JPH0347272B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なハロゲン化プロスタサイクリン
類、それらの製造法およびそれらを活性成分とす
る薬学的組成物に関する。 プロスタグランジンI₂（以下PGI₂と云う）は下
記式、 で表わされる公知の化合物である。 PGI₂は主として血管内皮から放出され、血小
板凝集を抑制する作用を有し、また平滑筋を弛緩
させる作用に基ずく血圧降下作用を有する（特開
昭52−136161号公報参照）ことから、医薬品への
応用が期待されている重要な薬物である。（例え
ばJ.R.VaneらProstacyclin，Raven Press，N.
Y.1979：J.Med.Chem.Vol23，number6，June，
1980.pages591〜593参照）。 しかしながら、PGI₂は生理的PHにおいて、活
性の半減期は数分程度であり、医薬品としての安
定性の点で問題がある。PGI₂の不安性は、化学
的には△⁵の二重結合を含むビニルエーテル構造
が容易に水和されて、６−オキソプロスタグラン
デインに変化したり、又生体内では15位脱水酵素
によつてすみやかに代謝されることによると考え
られている。また一方でPGI₂の薬理作用におい
ても、血小板凝集抑制作用と血圧降下作用が薬用
量においてほぼ同等であるなど、医薬品として作
用選択性において劣ると考えられる面を有してい
る。このため内外においてPGI₂類を合成し、
PGI₂の上記の欠点を補うべき多大な努力が積ま
れている（例えばS.M.Robertsら、Chemistry，
Biochemistry＆Pharmacological Activity of
Prostanoids，Rergamon Press，Oxford，
1979）。特にエノールエーテルを安定化せしめた
従来知られているPGI₂類を挙げると、 (1) ６，９−イミノ誘導体（G.L.Bundyら、
Tetrahedron Letters，1371（1978）参照） (2) ６，９−チア誘導体（K.C.Nicolaouら、J.
Amer.Chem.Soc.100，2567（1978）：M.
Shibasakiら、Tetrahedron Letters.559
（1978）：Y.Araiら、Chem.Letters，1375
（1978）参照）。 (3) ６，９−カルバ誘導体（K.C.Nicolaouら、
Chem.Commun.，1067（1978）：K.Kojimaら、
Tetrahedron Letters、3743（1978）：M.
Shibasakiら、ibid，433（1979）：Y.Konishiら、
Chem.Letters，1437（1979）：D.R.Mortonら、
J.Org.Chem.44，2880（1979）参照）。 (4) ５−オキソ誘導体（H.Nishiyamaら、
Tetrahcdron Letters，3481（1979）参照）。 (5) ７−オキソ誘導体（欧州特許公開報31，426
参照）。 (6) ５−シアノ誘導体（米国特許第4219479号明
細書参照）。 (7) ５−フエニルチオ誘導体（T.Tourら、
Tetrahedron Letters，2539（1980）参照）。 (8) ６，９−アザ−５−チア誘導体（W.
Bartmannら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19
819（1980）参照）がある。 また、最近になつて、下記構造式 〔ここで、Ｙ，Ｘ，ＷおよびＴはＨまたはＦで
あり（但し、Ｙ，Ｘ，ＷおよびＴの少くとも１ツ
はＦでなければならない）、並びにＶはＨ，OH，
アシルオキシまたはアルコキシである。〕 を、そのC₄〜C₁₂位に有するプロスタサイクリン
化合物（クレーム４）ｉ，ｅ，４，４−，５−，
７，７−および10，10−のいずれかが弗素置換さ
れたフツ素化プロスタサイクリン類（クレーム
３）をクレームしている国際公開第WO 81／
01002号公開公報が公開された。 上記国際公開公報には、上記構造式から明らか
なとおり、△⁵−プロスタサイクリン類すなわち
PGI₂類が記載されているにすぎず、△⁶−プロス
タサイクリン類すなわち△⁶−PGI₁類は全く記載
されていない。 また、上記国際公開公報に記載された△⁵−プ
ロスタサイクリン類の構造的特徴は、４位、７位
又は10位のいずれかが弗素化されている場合に
は、それらの位置が必ずジフツ素化されている
（gem−diflrorinated）点にある。 これらのフツ素化プロスタサイクリン類は、
PGI₂を出発物質とすることなく、相当する弗素
化されたPGF₂〓類を出発物質として環化し製造さ
れることが開示されている。 これらのフツ素化プロスタサイクリン類の生物
活性は、同公開公報にはデータをもつて具体的に
は全く記載されていない。本発明者の知る限り、
上記構造式を有するフツ素化プロスタサイクリン
類のうち生物活性が具体的に明らかとされた化合
物は、10，10−ジフルオロ−13，14デヒドロプロ
スタサイクリンすなわち だけである。すなわち、上記国際出願の発明者で
もあるJ.Friedおよびその研究者らは、10，10−
ジフルオロ−13，14−プロスタサイクリンの血管
拡張作用、血小板凝集阻止作用、化学的安定性
（PH7.4）などを報告している（J.Med.Chem，
1980，23237−239，Proc.Natl.Acad.Sei.USA77，
no 11，6846〜6850，1980参照）。 それ故、本発明の目的は、新規なハロゲン化プ
ロスタサイクリン類すなわちハロゲン化PGI₁類
およびハロゲン化PGI₂類を提供することにある。 本発明の他の目的は、５位又は７位がモノハロ
ゲン化されているか又は５位と７位とでジハロゲ
ン化されている、新規なモノ又はジハロゲン化プ
ロスタサイクリン類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、新規なモノ又はジク
ロル化（又はブロム化又は沃素化）プロスタサイ
クリン類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、天然のPGI₂よりも
安定化されたハロゲン化プロスタサイクリン類を
提供することにある。 本発明の更に他の目的は、天然のPGI₂にほぼ
匹敵する生物学的活性を有し且つ天然のPGI₂よ
りも優れた選択的活性を有する、ハロゲン化プロ
スタサイクリン類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、血管系作動の制御、
悪性腫瘍の転移の抑制、又は臓器移植、血管手術
もしくは体外循環の際の使用、のために有用なハ
ロゲン化プロスタサイクリン類を提供することに
ある。 本発明の更に他の目的は、上記の如き望ましい
性質を有する本発明のハロゲン化プロスタサイク
リン類を製造するために有用な、新規なプロスタ
サイクリン類中間体を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、新規なハロゲン化プ
ロスタサイクリン類を製造する新規な製造法を提
供することにある。 本発明の更に他の目的および利点は以下の説明
から明らかとなろう。 かかる本発明の目的および利点は、本発明によ
れば、 下記式（A₁） 〔ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R¹は水素原子、C₁〜
C₁₀のアルキル基、置換もしくは非置換の脂環式
基、置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）
アルキル基又はその塩が薬学的に許容される塩で
ある一当量のカチオンであり、R²およびR³は水
素原子又はハロゲン原子であり、R⁴は水素原子、
メチル基、エチニル基又はトリアルキルシリル基
で保護されたエチニル基であり、R⁵はハロゲン
原子、アルキル基又はアルコキシ基で置換されも
しくは非置換の脂環式基であり、R⁶およびR⁷は
同一もしくは異なり、水素原子、C₂〜C₇アシル
基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基又はthe
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基である。但し、R²とR³とが共に水素原子で
あることはない。〕 で表わされるハロゲン化PGI₁類、および 下記式（A₂） 〔ここで、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶およびR⁷
の定義は上記式（A₁）におけると同じである。
但し、R²が水素原子又は弗素原子であるとき、
R³が水素原子であることはない。〕 で表わされるハロゲン化PGI₂類より成る群から
選ばれるハロゲン化プロスタサイクリンによつ
て、達成される。 上記式（A₁）で表わされるハロゲン化PGI₁類
および上記式（A₂）で表わされるハロゲン化
PGI₂類の立体異性については次のように理解さ
れるべきである。 式（A₁）および（A₂）において、シクロペン
タン環から出ている４本の結合手は、式中に表わ
されているとおり、紙面内にあるシクロペンタン
環に対し下方へ（紙面の裏側へ）出ている３本の
結合手（…で示されている）と上方へ（紙面の裏
側へ）出ている１本の結合手（〓で示されてい
る）とから成つている。従つて、式（A₁）およ
び（A₂）で表わされる化合物はシクロペンタン
環から出ている４本の結合手に関しては立体異性
は特定されている。 また、式（A₁）のPGI₁類は、５位の炭素原子
に結合しているR²がハロゲン原子の場合該５位
の炭素原子（不斉炭素原子）に関して２種の立体
異性体を包含し、さらに15位の不斉炭素原子に関
しても２種の立体異性体を包含する。 上記（A₁）のPGI₁類は、それ故、これらの立
体異性体の１種又は２種以上の混合物を包含する
と理解されるべきである。さらに、上記（A₁）
のPGI₁類は、13位と14位の炭素原子の間の結合
が二重結合である場合には、該二重結合に関して
シス体又はトランス体又はそれらの混合物を包含
すると理解されるべきである。 また、上記式（A₂）のPGI₂類は、７位の炭素
原子に結合しているR³がハロゲン原子の場合、
該７位の炭素原子（不斉炭素原子）に関して２種
の立体異性体を包含し、さらに15位の不斉炭素原
子に関しても２種の立体異性体を包含する。 上記（A₂）のPGI₂類は、５位と６位の炭素原
子の間の二重結合、および13位と14位の炭素原子
の間が二重結合の場合のその二重結合に関して、
それぞれシス体又はトランス体又はそれらの混合
物を包含する。 上記（A₂）のPGI₂類は、これらの立体異性体
の１種又は２種以上を包含すると理解されるべき
である。 上記式（A₁）および（A₂）において、13位と
14位との間の記号〓は、単結合、二重結合又は三
