JPH0414084B2 - - Google Patents
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- JPH0414084B2 JPH0414084B2 JP57215860A JP21586082A JPH0414084B2 JP H0414084 B2 JPH0414084 B2 JP H0414084B2 JP 57215860 A JP57215860 A JP 57215860A JP 21586082 A JP21586082 A JP 21586082A JP H0414084 B2 JPH0414084 B2 JP H0414084B2
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Description
本発明は、特定臓器の描出、特定疾患の検出及
び生理活性化合物の動態検査などを目的とした核
医学的用途に有用な新しい放射性診断剤に関する
ものである。 すなわち、本発明は次の(1)〜(4)の高分子化合物
（以下、非放射性キヤリヤと略称する）を含む放
射性診断剤調製用組成物に関するものである。 (1) ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物及びアミノ基含有生理
活性化合物を縮合させて得られる高分子化合
物。 (2) ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物及びアミノ基含有生理
活性化合物を縮合させ、さらに還元して得られ
る高分子化合物。 (3) ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物を縮合させて還元した
のち、アミノ基含有生理活性化合物を縮合させ
て得られる高分子化合物。 (4) ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有生理活性化合物を縮合させて還元したの
ち、アミノ基含有２官能配位子化合物を縮合さ
せて得られる高分子化合物。 また、他の点からは、該組成物を放射性金属塩
を含有する溶液と接触させて形成する放射性金属
標識つき放射性診断剤に関するものである。 特定臓器の描出、特定疾患の検出及び動態検査
などを目的とした非侵襲的核医学診断のために、
従来、ヨード−131で標識された生理活性化合物
が汎用されて来た。例えば、血液循環系の描出及
び動態検査に用いられるヨード−131標識人血清
アルブミン、血栓の検出を目的としたヨード−
131標識フイブリノーゲンなどが挙げられる。し
かしながら、ヨード−131は、半減期が約８日と
長く、かつ、核医学診断に有用なガンマ線の他
に、ベータ線を放出するため、被検者に多量の放
射線被曝を与える欠点があることが指摘されてい
る。 核医学診断により適した物理的特性を有する放
射性金属を、他の方法により生理活性化合物に導
入し、有用な放射性診断剤を得ようとする試みが
続けられている。すなわち、キレート結合の形成
を期待して、生理活性化合物に直接、放射性金属
塩を作用させておこなう標識法である。例えば、
人血清アルブミンに適当な還元剤の存在下に、過
テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99ｍを含
む水溶液を作用させて、テクネチウム−99ｍ標識
人血清アルブミンを得る方法、ブレオマイシン
に、塩化インジウムの形でインジウム−111を含
む水溶液を作用させて、インジウム−111標識ブ
レオマイシンを得る方法などがこれにあたる。し
かしながら、これら、標識されるべき生理活性化
合物のキレート形成性は、必ずしも大きくなく、
前記のテクネチウム−99ｍ標識人血清アルブミ
ン、インジウム−111標識ブレオマイシンの場合
においても、体内投与後の安定性が低く、放射能
の体内挙動が、生理活性化合物の挙動と一致せ
ず、核医学診断を目的とする用途において、満足
すべきものではないことが指摘されてきた。 ここで言う生理活性化合物とは、特定臓器また
は特定疾患部位に特異な集積性を示し、または、
生体内における生理的な諸状態に対応した特異な
動態をとるような化合物を指すものであり、その
体内挙動を追跡することにより、各種の診断に有
用な情報を提供することが期待されるような化合
物である。このような生理活性化合物に、優れた
物理的特性を有する放射性金属を安定に、しか
も、該化合物の生理活性をそこなうことなく導入
することができれば、核医学診断において、極め
て有用な用途が期待され、核医学界においてその
ような放射性診断剤の出現が強く要望されている
ところであつた。 最近、上記の要望に応えるべく、ジエチレント
リアミン五酢酸（DTPA）、エチレンジアミン三
酢酸（EDTA）、３−オキソブチラールビス（Ｎ
−メチルチオセミカルバゾン）カルボン酸、デフ
エロキサミン、３−アミノメチレン−２、４−ペ
ンタンジオンビス（チオセミカルバゾン）誘導体
及び１−（ｐ−アミノアルキル）フエニルプロパ
ン−１、２−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミ
カルバゾン）誘導体等の２官能配位子化合物の各
種金属に対する強いキレート形成能と、それらの
化合物鎖末端のアミノ基及びカルボキシル基の
種々の生理活性化合物に対する反応性に注目し、
これら２官能配位子化合物を介して、放射性金属
及び生理活性化合物を結合させるという技術が提
起された（G.E.Krejcarek、Biochemical＆
Biophysical Research Communication77 ２、
581−585 1977、C.S.H.Leung.Int.Appl.
Radiation＆Isotopes29 687−692 1978、特開昭
56−34634、特開昭56−125317、特開昭57−
102820、特願昭57−157372）。これらの方法で得
た放射性診断剤は安定でしかも該生理活性化合物
の活性を保持した標識化合物であり、核医学診断
目的に非常に興味のある薬剤である。 しかしながら、これらの公知の方法及びそれら
によつて得られた放射性診断剤の最大の欠点は、
分子量の大きい生理活性化合物（例えば、血栓診
断に使用される分子量約34万のフイブリノーゲン
及びガン診断に使用される分子量約16万のIgG
等）を用いた場合、診断に必要な高比放射能のも
のが得られないという点である。 この手つ取り早い解決法は、生理活性化合物１
分子あたり多くの２官能配位子を結合させ、この
化合物中の２官能配位子に放射性金属を配位させ
ることにより高比放射能のものを得る方法であ
る。しかし、この方法は生理活性化合物を変性さ
せたり、あるいはその活性を低下または消滅させ
る結果となり、好ましくない。また、一般に分子
量の大きい生理活性化合物をヒトに投与する場
合、その抗原性を考慮するとき、できるだけ投与
量を少量にすることが望まれる。このためにも高
比放射能のものが必要である。 本発明者らは、以上の問題点を解決すべく種々
の観点から検討を加えたところ、本明細書に開示
する方法により、生理活性化合物を変性、あるい
は活性低下させることなく高比放射能の放射性診
断剤が得られることを見い出した。 前述の(1)〜(4)の非放射性キヤリヤは、１分子あ
たり多数の配位子を持つ化合物であり、言いかえ
れば、１分子あたり結合する放射性金属イオンの
数はこれまでの単なる２官能配位子化合物を導入
した化合物に比して、格段に多い事を特徴とす
る。しかも、本非放射性キヤリヤの形成に際して
生理活性化合物の関与する部位は非常に少ないの
で、該生理活性化合物の変性及び活性低下を起さ
ずに目的とする高比放射能の放射性診断剤を与え
ることを特徴とする。 すなわち、この非放射性キヤリヤを含む放射性
診断剤調製用組成物に放射性金属イオンを含有す
る水溶液を接触させるという極めて簡単な方法に
より、高比放射能で、しかも、もとの生理活性化
