JPH0345723B2 - - Google Patents
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- JPH0345723B2 JPH0345723B2 JP57215857A JP21585782A JPH0345723B2 JP H0345723 B2 JPH0345723 B2 JP H0345723B2 JP 57215857 A JP57215857 A JP 57215857A JP 21585782 A JP21585782 A JP 21585782A JP H0345723 B2 JPH0345723 B2 JP H0345723B2
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- compound
- amino group
- bifunctional ligand
- dialdehyde starch
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、反応性高分子化合物、さらに詳しく
は、ジアルデヒドデンプンと２官能配位子化合物
を結合させた反応性高分子化合物に関する。 本発明の化合物は、文献未載の新規な化合物で
あり、特定臓器の描出、特定疾患の検出および生
理活性化合物の動態検査などを目的とした核医学
的用途に適用される、安定な放射性金属標識つき
放射性診断剤の製造に使用される。 （従来の技術） 現在、非侵襲的核医学診断のために種々の放射
性標識化合物が開発され、放射性診断剤として臨
床上その有用性が高く認められている。一般に、
放射性標識化合物は、生体内への導入後、特定臓
器や特定疾患部位に特異的な集積性を示したり、
生体内における生理的な諸状態に対応した特異的
な動態をとることが要求される。 標識化合物に使用される放射性金属として、従
来、共有結合によるヨード−131のほかに、配位
結合等による放射性金属も繁用されきた。例え
ば、テクネチウム−99m、ガリウム−67、インジ
ウム−111等であるが、これらの放射性金属は核
医学的診断により適した物性を示す。また、標識
される生理活性化合物としてヒト血清アルブミ
ン、ブレオマイシン、フイブリノーゲンなどをを
用い、これらに、ガリウム−67などの放射性金属
を、直接導入しようとする試みがなされている。 しかし、これら生理活性化合物のキレート形成
性は必ずしも大きくなく、また調製された標識化
合物の体内投与後の安定性が低く、さらに放射能
の体内挙動とその生理活性化合物の挙動が一致し
ない等、核医学診断を目的とする用途において、
満足すべきものではない。 本明細書において用いられる「生理活性化合
物」なる語は、特定臓器または特定疾患部位に特
異的な集積性を示したり生体内における生理的は
諸状態に対応した特異的な動態をとるようなもの
であつて、その体内挙動を追跡することにより、
各種の診断に有用な情報を提供しうる化合物を意
味する。このような生理活性化合物に、優れた物
性を有する放射性金属を安定に、しかも該化合物
の生理活性をそこなうことなく導入することがで
きれば、核医学診断において、極めて有用な用途
が期待される。近年、２官能配位子化合物を用い
る方法が提案された。 すなわち、かかる方法は、２官能配位子化合物
の各種金属に対する強いキレート形成能と、かか
る配位子化合物の未端基（アミノ基およびカルボ
キシル基）の生理活性化合物に対する反応性を利
用し、該放射性金属と該生理活性化合物を、この
配位子化合物を介して結合させることからなるも
ので、該配位子化合物としてジエチレントリアミ
ン五酢酸（DTPA）、エチレンジアミン三酢酸
（EDTA）、３−オキソブチラールビス（Ｎ−メ
チルチオセミカルバゾン）カルボン酸、デフエロ
キサミン、３−アミノメチレン−２，４−ペンタ
ンジオンビス（チオセミカルバゾン）誘導体、１
−（ｐ−アミノアルキル）フエニルプロパン−１，
２−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾ
ン）誘導体などが報告されている（G.E.
Krejcarek、Biochemical＆Biophysical
Research Communication 77 2.581−585
1977；C.S.．Leung、Int.J.Appl.Radiation＆
Isotope29 687−692 1978、特開昭56−34634、
特開昭56−125317、特開昭57−102820、特願昭57
−157372参照）。これらの方法によれば、まず２
官能配位子化合物と生理活性化合物を結合させて
非放射性担体を調製し、この担体に対し放射性金
属を補足させている。得られた標識化合物は、比
較的安定であつて生理活性化合物の活性を保持し
たものであり、核医学診断における放射性診断剤
として非常に興味のある薬剤である。 （発明が解決しようとする課題） しかしながら、これら公知の、２官能配位子化
合物を用いる放射性診断剤の最大の欠点は、生理
活性化合物として、血栓診断用のヒトフイブリノ
ーゲン（分子量約34万）やガン診断用のIgG（分
子量約16万）のような、分子量の大きなものを用
いた場合、相対的に放射性金属の占める割合が低
下し、その結果、診断に必要な放射能レベルが得
られないことである。 この１つの解決法として、生理活性化合物１分
子に対し多数の２官能配位子化合物を結合させ、
次いでこの２官能配位子化合物各々に放射性金属