重結合であることを表わしている。 R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基、置換も
しくは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換
の脂環式基、置換もしくは非置換のフエニル
（C₁〜C₂）アルキル基又はその塩が薬学的に許容
される塩である一当量のカチオンである。 C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₂
〜C₇アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−バレ
リルオキシ、iso−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては。例
えばメトキシカルボニルエトキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等
を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC₅〜C₈、好ましくはC₅〜
C₆、特に好ましくはC₆の基、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることがで
きる。 置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチルを挙げられ
る。 一当量のカチオンとしては、例えばNH₄ ⁺、テ
トラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウ
ム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニ
ウム、ベンジルアンモニウム、フエネチルアンモ
ニウム、モルホリニウムカチオン、モノエタノー
ルアンモニウム、ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na⁺，K⁺などのアルカ
リ金属カチオン；1/2Ca²⁺，1/2Mg²⁺、1/2Zn²⁺，
1/3Al³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン
等を挙げることができる。 R¹としては、、水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基
又はその塩が薬学的に許容される塩である一当量
のカチオンが好ましい。 R²およびR³は同一もしくは異なり水素原子又
はハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、
弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を挙
げることができる。 R⁴は水素原子、メチル基、エチニル基（−Ｃ
≡CH）又は保護されたエチニル基である。保護
されたエチニル基としては、例えばトリメチルシ
リルエチニル、ｔ−ブチルジメチルシリルエチニ
ル基等が好ましい。これらのうち、水素原子又は
メチル基が好ましい。 R⁵は、ハロゲン原子、アルキル基またはアル
コキシ基で置換されもしくは非置換の飽和又は不
飽和のC₅〜C₈の脂環式基であり、具体的にはR¹
に挙げたものと同じものを挙げることができる。
R⁵としては、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ル基が好ましい。 R⁶RおよびR⁷は同一もしくは異なり、水素原
子、C₂〜C₇アシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素
−シリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基即ち１−アルコキシアルキル
基である。 C₂〜C₇アシル基としては、例えば、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル、
ｎ−バレリル、iso−バレリル、カプロイル、エ
ナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。 これらのうち、C₂〜C₆脂肪族アシル基例えば
アセチル、ｎ−又はiso−ブチリル、カプロイル、
又はベンゾイルが好ましい。 トリ（C₁−C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁−C₄）
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁−C₄）アルキルシリル又
はトリベンジルシリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２−テトラヒドロ
ピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−エト
キシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２
−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 これらのシリル基、アシル基およびアセタール
結合を形成する基は、水酸基の保護基であると理
解されるべきである。これらのシリル基又はアセ
タール結合を形成する基は酸性〜中性の条件下で
容易に除去される。 またアシル基は、塩基性条件下で容易に除去さ
れる。 R⁶又はR⁷としては、これらのうち水素原子、
トリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−
エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル
基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、６，６
−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基、アセチル基又はベ
ンゾイル基が好ましい。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類は、
上記のとおり、６位と７位の間に二重結合を有す
る化合物群（PGI₁類、A₁）と、５位と６位の間
に二重結合を有する化合物群（PGI₂類、A₂）と
に便宜的に分けることができる。 上記式（A₁）および（A₂）における各シンボ
ルの定義は上記したとおりであるが、本発明のハ
ロゲン化プロスタサイクリン類は上記式（A₁）
においてR²とR³とが共に水素原子であるPGI₁類
および上記式（A₂）においてR²が水素原子又は
弗素原子であるときR³が水素原子であるPGI₂類
を包含しない。 上記式（A₁）又は（A₂）において13位と14位
との間がトランス−二重結合又は三重結合である
PGI₁類又はPGI₂類は、本発明のハロゲン化プロ
スタサイクリン類の内の好ましい化合物群を形成
する。 また、上記式（A₂）のPGI₂類としては、５位
と６位との間が二重結合であり、該二重結合の５
位の炭素原子が４位の炭素原子と結合している結
合と該二重結合の６位の炭素原子が酸素原子と結
合している結合とがシスの関係にあるものが好ま
しい。 本発明によれば、上記ハロゲン化プロスタサイ
クリン類のうち、下記式（A₁）−１ 〔ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R¹¹は水素原子、C₁〜
C₁₀のアルキル基、又はその塩が薬学的に許容さ
れる塩である一当量のカチオンであり、R²¹およ
びR³¹は水素原子、フツ素原子又は塩素原子であ
り、R⁴¹は水素原子又はメチル基であり、R⁵¹は
シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
R⁶¹およびR⁷¹は水素原子又はアセチル基である。 但し、R²¹とR³¹は共に水素原子であることは
ない。〕 で表わされるハロゲン化PGI₁類、および下記式
（A₂）−１ 〔ここで、R¹¹，R²¹，R³¹，R⁴¹，R⁵¹，R⁶¹お
よびR⁷¹の定義は上記式（A₁）−１におけると同
じである。 但し、R²¹が水素原子又は弗素原子であるとき
R³¹が水素原子であることはない。〕 で表わされるハロゲン化PGI₂類は、特に投与形
態として望ましい化合物群を形成する。 上記式（A₁）−１又は（A₂）−１において13位
と14位との間の結合がトランス−二重結合又は三
重結合である化合物群は薬学的に特に優れた活性
を有しより好ましい。また、上記式（A₂）−１に
おいて５位と６位の間の二重結合の５位の炭素原
子が４位の炭素原子と結合している結合と該二重
結合の６位の炭素原子が酸素原子と結合している
結合＝とがシスの関係にある化合物は更に好まし
い。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類の具
体的な化合物を、便宜的に上記式（A₁）（式
（A₁）−１を含む）の化合物および上記式（A₂）
（式（A₂）−１を含む）の化合物に分けて、挙げ
れば、以下のとおりである。 尚以下の化合物は、本発明に関連した化合物で
あつて、（159）〜（166），（169），（170）（187）
〜（189），（225），（227），（229），（239），（2
49），
（270）〜（272），（274），（275），（289），（293
），
（295），（302），（304），（311），（323），（325
），
（340），（548）〜（553），（557），（559），（561
），
（653），（679），（682），（695），（696），（707
），
（747）及び（754）は各々本発明の化合物を例示
したものである。 上記式（A₁）の化合物 (100) ５−フルオロ−△⁶−PGI₁， (101) ７−フルオロ−△⁶−PGI₁， (102) ５−クロル−△⁶−PGI₁， (103) ７−クロル−△⁶−PGI₁， (104) ５−ブロム−△⁶−PGI₁， (105) ７−ブロム−△⁶−PGI₁， (106) ５−ヨード−△⁶−PGI₁， (107) ７−ヨード−△⁶−PGI¹， (108) ５，７−ジフルオロ−△⁶−PGI₁， (110) ５，７−ジクロル−△⁶−PGI₁， (112) ５，７−ジブロム−△⁶−PGI₁， (114) ５，７−ジヨード−△⁶−PGI₁， (116) ５−クロル−７−フルオロ−△⁶−PGI₁， (118) ５−ブロム−７−フルオロ−△⁶−PGI₁， (120) ７−フルオロ−５−ヨード−△⁶−PGI₁， (122) ７−クロル−５−フルオロ−△⁶−PGI₁， (124) ７−ブロム−５−クロル−△⁶−PGI₁， (126) ５−フルオロ−13，14−デヒドロ−△⁶
−PGI₁， (128) ５−クロル−13，14−デヒドロ−△⁶−
PGI₁， (130) ５−ブロム−13，14−デヒドロ−△⁶−