合物の生理活性を保持した放射性金属標識つき生
理活性化合物である放射性診断剤を製造しうるこ
とを見い出した。 本発明にかかわるポリアクロレインは、
Schulzら（Makromol.Chem.、24、141 1957）
が報告したアクロレインのレドツクス重合法等に
より製造される単位分子中に官能基として１つの
アルデヒド基をもつ鎖状高分子である。本発明に
使用する場合、その構成単位数は３〜4000、好ま
しくは10〜500であるのが望ましい。 また、本発明にかかわる生理活性化合物につい
て例示すると、人血清アルブミン、フイブリノー
ゲン、ウロキナーゼ、免疫抗体であるIgGの如き
タンパク、ブレオマイシン、カナマイシンの如き
抗生物質、ホルモン類、糖類、脂肪酸及びそれら
の誘導体が挙げられる。しかし、これらに限ら
ず、特定臓器または特定疾患部位に特異な集積性
を示し、または、生体内における生理的な諸状態
に対応した特異な動態をとり、その体内挙動を追
跡することにより、各種の診断に有用な情報を提
示することが期待されるような化合物であれば、
本発明にかかわる生理活性化合物として使用でき
る。しかし、本発明の実用性を考慮するとき、分
子量約10万以上の生理活性化合物において、その
有用性が好適に発揮される。 また、アミノ基を有しない生理活性化合物の場
合には、適当な方法によりアミノ基を導入した生
理活性化合物誘導体を前駆体として用意すること
により、本発明にかかわる生理活性化合物として
使用できる。生理活性化合物に結合するポリアク
ロレインの分子数は、結合させることによる生理
活性化合物の変性及び活性低下を起こさない量で
あればよく、通常、生理活性化合物１分子当り、
少なくとも10以下好ましくは３以下にすべきであ
る。 次に、本発明に使用し得る２官能配位子化合物
は、種々の放射性金属との強いキレート形成能と
アルデヒド基と穏話な条件下で結合する能力を有
するアミノ基を持つ化合物であればよい。また、
種々の放射性金属との強いキレート形成能とアミ
ノ基と結合する能力を有するカルボキシル基を持
つ化合物においても、そのカルボキシル基をヘキ
サンジアミン等によりアミノ基に変え、アルデヒ
ド基と穏和な条件下で結合する能力を持たせるこ
とにより、本発明に使用することができる。例え
ば、デフエロキサミン、３−アミノメチレン−
２、４−ペンタンジオン−ビス（チオセミカルバ
ゾン）誘導体、１−（ｐ−アミノアルキル）フエ
ニルプロパン−１、２−ジオン−ビス（チオセミ
カルバゾン）誘導体等のアミノ末端含有２官能配
位子化合物、ならびに、ジエチレントリアミン五
酢酸（DTPA）、エチレンジアミン三酢酸
（EDTA）、３−オキソブチラールビス（Ｎ−メ
チルチオセミカルバゾン）カルボン酸のようなア
ミノ末端含有化合物に誘導可能な２官能配位子化
合物が挙げられる。ポリアクロレイン１分子あた
り結合させるこれらの２官能配位子化合物の分子
数は任意であるが、５以上好ましくは10以上にお
いて本発明の有用性を好適に発揮しうる。 最後に、本発明にかかわる放射性金属について
は、核医学診断に適した物理的特性を有し、２官
能配位子化合物と安定なキレート形成する放射性
金属であればよく、例えば、ガリウム−67、ガリ
ウム−68、インジウム−111、タリウム−201、テ
クネチウム−99mなど、現在、核医学分野で汎用
されている放射性金属を挙げることができる。但
し、核医学診断において汎用される過テクネチウ
ム酸塩の形で市販されているテクネチウム−99m
などの放射性金属イオンのように、そのままの原
子価状態では前述の２官能配位子化合物と強固に
結合しない場合、このような放射性金属イオン
を、強固な結合の形成に有利な低原子価状態に還
元するために通常用いられている第一スズ塩等の
還元剤を、あらかじめ本発明による放射性診断剤
調製用組成物中に含有させておけば本発明を実施
しうる。 本発明の実施について具体的に説明する。ま
ず、本発明に使用しうる非放射性キヤリヤの製造
法についてであるが、下記に示すように、ポリア
クロレインのアルデヒド基に２官能配位子化合物
及び生理活性化合物のアミノ基を反応させ非放射
性キヤリヤ(1)を得る。さらにこの非放射性キヤリ
ヤを水素化ホウ素ナトリウムの如き還元剤で還元
することにより非放射性キヤリヤ(2)を得る。ポリ
アクロレインの反応させる２官能配位子化合物及
び生理活性化合物の反応順は任意であり、それら
の反応の中途において還元操作をいれることもで
きる。さらに段階的反応をさせようとする場合、
各段階反応の終了時に中間体の単離、精製操作を
加えることもできる。反応終了後、該生理活性化
合物の化学的、物理的性質を勘案して選択される
カラムクロマトグラフ法、ゲル過法及び透析法
などの通常の方法により精製することにより、目
的の非放射性キヤリヤが得られる。 以下に、本発明の理解のために段階的反応の１
例を極めて模式的に例示する。 （式中、Ｘ及びＹはそれぞれ２官能配位子化合物
及び生理活性化合物のアミノ基反応残基を表わ
す。ｐ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎは構成単位数を表わし、
ｋは２〜4000、ｌは１〜4000、ｍは０〜4000、ｎ
は０〜4000の整数である。但し、ｐ及びｋ＋ｌ＋
ｍ＋ｎは３〜4000の整数である。また、Ｒは−
CH2OH、−CH＝Ｎ−（CH2）ｇ−OH及び−CH2
−NH−（CH2）ｇ−OHからなる群から選択され
た置換基を表わす。なお、ｇは１〜５の整数であ
る。） ここで示した非放射性キヤリヤは直鎖状のもの
のみであるが、生理活性化合物が末端アミノ基を
２個以上持つ場合、この生理活性化合物が架橋物
質となるような架橋高分子化合物も副生する。こ
の架橋高分子化合物も本発明の実施を何ら妨げな
い。但し、前述のごとく生理活性化合物に結合す
るポリアクロレインの分子数は、生理活性化合物
１分子当り少なくとも10以下、好ましくは３以下
にすべきである。 次に、放射性診断剤調製用組成物の調製法につ
いて述べる。本組成物は、前記の方法により得ら
れた非放射性キヤリヤを無菌水、生理食塩液、各
種緩衝液に溶解することにより調製される。ま
た、必要に応じ、非放射性キヤリヤの溶解性を増
すための有機溶媒、PHを調製するための酸、塩基
の添加、放射性金属イオンの原子価状態を調整す
るための還元剤又は酸化剤の添加、および安定化
剤、等張化剤、保存剤の添加をしてもよい。ここ
で言う還元剤としては、薬剤学上容認される水溶
性還元剤が使用されるが、好ましくは第一スズ塩
が挙げられる。本発明の実施において有用な第一
スズ塩は、二価のスズが形成する塩であつて、具
体的には例えば、塩素イオン、フツ素イオンなど
のハロゲン陰イオン、硫酸イオン、硝酸イオンな
どの複素無機酸残基イオン、酢酸イオン、クエン
酸イオンなどの有機酸残基イオンと形成する塩を
言う。 非放射性キヤリヤの量については、最終的に製
造される放射性診断剤の標識率が実用上支障のな
い程度に高くなるような量であればよく、かつ薬
剤学上許容される範囲であることが望ましいこと
はいうまでもない。また、所望により加えられる
第一スズ塩等の還元剤については、放射性金属イ
オンを適当な原子価状態に還元するのに充分な量
で、しかも薬剤学上許容される範囲であればよ
い。 このようにして得られる非放射性組成物は、そ
のまま溶液の形で放射性金属による標識化に供し
てもよく、また、凍結乾燥法または低温減圧蒸発
法などの方法により溶媒を除去した乾燥品の形に
した後、放射性金属による標識化に供してもよ
い。 最後に、放射性診断剤の製造法については、前
記の放射性診断剤調製用組成物と放射性金属を含
む溶液を接触させるという操作だけで極めて簡便
に放射性金属標識つき放射性診断剤を調製するこ
とができる。 接触させる放射性金属の放射能は任意である
が、目的とする核医学診断を実施するに際して、
充分な情報が得られるような放射能であり、か
つ、被検者の放射線被曝を可能な限り低くするよ
うな放射能の範囲であることが望ましいのはいう