を配位させることにより高比放射能の化合物を得
る方法が考えられる。しかしこの方法は、生理活
性化合物を変性させたりその活性を低下、消滅さ
せる結果となり、好ましくない。他方、一般に分
子量の大きい生理活性化合物を用いる場合、その
抗原性の観点から、できるだけ投与量を少量にす
ることが望まれており、このためにも、従来から
の２官能配位子化合物に代わるような、高比放射
能の放射性診断剤用・化合物の出現が望まれてい
たのである。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは、以上の問題点を解決すべく種々
の観点から検討を加えた結果、ジアルデヒドデン
プンと２官能配位子化合物を結合してなる、新規
な高分子化合物の開発に成功したのである。すな
わち本発明は、少なくとも３つの遊離アルデヒド
基を有するジアルデヒドデンプン１分子とアミノ
基含有２官能配位子化合物少なくとも２分子が−
CH＝Ｎ−基または−CH2−NH−基を介して結
合してなる、少なくとも１つの遊離アルデヒド基
を有する反応性高分子化合物を提供するものであ
る。本発明の化合物によれば、生理活性化合物を
変性、あるいは活性低下させることなく高比放射
能の放射性診断剤を得ることができる。 （発明の作用） 本発明の反応性高分子化合物は、生理活性化合
物と結合性の未変換アルデヒド基と共に、多数の
金属形性部位（配位子）を持つ化合物である。す
なわち、該化合物は、１分子あたりに結合しうる
放射性金属イオンの数がこれまでの単なる２官能
配位子化合物に比して、格段に多い事を特徴とす
る。このため、生理活性化合物１分子に対し、比
較的少数の本発明の高分子化合物を結合させて
も、従来の方法に比べ、生理活性化合物１分子あ
たり非常に多くの放射性金属を結合させることが
できる。したがつて、本発明の新規化合物によれ
ば、生理活性化合物の変性及び活性低下を起さず
に目的とする高比放射能の放射性診断剤が得られ
るのである。 （発明の詳説） 本発明の反応性高分子化合物は、ジアルデヒド
デンプンと２官能配位子化合物が結合して構成さ
れたものである。 本発明に使用しうるジアルデヒドデンプンは、
少なくとも３つのアルデヒド基を有することが必
要であり、その数は、多いほど好ましい。これら
のアルデヒド基のうち、少なくとも２つは、２官
能配位子化合物との結合に利用され、他の少なく
とも１つは、目的とする新規化合物において遊離
のまま残留し、生理活性化合物との結合に使用さ
れる。 かかるジアルデヒドデンプンは、デンプンなど
を原料として、過ヨウ素酸塩等の適当な酸化剤で
酸化することにより作られる鎖状高分子の化合物
であり、市販されている。該デンプンは、単位分
子中に官能基として、代表的には２つのアルデヒ
ド基を有し、反復単位数は２〜1000、好ましくは
10〜500である。 本発明に使用しうる２官能配位子化合物は、
種々の放射性金属との強いキレート形成部位と、
アルデヒド基と比較的緩和な条件下で結合する能
力を有するアミノ基を持つ化合物であれば、いず
れでもよい。また、かかるアミノ基に代えてカル
ボキシル基を持つ化合物においても、そのカルボ
キシル基をヘキサンジアミン等によりアミノ基に
変え、アルデヒド基と緩和な条件で結合する能力
を持たせることにより本発明に使用することがで
きる。かかる２官能配位子化合物としては、デフ
エロキサミン、３−アミノメチレン−２，４−ペ
ンタンジオン−ビス（チオセミカルバゾン）誘導
体、１−（ｐ−アミノアルキル）フエニルプロパ
ン−１，２−ジオン−ビス（チオセミカルバゾ
ン）誘導体等のアミノ末端含有２官能配位子化合
物、ならびに、ジエチレントリアミン五酢酸
（DTPA）、エチレンジアミン三酢酸（EDTA）、
３−オキソプチラールビス（Ｎ−メチルチオセミ
カルバゾン）カルボン酸のようなアミノ末端含有
化合物に誘導可能な２官能配位子化合物が挙げら
れる。 本発明の反応性高分子化合物を製造するには、
例えば、ジアルデヒドデンプンと２官能配位子化
合物を縮合させて前者のアルデヒド基と後者のア
ミノ基の間で−CH＝Ｎ−結合を形成せしめ、必
要に応じこの結合を還元して−CH−NH−結合
に変換すればよい。上記縮合反応はアルデヒド基
とアミノ基を縮合させるために採用される常法で
行えばよく、上記還元反応も、常法により、例え
ば水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物
を使用することにより行なわれる。上記還元反応
に際して、反復単位中のアルデヒド基が一部還元
された化合物が副生することがあるが、これによ
つて本発明の目的が妨げられることはない。反応
試剤、反応条件などの相違によりジアルデヒドデ
ンプン１分子に結合する２官能配位子化合物の分
子数は異なるが、２またはそれ以上、代表的には
５またはそれ以上、特に10またはそれ以上が好ま
しい。ただし、この反応で得られた反応性高分子
物質のジアルデヒドデンプン部分における少なく
とも１個のアルデヒド基は生理活性化合物との結
合のため遊離のまま残留すべきである。 次に、本発明の高分子化合物の代表的な製法に
ついて、以下の反応経路に従い説明する。 式中、Ｘは２官能配位子化合物のアミノ基反応
残基、Ｒは−CHOまたは−CH2OH、ｐは２〜
1000の整数、ｋ、ｌ、ｍおよびｎはそれぞれ０〜
1000の整数を表わす。ただし、ｋ＋ｌ＋ｍ＋ｎは
２〜1000である。 反応経路に示すように、ジアルデヒドデンプン