PGI₁， (132) ５，７−ジフルオロ−13，14−デヒドロ
−△⁶−PGI₁， (134) ５，７−ジクロル−13，14−デヒドロ−
△⁶−PGI₁， (136) ７−ブロム−５−クロル−13，14−デヒ
ドロ−△⁶−PGI₁， (138) ５−フルオロ−13，14−ジヒドロ−△⁶
−PGI₁， (140) ５−クロル−13，14−ジヒドロ−△⁶−
PGI₁， (142) ５−ブロム−７−クロル−13，14−ジヒ
ドロ−△⁶−PGI₁， (144) ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
△⁶−PGI₁， (145) ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
△⁶−PGI₁， (146) ５−クロル−17（Ｒ），20−ジメチル−△
^６−PGI₁， (148) ５−ブロム−17（Ｒ），20−ジメチル−△
^６−PGI₁， (150) ５，７−ジクロル−17（Ｒ），20−ジメチ
ル−△⁶−PGI₁， (152) ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
△⁶−PGI₁， (153) ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
△⁶−PGI₁， (154) ５−クロル−17（Ｒ），20−ジメチル−△
^６−PGI₁， (156) ５−ブロム−17（Ｓ），20−ジメチル−△
^６−PGI₁， (158) ５，７−ジフルオロ−17（Ｓ），20−ジメ
チル−△⁶−PGI₁， (159) 15−シクロペンチル−５−フルオロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−
PGI₁， (160) 15−シクロヘキシル−５−フルオロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−
PGI₁， (161) 15−シクロペンチル−７−フルオロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−
PGI₁， (162) ５−クロル−15−シクロヘキシル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁， (163) ５−クロロ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ベンタノル−△⁶−PGI₁， (164) 15−シクロヘキシル−５−ヨード−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁， (165) ７−クロロ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20ペンタノル−△⁶−PGI₁， (166) ５−クロル−15−シクロヘキシル−７−
フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
△⁶−PGI₁， (167) ５，７−ジフルオロ−20−メチル−△⁶
−PGI₁， (168) ５−フルオロ−20−メチル−△⁶−PGI₁， (169) ５−ブロモ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁， (170) ５−クロル−20−メチル−△⁶−PGI₁， (170) ５−ヨード−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁， (172) ７−ブロム−５−フルオロ−20−メチル
−△⁶−PGI₁， (174) ５−フルオロ−15−メチル−△⁶−PGI₁， (176) ５−クロル−15−メチル−△⁶−PGI₁， (178) ５−フルオロ−７−ヨード−15−メチル
−△⁶−PGI₁， (180) ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△⁶
−PGI₁， (182) ５−クロル−16，16−ジメチル−△⁶−
PGI₁， (184) ５−クロル−７−ヨード−16，16−ジメ
チル−△⁶−PGI₁， (186) 16−シクロヘキシル−５，７−ジフルオ
ロ−17，18，19，20−テトラノル−△⁶−
PGI₁， (187) ５−フルオロ−15−シクロヘキシル−
16，17，18，19，20−ペンタノル−△⁵−
PGI₁， (188) 15−シクロヘキシル−５，７−ジクロル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−
PGI₁， (189) ５−ブロム−15−シクロヘキシル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁， (190) ５−フルオロ−16−フエノキシ−17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁， (192) ５−クロル−16（ｐ−フルオロフエノキ
シ）−17，18，19，20−テトラノル−△⁶−
PGI₁， (194) ５，７−ジフルオロ−16（ｍ−トリフル
オロメチルフエノキシ）−17，18，19，20−テ
トラノル−△⁶−PGI₁， (196) 16−（ｐ−クロルフエノキシ）−５，７−
ジクロル−17，18，19，20−△⁶−PGI₁， (198) ５，７−ジブロム−16−（ｍ−メチルフ
エノキシ）−17，18，19，20−ペンタノル−△⁶
−PGI₁， (200) ５−フルオロ−16−フエニル−17，18，
19，20−テトラノル−△⁶−PGI₁， (202) ５−クロル−16−（ｍ−フルオロフエノ
キシ）−17，18，19，20−テトラノル−△⁶−
PG₁， (204) ５，７−ジクロル−16−（ｍ−トリフル
オロメチルフエニル）−17，18，19，20−テト
ラノル−△⁶−PGI₁， (206) ５−ブロム−16−（ｐ−クロルフエニル）
−７−ヨード−17，18，19，20−テトラノル−
△⁶−PGI₁， (208) ５−ブロム−16−（ｏ−メチルフエニル）
−17，18，19，20−テトラノル−△⁶−PGI₁， (210) ５−フルオロ−△⁶−18−オキサ−PGI₁ (212) ５−クロル−△⁶−18−オキサ−PGI₁， (214) ５，７−ジフルオロ−△⁶−17−オキサ
−PGI₁， (216) ５，７−ジクロル−20−メチル−△⁶−
18−オキサ−PGI₁， (218) ７−クロル−５−ヨード−16，16−ジメ
チル−△⁶−17−オキサ−PGI₁， (219) ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△⁶
−PGI₁， (220) （100）のメチルエステル， (221) （101）のメチルエステル， (222) （102）のメチルエステル， (223) （103）のメチルエステル， (224) （104）のメチルエステル， (225) （159）のメチルエステル， (226) （106）のメチルエステル， (227) （161）のメチルエステル， (228) （108）のメチルエステル， (229) （163）のメチルエステル， (230) （120）のメチルエステル， (231) （145）のメチルエステル， (232) （112）のメチルエステル， (233) （152）のメチルエステル， (234) （114）のメチルエステル， (235) （140）のメチルエステル， (236) （116）のメチルエステル， (237) （150）のメチルエステル， (238) （118）のメチルエステル， (239) （162）のメチルエステル， (240) （120）のメチルエステル， (241) （148）のｎ−ブチルエステル， (242) （122）のエチルエステル， (243) （182）のｎ−ブチルエステル， (244) （124）のエチルエステル， (245) （146）のブチルエステル， (246) （126）のｎ−プロピルエステル， (247) （126）のｎ−ブチルエステル， (248) （128）のｎ−ブチルエステル， (249) （169）のメチルエステル， (250) （132）のｎ−ペンチルエステル， (252) （134）のｎ−ヘキシルエステル， (254) （138）のメチルエステル， (256) （140）のメチルエステル， (258) （144）のメチルエステル， (259) （144）のブチルエステル， (260) （146）のエチルエステル， (262) （150）のｎ−オクチルエステル， (264) （152）のエチルエステル， (266) （154）のメチルエステル， (267) （130）のｎ−ブチルエステル， (268) （158）のｎ−デシルエステル， (269) （128）のｎ−デシルエステル， (270) （160）のメチルエステル， (271) （189）のｎ−デシルエステル， (272) （162）のメチルエステル， (273) （219）のメチルエステル， (274) （166）のフエニルエステル， (275) （187）のｎ−デシルエステル， (276) （168）のメチルエステル， (278) （170）のｐ−メチルフエニルエステル， (280) （174）のｐ−フルオロフエニルエステ
ル， (281) （176）のメチルエステル， (282) （176）のベンジルエステル， (284) （180）のフエネチルエステル， (286) （182）のメチルエステル， (287) （210）のメチルエステル， (288) （220）の11，15−ジアセテート， (289) （225）の11，15−ジアセテート， (290) （223）の11，15−ジアセテート， (291) （226）の11，15−ジアセテート， (292) （281）の11，15−ジアセテート， (293) （227）の11，15−ジアセテート， (294) （224）の11，15−ジアセテート， (295) （249）の11，15−ジアセテート， (296) （243）の11，15−ジアセテート， (298) （224）の11，15−ジアセテート， (300) （281）の11，15−ジアセテート， (302) （271）の11，15−ジアセテート， (303) （273）の11，15−ジアセテート， (304) （275）の11，15−ジアセテート， (306) （267）の11，15−ジアセテート， (308) （220）の11，15−ジアセテート， (309) （222）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (310) （238）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (311) （299）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (312) （237）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルメ
