
ベンゾエートが得られる。
実施例１５ ２−アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテンから、実施例８Ｂと同様にして、
融点５３−５４°のエチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−２−イル）プロペニル］ベンゾエートが得られる。
実施例１６ エチルｐ−［（Ｅ）　−２−（６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロ
ペニル１ベンゾエート３００ｍｇをエタノール２ＯｍＱ
中で２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍＱで処理する。
混合物を室温で４８時間撹拌し、水で希釈し、ジエチル
エーテルで抽出する。水性相を酸性化し、エーテルで抽
出する。エーテル相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発さ
せる。
融点１９８°のｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８゜９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル
）プロペニル］安息香酸２００ｍｇが得られる。
同様にして下記の化合物を製造することができる。
ｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル）プロペニル］安息香酸、融点ｐ−［（Ｅ）−２−
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５，５，９，９−テ
トラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）
プロペニル］安息香酸、融点２２１−２２２”。
実施例１７ ５．７．８．９−テトラヒドロ−６，６，８，８−テト
ラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから実施例８Ａ
ｃと同様にして、２−アセチル−６，７゜８．９−テト
ラヒドロ−６，６，８，８−テトラメチル−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテンが得られ、これから、実施例８Ｂと同
様にして、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９
−テトラヒドロ−６，６，８。
８−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル）プロペニル］ペンゾエートカ得うレ、これから実
施例１６と同様にして、ｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，
８，９−テトラヒドロ−６，６，８。
８−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル）プロペニル］安息香酸、融点２３２−２３５℃が
得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
５．６．８．９−テトラヒドロ−６，６，８，８−テト
ラメチル−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン２．
５７ｇを無水ジエチルエーテル５０ｍ１２に溶解しそし
て水素化リチウムアルミニウム４６０ｍｇで０″で注意
部深く処理する。冷却浴を除去しそして混合物を室温で
更に２時間撹拌する。
次いで、少量の水に溶解した水酸化ナトリウム１゜２ｇ
を少しずつ加え、然る後、反応混合物をろ過可能な沈澱
が生成するまで撹拌する。ろ液のろ過及び蒸発の後、６
．７．８．９−テトラヒドロ−６゜６．８．８−テトラ
メチル−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オールが粗
製生成物として得られ。
これは石油エーテル（低沸点）からの再結晶の後６６−
６８’で溶融する。
前記アルコール１．５２ｇを、ジメチルスルホキシド７
ｍＱに溶解し、この溶液を水素化ナトリウム（鉱油中５
０％）４０４ｍｇで処理する。反応混合物を２時間５０
″に加熱し、然る後Ｏ＠に冷却し、二硫化炭素１−１８
ｒｔｌで処理する。反応混合物を室温で４５分間放置し
、然る後０°に冷却しそしてヨウ化メチル８６５μａで
滴下により処理する。室温で４５分間撹拌の後、反応混
合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を
水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。石油エーテル（
低沸点）及び酢酸エチル（９９：１）によるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより、５−）５−ルー０−６
．７．８．９−テトラヒドロ−６，６，８，８−テトラ
メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）ジチ
オカーボネートが黄色がかった固体として得られる。
前記のジチオカーボネート１．７６ｇをトルエン１４５
ｍ１２にアルゴン雰囲気下に溶解する。混合物を沸点に
加熱し、そしてそれに、水素化トリブチル錫２．６７ｍ
１２及びアザイソブチロニトリル１００ｍｇが溶解して
いるトルエン５０ｍＱを１時間以内に加える。３０分の
後、反応混合物を冷却し、トルエンの大部分を蒸発し、
かくして得られた粗製生成物をシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかける。石油エーテル（低沸点）による溶
離により、６．７．８．９−テトラヒドロ−６，６゜８
．８−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンが得
られる。
実施例１８ ２−アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９
−ジメチル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−１０−イルアセテートから、実施例８Ｂと同様に
して、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テ