までもない。 投与方法については、一般に静脈内投与が行な
われるが、標識されるべき生理活性化合物の投与
後その活性が発現されるに有利な投与方法であれ
ばよく、他の投与方法も実施し得る。 以下に実施例をあげながら、本発明をさらに具
体的に説明する。 実施例 １ ２官能配位子化合物としてデフエロキサミ
ン、生理活性化合物としてヒトフイブリノーゲ
ンをポリアクロレインに結合させた非放射性キ
ヤリヤを含む組成物の製造(1) ポリアクロレイン（以下PAと略す）の125mgを
2.5mlのジメチルスルホキシド（以下、DMSOと
略す）に溶解した。この溶液にデフエロキサミン
（以下、DFOと略す）105mgを含むDMSO溶液25
mlを加えたのち、室温で３時間撹拌した。この溶
液をＡ液とする。別にヒトフイブリノーゲンの
200mgをPH8.4の0.01リン酸−0.15食塩緩衝液
（以下、PBSと略す）に溶解した。この溶液をＢ
液とする。０〜４℃でＡ液５mlをＢ液に加え、同
じ温度で約３時間撹拌反応させた。 反応終了後、未反応試薬等を脱塩的に除くた
め、0.01ブドウ糖−0.35クエン酸ナトリウム
溶液（以下GLC溶液と略す）に対して０〜４℃
で24時間透析したのち、さらに、GLC溶液を溶
出剤としてセフアロース4B（4.4φ×50cmカラム）
にかけ、目的とする非放射性キヤリヤを得た。こ
の溶液をフイブリノーゲン濃度として１mg／mlに
なるようにGLC溶液で希釈し、さらに30ｍに
なるようにアスコルビン酸ナトリウムを加え、そ
の３mlをバイアルに分注したのち、凍結乾燥を行
つて放射性診断剤調製用組成物を得た。以上の操
作は全て無菌的におこなつた。 本実施例により得られた放射性診断剤調製用組
成物は綿状の凍結乾燥品である。 実施例 ２ ２官能配位子化合物としてデフエロキサミ
ン、生理活性化合物としてヒトフイブリノーゲ
ンをPAに結合させた非放射性キヤリヤを含む
組成物の製造(2) PAの125mgを2.5mlのDMSOに溶解した。この
溶液にDFO105mgを含むDMSO溶液2.5mlをを加
えたのち、室温で３時間撹拌した。この溶液をＡ
液とする。別にヒトフイブリノーゲンの200mgを
PH8.4のPBSに溶解した。この溶液をＢ液とする。
０〜４℃でＡ液５mlをＢ液に加え、同じ温度で約
３時間撹拌し反応させた。更に上記反応溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム7.0mgを加え、約１時間
０〜４℃で撹拌しながら還元を行つた。 反応終了後、未反応試薬等を脱塩的に除くた
め、GLC溶液に対して０〜４℃で24時間透析し
たのち、さらに、GLC溶液を溶出剤としてセフ
アロース4B（4.4φ×50cmカラム）にかけ、目的と
する非放射性キヤリヤを得た。この溶液をフイブ
リノーゲン濃度として１mg／mlになるように
GLC溶液で希釈し、さらに30ｍになるように
アスコルビン酸ナトリウムを加え、その３mlをバ
イアルに分注したのち、凍結乾燥を行つて放射性
診断剤調製用組成物を得た。以上の操作は全て無
菌的におこなつた。 本実施例により得られた放射性診断剤調製用組
成物は綿状の凍結乾燥品である。 実施例 ３ ３−オキソブチラールビス（Ｎ−メチルチオ
セミカルバゾン）カルボン酸−ヘキサンジアミ
ンの縮合体の調製 ３−オキソブチラールビス（Ｎ−メチルチオセ
ミカルバゾン）カルボン酸（以下、KTSと略す）
132mgを５mlの無水ジオキサンに溶解し、10℃付
近に冷却したのち、トリーｎ−ブチルアミン0.12
ml、更にイソブチルクロロホルメイト64μを加
え、同温度で約50分撹拌して、混合酸無水物溶液
を得た。 別にＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−1.6−
ヘキサンジアミン104mgを無水ジオキサン２mlに
溶解した溶液を調製し、この溶液を混合酸無水物
溶液に加え、10℃付近で約15時間撹拌し、KTS
−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−1.6−ヘキ
サンジアミン縮合体を得た。この縮合体溶液に濃
塩酸を１〜２滴加えてPH２に下げることにより、
アミノ基の保護基であるＮ−tert−ブチルオキシ
カルボニル基をはずし、目的とするKTS−ヘキ
サンジアミン縮合体を得た。この縮合体は単離す
るとなく次の反応に用いた。 実施例 ４ ２官能配位子化合物としてKTS、生理活性
化合物としてヒトフイブリノーゲンを用い、こ
れらをPAに結合させた非放射性キヤリヤを含
む組成物の製造。 PA200mgをジメチルスルホキシド５mlに溶解
し、この溶液に実施例３で得たKTS−ヘキサン
ジアミン縮合体溶液を加え、室温で約３時間反応
させ、PA−ヘキサンジアミン−KTS縮合体溶液
を得た。この溶液５mlを、ヒトフイブリノーゲン
250mgを溶解した50mlPBS（PH＝8.4）に加えて室
温で約３時間撹拌し反応させた。その後、形成さ
れたシツフ塩基を還元するため水素化ホウ素ナト
リウム12.9mgを加え約１時間撹拌を続けた。 反応終了後、反応液を通常の透析チユーブに入
れ、未反応試薬等を脱塩的に除くためGLC溶液
に対して一夜透析を行つた。 透析後、より一層の精製を目的とし溶出剤とし
てGLC溶液を用い、セフアロース4B（4.4φ×50cm
カラム）にかけ非放射性キヤリヤを得た。更にこ
の溶液を凍結乾燥することにより綿状の結晶を得
た。 この結晶100mgを、窒素ガスを吹きこんで溶存
酸素を除去した水160mlに溶解し、１ｍ塩化第
一スズ水溶液10ml、更にアスコルビン酸ナトリウ
ム0.6ｇを加え完全に溶解させた。 この溶液を孔径0.45μｍのフイルターを通して
1.5mlずつ、内部を窒素置換したバイアルに充填
し、目的とする放射性診断剤調製用組成物を得
た。以上の操作は全て無菌的におこなつた。 本実施例により得られた放射性診断剤調製用組
成物は、ごく薄い淡黄色の澄明な液である。 実施例 ５ 非放射性キヤリヤ中の２官能配位子の定量 DFOはFe（）と１：１錯体を形成し、420nｍ
に極大吸収を有する。DFO−Fe（）錯体の420n
ｍにおけるεmaxは2.63×103であつた。 実施例２で製造された放射性診断剤調製用組成
物を注射用蒸溜水（以下SPF水と略す）に溶解
し、フイブリノーゲン濃度として１mg／mlとし
た。この溶液にDFOとFe（）が１：１錯体を形
成するに充分な塩化第２鉄溶液を加えた。この混
合溶液を１時間静置したのち、別に同様な方法で
SPF水に溶解した該組成物を対照液として、
420nｍにおける吸光度を測定した。 この方法により、フイブリノーゲン１分子当り
のDFO量を求めると、14.8個であつた。 実施例 ６ 非放射性キヤリヤ中のフイブリノーゲンの定
量 高速液体クロマトグラフイー法により、非放射
性キヤリヤ中のフイブリノーゲンの定量を試み
た。カラムは、TSK−3000SWを用い、溶媒とし
て0.05トリス−0.15食塩・塩酸緩衝液PH7.4を
使用、圧力100Kg／cm2、流速1.0ml／minで行つ
た。 実施例２の精製工程前の副反応物を含む反応溶
液にクエン酸ガリウムとして、ガリウム−67
1mCiを含む溶液を加え標識した。 このガリウム−67標識溶液を上記条件下で
HPLCで分析した。検出はガリウム−67の放射能
によつた。その結果、溶出パターンは、ガリウム
−67標識つきフイブリノーゲン及びガリウム−67
−PA−DFOのほかにガリウム−67−DFOに帰属
する３者のピークとなつた。ガリウム−67−PA
−DFOのピークとガリウム−67−DFOのピーク
との面積比より、PA1分子あたり、18.9個のDFO
が結合されていることが確認された。また、実施
例５に示す様に実施例２で製造された非放射性キ
ヤリヤ中に含有するDFO量は、フイブリノーゲ
ン１分子あたり14.8個であつた。従つて、HPLC
法によつて定量されたPA中のDFOの数18.9個と
フイブリノーゲン１分子あたりに含有される
DFO数14.8個を比較するときPA1分子あたりに結