チルシリル）エーテル， (314) （269）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (315) （266）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (316) （235）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (317) （241）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (318) （220）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (320) （224）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (321) （259）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (322) （102）のナトリウム塩， (323) （159）のナトリウム塩， (324) （153）のナトリウム塩， (325) （161）のナトリウム塩， (326) （152）のナトリウム塩， (328) （126）のナトリウム塩， (340) （187）のナトリウム塩， (342) （101）のナトリウム塩， (344) （145）のナトリウム塩， (346) （219）のナトリウム塩， (348) （100）のナトリウム塩， (350) （103）のカリウム塩， (352) （108）のナトリウム塩， (354) （110）のナトリウム塩， (356) （116）のカルシユウム塩， (358) （122）のマグネシユウム塩， 上記式（A₂）の化合物 (500) ５−クロル−PGI₂， (501) ７−フルオロ−PGI₂， (502) ５−ブロム−PGI₂， (503) ７−クロル−PGI₂， (504) ５−ヨード−PGI₂， (505) ７−ブロム−PGI₂， (506) ５，７−ジフルオロ−PGI₂， (508) ５，７−ジクロル−PGI₂， (510) ５，７−ジブロム−PGI₂， (511) ７−ブロム−５−フルオロ−PGI₂， (512) ５，７−ジヨード−PGI₂， (513) ５−クロル−７−ヨード−PGI₂， (514) ５−クロル−７−フルオロ−PGI₂， (515) ５−ブロム−７−クロル−PGI₂， (516) ７−クロル−５−フルオロ−PGI₂， (517) ７−クロル−５−ヨード−PGI₂， (518) ５−ブロム−７−フルオロ−PGI₂， (519) ７−ブロム−５−クロル−PGI₂， (520) ５−クロル−13，14−デヒドロ−PGI₂， (521) ５−クロル−13，14−デヒドロ−PGI₂， (522) ５，７−ジクロル−13，14−デヒドロ−
PGI₂， (523) ７−フルオロ−13，14−デヒドロ−
PGI₂， (524) ５，７−ジフルオロ−13，14−デヒドロ
−PGI₂， (525) ５−ブロム−７−フルオロ−13，14−デ
ヒドロ−PGI₂， (526) ５−クロル−13，14−ジヒドロ−PGI₂， (527) ７−フルオロ−５−ヨード−13，14−ジ
ヒドロ−PGI₂， (528) ５，７−ジフルオロ−13，14−ジヒドロ
−PGI₂， (529) ７−フルオロ−13，14−ジヒドロ−
PGI₂， (530) ５−クロル−15−メチル−PGI₂， (531) ７−フルオロ−15−メチル−PGI₂， (532) ５，７−ジフルオロ−15−メチル−
PGI₂， (533) ５−クロル−７−フルオロ−13，14−デ
ヒドロ−PGI₂， (534) ５−クロル−７−フルオロ−15−メチル
−PGI₂， (535) ５−クロル−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI₂， (536) ５−クロル−15−メチル−13，14−ジヒ
ドロ−PGI₂， (537) ７−フルオロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI₂， (538) ７−クロル−５−フルオロ−17（Ｒ），20
−ジメチル−PGI₂， (539) ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
PGI₂， (540) ５−ブロム−７−フルオロ−17（Ｓ），20
−ジメチル−PGI₂， (541) ７−クロル−５−フルオロ−17（Ｓ），20
−ジメチル−PGI₂， (542) ５−クロル−16，16−ジメチル−PGI₂， (543) ５−クロル−17（Ｒ），20−ジメチル−
PGI₂， (544) ５，７−ジフルオロ−16，16−ジメチル
−PGI₂， (545) ５−クロル−16，16−ジメチル−PGI₂， (546) ５−クロル−７−フルオロ−16，16−ジ
メチル−PGI₂， (547) ７−フルオロ−16，16−ジメチル−
PGI₂， (548) 15−シクロヘキシル−５−クロル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI₂， (549) ７−フルオロ−15−シクロヘキシル−
16，17，18，19，20−ペンタノル−PGI₂， (550) ５，７−ジフルオロ−15−シクロヘキシ
ル−16，17＋18，19，20−ペンタノル−PGI₂， (551) 15−シクロペンチル−７−フルオロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−PGI₂， (552) ５−フルオロ−７−ブロム−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI₂， (533) ７−クロロ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI₂， (544) ５−クロル−16−シクロヘキシル−17，
18，19，20−テトラノル−PGI₂， (555) ５−クロル−16−シクロヘキル−７−フ
ルオロ−17，18，19，20−テトラノル−PGI₂， (556) ５，７−ジフルオロ−16−シクロヘキシ
ル−17，18，19，20テトラノル−PGI₂， (557) ５−クロロ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI₂， (558) ５，７−ジフルオロ−16−フエノキシ−
17，18，19，20−PGI₂， (559) ７−ブロモ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI₂， (560) ５−ブロム−16−フエニル−17，18，
19，20−テトラノル−PGI₂， (561) ５−ヨード−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI₂， (562) ５，７−ジクロル−16−フエニル−17，
18，19，20−テトラノル−PGI₂， (564) ７−フルオロ−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−PGI₂， (566) ７−フルオロ−16−（ｐ−フルオロフエ
ノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
PGI₂， (568) ５，７−ジフルオロ−16−（ｍ−トリフ
ルオロメチルフエノキシ）−17，18，19，20−
テトラノル−PGI₂， (570) ７−フルオロ−16−（ｍ−トリフルオロ
メチルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラ
ノル−PGI₂， (572) ７−フルオロ−16−（ｐ−クロルフエノ
キシ）−17，18，19，20−テトラノル−PGI₂， (574) ５，７−ジフルオロ−16−（ｐ−クロル
フエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
PGI₂， (576) ５−ブロム−16−（ｍ−トリフルオロメ
チルフエニル）−17，18，19，20−テトラノル
−PGI₂， (578) ５，７−ジクロル−16−（ｐ−クロルフ
エニル）−17，18，19，20−テトラノル−
PGI₂， (580) ５−クロル−16−（ｏ−メチルフエニル）
−17，18，19，20−テトラノル−PGI₂， (582) ５−クロル−20−メチル−PGI₂， (584) ５−ブロム−20−メチル−PGI₂， (586) ５−ヨード−20−メチル−PGI₂， (588) ５，７−ジフルオロ−20−メチル−
PGI₂， (590) ７−フルオロ−17−オキサ−PGI₂， (592) ５，７−ジフルオロ−17−オキサ−
PGI₂， (594) ５−クロル−17−オキサ−PGI₂， (596) ５−ブロム−７−フルオロ−17−オキサ
−PGI₂， (598) ７−フルオロ−５−ヨード−18−オキサ
−PGI₂， (600) ５，７−ジフルオロ−18−オキサ−
PGI₂， (602) ７−ブロム−５−クロル−18−オキサ−
PGI₂， (604) ５，７−ジクロル−18−オキサ−PGI₂， (606) −５，７−ジクロル−20−メチル−18−
オキサ−PGI₂， (608) ５，７−ジフルオロ−20−メチル−18−
オキサ−PGI₂， (610) ５−ブロム−20−メチル−18−オキサ−
PGI₂， (612) ５−クロル−20−メチル−18−オキサ−
PGI₂， (614) ７−フルオロ−16，16−ジメチル−17−
オキサ−PGI₂， (616) ５，７−ジフルオロ−16，16−ジメチル
−17−オキサ−PGI₂， (618) ５−ブロム−７−フルオロ−16，16−ジ
メチル−17−オキサ−PGI₂， (620) ７−フルオロ−20−メチル−PGI₂， (622) ５−ブロム−７−フルオロ−20−メチル
−PGI₂， (624) ５−クロル−７−フルオロ−20−メチル
−PGI₂， (626) ７−フルオロ−16，16−ジメチル−
PGI₂， (628) ５−ブロム−７−フルオロ−16，16−ジ
メチル−PGI₂， (630) ５−クロル−７−ブロム−16，16−ジメ
チル−PGI₂， (632) ５，７−ジフルオロ−16，16−ジメチル
−PGI₂， (634) ５，７−ジブロム−16，16−ジメチル−