トラヒドロ−１０−アセトキシ−５，９−ジメチル−５
，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル
）プロペニル］ベンゾエートが得られ、これから実施例
１６と同様にして、ｐ−［（Ｅ）　−２−（６，７，８
，９−テトラヒドロ−１０−ヒドロキシ−５，９−ジメ
チル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
２−イル）プロペニル］安息香酸、融点１８８−１９０
”が得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
６．７．８．９−テトラヒドロ−５，９−ジメチル−５
，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１０−オ
ール［ケミカル・コミュニケーション（Ｃｈｅｍ、Ｃｏ
ｍｍ）、１９７２．１２３８］　８９５ｍｇを０＠でジ
クロロエタンｌｚｍＱ中でアルゴン雰囲気下に、塩化ア
セチル０．４０ｍＱ及び三塩化アルミニウム１．３０ｇ
により処理する。反応混合物を半時間撹拌し、氷に注ぎ
、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄しそして乾燥す
る。溶媒を蒸発させそしてシリカゲルでのクロマトグラ
フィー（石油エーテル／酢酸エチル９：ｌ）により２−
アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−ジ
メチル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−１０−イルアセテートが無色の固体として得られる。
実施例１９ ２−アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９
−ジメチル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テンから、実施例８Ｂと同様にして、エチルｐ−［（Ｅ
）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５，９−ジ
メチル−５，９−メタノ−５１（−ベンゾシクロヘプテ
ン−２−イル）プロペニル１ベンゾエートが得られ、こ
れから実施例１６と同様にして、融点１９５−２００’
のｐ　−［（Ｅ　）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５，９−ジメチル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］安息香酸、
が得られる。
出発物質は下記の如くして製造することができる。
、６．７．８．９−テトラヒドロ−５，９−ジメチル−
５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１０−
オールを水素化ナトリウム及びジメチルスルホキシドに
よりアニオンに転化しそしてこれを二硫化炭素と反応さ
せてジチオカーボネートを得、これをヨウ化メチルでメ
チル化する。かくして得られた化合物をトルエン中でア
ザイソブチロニトリルの存在下に水素化トリブチル錫で
処理して、６．７．８．９−テトラヒドロ−５，９−ジ
メチル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
が得られ、これを実施例８Ａｃに記載の如きフリーデル
クラフトに従って塩化アセチルと反応させる。
実施例２０ 実施例ＩＢ　（１節）と同様にして、６．７．８　。
９−テトラヒドロ−σ、３．７．７−テトラメチル−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−メタノールから、対応
するホスホニウム塩が得られる。その５．３０ｇをテト
ラヒドロ７ラン３５ｒｒｌに懸濁させそして１．４Ｍｎ
ＢＵＬｉ　　（ヘキサン）９゜０ｍＱでＯｏで脱プロト
ン化する。３０分の後、メチル−４−ホルミルベンゾニ
ー）２．３０ｇをそれに加え、そして混合物を室温で更
に２時間撹拌する。混合物を氷−水に注ぎ、Ｅｔ、Ｏで
抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。シリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（低沸点石油エーテル／Ａ
ｃ０Ｅ　ｔ　＝９３／３）　、続いてｎ−ヘキサンから
の再結晶により、融点５９−６０’のメチルｐ−［（Ｅ
）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−３，７，７
−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル
）プロペニル１ベンゾエート５６０ｍｇが得られる。
出発物質は０−ブロモトルエン及び無水３．９−ジメチ
ルグルタル酸から製造することができる。
実施例２１ 実施例ＩＢと同様にして、６．７．８．９−テトラヒド
ロ−α、９−ジメチルー５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
２−メタノールから、融点４８−５０°のエチルｐ−［
（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−９−メ
チル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペ
ニル１ベンゾエートが得られる。
出発物質は反応順序ａ）臭素化、ｂ）ＭｅＭｇの添加、
Ｃ）脱酸素化、ｄ）Ｍｇによる金属化及びアセトアルデ
ヒドの付加によりペンゾスベロンから製造することがで
きる。
実施例２２ 実施例１６と同様にして対応するメチルエステル（実施
例７）から、融点１８２−１８３°のｐ−［（Ｅ）　−
２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７，９，９
−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）プロペニル］安息香酸が得られる。
実施例２３ 実施例８Ｂ及び実施例１６と同様にして、２−アセチル
−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７一ジメチル−
３−才クチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから、融点