合されているフイブリノーゲンの数は約0.8個と
算出された。 実施例 ７ ガリウム−67標識つき放射性診断剤の製造。 実施例２の方法によつて製造された放射性診断
剤調製用組成物にクエン酸ガリウムとして、ガリ
ウム−67、2mCiを含む溶液２mlを加えて、ガリ
ウム−67標識つき放射性診断剤を得た。本実施例
で得られたガリウム−67標識つき放射性診断は、
ごく薄い淡黄色の澄明な溶液であり、PHは約7.8
である。 実施例 ８ テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の
製造 実施例４の方法によつて製造された塩化第一ス
ズを含有する放射性診断剤調製用組成物1.5mlに、
過テクネチウム酸ナトリウムの形でテクネチウム
−99m3.3mCiを含有する生理食塩水1.5mlを加え
て、テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤を
得た。以上の操作は全て無菌的におこなつた。本
実施例で得られたテクネチウム−99m標識つき放
射性診断剤は、ごく薄い淡黄色の澄明な液であ
る。 実施例 ９ ガリウム−67標識つき放射性診断剤の性質 実施例７により製造されたガリウム−67標識つ
き放射性診断剤について、ベロナール緩衝液（PH
＝8.6）を展開液とし、セルロースアセテートを
泳動膜とする電気泳動（1.7ｍＡ／cm15分）をお
こなつた後、ラジオクロマトスキヤナーで走査し
た。放射能の位置は、原線から負側に0.5cmの場
所に単一ピークとして認め、かつ、この放射能ピ
ークの位置は、ポンソー3Rによるヒトフイブリ
ノーゲンの発色バンドと一致した。 上記の結果から、本発明の方法で製造されたガ
リウム−67標識つき放射性診断剤の標識率は、ほ
ぼ100％であり、かつその電荷状態についてもヒ
トフイブリノーゲンと差異を認めなかつた。 実施例 10 ガリウム−67標識つき放射性診断剤の凝塊能
（Clottability） 実施例７の方法で製造されたガリウム−67標識
つき放射性診断剤に0.05％塩化カルシウムを含む
0.1ジエチルバルビツール酸ナトリウム塩酸緩
衝液（PH7.3）を加え、フイブリノーゲン濃度と
して１mg／mlになるように調製した。さらにこの
溶液に100unit／mlのトロンビン0.1mlを加え、氷
浴中で30分間放置した。生成したフイブリン凝塊
を完全に除去後、フイブリン凝塊とフイブリン凝
塊を除去した液中の放射能を計数することにより
本剤の凝塊能を測定した結果、出発物質であるヒ
トフイブリノーゲンに対して86％の凝塊能を示し
た。 実施例 11 ガリウム−67標識つき放射性診断剤のラツト
体内における挙動 実施例７の方法で製造されたガリウム−67標識
つき放射性診断剤0.2mlをとり、複数のS.D.系雌
ラツトに静脈内投与し、血中濃度の経時変化及び
体内分布挙動を調べた。 表１に投与直後からの各測定時間における取り
込み率を示した。 本発明のガリウム−67標識つき放射性診断剤の
長時間にわたる極めて高い血中濃度及び他の臓器
への分布の様相は、従来のヨード−131標識フイ
ブリノーゲンの体内分布とほぼ同様であつた。
び生理活性化合物の動態検査などを目的とした核
医学的用途に有用な新しい放射性診断剤に関する
ものである。 すなわち、本発明は次の(1)〜(4)の高分子化合物
（以下、非放射性キヤリヤと略称する）を含む放
射性診断剤調製用組成物に関するものである。 (1) ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物及びアミノ基含有生理
活性化合物を縮合させて得られる高分子化合
物。 (2) ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物及びアミノ基含有生理
活性化合物を縮合させ、さらに還元して得られ
る高分子化合物。 (3) ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物を縮合させて還元した
のち、アミノ基含有生理活性化合物を縮合させ
て得られる高分子化合物。 (4) ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有生理活性化合物を縮合させて還元したの
ち、アミノ基含有２官能配位子化合物を縮合さ
せて得られる高分子化合物。 また、他の点からは、該組成物を放射性金属塩
を含有する溶液と接触させて形成する放射性金属
標識つき放射性診断剤に関するものである。 特定臓器の描出、特定疾患の検出及び動態検査
などを目的とした非侵襲的核医学診断のために、
従来、ヨード−131で標識された生理活性化合物
が汎用されて来た。例えば、血液循環系の描出及
び動態検査に用いられるヨード−131標識人血清
アルブミン、血栓の検出を目的としたヨード−
131標識フイブリノーゲンなどが挙げられる。し
かしながら、ヨード−131は、半減期が約８日と
長く、かつ、核医学診断に有用なガンマ線の他
に、ベータ線を放出するため、被検者に多量の放
射線被曝を与える欠点があることが指摘されてい
る。 核医学診断により適した物理的特性を有する放
射性金属を、他の方法により生理活性化合物に導
入し、有用な放射性診断剤を得ようとする試みが
続けられている。すなわち、キレート結合の形成
を期待して、生理活性化合物に直接、放射性金属
塩を作用させておこなう標識法である。例えば、
人血清アルブミンに適当な還元剤の存在下に、過
テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99ｍを含
む水溶液を作用させて、テクネチウム−99ｍ標識
人血清アルブミンを得る方法、ブレオマイシン
に、塩化インジウムの形でインジウム−111を含
む水溶液を作用させて、インジウム−111標識ブ
レオマイシンを得る方法などがこれにあたる。し
かしながら、これら、標識されるべき生理活性化
合物のキレート形成性は、必ずしも大きくなく、
前記のテクネチウム−99ｍ標識人血清アルブミ
ン、インジウム−111標識ブレオマイシンの場合
においても、体内投与後の安定性が低く、放射能
の体内挙動が、生理活性化合物の挙動と一致せ
ず、核医学診断を目的とする用途において、満足
すべきものではないことが指摘されてきた。 ここで言う生理活性化合物とは、特定臓器また
は特定疾患部位に特異な集積性を示し、または、
生体内における生理的な諸状態に対応した特異な
動態をとるような化合物を指すものであり、その
体内挙動を追跡することにより、各種の診断に有
用な情報を提供することが期待されるような化合
物である。このような生理活性化合物に、優れた
物理的特性を有する放射性金属を安定に、しか
も、該化合物の生理活性をそこなうことなく導入
することができれば、核医学診断において、極め
て有用な用途が期待され、核医学界においてその
ような放射性診断剤の出現が強く要望されている
ところであつた。 最近、上記の要望に応えるべく、ジエチレント
リアミン五酢酸（DTPA）、エチレンジアミン三
酢酸（EDTA）、３−オキソブチラールビス（Ｎ
−メチルチオセミカルバゾン）カルボン酸、デフ
エロキサミン、３−アミノメチレン−２、４−ペ
ンタンジオンビス（チオセミカルバゾン）誘導体
及び１−（ｐ−アミノアルキル）フエニルプロパ
ン−１、２−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミ
カルバゾン）誘導体等の２官能配位子化合物の各
種金属に対する強いキレート形成能と、それらの
化合物鎖末端のアミノ基及びカルボキシル基の
種々の生理活性化合物に対する反応性に注目し、
これら２官能配位子化合物を介して、放射性金属
及び生理活性化合物を結合させるという技術が提
起された（G.E.Krejcarek、Biochemical＆
Biophysical Research Communication77 ２、
581−585 1977、C.S.H.Leung.Int.Appl.