のアルデヒド基に２官能配位子化合物のアミノ基
を反応させ、目的物(1)を得、さらにこれを水素化
ホウ素ナトリウムで還元することにより目的物(2)
を得る。目的物(2)を得る還元工程において、ジア
ルデヒドデンプン中のアルデヒド基の一部が還元
された化合物が副生されるが、前記したようにこ
れは本発明の目的を何ら妨げない。目的物(1)およ
び(2)は、通常高分子化合物に適用される精製法で
あるカラムクロマトグラフ法、ゲルろ過法、透析
法などにより精製することができる。 本発明の反応性高分子化合物は、該化合物のジ
アルデヒドデンプン部分に対し生理活性化合物を
結合させると共に、該化合物の２官能配位子部分
に対し放射性金属を補足させることにより、放射
性金属標識つき放射性診断剤用の化合物として使
用することができ、生理活性化合物として、例え
ばヒト血清アルブミン、ブレオマイシン、フイブ
リノーゲンなどを用い、放射性金属として、例え
ばガリウム−67、テクネチウム−99m、インジウ
ム−111などを用いることができる。 次に、本発明の反応性高分子化合物を用いて得
られた放射性診断剤の一具体例について説明す
る。 まず、２官能配位子化合物がデフエロキサミン
である本発明の化合物を、トリエチルアミンの存
在下にヒトフイブリノーゲンに作用させた後、必
要に応じてさらに水素ホウ素ナトリウムにより還
元することにより、本発明の新規な高分子化合物
とヒトフイブリノーゲンの縮合体（以下、非放射
性キアリアと称する）を得る。この縮合体と３価
のガリウムイオンの形でガリウム−67を含む水溶
液を接触させることにより、極めて安定な、しか
も高比放射能のガリウム−67標識フイブリノーゲ
ン誘導体を得る。この標識誘導体の電気泳動上の
挙動は、ヒトフイブリノーゲンの挙動と全く同じ
であり、また、標識誘導体の生理活性すなわち凝
塊能（Clottability）は、ヒトフイブリノーゲン
の凝塊能をほとんどそのまま保持している。さら
に、この標識誘導体のラツト体内分布は従来のヨ
ード−131標識フイブリノーゲンと全く同じであ
る。前記の凝塊能の試験結果と合せて考える時、
本発明の化合物を用いた標識誘導体は、血栓の検
出の目的に有用であることが証明された。 本発明の化合物を用いた非放射性キヤリアを、
ガリウム−67、1mCiに対する標識能について調
べた。対照として、従来法（特開昭56−125317）
によるデフエロキサミンとフイブリノーゲンを直
接結合させた化合物を用いた。結果を以下の第１
表に示す。
は、ジアルデヒドデンプンと２官能配位子化合物
を結合させた反応性高分子化合物に関する。 本発明の化合物は、文献未載の新規な化合物で
あり、特定臓器の描出、特定疾患の検出および生
理活性化合物の動態検査などを目的とした核医学
的用途に適用される、安定な放射性金属標識つき
放射性診断剤の製造に使用される。 （従来の技術） 現在、非侵襲的核医学診断のために種々の放射
性標識化合物が開発され、放射性診断剤として臨
床上その有用性が高く認められている。一般に、
放射性標識化合物は、生体内への導入後、特定臓
器や特定疾患部位に特異的な集積性を示したり、
生体内における生理的な諸状態に対応した特異的
な動態をとることが要求される。 標識化合物に使用される放射性金属として、従
来、共有結合によるヨード−131のほかに、配位
結合等による放射性金属も繁用されきた。例え
ば、テクネチウム−99m、ガリウム−67、インジ
ウム−111等であるが、これらの放射性金属は核
医学的診断により適した物性を示す。また、標識
される生理活性化合物としてヒト血清アルブミ
ン、ブレオマイシン、フイブリノーゲンなどをを
用い、これらに、ガリウム−67などの放射性金属
を、直接導入しようとする試みがなされている。 しかし、これら生理活性化合物のキレート形成
性は必ずしも大きくなく、また調製された標識化
合物の体内投与後の安定性が低く、さらに放射能
の体内挙動とその生理活性化合物の挙動が一致し
ない等、核医学診断を目的とする用途において、
満足すべきものではない。 本明細書において用いられる「生理活性化合
物」なる語は、特定臓器または特定疾患部位に特
異的な集積性を示したり生体内における生理的は
諸状態に対応した特異的な動態をとるようなもの
であつて、その体内挙動を追跡することにより、
各種の診断に有用な情報を提供しうる化合物を意
味する。このような生理活性化合物に、優れた物
性を有する放射性金属を安定に、しかも該化合物
の生理活性をそこなうことなく導入することがで
きれば、核医学診断において、極めて有用な用途
が期待される。近年、２官能配位子化合物を用い
る方法が提案された。 すなわち、かかる方法は、２官能配位子化合物
の各種金属に対する強いキレート形成能と、かか
る配位子化合物の未端基（アミノ基およびカルボ
キシル基）の生理活性化合物に対する反応性を利
用し、該放射性金属と該生理活性化合物を、この
配位子化合物を介して結合させることからなるも
ので、該配位子化合物としてジエチレントリアミ
ン五酢酸（DTPA）、エチレンジアミン三酢酸
（EDTA）、３−オキソブチラールビス（Ｎ−メ
チルチオセミカルバゾン）カルボン酸、デフエロ
キサミン、３−アミノメチレン−２，４−ペンタ
ンジオンビス（チオセミカルバゾン）誘導体、１
−（ｐ−アミノアルキル）フエニルプロパン−１，
２−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾ
ン）誘導体などが報告されている（G.E.