１１３−１１４”のｐ−［（Ｚ）−（６，７，８，９−
テトラヒドロ−７，７−ジメチル−３−オクチル−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］安息
香酸が得られる。
出発物質はオクチルベンゼン及び無水３．３−ジメチル
グルタル酸から製造することができる。
実施例２４ 実施例８Ｂ及び実施例１６と同様にして、２−アセチル
−３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７
−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから、融点〉
２７０°のｐ−（（Ｚ）−２−（３−ブロモ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］安息香酸が
得られる。
出発物質は下記の反応順序、ｌ）無水３．３−ジメチル
グルタル酸によるアシル化、２）ポルフーキッシュナー
還元、３）分子内７リ一デルクラフト反応、４）ボルフ
ーキッシュナー還元、５）フリーデルクラフトアセチル
化によりブロモベンゼンから製造することができる。
実施例２５ 実施例１６と同様にして、２−に富んだエステル（Ｚ−
ｅｎｒｉｃｈｅｄ　ｅｓｔｅｒ）　（実施例２０の母液
）を加水分解することにより、融点２２３−２２５’の
ｐ−［（Ｚ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
３，７，７−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−２−イル）プロペニル］安息香酸が得られる。
実施例Ａ 硬質ゼラチンカプセルは下記の如くして製造することが
できる。
セルロース　　　　　　　　　　　　４．８４、微結晶
性セルロース　　　　　　　８６．０５、タルク　　　
　　　　　　　　　　　　８．０６、ステリアン酸マグ
ネシウム　　　」」合計　　　　　　３００ 活性物質、ゼラチン及び微結晶性セルロースをベースと
しモしてく１μの活性物質の平均粒径［オートコリレー
ション・スペクトロスコピー（ａｕｔｏｃｏｒｒｅｌａ
ｔｉｏｎ　５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）によって測定し
た】を持った噴霧乾燥した粉末を、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース及びジオクチルスルホコハク酸ナト
リウムの水性溶液で湿潤させそして混練する。得られる
塊を顆粒化し、乾燥しそしてふるいにかけ、得られた顆
粒を微結晶セルロース、タルク及びステアリン酸マグネ
シウムと混合する。粉末を寸法０カプセルに充填する。
実施例Ｂ 錠剤を下記の如くして製造することができる。
化合物ｌ５００ ２、ラクトース粉末　　　　　　　　１００３、トウモ
ロコシデンプンホワイト　　６０４、ポビドン（Ｐｏｖ
ｉｄｏｎｅ）Ｋ２Ｏ８５、トウモロコシデンプンホワイ
ト　　１１２６、タルク　　　　　　　　　　　　　　
　１６７、ステリアン酸マグネシウム　　　　」合計　
　　　　　　　　　　８００ 上記最後に微粉砕した物質をラクトース及びトウモロコ
シデンプンの一部と混合する。混合物をポビドン（Ｐｏ
ｖｉｄｏｎ　Ｋ２Ｏ）の水性溶液で湿らせそして混練し
、得られる塊を顆粒化し、乾燥しそしてフルイにかける
。顆粒を残りのトウモロコシデンプン、タルク及びステ
アリン酸マグネシウムと混合しそしてブレスして適当な
寸法の錠剤とする。
実施例Ｃ 軟質ゼラチンカプセルを下記の如くして製造することが
できる。
区至　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル１、
化合物Ｉ　　　　　　　　　　　　　５０２、トリグリ
セライド　　　　　　　　■合計　　　　　　　　　　
５００ １ｏｇの化合物工を中鎖トリグリセライド９０ｇ中に撹
拌し、不活性ガス化（ｉｎｅｒｔ　ｇａｓｉｆｉｃａｔ
ｉｏｎ）及び光からの保護の下に溶解する。この溶液を
カプセル充填塊として加工して活性物質５０ｍｇを含有
する軟質ゼラチンカプセルとする。
実施例Ｄ ローションを下記の如くして製造することができる。
成分 １、化合物１１微細に粉砕した　　　　３．０ｇ２、カ
ルボポール ３、水酸化ナトリウム　ｐ＋（６とするのに十分な量４
、エタノール、９４％　　　　　　　　５０．０ｇ５、
脱イオン水　　　１００．０ｇとなるように加える活性
物質を光からの保護下にエタノール９４％／水混合物に
配合する。カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４を
ゲル化が完了するまで撹拌しそしてｐＨ値を水酸化ナト
リウムで調節する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒ＾１は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ
    −又はジ−低級アルキルアミノを表し、Ｒ＾２は、水素
    、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表し、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾１＾１及びＲ＾
    １＾２は、各々独立に水素又は低級アルキルを意味し、 Ｒ＾３とＲ＾５は一緒になって、メチレン又はヒドロキ
    シメチレン基を意味し、 Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は、水素又は低
    級アルキルを意味し、 Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は一緒になって、オキソ基又は
    スピロ−シクロ−低級アルキルを意味するか、又はＲ＾
    １＾１は水素を意味しそしてＲ＾１＾２はヒドロキシ又
    はアセトキシを意味し、残基Ｒ＾１＾３及びＲ＾１＾４
    の１つは水素を表しそして他方は低級アルキル又はトリ
    フルオロメチルを表す、 の化合物及び式 I のカルボン酸の生理学的に適合しう
    る塩。 ２、Ｒ＾１は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
    モノ−又はジ−低級アルキルアミノを表し、Ｒ＾２は、