PGI₂， (635) （547）のメチルエステル， (636) （500）のメチルエステル， (637) （501）のメチルエステル， (638) （502）のメチルエステル， (639) （503）のメチルエステル， (640) （506）のメチルエステル， (641) （548）のメチルエステル， (642) （508）のメチルエステル， (643) （526）のメチルエステル， (644) （518）のメチルエステル， (645) （530）のメチルエステル， (646) （522）のエチルエステル， (647) （505）のメチルエステル， (648) （526）のエチルエステル， (649) （508）のメチルエステル， (650) （530）のエチルエステル， (651) （547）のメチルエステル， (652) （500）のプロピルエステル， (653) （557）のメチルエステル， (654) （502）のプロピルエステル， (655) （537）のメチルエステル， (656) （506）のプロピルエステル， (657) （535）のメチルエステル， (658) （510）のプロピルエステル， (660) （500）のブチルエステル， (661) （545）のブチルエステル， (662) （501）のブチルエステル， (664) （510）のエチルエステル， (655) （523）のブチルエステル， (666) （516）のブチルエステル， (667) （543）のブチルエステル， (668) （514）のペンチルエステル， (670) （520）のペンチルエステル， (671) （516）のメチルエステル， (672) （522）のペンチルエステル， (673) （511）のメチルエステル， (674) （526）のオクチルエステル， (675) （519）のメチルエステル， (676) （530）のｎ−デシルエステル， (677) （520）のｎ−デシルエステル， (678) （538）フエニルエステル， (679) （549）のｎ−デシルエステル， (680) （540）のｐ−メチルフエニルエステル， (681) （539）のブチルエステル， (682) （552）のｐ−メチルフエニルエステル， (683) （515）のメチルエステル， (684) （554）のｐ−フルオロフエニルエステ
ル， (686) （500）のナトリウム塩， (687) （516）のナトリウム塩， (688) （501）のナトリウム塩， (689) （502）のナトリウム塩， (690) （504）のナトリウム塩， (691) （537）のナトリウム塩， (692) （508）のナトリウム塩， (693) （523）のナトリウム塩， (694) （521）のナトリウム塩， (695) （549）のナトリウム塩， (696) （529）のナトリウム塩， (697) （547）のナトリウム塩， (698) （539）のナトリウム塩， (699) （548）のナトリウム塩， (700) （500）カリウム塩， (701) （535）のナトリウム塩， (702) （501）のカリウム塩， (703) （530）ナトリウム塩， (704) （502）のナトリウム塩， (705) （506）のナトリウム塩， (706) （501）のカリウム塩， (707) （557）のナトリウム塩， (708) （500）のアンモニウム塩， (709) （501）のナトリウム塩， (710) （501）のアンモニウム塩， (712) （554）のアンモニウム塩， (714) （556）のアンモニウム塩， (716) （566）のアンモニウム塩， (718) （500）のエタノールアンモニウム塩， (720) （501）のエタノールアンモニウム塩， (722) （500）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (724) （501）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (726) （506）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (728) （582）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (730) （590）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (732) （500）の11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， (734) （582）の11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， (736) （598）の11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， (738) （616）の11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， (740) （636）の11，15−ジアセテート， (742) （639）の11，15−ジアセテート， (743) （640）の11，15−ジアセテート， (744) （645）の11，15−ジアセテート， (745) （683）の11，15−ジアセテート， (746) （667）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
フエニルシリル）エーテル， (747) （653）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (748) （677）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (750) （647）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (752) （636）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (754) （679）の11，15−ジアセテート， (756) （637）の11，15−ジアセテート， (757) （673）の11，15−ジアセテート， (758) （637）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (760) （638）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (762) （642）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (736) （657）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (764) （651）の11，15−ジアセテート， (766) （681）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (768) （671）の11，15−ジアセテート， (770) （675）の11，15−ジアセテート， 以下、本発明のハロゲン化プロスタサイクリン
類の製造を以下に詳述する。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類のう
ち、一般式（A₁）又は（A₂）において、R²およ
びR³が水素原子又は弗素原子以外のハロゲン原
子であり且つ少くともいずれか一方が弗素原子以
外のハロゲン原子である化合物群は下記スキーム
１と２に従つて製造することができる。 スキーム１において、一般式（B₂）で表わさ
れるPGI₂類は一般式(C)で表わされる求電子性ハ
ロゲン化試薬と、不活性有機溶媒中で、必要によ
り塩基性化合物の存在下でハロゲン化反応せしめ
られる。反応生成物は必要により次いで脱保護反
応および／または塩生成反応に付されて、上記一
般式(A)−１で表わされるハロゲン化プロスタサイ
クリン類を与える。 PGI₂類（出発物質）を表わす上記式（B₂）に
おいて、13位と14位との間の記号〓およびR⁵の
定義は上記式（A₁）におけると同じである。ま
た、R¹²，R⁴²，R⁶²およびR⁷²の定義は、それぞ
れ上記式（A₁）のR¹，R⁴.R⁶およびR⁷の定義に
包含され次のように定義される：R¹²はC₁〜C₁₀
のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニル
基、置換もしくは非置換の脂環式基又は置換もし
くは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基で
あり、R⁴²は水素原子、メチル基又は保護された
エチニル基であり、R⁶²およびR⁷²は同一もしく
は異なりC₂〜C₇のアシル基、トリ（C₁〜C₇）炭
化水素系−シリル基又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基である。 上記式（B₂）で表わされるPGI₂類は、プロス
タグランジンF₂〓類から公知の方法によつて製造
することができる（特開昭52−95644号 公報参
照）。かかるPGI₂類の具体例としては、下記のも
のをあげることができる。 【表】 他方の出発物質である求電子性ハロゲン化試薬
を表わす上記式(C)において、Ｘは塩素原子、臭素
原子又は沃素原子であり、Ｑは求核性残基であ
る。 かかる求電子性ハロゲン化試薬の好ましいもの
としては、例えば塩素、臭素、沃素、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ
−イオドコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミド、Ｎ−イオドコハク酸イミド，Ｎ−プロモフ
タール酸イミド，Ｎ−クロロフタル酸イミド，ジ
オキサンジブロマイド、ジクロロヒダントイン、
ジブロモジメチルヒダントイン、トリクロロイソ
シアヌル酸、ｔ−ブチルハイポクロライト、ｔ−
ブチルハイボブロマイト又はビリジニウムハイド
ロブロマイドパーブロマイド等を挙げることがで
きる。 上記式（B₂）と(C)とにより表わされる原料化
合物の反応は、不活性有機溶媒中で、必要により
塩基性化合物の存在下で実施される。 不活性有機溶媒としては、例えばジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ルエタンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジ
ンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ペンタン、
シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；酢酸エチ
ルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒等が好ましく用い
られる。 原料の上記式（B₂）で表わされるPGI₂類が、
中性〜酸性条件下でビニルエーテル結合が加水分
解により破壊され易いという不安定性を有してい