Krejcarek、Biochemical＆Biophysical
Research Communication 77 2.581−585
1977；C.S.．Leung、Int.J.Appl.Radiation＆
Isotope29 687−692 1978、特開昭56−34634、
特開昭56−125317、特開昭57−102820、特願昭57
−157372参照）。これらの方法によれば、まず２
官能配位子化合物と生理活性化合物を結合させて
非放射性担体を調製し、この担体に対し放射性金
属を補足させている。得られた標識化合物は、比
較的安定であつて生理活性化合物の活性を保持し
たものであり、核医学診断における放射性診断剤
として非常に興味のある薬剤である。 （発明が解決しようとする課題） しかしながら、これら公知の、２官能配位子化
合物を用いる放射性診断剤の最大の欠点は、生理
活性化合物として、血栓診断用のヒトフイブリノ
ーゲン（分子量約34万）やガン診断用のIgG（分
子量約16万）のような、分子量の大きなものを用
いた場合、相対的に放射性金属の占める割合が低
下し、その結果、診断に必要な放射能レベルが得
られないことである。 この１つの解決法として、生理活性化合物１分
子に対し多数の２官能配位子化合物を結合させ、
次いでこの２官能配位子化合物各々に放射性金属
を配位させることにより高比放射能の化合物を得
る方法が考えられる。しかしこの方法は、生理活
性化合物を変性させたりその活性を低下、消滅さ
せる結果となり、好ましくない。他方、一般に分
子量の大きい生理活性化合物を用いる場合、その
抗原性の観点から、できるだけ投与量を少量にす
ることが望まれており、このためにも、従来から
の２官能配位子化合物に代わるような、高比放射
能の放射性診断剤用・化合物の出現が望まれてい
たのである。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは、以上の問題点を解決すべく種々
の観点から検討を加えた結果、ジアルデヒドデン
プンと２官能配位子化合物を結合してなる、新規
な高分子化合物の開発に成功したのである。すな
わち本発明は、少なくとも３つの遊離アルデヒド
基を有するジアルデヒドデンプン１分子とアミノ
基含有２官能配位子化合物少なくとも２分子が−
CH＝Ｎ−基または−CH2−NH−基を介して結
合してなる、少なくとも１つの遊離アルデヒド基
を有する反応性高分子化合物を提供するものであ
る。本発明の化合物によれば、生理活性化合物を
変性、あるいは活性低下させることなく高比放射
能の放射性診断剤を得ることができる。 （発明の作用） 本発明の反応性高分子化合物は、生理活性化合
物と結合性の未変換アルデヒド基と共に、多数の
金属形性部位（配位子）を持つ化合物である。す
なわち、該化合物は、１分子あたりに結合しうる
放射性金属イオンの数がこれまでの単なる２官能
配位子化合物に比して、格段に多い事を特徴とす
る。このため、生理活性化合物１分子に対し、比
較的少数の本発明の高分子化合物を結合させて
も、従来の方法に比べ、生理活性化合物１分子あ
たり非常に多くの放射性金属を結合させることが
できる。したがつて、本発明の新規化合物によれ
ば、生理活性化合物の変性及び活性低下を起さず
に目的とする高比放射能の放射性診断剤が得られ
るのである。 （発明の詳説） 本発明の反応性高分子化合物は、ジアルデヒド
デンプンと２官能配位子化合物が結合して構成さ
れたものである。 本発明に使用しうるジアルデヒドデンプンは、
少なくとも３つのアルデヒド基を有することが必
要であり、その数は、多いほど好ましい。これら
のアルデヒド基のうち、少なくとも２つは、２官
能配位子化合物との結合に利用され、他の少なく
とも１つは、目的とする新規化合物において遊離
のまま残留し、生理活性化合物との結合に使用さ
れる。 かかるジアルデヒドデンプンは、デンプンなど
を原料として、過ヨウ素酸塩等の適当な酸化剤で
酸化することにより作られる鎖状高分子の化合物
であり、市販されている。該デンプンは、単位分
子中に官能基として、代表的には２つのアルデヒ
ド基を有し、反復単位数は２〜1000、好ましくは
10〜500である。 本発明に使用しうる２官能配位子化合物は、
種々の放射性金属との強いキレート形成部位と、
アルデヒド基と比較的緩和な条件下で結合する能
力を有するアミノ基を持つ化合物であれば、いず
れでもよい。また、かかるアミノ基に代えてカル
ボキシル基を持つ化合物においても、そのカルボ
キシル基をヘキサンジアミン等によりアミノ基に
変え、アルデヒド基と緩和な条件で結合する能力
を持たせることにより本発明に使用することがで
きる。かかる２官能配位子化合物としては、デフ
エロキサミン、３−アミノメチレン−２，４−ペ
ンタンジオン−ビス（チオセミカルバゾン）誘導
体、１−（ｐ−アミノアルキル）フエニルプロパ
ン−１，２−ジオン−ビス（チオセミカルバゾ
ン）誘導体等のアミノ末端含有２官能配位子化合
物、ならびに、ジエチレントリアミン五酢酸
（DTPA）、エチレンジアミン三酢酸（EDTA）、
３−オキソプチラールビス（Ｎ−メチルチオセミ
カルバゾン）カルボン酸のようなアミノ末端含有
化合物に誘導可能な２官能配位子化合物が挙げら
れる。 本発明の反応性高分子化合物を製造するには、
例えば、ジアルデヒドデンプンと２官能配位子化
合物を縮合させて前者のアルデヒド基と後者のア
ミノ基の間で−CH＝Ｎ−結合を形成せしめ、必
要に応じこの結合を還元して−CH−NH−結合
に変換すればよい。上記縮合反応はアルデヒド基
とアミノ基を縮合させるために採用される常法で
行えばよく、上記還元反応も、常法により、例え
ば水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物
を使用することにより行なわれる。上記還元反応
に際して、反復単位中のアルデヒド基が一部還元