    水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ＾
    ３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾
    ２は、各々独立に水素又は低級アルキルを意味し、Ｒ＾
    ３とＲ＾５は一緒になって、メチレン基を意味し、Ｒ＾
    ７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は、水素又は低級ア
    ルキルを意味し、Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は一緒になっ
    てオキソ基を意味するか、又はＲ＾１＾１は水素を意味
    しそしてＲ＾１＾２はヒドロキシを意味し、残基Ｒ＾１
    ＾３及びＲ＾１＾４の１つは水素を表しそして他方は低
    級アルキル又はトリフルオロメチルを表す特許請求の範
    囲第１項記載の化合物及び式 I のカルボン酸の生理学
    的に適合しうる塩。 ３、Ｒ＾１がヒドロキシ又は低級アルコキシである特許
    請求の範囲第１又は２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾２が水素である特許請求の範囲第１〜３項のい
    ずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８
    、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２が水
    素又は低級アルキルである特許請求の範囲第１〜４項の
    いずれかに記載の化合物。 ６、残基Ｒ＾３−Ｒ＾１＾２の少なくとも１つが低級ア
    ルキルである特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
    載の化合物。 ７、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２が一緒になってオキソ基
    を表す特許請求の範囲第１〜４項の一緒記載の化合物。 ８、Ｒ＾１＾１が水素を表しそしてＲ＾１＾２がヒドロ
    キシを表す特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載
    の化合物。 ９、Ｒ＾３及びＲ＾５が一緒になってメチレン基を表す
    特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 １０、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエートである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
    −２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−５，９，９−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９）−テトラ
    ヒドロ−５，５，９−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロ
    ヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−５，５，９，９−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシ
    クロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−７，７，９−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−７，７，９，９−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシ
    クロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（７−エチル−６，７，８，
    ９−テトラヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 ｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］
    安息香酸、 ｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
    イル）プロペニル］安息香酸、ｐ−［（Ｅ）−２−（６
    ，７，８，９−テトラヒドロ−５，５，９，９−テトラ
    メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロ
    ペニル］安息香酸、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
    イル）プロペニル］ベンゾエート、ｐ−［（Ｅ）−２−
    （６，７，８，９−テトラヒドロ−６，６，８，８−テ
    トラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）
    プロペニル］安息香酸、 メチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−３，７，７−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエート、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−９−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−
    イル）プロペニル］ベンゾエート、ｐ−［（Ｅ）−２−
    （６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７，９，９−テ
    トラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）
    プロペニル］安息香酸、 ｐ−［（Ｚ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ７，７−ジメチル−３−オクチル−５Ｈ−ベンゾシクロ