Radiation＆Isotopes29 687−692 1978、特開昭
56−34634、特開昭56−125317、特開昭57−
102820、特願昭57−157372）。これらの方法で得
た放射性診断剤は安定でしかも該生理活性化合物
の活性を保持した標識化合物であり、核医学診断
目的に非常に興味のある薬剤である。 しかしながら、これらの公知の方法及びそれら
によつて得られた放射性診断剤の最大の欠点は、
分子量の大きい生理活性化合物（例えば、血栓診
断に使用される分子量約34万のフイブリノーゲン
及びガン診断に使用される分子量約16万のIgG
等）を用いた場合、診断に必要な高比放射能のも
のが得られないという点である。 この手つ取り早い解決法は、生理活性化合物１
分子あたり多くの２官能配位子を結合させ、この
化合物中の２官能配位子に放射性金属を配位させ
ることにより高比放射能のものを得る方法であ
る。しかし、この方法は生理活性化合物を変性さ
せたり、あるいはその活性を低下または消滅させ
る結果となり、好ましくない。また、一般に分子
量の大きい生理活性化合物をヒトに投与する場
合、その抗原性を考慮するとき、できるだけ投与
量を少量にすることが望まれる。このためにも高
比放射能のものが必要である。 本発明者らは、以上の問題点を解決すべく種々
の観点から検討を加えたところ、本明細書に開示
する方法により、生理活性化合物を変性、あるい
は活性低下させることなく高比放射能の放射性診
断剤が得られることを見い出した。 前述の(1)〜(4)の非放射性キヤリヤは、１分子あ
たり多数の配位子を持つ化合物であり、言いかえ
れば、１分子あたり結合する放射性金属イオンの
数はこれまでの単なる２官能配位子化合物を導入
した化合物に比して、格段に多い事を特徴とす
る。しかも、本非放射性キヤリヤの形成に際して
生理活性化合物の関与する部位は非常に少ないの
で、該生理活性化合物の変性及び活性低下を起さ
ずに目的とする高比放射能の放射性診断剤を与え
ることを特徴とする。 すなわち、この非放射性キヤリヤを含む放射性
診断剤調製用組成物に放射性金属イオンを含有す
る水溶液を接触させるという極めて簡単な方法に
より、高比放射能で、しかも、もとの生理活性化
合物の生理活性を保持した放射性金属標識つき生
理活性化合物である放射性診断剤を製造しうるこ
とを見い出した。 本発明にかかわるポリアクロレインは、
Schulzら（Makromol.Chem.、24、141 1957）
が報告したアクロレインのレドツクス重合法等に
より製造される単位分子中に官能基として１つの
アルデヒド基をもつ鎖状高分子である。本発明に
使用する場合、その構成単位数は３〜4000、好ま
しくは10〜500であるのが望ましい。 また、本発明にかかわる生理活性化合物につい
て例示すると、人血清アルブミン、フイブリノー
ゲン、ウロキナーゼ、免疫抗体であるIgGの如き
タンパク、ブレオマイシン、カナマイシンの如き
抗生物質、ホルモン類、糖類、脂肪酸及びそれら
の誘導体が挙げられる。しかし、これらに限ら
ず、特定臓器または特定疾患部位に特異な集積性
を示し、または、生体内における生理的な諸状態
に対応した特異な動態をとり、その体内挙動を追
跡することにより、各種の診断に有用な情報を提
示することが期待されるような化合物であれば、
本発明にかかわる生理活性化合物として使用でき
る。しかし、本発明の実用性を考慮するとき、分
子量約10万以上の生理活性化合物において、その
有用性が好適に発揮される。 また、アミノ基を有しない生理活性化合物の場
合には、適当な方法によりアミノ基を導入した生
理活性化合物誘導体を前駆体として用意すること
により、本発明にかかわる生理活性化合物として
使用できる。生理活性化合物に結合するポリアク
ロレインの分子数は、結合させることによる生理
活性化合物の変性及び活性低下を起こさない量で
あればよく、通常、生理活性化合物１分子当り、
少なくとも10以下好ましくは３以下にすべきであ
る。 次に、本発明に使用し得る２官能配位子化合物
は、種々の放射性金属との強いキレート形成能と
アルデヒド基と穏話な条件下で結合する能力を有
するアミノ基を持つ化合物であればよい。また、
種々の放射性金属との強いキレート形成能とアミ
ノ基と結合する能力を有するカルボキシル基を持
つ化合物においても、そのカルボキシル基をヘキ
サンジアミン等によりアミノ基に変え、アルデヒ
ド基と穏和な条件下で結合する能力を持たせるこ
とにより、本発明に使用することができる。例え
ば、デフエロキサミン、３−アミノメチレン−
２、４−ペンタンジオン−ビス（チオセミカルバ
ゾン）誘導体、１−（ｐ−アミノアルキル）フエ
ニルプロパン−１、２−ジオン−ビス（チオセミ
カルバゾン）誘導体等のアミノ末端含有２官能配
位子化合物、ならびに、ジエチレントリアミン五
酢酸（DTPA）、エチレンジアミン三酢酸
（EDTA）、３−オキソブチラールビス（Ｎ−メ
チルチオセミカルバゾン）カルボン酸のようなア
ミノ末端含有化合物に誘導可能な２官能配位子化
合物が挙げられる。ポリアクロレイン１分子あた
り結合させるこれらの２官能配位子化合物の分子
数は任意であるが、５以上好ましくは10以上にお
いて本発明の有用性を好適に発揮しうる。 最後に、本発明にかかわる放射性金属について
は、核医学診断に適した物理的特性を有し、２官
能配位子化合物と安定なキレート形成する放射性
金属であればよく、例えば、ガリウム−67、ガリ
ウム−68、インジウム−111、タリウム−201、テ
クネチウム−99mなど、現在、核医学分野で汎用
されている放射性金属を挙げることができる。但
し、核医学診断において汎用される過テクネチウ
ム酸塩の形で市販されているテクネチウム−99m
などの放射性金属イオンのように、そのままの原
子価状態では前述の２官能配位子化合物と強固に
結合しない場合、このような放射性金属イオン
を、強固な結合の形成に有利な低原子価状態に還
元するために通常用いられている第一スズ塩等の
還元剤を、あらかじめ本発明による放射性診断剤
調製用組成物中に含有させておけば本発明を実施
しうる。 本発明の実施について具体的に説明する。ま
ず、本発明に使用しうる非放射性キヤリヤの製造
法についてであるが、下記に示すように、ポリア
クロレインのアルデヒド基に２官能配位子化合物
及び生理活性化合物のアミノ基を反応させ非放射
性キヤリヤ(1)を得る。さらにこの非放射性キヤリ
ヤを水素化ホウ素ナトリウムの如き還元剤で還元
することにより非放射性キヤリヤ(2)を得る。ポリ
アクロレインの反応させる２官能配位子化合物及
び生理活性化合物の反応順は任意であり、それら
の反応の中途において還元操作をいれることもで
きる。さらに段階的反応をさせようとする場合、
各段階反応の終了時に中間体の単離、精製操作を
加えることもできる。反応終了後、該生理活性化
合物の化学的、物理的性質を勘案して選択される
カラムクロマトグラフ法、ゲル過法及び透析法
などの通常の方法により精製することにより、目
的の非放射性キヤリヤが得られる。 以下に、本発明の理解のために段階的反応の１
例を極めて模式的に例示する。 （式中、Ｘ及びＹはそれぞれ２官能配位子化合物
及び生理活性化合物のアミノ基反応残基を表わ
す。ｐ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎは構成単位数を表わし、
ｋは２〜4000、ｌは１〜4000、ｍは０〜4000、ｎ
は０〜4000の整数である。但し、ｐ及びｋ＋ｌ＋
ｍ＋ｎは３〜4000の整数である。また、Ｒは−
CH2OH、−CH＝Ｎ−（CH2）ｇ−OH及び−CH2
−NH−（CH2）ｇ−OHからなる群から選択され
た置換基を表わす。なお、ｇは１〜５の整数であ
る。） ここで示した非放射性キヤリヤは直鎖状のもの
のみであるが、生理活性化合物が末端アミノ基を
２個以上持つ場合、この生理活性化合物が架橋物
質となるような架橋高分子化合物も副生する。こ
の架橋高分子化合物も本発明の実施を何ら妨げな
い。但し、前述のごとく生理活性化合物に結合す
るポリアクロレインの分子数は、生理活性化合物
１分子当り少なくとも10以下、好ましくは３以下
にすべきである。 次に、放射性診断剤調製用組成物の調製法につ
いて述べる。本組成物は、前記の方法により得ら
れた非放射性キヤリヤを無菌水、生理食塩液、各
種緩衝液に溶解することにより調製される。ま
た、必要に応じ、非放射性キヤリヤの溶解性を増
すための有機溶媒、PHを調製するための酸、塩基
の添加、放射性金属イオンの原子価状態を調整す
るための還元剤又は酸化剤の添加、および安定化
剤、等張化剤、保存剤の添加をしてもよい。ここ
で言う還元剤としては、薬剤学上容認される水溶
性還元剤が使用されるが、好ましくは第一スズ塩
が挙げられる。本発明の実施において有用な第一
スズ塩は、二価のスズが形成する塩であつて、具
体的には例えば、塩素イオン、フツ素イオンなど
のハロゲン陰イオン、硫酸イオン、硝酸イオンな
どの複素無機酸残基イオン、酢酸イオン、クエン
酸イオンなどの有機酸残基イオンと形成する塩を
言う。 非放射性キヤリヤの量については、最終的に製
造される放射性診断剤の標識率が実用上支障のな
い程度に高くなるような量であればよく、かつ薬
剤学上許容される範囲であることが望ましいこと
はいうまでもない。また、所望により加えられる