された化合物が副生することがあるが、これによ
つて本発明の目的が妨げられることはない。反応
試剤、反応条件などの相違によりジアルデヒドデ
ンプン１分子に結合する２官能配位子化合物の分
子数は異なるが、２またはそれ以上、代表的には
５またはそれ以上、特に10またはそれ以上が好ま
しい。ただし、この反応で得られた反応性高分子
物質のジアルデヒドデンプン部分における少なく
とも１個のアルデヒド基は生理活性化合物との結
合のため遊離のまま残留すべきである。 次に、本発明の高分子化合物の代表的な製法に
ついて、以下の反応経路に従い説明する。 式中、Ｘは２官能配位子化合物のアミノ基反応
残基、Ｒは−CHOまたは−CH2OH、ｐは２〜
1000の整数、ｋ、ｌ、ｍおよびｎはそれぞれ０〜
1000の整数を表わす。ただし、ｋ＋ｌ＋ｍ＋ｎは
２〜1000である。 反応経路に示すように、ジアルデヒドデンプン
のアルデヒド基に２官能配位子化合物のアミノ基
を反応させ、目的物(1)を得、さらにこれを水素化
ホウ素ナトリウムで還元することにより目的物(2)
を得る。目的物(2)を得る還元工程において、ジア
ルデヒドデンプン中のアルデヒド基の一部が還元
された化合物が副生されるが、前記したようにこ
れは本発明の目的を何ら妨げない。目的物(1)およ
び(2)は、通常高分子化合物に適用される精製法で
あるカラムクロマトグラフ法、ゲルろ過法、透析
法などにより精製することができる。 本発明の反応性高分子化合物は、該化合物のジ
アルデヒドデンプン部分に対し生理活性化合物を
結合させると共に、該化合物の２官能配位子部分
に対し放射性金属を補足させることにより、放射
性金属標識つき放射性診断剤用の化合物として使
用することができ、生理活性化合物として、例え
ばヒト血清アルブミン、ブレオマイシン、フイブ
リノーゲンなどを用い、放射性金属として、例え
ばガリウム−67、テクネチウム−99m、インジウ
ム−111などを用いることができる。 次に、本発明の反応性高分子化合物を用いて得
られた放射性診断剤の一具体例について説明す
る。 まず、２官能配位子化合物がデフエロキサミン
である本発明の化合物を、トリエチルアミンの存
在下にヒトフイブリノーゲンに作用させた後、必
要に応じてさらに水素ホウ素ナトリウムにより還
元することにより、本発明の新規な高分子化合物
とヒトフイブリノーゲンの縮合体（以下、非放射
性キアリアと称する）を得る。この縮合体と３価
のガリウムイオンの形でガリウム−67を含む水溶
液を接触させることにより、極めて安定な、しか
も高比放射能のガリウム−67標識フイブリノーゲ
ン誘導体を得る。この標識誘導体の電気泳動上の
挙動は、ヒトフイブリノーゲンの挙動と全く同じ
であり、また、標識誘導体の生理活性すなわち凝
塊能（Clottability）は、ヒトフイブリノーゲン
の凝塊能をほとんどそのまま保持している。さら
に、この標識誘導体のラツト体内分布は従来のヨ
ード−131標識フイブリノーゲンと全く同じであ
る。前記の凝塊能の試験結果と合せて考える時、
本発明の化合物を用いた標識誘導体は、血栓の検
出の目的に有用であることが証明された。 本発明の化合物を用いた非放射性キヤリアを、
ガリウム−67、1mCiに対する標識能について調
べた。対照として、従来法（特開昭56−125317）
によるデフエロキサミンとフイブリノーゲンを直
接結合させた化合物を用いた。結果を以下の第１
表に示す。
【表】
第１表に示すごとく、本発明の化合物による非
放射性キヤリアは、フイブリノーゲン１mgを使用
した場合、実用的な標識時間である１時間におい
て、1mCiのガリウム−67を100％標識することが
できる。これに対し、対照では、同様の条件下で
17.0％しか標識しえないばかりでなく、25.1mgも
の多量のフイブリノーゲンを用いても83.5％しか
標識することができない。以上の結果から、本発
明の化合物を使用することにより、高比放射能の
ガリウム−67標識フイブリノーゲン誘導体を製造
することができ、かつこの標識体は血栓の検出を
目的とする核医学的診断の用途に極めて適したも
のであることが示され、したがつて本発明の新規
化合物の有用性が証明された。 （実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ ジアルデヒドデンプン−デフエロキサミン縮合
体の製造 平均分子量7000のジアルデヒドデンプン（酸化
度80％）（以下、DAS）１ｇを水40mlに溶解し
た。この溶液をＡ液とする。別に、デフエロキサ
ミン（以下、DFO）2.4ｇを水30mlの水に溶解し、
この溶液にトリエチルアミン388mg（等モル量）
を加えた。この溶液をＢ液とする。Ｂ液を室温で
10分間撹拌し、Ａ液に加え、さらに室温で15分間
撹拌した。 生成したDAS−DFO縮合体を下記のゲルクロ
マトグラフイーにより精製した。 担 体：SephadexG−50 溶 媒：水 カラムサイズ：直径4.5cm 高さ50cm 流 速：25ml／min DAS−DFO縮合体は、270〜430mlに溶出され、
未反応DFOは550〜600mlに溶出された。DAS−
DFO縮合体を含む270〜430mlの溶出液を凍結乾
燥することにより目的の高分子化合物を得た。 この高分子化合物を下記の条件で高速液体クロ
マトグラフイーによる分析を行うと、保持体積は
26.1mlであつた。なお、遊離のDFOは検出されな
かつた（この系でのDFOの保持体積は32.8mlであ
る）。 カラム：TSK−3000SW 溶 媒：0.05Mトリス−0.15M食塩・塩酸緩衝液
PH7.4 圧 力：100Kg／cm2 流 速：1.0ml／min 吸光波長：280nｍ 実施例 ２ ジアルデヒドデンプン−デフエロキサミン縮合
還元体の製造 平均分子量7000のDAS（酸化度80％）１ｇを水
40mlに溶解した。この溶液をＡ液とする。別に、