るため、上記反応は例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、重炭酸ソーダ、炭酸ソーダなどの塩基性
化合物の存在下で好適に行なわれる。 反応温度は−100℃〜80℃であり、好ましくは
−80℃〜30℃である。反応時間は、反応温度及び
用いる試薬、溶媒の量などによつて異なるが、通
常0.1〜48時間程度が好ましく、さらに好ましく
は0.1〜20時間程度とするのがよい。 上記ハロゲン化反応において、PGI₂類（B₂）
１モルに対し求電子性ハロゲン化試薬(C)を0.9〜
1.5モルの割合で用いるときには生成物としてR³²
が水素原子である式(A)−１の化合物（６位と７位
との間が二重結合）が主として生成し、PGI₂類
（B₂）１モルに対し求電子性ハロゲン化試薬(C)を
1.8〜５モル、好ましくは２〜３モルの割合で用
いるときには生成物としてR³²がＸである式(A)−
１の化合物（ＸがR³²とが同じハロゲン原子であ
り、５位と６位との間が二重結合である化合物）
が主として生成する。 得られた反応混合物からの反応生成物の分離
は、反応溶媒が水不溶性であればその中に炭酸ソ
ーダ水溶液等を加えて洗浄して有機層を分離する
かあるいは反応溶媒が水可溶性であれば濃縮した
のちその中に炭酸水素ナトリウム水溶液および水
不溶性溶媒を加えて洗浄・抽出して有機層を分離
することにより行うことができる。得られた有機
層は乾燥したのち濃縮され目的物を与える。 この目的物は、例えばシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー、シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー、フロリジルカラムクロマトグラフイー、高速
液体クロマトグラフイーなどの手段により精製す
ることが出来る。かかる精製手段は、また得られ
た反応混合物にそのまま適用してもよい。 場合によつては、日これら精製工程において使
用する展開溶媒中に0.01〜１％程度のトリエチル
アミンなどの塩基を加えることもできる。 上記ハロゲン化反応により生成した目的物は、
次いで必要により脱保護反応および／または塩生
成反応に付される。 脱保護反応はハロゲン化反応が終了した反応混
合物中で実施することもでき、また上記の如くし
て単離（精製）した目的物について実施すること
もできる。 水酸基の保護基（R⁶²および／またはR⁷²）の
除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ア
セトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすること
により好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋
30℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。
また、保護基がトリ（C₁−C₆）炭化水素−シリ
ル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアン
モニウムフルオライド、セシウムフルオライド
等、好ましくは後２者のいずれか（更に好ましく
は、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存在
下）の存在下に、上記した如き反応溶媒（好まし
くは水以外の反応溶媒）中で同様の温度で同様の
時間実施される。また保護基がアシル基の場合に
は、例えば苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシ
ウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶液、
あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール、
エタノール溶液中で、加水分解せしめることによ
り実施することができる。 カルボキシル基の保護基（R¹²）の除去は、例
えばリパーゼ等の酸素を用い、水又は水を含む溶
媒中で−10゜〜＋60℃の温度範囲で10分〜24時間
程度行なわれる。 本発明によれば、上記の如き保護基の除去反応
により生成せしめたカルボキシル基を有する化合
物は、次いで必要により、更に塩生成反応に付さ
れ相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応は
それ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ムなどの塩基性化合物、あるいはアンモニア、ト
リメチルアミン、モニエタノールアミン、モルホ
リンとを通常の方法で中和反応せしめることによ
り行なわれる。 かくして、上記スキーム１に示されているとお
り、下記式(A)−１ 〔ここで、５位，６位および７位の間の記号〓
は、５位と６位の間又は６位と７位の間のいずれ
かが二重結合であることを表わしており、13位と
14位との間の記号〓、R¹，R⁴，R⁵，R⁶およびR⁷
の定義は上記式（A₁）に同じであり、R³²の定義
は水素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子で
あり、Ｘの定義は上記式(C)に同じである。 但し、R³²が水素原子のときには６位と７位と
の間が二重結合であり、またR³²が水素原子以外
のときには５位と６位の間が二重結合である。〕 で表わされるハロゲン化プロスタサイクリン類が
得られる。 上記スキーム１に従う反応によれば、上記のと
おり、親電子的ハロゲン化試薬(C)の使用量をコン
トロールすることにより、モノ−及びジハロゲン
化プロスタサイクリン類（モノハロゲン化PGI₁
類およびジハロゲン化PGI₂類）のいずれをも製
造できる。このジハロゲン化PGI₂類の２ツのハ
ロゲン原子は同一のハロゲン原子である。 スキーム２において、一般式（B₁）で表わさ
れるPGI₁類は一般式(C)で表わされる求電子性ハ
ロゲン化試薬とスキーム１におけると全く同様に
反応せしめられ、一般式(A)−２で表わされるハロ
ゲン化プロスタサイクリン類を与える。 PGI₁類（出発物質、B₁）は、PGI₂類又は６−
チトPGI₁〓類から公知の方法によつて製造するこ
とができる（R.A.Johnsonら、J.Amer.Chem.
Soc.，100，7690（1978）；K.Shimojiら、ibid.，
100，2547（1978））。 かかるPGI₁類の具体例は、既に上記したPGI₂
類の具体例から自ずと明らかとなろう。 上記スキーム２によれば、下記式(A)−２ 〔ここで、５位，６位および７位の間の記号
〓、13位と14位の間の記号〓、R¹，R⁴，R⁵，
R⁶，R⁷およびＸの定義は式（A₁）に同じであり、
R²²は水素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原
子である。 但し、R²²が水素原子のときには５位と６位の
間が二重結合であり、またR²²が水素原子以外の
ときには６位と７位の間が二重結合である。〕 で表わされるハロゲン化プロスタサイクリン類が
生成される。 スキーム２によつても上記のとおりモノおよび
ジハロゲン化プロスタサイクリン類（モノハロゲ
ン化PGI₂類およびジハロゲン化PGI₁類）のいず
れをも製造できる。このジハロゲン化PGI₁類の
２ツのハロゲン原子は同一である。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類のう
ち、同様にR²およびR³が水素原子又は弗素原子
以外のハロゲン原子であり且つ少くともいずれか
一方が弗素原子以外のハロゲン原子である化合物
群は、上記スキーム１に従つて得られたモノハロ
ゲン化PGI₁類（A₁）−ａから下記スキーム３と４
に従つてそれぞれジハロゲン化PGI₂類（（A₂）−
a₁）およびジハロゲン化PGI₂類（（A₂）−a₂）と
して製造され、また上記スキーム２に従つて得ら
れたモノハロゲン化PGI₂類（（A₂）−ａ）から下
記スキーム５と６に従つてそれぞれジハロゲン化
PGI₁類（（A₁）−a₁）およびモノハロゲン化PGI₁
類（（A₁）−a₂）として製造される。 上記式中、X′は塩素原子、臭素原子又は沃素
原子である（以下同じ）。 上記スキーム３と５の反応は、上記スキーム１
と同様にして実施することができる。 上記スキーム４の反応は、（A₁）−ａで表わさ
れるモノハロゲン化PGI₁類をプロトンの存在す
る溶媒中で処理せしめて６位の二重結合を５位の
二重結合へと異性化せしめ、次いで必要により脱
保護反応および／または塩形成反応に付すことに
より実施される。得られる生成物は上記式（A₂）
−a₂で表わされるモノハロゲン化PGI₂類である。 上記異性化反応は、 (a) 不活性非プロトン性溶媒中で触媒のプロトン
酸又は有機スルホン酸ピリジン塩により、必要
により逐次的に又は同時的に脱水剤を存在せし
めて、処理せしめるか、又は (b) プロトン性溶媒中で触媒量のプロトン酸によ
り処理し次いで非プロトン性溶媒中で加熱せし
める、 ことにより行なわれる。 上記(a)の手順において、不活性非プロトン性溶
媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロルベンゼン、ヘキサン、ペンタン、シ
クロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロルエタン、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルム
アミド等及びそれらの混合溶媒が好ましく用いら
れる。 触媒としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素
酸、過塩素酸などの鉱酸類あるいはｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スル
ホン酸類及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート等の有機スルホン酸の塩等が挙げられる。硫
酸が特に好ましく用いられる。 処理温度は−120〜＋100℃、特に−20〜＋90℃
で行なうことが好ましい。処理時間は処理温度及
び用いる触媒等により異なるが、通常数秒〜24時
間程度が良く、さらに好ましくは30秒〜１時間程
度である。 処理は、逐次的に又は同時的に脱水剤を存在せ
しめて、行うことができる。すなわち、プロトン
酸又は有機スルホン酸ピリジン塩で処理したのち
更に脱水剤、例えば硫酸マグネシウムヒドロフラ
ン又はジヒドロピランで処理するか、又は脱水剤
の存在下でプロトン酸又は有機スルホン酸ピリジ
ン塩で処理することができる。 上記(b)の手順において、プロトン性溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、iso−プ