第一スズ塩等の還元剤については、放射性金属イ
オンを適当な原子価状態に還元するのに充分な量
で、しかも薬剤学上許容される範囲であればよ
い。 このようにして得られる非放射性組成物は、そ
のまま溶液の形で放射性金属による標識化に供し
てもよく、また、凍結乾燥法または低温減圧蒸発
法などの方法により溶媒を除去した乾燥品の形に
した後、放射性金属による標識化に供してもよ
い。 最後に、放射性診断剤の製造法については、前
記の放射性診断剤調製用組成物と放射性金属を含
む溶液を接触させるという操作だけで極めて簡便
に放射性金属標識つき放射性診断剤を調製するこ
とができる。 接触させる放射性金属の放射能は任意である
が、目的とする核医学診断を実施するに際して、
充分な情報が得られるような放射能であり、か
つ、被検者の放射線被曝を可能な限り低くするよ
うな放射能の範囲であることが望ましいのはいう
までもない。 投与方法については、一般に静脈内投与が行な
われるが、標識されるべき生理活性化合物の投与
後その活性が発現されるに有利な投与方法であれ
ばよく、他の投与方法も実施し得る。 以下に実施例をあげながら、本発明をさらに具
体的に説明する。 実施例 １ ２官能配位子化合物としてデフエロキサミ
ン、生理活性化合物としてヒトフイブリノーゲ
ンをポリアクロレインに結合させた非放射性キ
ヤリヤを含む組成物の製造(1) ポリアクロレイン（以下PAと略す）の125mgを
2.5mlのジメチルスルホキシド（以下、DMSOと
略す）に溶解した。この溶液にデフエロキサミン
（以下、DFOと略す）105mgを含むDMSO溶液25
mlを加えたのち、室温で３時間撹拌した。この溶
液をＡ液とする。別にヒトフイブリノーゲンの
200mgをPH8.4の0.01リン酸−0.15食塩緩衝液
（以下、PBSと略す）に溶解した。この溶液をＢ
液とする。０〜４℃でＡ液５mlをＢ液に加え、同
じ温度で約３時間撹拌反応させた。 反応終了後、未反応試薬等を脱塩的に除くた
め、0.01ブドウ糖−0.35クエン酸ナトリウム
溶液（以下GLC溶液と略す）に対して０〜４℃
で24時間透析したのち、さらに、GLC溶液を溶
出剤としてセフアロース4B（4.4φ×50cmカラム）
にかけ、目的とする非放射性キヤリヤを得た。こ
の溶液をフイブリノーゲン濃度として１mg／mlに
なるようにGLC溶液で希釈し、さらに30ｍに
なるようにアスコルビン酸ナトリウムを加え、そ
の３mlをバイアルに分注したのち、凍結乾燥を行
つて放射性診断剤調製用組成物を得た。以上の操
作は全て無菌的におこなつた。 本実施例により得られた放射性診断剤調製用組
成物は綿状の凍結乾燥品である。 実施例 ２ ２官能配位子化合物としてデフエロキサミ
ン、生理活性化合物としてヒトフイブリノーゲ
ンをPAに結合させた非放射性キヤリヤを含む
組成物の製造(2) PAの125mgを2.5mlのDMSOに溶解した。この
溶液にDFO105mgを含むDMSO溶液2.5mlをを加
えたのち、室温で３時間撹拌した。この溶液をＡ
液とする。別にヒトフイブリノーゲンの200mgを
PH8.4のPBSに溶解した。この溶液をＢ液とする。
０〜４℃でＡ液５mlをＢ液に加え、同じ温度で約
３時間撹拌し反応させた。更に上記反応溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム7.0mgを加え、約１時間
０〜４℃で撹拌しながら還元を行つた。 反応終了後、未反応試薬等を脱塩的に除くた
め、GLC溶液に対して０〜４℃で24時間透析し
たのち、さらに、GLC溶液を溶出剤としてセフ
アロース4B（4.4φ×50cmカラム）にかけ、目的と
する非放射性キヤリヤを得た。この溶液をフイブ
リノーゲン濃度として１mg／mlになるように
GLC溶液で希釈し、さらに30ｍになるように
アスコルビン酸ナトリウムを加え、その３mlをバ
イアルに分注したのち、凍結乾燥を行つて放射性
診断剤調製用組成物を得た。以上の操作は全て無
菌的におこなつた。 本実施例により得られた放射性診断剤調製用組
成物は綿状の凍結乾燥品である。 実施例 ３ ３−オキソブチラールビス（Ｎ−メチルチオ
セミカルバゾン）カルボン酸−ヘキサンジアミ
ンの縮合体の調製 ３−オキソブチラールビス（Ｎ−メチルチオセ
ミカルバゾン）カルボン酸（以下、KTSと略す）
132mgを５mlの無水ジオキサンに溶解し、10℃付
近に冷却したのち、トリーｎ−ブチルアミン0.12
ml、更にイソブチルクロロホルメイト64μを加
え、同温度で約50分撹拌して、混合酸無水物溶液
を得た。 別にＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−1.6−
ヘキサンジアミン104mgを無水ジオキサン２mlに
溶解した溶液を調製し、この溶液を混合酸無水物
溶液に加え、10℃付近で約15時間撹拌し、KTS
−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−1.6−ヘキ
サンジアミン縮合体を得た。この縮合体溶液に濃
塩酸を１〜２滴加えてPH２に下げることにより、
アミノ基の保護基であるＮ−tert−ブチルオキシ
カルボニル基をはずし、目的とするKTS−ヘキ
サンジアミン縮合体を得た。この縮合体は単離す
るとなく次の反応に用いた。 実施例 ４ ２官能配位子化合物としてKTS、生理活性
化合物としてヒトフイブリノーゲンを用い、こ
れらをPAに結合させた非放射性キヤリヤを含
む組成物の製造。 PA200mgをジメチルスルホキシド５mlに溶解
し、この溶液に実施例３で得たKTS−ヘキサン
ジアミン縮合体溶液を加え、室温で約３時間反応
させ、PA−ヘキサンジアミン−KTS縮合体溶液
を得た。この溶液５mlを、ヒトフイブリノーゲン
250mgを溶解した50mlPBS（PH＝8.4）に加えて室
温で約３時間撹拌し反応させた。その後、形成さ
れたシツフ塩基を還元するため水素化ホウ素ナト
リウム12.9mgを加え約１時間撹拌を続けた。 反応終了後、反応液を通常の透析チユーブに入
れ、未反応試薬等を脱塩的に除くためGLC溶液
に対して一夜透析を行つた。 透析後、より一層の精製を目的とし溶出剤とし
てGLC溶液を用い、セフアロース4B（4.4φ×50cm
カラム）にかけ非放射性キヤリヤを得た。更にこ
の溶液を凍結乾燥することにより綿状の結晶を得
た。 この結晶100mgを、窒素ガスを吹きこんで溶存
酸素を除去した水160mlに溶解し、１ｍ塩化第
一スズ水溶液10ml、更にアスコルビン酸ナトリウ
ム0.6ｇを加え完全に溶解させた。 この溶液を孔径0.45μｍのフイルターを通して
1.5mlずつ、内部を窒素置換したバイアルに充填
し、目的とする放射性診断剤調製用組成物を得
た。以上の操作は全て無菌的におこなつた。 本実施例により得られた放射性診断剤調製用組
成物は、ごく薄い淡黄色の澄明な液である。 実施例 ５ 非放射性キヤリヤ中の２官能配位子の定量 DFOはFe（）と１：１錯体を形成し、420nｍ
に極大吸収を有する。DFO−Fe（）錯体の420n
ｍにおけるεmaxは2.63×103であつた。 実施例２で製造された放射性診断剤調製用組成
物を注射用蒸溜水（以下SPF水と略す）に溶解
し、フイブリノーゲン濃度として１mg／mlとし
た。この溶液にDFOとFe（）が１：１錯体を形
成するに充分な塩化第２鉄溶液を加えた。この混
合溶液を１時間静置したのち、別に同様な方法で
SPF水に溶解した該組成物を対照液として、
420nｍにおける吸光度を測定した。 この方法により、フイブリノーゲン１分子当り
のDFO量を求めると、14.8個であつた。 実施例 ６ 非放射性キヤリヤ中のフイブリノーゲンの定
量 高速液体クロマトグラフイー法により、非放射
性キヤリヤ中のフイブリノーゲンの定量を試み
た。カラムは、TSK−3000SWを用い、溶媒とし
て0.05トリス−0.15食塩・塩酸緩衝液PH7.4を
使用、圧力100Kg／cm2、流速1.0ml／minで行つ
た。 実施例２の精製工程前の副反応物を含む反応溶
液にクエン酸ガリウムとして、ガリウム−67
1mCiを含む溶液を加え標識した。 このガリウム−67標識溶液を上記条件下で
HPLCで分析した。検出はガリウム−67の放射能
によつた。その結果、溶出パターンは、ガリウム
−67標識つきフイブリノーゲン及びガリウム−67
−PA−DFOのほかにガリウム−67−DFOに帰属
する３者のピークとなつた。ガリウム−67−PA
−DFOのピークとガリウム−67−DFOのピーク
との面積比より、PA1分子あたり、18.9個のDFO
が結合されていることが確認された。また、実施
例５に示す様に実施例２で製造された非放射性キ
ヤリヤ中に含有するDFO量は、フイブリノーゲ
ン１分子あたり14.8個であつた。従つて、HPLC
法によつて定量されたPA中のDFOの数18.9個と
フイブリノーゲン１分子あたりに含有される
DFO数14.8個を比較するときPA1分子あたりに結
合されているフイブリノーゲンの数は約0.8個と
算出された。 実施例 ７ ガリウム−67標識つき放射性診断剤の製造。 実施例２の方法によつて製造された放射性診断
剤調製用組成物にクエン酸ガリウムとして、ガリ
ウム−67、2mCiを含む溶液２mlを加えて、ガリ
ウム−67標識つき放射性診断剤を得た。本実施例