DFO2.4ｇを水30mlに溶解し、この溶液にトリエ
チルアミン388mg（等モル量）を加えた。この溶
液をＢ液とする。Ｂ液を室温で10分間撹拌し、Ａ
液に加えた。この溶液を室温で15分間撹拌した。
さらに、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム167
mgを加え、約１時間室温で撹拌しながら還元を行
つた。 生成したDAS−DFO縮合還元体を下記のゲル
クロマトグラフイーで精製した。 担 体：SephadexG−50 溶 媒：水 カラムサイズ：直径4.5cm 高さ50cm 流 速：2.5ml／min DAS−DFO縮合還元体は、300〜450mlに溶出
され、未反応DFOは550〜600mlに溶出された。
DAS−DFOの縮合還元体を含む300〜450mlの溶
出液を凍結乾燥することにより目的の高分子化合
物を得た。 この高分子化合物を下記の条件で高速液体クロ
マトグラフイーによる分析を行うと、保持体積は
26.9mlであつた。なお、遊離のDFOは検出されな
かつた。（この系でのDFOの保持体積は32.8mlで
ある）。 カラム：TSK−3000SW 溶 媒：0.05Mトリス−0.15M食塩・塩酸緩衝液
PH7.4 圧 力：100Kg／cm2 流 速：1.0ml／min 吸光波長：280nｍ 実施例 ３ ジアルデヒドデンプン−３−オキソブチラール
ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）カルボ
ン酸のアミン誘導体・縮合還元体の製造 ３−オキソブチラールビス（Ｎ−メチルチオセ
ミカルバゾン）カルボン酸（以下、KTS）132mg
を無水ジオキサン５mlに溶解し、10℃付近に冷却
したのち、トリ−ｎ−ブチルアミン0.12ml、更に
イソブチルクロロホルメイト64μを加え、同温
度で約50分間撹拌して、酸無水物混合液を得た。 別に、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−
１，６−ヘキサンジアミン104mgを無水ジオキサ
ン２mgに溶解し、得られた溶液を上記酸無水物混
合液に加え、10℃付近で約15時間撹拌し、KTS
−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−１，６−
ヘキサンジアミン縮合体を得た。この縮合体溶液
に濃塩酸を１〜２滴加えてPH２に下げることによ
り、アミノ基の保護基であるＮ−tert−ブチルオ
キシカルボニル基をはずし、KTS−ヘキサンジ
アミン縮合体溶液を得た。この溶液を、DAS200
mgをジメチルスルホキシド５mlに溶かした溶液に
加えた後、水素化ホウ素ナトリウム17.2mgを加
え、室温で約３時間反応させ、DAS−ヘキサン
ジアミン−KTS溶液を得た。 反応終了後、上記混合溶液を通常の透析チユー
ブに入れ、常法により30時間透析することにより
未反応試薬を除去し、さらに凍結乾燥することに
より、目的とする高分子化合物を得た。 実施例 ４ DAS−DFO縮合還元体（実施例２）中のDFO
の定量 Fe（）とDFOは、１：１錯体を形成し、420n
ｍに極大吸収を有する。Fe（）−DFO錯体の
420nｍにおける吸光度（εmax）は2.63×103であ
つた。実施例２で得た既知量の縮合還元体を水に
溶解し、DFOとFe（）が１：１錯体を形成する
のに充分な量のFeCl3溶液を加えた。この混合液
を１時間静置した後、420nｍにおける吸光度を
測定した。 以上の様にして、測定した高分子化合物中の
DFOはDAS1分子中19.6個結合されていることが
確認された。 以上のデータに基づき実施例２で得た縮合還元
体の平均分子量を算出すると、約18000である。 実施例 ５ DAS−KTSのアミン誘導体・縮合還元体（実
施例３）中に含有されるKTS残基の定量 KTS−ヘキサジアミン誘導体の最大吸収は、
波長334nｍに存在し、吸光度（εmax）は、4.37
×104であることを確認した。したがつて、実施
例３で得た縮合体中のKTS残基の定量を以下の
方法で行つた。 実施例３で製造した縮合体を水に溶解し、３
mg／mlの濃度とした。この溶液を水に対照として
334nｍで吸光度を測定した。その結果、DAS1分
子あたりKTSが11.2個結合されていることが確
認された。また、実施例３の縮合体の平均分子量
は、11500と算出された。
放射性キヤリアは、フイブリノーゲン１mgを使用
した場合、実用的な標識時間である１時間におい
て、1mCiのガリウム−67を100％標識することが
できる。これに対し、対照では、同様の条件下で
17.0％しか標識しえないばかりでなく、25.1mgも
の多量のフイブリノーゲンを用いても83.5％しか
標識することができない。以上の結果から、本発
明の化合物を使用することにより、高比放射能の
ガリウム−67標識フイブリノーゲン誘導体を製造
することができ、かつこの標識体は血栓の検出を
目的とする核医学的診断の用途に極めて適したも
のであることが示され、したがつて本発明の新規
化合物の有用性が証明された。 （実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ ジアルデヒドデンプン−デフエロキサミン縮合
体の製造 平均分子量7000のジアルデヒドデンプン（酸化
度80％）（以下、DAS）１ｇを水40mlに溶解し
た。この溶液をＡ液とする。別に、デフエロキサ
ミン（以下、DFO）2.4ｇを水30mlの水に溶解し、
この溶液にトリエチルアミン388mg（等モル量）
を加えた。この溶液をＢ液とする。Ｂ液を室温で
10分間撹拌し、Ａ液に加え、さらに室温で15分間
撹拌した。 生成したDAS−DFO縮合体を下記のゲルクロ
マトグラフイーにより精製した。 担 体：SephadexG−50 溶 媒：水 カラムサイズ：直径4.5cm 高さ50cm 流 速：25ml／min DAS−DFO縮合体は、270〜430mlに溶出され、