ロピルアルコール等が好ましく用いられる。プロ
トン酸による処理は−70゜〜＋100℃、好ましくは
−20゜〜＋50℃で行なわれる。処理時間は１分〜
24時間、好ましくは10分〜２時間である。かかる
処理の後、反応生成物は次いで非プロトン性溶媒
中で加熱せしめられる。かかる加熱は単離された
反応生成物に対し行うのが好ましい。非プロトン
性溶媒としては上記(a)手順において挙げたものと
同様のもの、好ましくはヘキサメチルホスホロア
ミドなどの非プロトン性溶媒を用いることができ
る。加熱は通常60゜〜200℃、好ましくは120゜〜
180℃の温度で行なわれる。反応時間は通常５分
〜24時間である。 かくして得られた反応混合物からの目的物の単
離、精製は上記スキーム１について記載したと同
様にして行うことができる。また、得られた反応
生成物について必要により行なう脱保護反応およ
び／または塩形成反応も、上記スキーム１につい
て記載したと同様にして行なうことができる。 かくして、上記スキーム４によれば、上記式
（A₂）−a₂で表わされるモノハロゲン化PGI₂類が
得られる。このモノハロゲン化PGI₂類は出発物
質であるモノハロゲン化PGI₁類と二重結合の位
置が異なる。 上記スキーム６の反応は、（A₂）−ａで表わさ
れるモノハロゲン化PGI₂類を同様にプロトンの
存在する溶媒中で処理せしめて５位の二重結合を
６位の二重結合へと異性化せしめ次いで必要によ
り脱保護および／または塩形成反応に付すことに
より実施される。異性化反応は、スキーム４の反
応の上記(a)又は(b)の手順と同様にして実施され
る。 得られる生成物は上記式（A₁）−a₂で表わされ
るモノハロゲン化PGI₁類である。これらの化合
物は出発物質であるモノハロゲン化PGI₂類と二
重結合の位置が異なる。 以上のスキーム１〜６の反応に従えば、本発明
のハロゲン化プロスタサイクリン類（式（A₁）
又は（A₂）のうち、R²およびR³が同一もしくは
異なりそれぞれが水素原子であるか又は弗素原子
以外のハロゲン原子である（但し、R²とR³が共
に水素原子であることはない）、モノ又はジハロ
ゲン化PGI₁類およびモノ又はジハロゲン化PGI₂
類が製造できることが理解される。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類のう
ち、一般式（A₁）又は（A₂）において、R²およ
びR³のうち少くとも一方が弗素原子である化合
物群は、下記スキーム７〜12によつて製造するこ
とができる。 上記スキーム７によれば上記式(A)−a₁で表わさ
れるモノフツ素化プロスタサイクリン類が製造さ
れる。すなわち、式（A₁）−ａのモノハロゲン化
（すなわち、モノクロル化、モノブロム化又はモ
ノヨーソ化）PGI₁類又は式（A₂）−ａのモノハロ
ゲン化（すなわち、モノ−クロル化、−ブロム化、
−ヨーソ化）PGI₂類のいずれを出発物質として
用いても、５−フルオロPGI₁類および７−フル
オロPGI₂類（上記式(A)−a₁の化合物）が製造さ
れる。 上記スキーム７の反応は、非プロトン性不活性
有機溶媒中で上記モノハロゲン化PGI₁類（（A₁）
−ａ）又はモノハロゲン化PGI₂類（（A₂）−ａ）
をフツ素化剤とフツ素置換反応せしめ、次いで必
要により脱保護反応および／または塩形成反応に
付すことにより実施される。 上記フツ素化剤としては、塩素原子、臭素原子
又は沃素原子をフツ素原子によつて置換するフツ
素置換反応において用いられ得る種々のフツ素化
剤を用いることができる。このようなフツ素化剤
はそれ自体公知であり、その例としては例えばフ
ツ化銀、フツ化セシウム、フツ化カリウム、フツ
化ナトリウム、フツ化水銀、ホウフツ化銀又又は
テトラブチルアンモニウムフルオライド等を挙げ
ることができる。これらのうち、フツ化銀が特に
好ましく用いられる。 非プロトン性不活性有機溶媒としては、例え
ば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリツク
アミドの如き極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キ
シレンの如き炭化水素系溶媒；ジクロルメタン、
クロロホルム、四塩化炭素の如きクロル化炭化水
素溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテルの如きエーテル
系溶媒等が用いられる。これらのうち上記した極
性溶媒就中アセトニトリルが特に好ましく用いら
れる。この際フツ素化剤の溶解補助剤として例え
ば18−クラウン−６の如きクラウンエーテル類を
用いてもよい。 フツ素化剤は出発物質に対し等モル〜10モル倍
量の範囲で用いることができる。 フツ素置換反応は、通常０〜200℃、好ましく
は20゜〜160℃で行なわれる。反応時間は数分〜76
時間に及ぶが、通常48時間で充分である。 反応の際には、反応系内に、トリエチルアミ
ン、炭酸水素カリウムもしくはナトリウム、又は
炭酸カリウムもしくはナトリウム等を存在せしめ
ることが好ましい。 上記フツ素置換反応は、好ましくはフツ素化剤
としてフツ化銀を用い、０〜80℃で、数分〜４時
間実施される。 得られた反応混合物からの目的物の単離・精製
は、スキーム１において記載したと同様にして行
なうことができる。また、得られた目的物に対し
て必要により実施する脱保護反応又は塩変換反応
もスキーム１において記載したと同様にして行な
うことができる。 上記式(E)のヒドロキシプロスタサイクリン類
は、５−ヒドロキシPGI₁類又は７−ヒドロキシ
PGI₂類のいずれかを表わしている。 スキーム８によれば、これらのヒドロキシプロ
スタサイクリン類のいずれを出発物質とした場合
にも、５−フルオロ−PGI₁類および７−フルオ
ロPGI₂類（(A)−a₁の化合物）が製造される。
上記スキーム８の反応は、上記ヒドロキシプロス
タサイクリン類を、ジ（C₁〜C₅）アルキルアミ
ノ−SF₃，ビス〔ジ（C₁〜C₅）アルキルアミノ〕
−SF₂、モルホリノ−SF₃又はCF₃CHF₂N
（C₂H₅）₂と、非プロトン性不活性有機溶媒中で反
応せしめることにより行なわれる。 ジ（C₁〜C₅）アルキルアミノ−SF₃としては、
例えばジメチルアミノ−SF₃、ジエチル−SF₃、
ジプロピルアミノ−SF₃、ジペンチルアミノ−
SF₃等があげられる。 ビス〔ジ（C₁〜C₅）アルキルアミノ〕−SF₂と
しては、例えばビス（ジメチルアミノ）−SF₂、
ビス（ジエチルアミノ）−SF₂、ビス（ジプロピ
ルアミノ）−SF₂、ビス（ジブチルアミノ）−SF₂、
ビス（ジベンチルアミノ）−SF₂等があげられる。 上記非プロトン性不活性有機溶媒としては、例
えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロルエタン等のクロル系溶媒；
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素類が用いられる。好ましくはジク
ロルメタン、クロロホルム等が用いられる。 上記フツ素化剤は出発物質に対し等モル〜10モ
ル倍量で用いることができる。 反応温度は−100℃〜80℃であるが、好ましく
は−70℃〜30℃である。反応時間は、反応温度及
び用いる試薬、溶媒の量等によつて異なるが、
0.1〜48時間程度が好ましく、さらに好ましくは
0.5〜16時間程度である。 得られた反応混合物からの目的物の単離・精製
はスキーム１において記載したと同様にして行な
うことができる。また、得られた目的物に対して
必要により実施する脱保護反応又は塩変換反応も
スキーム１において記載したと同様にして実施す
ることができる。 上記式(E)で表わされる出発物質すなわちヒドロ
キシプロスタサイクリン類は新規化合物である。 本発明者の研究によれば、上記ヒドロキシプロ
スタサイクリン類は、PGI₂類又はPGI₁類からそ
れぞれ下記スキームＡ又はＢに従つて製造するこ
とができる。 上記スキームＡにおいて、最初の出発物質
PGI₂類は先ずアリルスルフイニルクロライド
（Ar−Ｓ−ClここでArはフエニル又はトリルの
如きアリール基である）と、トリエチルアミン、
ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、２，２，６，６−テトラメチルピペラジンな
どの塩基性化合物の存在下に、非プロトン性不活
性有機溶媒の存在下に反応せしめることにより製
造できる。反応は−80゜〜＋50℃で有利に行なわ
れる。 上記式(F)−a₁で表わされる５−アリルスルフエ
ニル−PGI₁類は、反応混合物から既に前記した
と同様の方法により単離することができる。 次いで、５−アリルスルフエニル−PGI₁類は、
ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−CPBA）と、水非混
和性有機溶媒と炭酸水素ナトリウムもしくはカリ
ウムの水溶液との２相溶媒系中で反応せしめられ
る。 水非混和性有機溶媒としては例えば、ジクロル
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルエ
タン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエ
ーテル等が好ましく用いられる。反応は、０〜50
℃の温度で好適に実施できる。 かくして上記式(G)−a₁で表わされる５−アリル
スルフイニル−PGI₁類が生成される。このもの
は上記と同様にして反応混合物から単離すること
ができる。 次いで、５−アリルスルフイニル−PGI₁類は、
有機溶媒の存在下、ジエチルアミン、ヘキサメチ
ルホスホラストリアミド又はトリメチルホスフア
イトの如き求イオウの試薬で処理せしめられる。 有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
iso−プロパノールの如き低級アルコール；エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタンの如きエーテル類等が好ましく用いら
れる。 反応は−40゜〜＋160℃、より好ましくは０℃〜
60℃で行なわれる。 かくして生成した上記式(E)−a₁で表わされる７
−ヒドロキシPGI₂類は上記式(E)のヒドロキシプ
ロスタサイクリンの一部を構成する。 スキームＢによれば、最初の出発物質PGI₁類
から上記スキームＡにおけると全く同様にして、
式(F)−a₂の７−アリルスルフエニルPGI₂類およ
び式(G)−a₂の７−アリルスルフイニルPGI₂類を
経て、式(F)−a₂の５−ヒドロキシPGI₁類が製造
される。この５−ヒドロキシPGI₁類は、上記(E)
−a₁の７−ヒドロキシPGI₂類と一緒になつて上
記式(E)のヒドロキシプロスタサイクリン類を形成
する。 上記式(E)のヒドロキシプロスタサイクリン類と