で得られたガリウム−67標識つき放射性診断は、
ごく薄い淡黄色の澄明な溶液であり、PHは約7.8
である。 実施例 ８ テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の
製造 実施例４の方法によつて製造された塩化第一ス
ズを含有する放射性診断剤調製用組成物1.5mlに、
過テクネチウム酸ナトリウムの形でテクネチウム
−99m3.3mCiを含有する生理食塩水1.5mlを加え
て、テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤を
得た。以上の操作は全て無菌的におこなつた。本
実施例で得られたテクネチウム−99m標識つき放
射性診断剤は、ごく薄い淡黄色の澄明な液であ
る。 実施例 ９ ガリウム−67標識つき放射性診断剤の性質 実施例７により製造されたガリウム−67標識つ
き放射性診断剤について、ベロナール緩衝液（PH
＝8.6）を展開液とし、セルロースアセテートを
泳動膜とする電気泳動（1.7ｍＡ／cm15分）をお
こなつた後、ラジオクロマトスキヤナーで走査し
た。放射能の位置は、原線から負側に0.5cmの場
所に単一ピークとして認め、かつ、この放射能ピ
ークの位置は、ポンソー3Rによるヒトフイブリ
ノーゲンの発色バンドと一致した。 上記の結果から、本発明の方法で製造されたガ
リウム−67標識つき放射性診断剤の標識率は、ほ
ぼ100％であり、かつその電荷状態についてもヒ
トフイブリノーゲンと差異を認めなかつた。 実施例 10 ガリウム−67標識つき放射性診断剤の凝塊能
（Clottability） 実施例７の方法で製造されたガリウム−67標識
つき放射性診断剤に0.05％塩化カルシウムを含む
0.1ジエチルバルビツール酸ナトリウム塩酸緩
衝液（PH7.3）を加え、フイブリノーゲン濃度と
して１mg／mlになるように調製した。さらにこの
溶液に100unit／mlのトロンビン0.1mlを加え、氷
浴中で30分間放置した。生成したフイブリン凝塊
を完全に除去後、フイブリン凝塊とフイブリン凝
塊を除去した液中の放射能を計数することにより
本剤の凝塊能を測定した結果、出発物質であるヒ
トフイブリノーゲンに対して86％の凝塊能を示し
た。 実施例 11 ガリウム−67標識つき放射性診断剤のラツト
体内における挙動 実施例７の方法で製造されたガリウム−67標識
つき放射性診断剤0.2mlをとり、複数のS.D.系雌
ラツトに静脈内投与し、血中濃度の経時変化及び
体内分布挙動を調べた。 表１に投与直後からの各測定時間における取り
込み率を示した。 本発明のガリウム−67標識つき放射性診断剤の
長時間にわたる極めて高い血中濃度及び他の臓器
への分布の様相は、従来のヨード−131標識フイ
ブリノーゲンの体内分布とほぼ同様であつた。
【表】
実施例 12
ガリウム−67標識つき放射性診断剤の担血栓
ウサギ体内のおける挙動 家兎の大腿静脈部にホルマリン塗布法により、
血栓を生成せしめ、この家兎に、実施例７の方法
で製造されたガリウム−67標識つき放射性診断剤
の0.5mlを、耳静脈から投与した。投与後24時間
後に、一定量の血液を採取し、ただちに血栓部位
を取り出した。これら採取した血液及び血栓部位
を試料とし、両者の放射能を計測した。両者の同
一重量中に含まれる放射能比（血栓部位／血液）
は7.44±3.41（10匹の平均値±S.D.値）であつた。 本実施例、実施例８及び実施例11の結果から、
本放射性診断剤はフイブリノーゲンの生理活性を
ほぼそのまま保持しており、血栓検出を目的とし
た核医学診断に極めて有用なものであると考えら
れる。 実施例 13 テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の
性質 実施例８により得たテクネチウム−99m標識つ
き放射性診断剤につき実施例９と同様の方法によ
り、その標識率を測定したところ、ほぼ100％で
あり、かつその電荷状態についてもヒトフイブリ
ノーゲンと差異を認めなかつた。 実施例 14 テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の
凝塊能 実施例８により得たテクネチウム−99m標識つ
き放射性診断剤につき実施例10と同様の方法によ
り、その凝塊能を測定したところ、出発物質であ
るヒトフイブリノーゲンに対して93％の凝塊能を
示した。 実施例 15 ガリウム−67標識つき放射性診断剤の標識能 実施例２で製造された放射性診断剤調製用組成
物にSPF水を加え溶解し、フイブリノーゲン量と
して、それぞれ0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0mg
に相当する液量を別のバイアルにより、それぞれ
にガリウム−67として、1mCiを含むクエン酸ガ
リウム１mlを加えた。これらの試料を室温にて１
時間放置した後、実施例７の方法により標識率を
測定した。また、従来のDFOを直接フイブリノ
ーゲンに結合させた化合物を用いて得られるガリ
ウム−67標識フイブリノーゲンについても本実施
例と同様の方法により、その標識率を測定した。
結果を表２に示す。
ウサギ体内のおける挙動 家兎の大腿静脈部にホルマリン塗布法により、
血栓を生成せしめ、この家兎に、実施例７の方法
で製造されたガリウム−67標識つき放射性診断剤
の0.5mlを、耳静脈から投与した。投与後24時間
後に、一定量の血液を採取し、ただちに血栓部位
を取り出した。これら採取した血液及び血栓部位
を試料とし、両者の放射能を計測した。両者の同
一重量中に含まれる放射能比（血栓部位／血液）
は7.44±3.41（10匹の平均値±S.D.値）であつた。 本実施例、実施例８及び実施例11の結果から、
本放射性診断剤はフイブリノーゲンの生理活性を
ほぼそのまま保持しており、血栓検出を目的とし
た核医学診断に極めて有用なものであると考えら
れる。 実施例 13 テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の
性質 実施例８により得たテクネチウム−99m標識つ
き放射性診断剤につき実施例９と同様の方法によ
り、その標識率を測定したところ、ほぼ100％で
あり、かつその電荷状態についてもヒトフイブリ
ノーゲンと差異を認めなかつた。 実施例 14 テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤の
凝塊能 実施例８により得たテクネチウム−99m標識つ
き放射性診断剤につき実施例10と同様の方法によ
り、その凝塊能を測定したところ、出発物質であ
るヒトフイブリノーゲンに対して93％の凝塊能を
示した。 実施例 15 ガリウム−67標識つき放射性診断剤の標識能 実施例２で製造された放射性診断剤調製用組成
物にSPF水を加え溶解し、フイブリノーゲン量と
して、それぞれ0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0mg
に相当する液量を別のバイアルにより、それぞれ
にガリウム−67として、1mCiを含むクエン酸ガ
リウム１mlを加えた。これらの試料を室温にて１
時間放置した後、実施例７の方法により標識率を
測定した。また、従来のDFOを直接フイブリノ
ーゲンに結合させた化合物を用いて得られるガリ
ウム−67標識フイブリノーゲンについても本実施
例と同様の方法により、その標識率を測定した。
結果を表２に示す。
【表】
表２に示すごとく、本発明の化合物による非放
射性キヤリヤは、フイブリノーゲン１mgを使用し
た場合、実用的な標識時間である１時間におい
て、1mCiのガリウム−67を97.8％標識し得るの
に対し、従来法では、同様の条件下では17.0％し
か標識し得ないばかりでなく、25.1mgを用いても
1mCiのガリウム−67を83.5％しか標識し得ない。
以上の結果から、本発明の化合物を使用すること
により、高比放射能のガリウム−67標識フイブリ
ノーゲン誘導体を製造することができ、かつ、こ
の標識体は血栓の検出を目的とする核医学診断の
用途に極めて適したものであることが示された。 実施例 16 ガリウム−67標識つき放射性診断剤の毒性 実施例７に示した方法により得られたガリウム
−67標識つき放射性診断剤を放射能を適度に減衰
させた後、S.D.系雌雄ラツト各５匹の各群に対
し、体重100ｇあたり１mlを（予定している人体
投与量の600倍に相当）、またICR系雌雄マウス各
５匹の各群に対し体重1.0ｇあたり0.5ml（予定し
ている人体投与量の3000倍）、いずれも静脈内投
与した。別に対照群として同数の各動物群に対し
て、同容量の生理食塩水を静脈内投与した。以上
の各動物を10日間飼育し、毎日体重変化を記録し
た。体重変化において、放射性診断剤を投与した
群と対照群の間には有意の差は認められなかつ
た。10日間の飼育観察の後、すべての動物を解剖
し、各臓器について異常の有無を観察したが、異
常を認めた動物はなかつた。すなわち、本発明の
製剤は予定している人体投与量の600ないし3000
倍を２種の実験動物に投与した場合においても全
く異常は認められなかつた。 以上の実施例を示して本発明を説明してきた
が、当業者は、これらの実施例が、本発明を例示
するために意図されたものであり、その範囲をな