未反応DFOは550〜600mlに溶出された。DAS−
DFO縮合体を含む270〜430mlの溶出液を凍結乾
燥することにより目的の高分子化合物を得た。 この高分子化合物を下記の条件で高速液体クロ
マトグラフイーによる分析を行うと、保持体積は
26.1mlであつた。なお、遊離のDFOは検出されな
かつた（この系でのDFOの保持体積は32.8mlであ
る）。 カラム：TSK−3000SW 溶 媒：0.05Mトリス−0.15M食塩・塩酸緩衝液
PH7.4 圧 力：100Kg／cm2 流 速：1.0ml／min 吸光波長：280nｍ 実施例 ２ ジアルデヒドデンプン−デフエロキサミン縮合
還元体の製造 平均分子量7000のDAS（酸化度80％）１ｇを水
40mlに溶解した。この溶液をＡ液とする。別に、
DFO2.4ｇを水30mlに溶解し、この溶液にトリエ
チルアミン388mg（等モル量）を加えた。この溶
液をＢ液とする。Ｂ液を室温で10分間撹拌し、Ａ
液に加えた。この溶液を室温で15分間撹拌した。
さらに、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム167
mgを加え、約１時間室温で撹拌しながら還元を行
つた。 生成したDAS−DFO縮合還元体を下記のゲル
クロマトグラフイーで精製した。 担 体：SephadexG−50 溶 媒：水 カラムサイズ：直径4.5cm 高さ50cm 流 速：2.5ml／min DAS−DFO縮合還元体は、300〜450mlに溶出
され、未反応DFOは550〜600mlに溶出された。
DAS−DFOの縮合還元体を含む300〜450mlの溶
出液を凍結乾燥することにより目的の高分子化合
物を得た。 この高分子化合物を下記の条件で高速液体クロ
マトグラフイーによる分析を行うと、保持体積は
26.9mlであつた。なお、遊離のDFOは検出されな
かつた。（この系でのDFOの保持体積は32.8mlで
ある）。 カラム：TSK−3000SW 溶 媒：0.05Mトリス−0.15M食塩・塩酸緩衝液
PH7.4 圧 力：100Kg／cm2 流 速：1.0ml／min 吸光波長：280nｍ 実施例 ３ ジアルデヒドデンプン−３−オキソブチラール
ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）カルボ
ン酸のアミン誘導体・縮合還元体の製造 ３−オキソブチラールビス（Ｎ−メチルチオセ
ミカルバゾン）カルボン酸（以下、KTS）132mg
を無水ジオキサン５mlに溶解し、10℃付近に冷却
したのち、トリ−ｎ−ブチルアミン0.12ml、更に
イソブチルクロロホルメイト64μを加え、同温
度で約50分間撹拌して、酸無水物混合液を得た。 別に、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−
１，６−ヘキサンジアミン104mgを無水ジオキサ
ン２mgに溶解し、得られた溶液を上記酸無水物混
合液に加え、10℃付近で約15時間撹拌し、KTS
−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−１，６−
ヘキサンジアミン縮合体を得た。この縮合体溶液
に濃塩酸を１〜２滴加えてPH２に下げることによ
り、アミノ基の保護基であるＮ−tert−ブチルオ
キシカルボニル基をはずし、KTS−ヘキサンジ
アミン縮合体溶液を得た。この溶液を、DAS200
mgをジメチルスルホキシド５mlに溶かした溶液に
加えた後、水素化ホウ素ナトリウム17.2mgを加
え、室温で約３時間反応させ、DAS−ヘキサン
ジアミン−KTS溶液を得た。 反応終了後、上記混合溶液を通常の透析チユー
ブに入れ、常法により30時間透析することにより
未反応試薬を除去し、さらに凍結乾燥することに
より、目的とする高分子化合物を得た。 実施例 ４ DAS−DFO縮合還元体（実施例２）中のDFO
の定量 Fe（）とDFOは、１：１錯体を形成し、420n
ｍに極大吸収を有する。Fe（）−DFO錯体の
420nｍにおける吸光度（εmax）は2.63×103であ
つた。実施例２で得た既知量の縮合還元体を水に
溶解し、DFOとFe（）が１：１錯体を形成する
のに充分な量のFeCl3溶液を加えた。この混合液
を１時間静置した後、420nｍにおける吸光度を
測定した。 以上の様にして、測定した高分子化合物中の
DFOはDAS1分子中19.6個結合されていることが
確認された。 以上のデータに基づき実施例２で得た縮合還元
体の平均分子量を算出すると、約18000である。 実施例 ５ DAS−KTSのアミン誘導体・縮合還元体（実
施例３）中に含有されるKTS残基の定量 KTS−ヘキサジアミン誘導体の最大吸収は、
波長334nｍに存在し、吸光度（εmax）は、4.37
×104であることを確認した。したがつて、実施
例３で得た縮合体中のKTS残基の定量を以下の
方法で行つた。 実施例３で製造した縮合体を水に溶解し、３
mg／mlの濃度とした。この溶液を水に対照として
334nｍで吸光度を測定した。その結果、DAS1分
子あたりKTSが11.2個結合されていることが確
認された。また、実施例３の縮合体の平均分子量
は、11500と算出された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも３つのアルデヒド基を有するジア
ルデヒドデンプン１分子と、放射性金属を捕捉可
能なアミノ基含有２官能配位子化合物少なくとも
２分子を、前者のアルデヒド基と後者のアミノ基
の間で−CH＝Ｎ−基または−CH2−NH−基が
形成されるように結合させてなる、(a)アミノ基含
有生理活性化合物のアミノ基の反応可能な少なく
とも１つのアルデヒド基と、(b)放射性金属を捕捉