    ヘプテン−２−イル）プロペニル］安息香酸、 ｐ−［（Ｚ）−２−（３−ブロモ−６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］安息香酸、 ｐ−［（Ｚ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ３，７，７−トリメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
    −２−イル）プロペニル］安息香酸、及び エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペ
    ニル］ベンゾエート、 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，８，９−テ
    トラヒドロスピロ〔７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７，
    １′−シクロプロパン］−２−イル］プロペニル］ベン
    ゾエート及び エチルｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，８，９−テトラヒ
    ドロスピロ［７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７，１′−
    シクロペンタン］−２−イル］プロペニル］ベンゾエー
    トである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
    −２−イル）プロペニル］ベンゾエート及び エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−６，６，８，８−テトラメチル−７−オキソ−５
    Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベ
    ンゾエートである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−１０−アセトキシ−５，９−ジメチル−５
    ，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル
    ）プロペニル］ベンゾエート、ｐ−［（Ｅ）−２−（６
    ，７，８，９−テトラヒドロ−１０−ヒドロキシ−５，
    ９−ジメチル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］安息香酸、 エチルｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒ
    ドロ−５，９−ジメチル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベン
    ゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル］ベンゾエー
    ト及び ｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ５，９−ジメチル−５，９−メタノ−５Ｈ−ベンゾシク
    ロヘプテン−２−イル）プロペニル］安息香酸である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、薬剤として使用するための特許請求の範囲第１〜
    １４項のいずれかに記載の化合物。 １６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒ＾１は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ
    −又はジ−低級アルキルアミノを表し、Ｒ＾２は、水素
    、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表し、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾１＾１及びＲ＾
    １＾２は、各々独立に水素又は低級アルキルを意味し、 Ｒ＾３とＲ＾５は一緒になって、メチレン又はヒドロキ
    シメチレン基を意味し、 Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は、水素又は低
    級アルキルを意味し、 Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は一緒になって、オキソ基又は
    スピロ−シクロ−低級アルキルを意味するか、又はＲ＾
    １＾１は水素を意味しそしてＲ＾１＾２はヒドロキシ又
    はアセトキシを意味し、残基Ｒ＾１＾３及びＲ＾１＾４
    の１つは水素を表しそして他方は低級アルキル又はトリ
    フルオロメチルを表す、 の化合物及び式 I のカルボン酸の生理学的に適合しう
    る塩を製造する方法であって、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物、 上記式中、Ａは残基−ＣＨ（Ｒ＾１＾３）＿ｐ＾＋（Ｑ
    ）＿３Ｙ＾−を表しそしてＢは残基−ＣＯ（Ｒ＾１＾４
    ）−を表し、又はＡは残基−ＣＯ（Ｒ＾１＾３）−を表
    しそしてＢは−ＣＨ＿２−ＰＯ（ＯＡ１ｋ）＿２を表し
    、Ｑはアリールを表し、Ｙ＾−は有機酸又は無機酸のア
    ニオンを表し、Ａ１ｋは低級アルキル基を表しそしてＲ
    ＾１−Ｒ＾１＾４は前記した意味を有し、Ｒ＾１＾２又
    はＲ＾１＾１及びＲ＾１＾２として存在するヒドロキシ
    又はオキソ基は、保護された形態で存在する、 を反応させ、この縮合生成物から存在しうるヒドロキシ
    又はオキソ保護基を開裂し、所望により、このようにし
    て得られた式 I の化合物エステル基−ＣＯＲ＾１をけ
    ん化するか又はそれをカルボキサミノ基又はＮ−モノ−
    もしくはジアルキル化カルボキサミノ基に転化するか又
    は式 I のカルボン酸を生理学的に適合しうる塩に転化
    することを特徴とする、方法。 １７、特許請求の範囲第１項記載の化合物及び通常の担
    体物質を含有する薬剤組成物。 １８、特許請求の範囲第１６項記載の方法又それと同等
    の方法により製造された特許請求の範囲第１〜１４項の
    いずれかに記載の化合物。
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