んら制限するものではないことを理解すべきであ
る。
射性キヤリヤは、フイブリノーゲン１mgを使用し
た場合、実用的な標識時間である１時間におい
て、1mCiのガリウム−67を97.8％標識し得るの
に対し、従来法では、同様の条件下では17.0％し
か標識し得ないばかりでなく、25.1mgを用いても
1mCiのガリウム−67を83.5％しか標識し得ない。
以上の結果から、本発明の化合物を使用すること
により、高比放射能のガリウム−67標識フイブリ
ノーゲン誘導体を製造することができ、かつ、こ
の標識体は血栓の検出を目的とする核医学診断の
用途に極めて適したものであることが示された。 実施例 16 ガリウム−67標識つき放射性診断剤の毒性 実施例７に示した方法により得られたガリウム
−67標識つき放射性診断剤を放射能を適度に減衰
させた後、S.D.系雌雄ラツト各５匹の各群に対
し、体重100ｇあたり１mlを（予定している人体
投与量の600倍に相当）、またICR系雌雄マウス各
５匹の各群に対し体重1.0ｇあたり0.5ml（予定し
ている人体投与量の3000倍）、いずれも静脈内投
与した。別に対照群として同数の各動物群に対し
て、同容量の生理食塩水を静脈内投与した。以上
の各動物を10日間飼育し、毎日体重変化を記録し
た。体重変化において、放射性診断剤を投与した
群と対照群の間には有意の差は認められなかつ
た。10日間の飼育観察の後、すべての動物を解剖
し、各臓器について異常の有無を観察したが、異
常を認めた動物はなかつた。すなわち、本発明の
製剤は予定している人体投与量の600ないし3000
倍を２種の実験動物に投与した場合においても全
く異常は認められなかつた。 以上の実施例を示して本発明を説明してきた
が、当業者は、これらの実施例が、本発明を例示
するために意図されたものであり、その範囲をな
んら制限するものではないことを理解すべきであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物及びアミノ基含有生理活
性化合物を縮合させて得られる高分子化合物を含
むことを特徴とする放射性診断剤調製用組成物。 ２ ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物及びアミノ基含有生理活
性化合物を縮合させ、さらに還元して得られる高
分子化合物を含むことを特徴とする放射性診断剤
調製用組成物。 ３ ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有２官能配位子化合物を縮合させて還元したの
ち、アミノ基含有生理活性化合物を縮合させて得
られる高分子化合物を含むことを特徴とする放射
性診断剤調製用組成物。 ４ ポリアクロレインのアルデヒド基にアミノ基
含有生理活性化合物を縮合させて還元したのち、
アミノ基含有２官能配位子化合物を縮合させて得
られる高分子化合物を含むことを特徴とする放射
性診断剤調製用組成物。 ５ ポリアクロレインの構成単位数が３〜4000で
あるような特許請求の範囲第１項乃至第４項記載
の放射性診断剤調製用組成物。 ６ ポリアクロレインに導入されるアミノ基含有
生理活性化合物１分子当りアミノ基含有２官能配
位子化合物の分子数が２以上であることを特徴と
する特許請求の範囲第１項乃至第５項記載の放射
性診断剤調製用組成物。 ７ アミノ基含有生理活性化合物と結合するポリ
アクロレインは、該アミノ基含有生理活性化合物
１分子当り10分子以下であることを特徴とする特
許請求の範囲第１項乃至第６項記載の放射性診断
剤調製用組成物。 ８ 特許請求の範囲第１項乃至第７項記載の放射
性診断剤調製用組成物を放射性金属イオンを含有
する溶液と接触させることからなる放射性金属標
識つき放射性診断剤。 ９ 放射性金属イオンを、特許請求の範囲第１項
乃至第７項記載の高分子化合物と結合する低原子
価状態に還元するのに十分な量の還元剤をさらに
含有する特許請求の範囲第１項乃至第７項記載の
放射性診断剤調製用組成物。 １０ 特許請求の範囲第９項記載の放射性診断剤
調製用組成物を、放射性金属イオンを含有する溶
液と接触させることからなる放射性金属標識つき
放射性診断剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57215860A JPS59106426A (ja) | 1982-12-08 | 1982-12-08 | 高分子化合物含有核医学用放射性診断剤 |
| US06/558,333 US4666697A (en) | 1982-12-08 | 1983-12-05 | Radioactive diagnostic agent |
| KR1019830005819A KR860000843B1 (ko) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | 방사성 진단제 및 그를 위한 비 방사성 담체의 제조방법 |
| CA000442833A CA1252087A (en) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | Radioactive diagnostic agent, and non-radioactive carriers therefor |
| EP83112331A EP0111311B1 (en) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | Non-radioactive carriers and radioactive diagnostic agent |
| AU22219/83A AU565287B2 (en) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | Radioactive diagnostic agent, and non-radioactive carriers therefor |
| DE8383112331T DE3382191D1 (de) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | Nicht-radioaktive traeger und radiodiagnostisches mittel. |
| US06/947,093 US5077389A (en) | 1982-12-08 | 1986-12-29 | Chemical product usable as a non-radioactive carrier |
| CA000570612A CA1258851A (en) | 1982-12-08 | 1988-06-28 | Chemical product useful as a non-radioactive carrier |
| CA000570616A CA1258850A (en) | 1982-12-08 | 1988-06-28 | Radioactive chemical product for use as a diagnostic agent |
| US08/215,671 US5384401A (en) | 1982-12-08 | 1994-03-22 | Chemical product usable as a non-radioactive carrier |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57215860A JPS59106426A (ja) | 1982-12-08 | 1982-12-08 | 高分子化合物含有核医学用放射性診断剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59106426A JPS59106426A (ja) | 1984-06-20 |
| JPH0414084B2 true JPH0414084B2 (ja) | 1992-03-11 |
Family
ID=16679468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57215860A Granted JPS59106426A (ja) | 1982-12-08 | 1982-12-08 | 高分子化合物含有核医学用放射性診断剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59106426A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10384078B2 (en) * | 2013-10-15 | 2019-08-20 | Ip Liberty Vision Corporation | Polymeric radiation-sources |
-
1982
- 1982-12-08 JP JP57215860A patent/JPS59106426A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59106426A (ja) | 1984-06-20 |
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