可能な２官能配位子構造を有する、放射性金属担
体調製用複合体。 ２ ジアルデヒドデンプンの反復単位数が２〜
1000である特許請求の範囲第１項記載の複合体。 ３ ジアルデヒドデンプンとアミノ基含有２官能
配位子化合物を、前者のアルデヒド基と後者のア
ミノ基の間で縮合させて−CH＝Ｎ−基を形成さ
せてなる、特許請求の範囲第１項または第２項記
載の複合体。 ４ ジアルデヒドデンプンとアミノ基含有２官能
配位子化合物を、前者のアルデヒド基と後者のア
ミノ基の間で縮合させて−CH＝Ｎ−基を形成さ
せ、これをさらに還元して−CH2−NH−基を形
成させてなる、特許請求の範囲第１項または第２
項記載の複合体。 ５ アミノ基含有２官能配位子化合物がジエチレ
ントリアミン五酢酸、エチレンジアミン三酢酸、
３−オキソブチラールビス（Ｎ−メチルチオセミ
カルバゾン）カルボン酸、デフエロキサミン、３
−アミノメチレン−２，４−ペンタンジオンビス
（チオセミカルバゾン）誘導体および１−（ｐ−ア
ミノアルキル）フエニルプロパン−１，２−ジオ
ン−ビス（チオセミカルバゾン）誘導体からなる
群から選ばれる特許請求の範囲第１項または第２
項記載の複合体。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57215857A JPS59105002A (ja) | 1982-12-08 | 1982-12-08 | 反応性高分子化合物 |
| US06/558,333 US4666697A (en) | 1982-12-08 | 1983-12-05 | Radioactive diagnostic agent |
| KR1019830005819A KR860000843B1 (ko) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | 방사성 진단제 및 그를 위한 비 방사성 담체의 제조방법 |
| CA000442833A CA1252087A (en) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | Radioactive diagnostic agent, and non-radioactive carriers therefor |
| EP83112331A EP0111311B1 (en) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | Non-radioactive carriers and radioactive diagnostic agent |
| AU22219/83A AU565287B2 (en) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | Radioactive diagnostic agent, and non-radioactive carriers therefor |
| DE8383112331T DE3382191D1 (de) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | Nicht-radioaktive traeger und radiodiagnostisches mittel. |
| US06/947,093 US5077389A (en) | 1982-12-08 | 1986-12-29 | Chemical product usable as a non-radioactive carrier |
| CA000570612A CA1258851A (en) | 1982-12-08 | 1988-06-28 | Chemical product useful as a non-radioactive carrier |
| CA000570616A CA1258850A (en) | 1982-12-08 | 1988-06-28 | Radioactive chemical product for use as a diagnostic agent |
| US08/215,671 US5384401A (en) | 1982-12-08 | 1994-03-22 | Chemical product usable as a non-radioactive carrier |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57215857A JPS59105002A (ja) | 1982-12-08 | 1982-12-08 | 反応性高分子化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59105002A JPS59105002A (ja) | 1984-06-18 |
| JPH0345723B2 true JPH0345723B2 (ja) | 1991-07-12 |
Family
ID=16679419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57215857A Granted JPS59105002A (ja) | 1982-12-08 | 1982-12-08 | 反応性高分子化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59105002A (ja) |
-
1982
- 1982-12-08 JP JP57215857A patent/JPS59105002A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59105002A (ja) | 1984-06-18 |
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