しては、次の如きものを例示することができる： ５−ヒドロキシ−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−△⁶−PGI₁ ７−ヒドロキシ−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−PGI₂ 尚参考例として次のものがあげられる。 ７−ヒドロキシ−PGI₂ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI₂ エチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI₂ イソプロピルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI₂ ブチルエステル−11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI₂ ヘキシルエステル−11，15−ビス（２−テデシ
ルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI₂ メチルエステル−11，15−ジアセテート， ７−ヒドロキシ−13，14−デヒドロ−PGI₂ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−13，14−ジヒドロ−PGI₂ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−15−メチル−PGI₂ エチルエステル−11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， ７−ヒドロキシ−17（Ｒ），20−ジメチル−PGI₂ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−16，16−ジメチル−PGI₂ ブチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−シクロヘキシル−PGI₂ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−17，18，19，20−テトラノル−
16−フエニル−PGI₂ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテテル ５−ヒドロキシ−△⁶−PGI₁ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−△⁶−PGI₁ エチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−△⁶−PGI₁ デシルエステル−11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， ５−ヒドロキシ−13，14−デヒドロ−△⁶−PGI₁ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルメ
チルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−15−メチル−△⁶−PGI₁ エチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−17（Ｒ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁ メチルエステル−11，15−ジアセテート， ５−ヒドロキシ−16，16−ジメチル−△⁶−PGI₁ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルメ
チルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−17，18，19，20−テトラノル−
16−（ｐ−フルオロフエノキシ）−△⁶−PGI₁ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−17，18，19，20−テトラノル−
16−（ｐ−トリフルオロメチルフエノキシ）−△⁶
−PGI₁ メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， 上記式(D)のオキシプロスタサイクリン類は、５
−メシル（又はトリフルオロメシル、又はトシ
ル）オキシPGI₁類又は７−メシル（又はトリフ
ルオロメシル、又はトシル）オキシPGI₂類のい
ずれかを表わしている。 スキーム９によれば、これらのオキシプロスタ
サイクリン類のいずれを出発物質とした場合に
も、５−フルオロPGI₁類および７−フルオロ
PGI₂類（(A)−a₁の化合物）が製造される。 この反応は、上記オキシプロスタサイクリン類
を、非プロトン性不活性有機溶媒中でフツ素化剤
とフツ素置換反応せしめ、次いで必要により脱保
護応および／または塩形成反応に付すことにより
実施される。 フツ素化剤および非プロトン性不活性有機溶媒
としては、上記スキーム７において記載したと同
じものを用いることができる。反応条件もまたス
キーム７と同様である。ただ反応時間は１〜76時
間、好ましくは４〜48時間である。得られた反応
混合物から目的物を単離・精製する方法、および
目的物に対し必要により実施する脱保護反応およ
び／または塩形成反応はスキーム１について記載
したと同様にして行なうことができる。 上記式(D)のオキシプロスタサイクリン類は新規
化合物である。５−オキシPGI₁類および７−オ
キシ−PGI₂類はそれぞれ上記式(E)−a₂のヒドロ
キシPGI₁類又は上記式(E)−a₁のヒドロキシPGI₂
類と、フエニルスルホニルクロライド、トリルス
ルホニルクロライド又はトリフルオロメチルスル
ホニルクロライドとの反応により製造することが
できる。 この反応は非プロトン性不活性有機溶媒中、塩
基性化合物の存在下で実施される。 塩基性化合物としては、例えばピリジン、トリ
エチルアミンの如き有機塩基が好ましく用いられ
る。 非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えば
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
クロル系溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリツクト
リアミド等が用いられる。好ましくはジクロルメ
タン、クロロホルム等である。また、別の態様で
は、ピリジンあるいはトリエチルアミンの如き有
機塩基を溶媒を兼ねて用いることもできる。 上記の如きスルホニルクロライドは出発物質で
あるヒドロキシプロスタサイクリン類に対し等モ
ル〜10モル倍量で用いることができる。 反応温度は−100゜〜100℃であり、好ましくは
−20〜30℃である。反応時間は反応条件により異
なるが、１〜48時間、さらに好ましくは２〜16時
間である。 このようにして生成した上記式(D)のオキシプロ
スタサイクリン類は反応混合物から単離せずに上
記スキーム９の反応の出発物質として用いること
ができる。 上記スキーム７〜９によれば、本発明のハロゲ
ン化プロスタサイクリン類のうち、５−フルオロ
PGI₁類（下記式（A₁）−a₃）および７−フルオロ
PGI₂類（下記式（A₂）−a₃）が製造されることが
理解されよう。 上記スキーム10の反応は、前述したスキーム４
と５と全く同様にして実施される。 上記スキーム10によれば、出発物質である式
（A₂）−a₃の７フルオロPGI₂類の二重結合の位置
が異なる７−フルオロPGI₁類（（A₁）−a₅）が得
られる。 上記式（A₁））−a₃の５−フルオロPGI₁類およ
び（A₂）−a₃の７−フルオロPGI₂類は、上記スキ
ーム７〜９のいずれかの反応で得られた反応生成
物から、例えば上記した如き種々のクロマトグラ
フイー法によつて単離・精製することができる。 上記スキーム11と12の反応は、いずれも上記式
(C)で表わされる求電子ハロゲン化試薬と、不活性
有機溶媒中で、必要により塩基性化合物の存在下
で、ハロゲン化反応せしめ次いで必要による脱保
護反応および／または塩形成反応に付すことによ
り実施される。 求電子性ハロゲン化試薬としては、スキーム１
において記載したものと同じものが使用できる。
これらは出発物質１モルに対し0.9〜1.5モルの割
合で用いられ得る。求電子性ハロゲン化試薬とし
ては、特にｔ−ブチルハイボクロライト、ｔ−ブ
チルハイボブロマイド又はＮ−ヨードスクシンイ
ミドが好ましく用いられる。 不活性有機溶媒および必要により用いられる塩
基性化合物としてはスキーム１について記載した
と全く同じものが用いられる。 ハロゲン化反応および必要により実施される脱
保護反応および／または塩形成反応もまたスキー
ム１において記載したと全く同様にして実施する
ことができる。 上記スキーム11と12によれば、本発明のハロゲ
ン化プロスタサイクリン類のうち、R²およびR³
のうち一方が弗素原子であり他方が弗素原子以外
のハロゲン原子である化合物が製造される。 上記式（Ａ）−a₂において、ＹおよびY′が同一
もしくは異なりフツ素原子、塩素原子、臭素原子
又は沃素原子であり、但しＹおよびY′が共に弗
素原子であることはなく、Ｙが弗素原子のときに
は５位と６位の間が二重結合であり、Y′が弗素
原子のときには６位と７位の間が二重結合であ
る。 上記式(A)−a₂で表わされるハロゲン化プロスタ
サイクリン類は、それ故上記式(A)−１の化合物の
１部、(A)−２の化合物の１部、（A₂）−a₁の化合
物、（A₂）−a₂の化合物、（A₁）−a₁の化合物、
（A₁）−a₂の化合物、（A₂）−a₄の化合物および
（A₁）−a₄の化合物によつて構成される。 上記スキーム13の反応は、前述したスキーム７
の反応と全く同様にして実施できる。 スキーム13の反応によれば、出発物質であるハ
ロゲン化プロスタサイクリン類（（(A)−a₂）と同
じ位置に二重結合を持つ上記式(A)−a₃で表わされ
るジフツ素化プロスタサイクリン類が製造され
る。換言すれば、出発物質がハロゲン化PGI₂類
であれば生成物はジフツ素化PGI₂類であり、一
方出発物質がハロゲン化PGI₁類であれば生成物
はジフツ素化PGI₁類となる。 かくして、上記スキーム１〜12により、本発明
で提供される上記式（A₁）および（A₂）で表わ
されるハロゲン化プロスタサイクリン類の全てを
製造することができる。 本発明者の研究によれば、上記式（A₁）又は
（A₂）で表わされる本発明により提供される化合
物のうち前記式（A₁）−１又は（A₂）−１で表わ
される化合物は、薬学的に特に優れた活性、例え
ば、血管系作動を制御するための活性を有する化
合物であることが明らかにされた。 それ故、本発明によれば、 下記式（A₁）−１ （ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R¹¹は水素原子、C₁〜
C₁₀のアルキル基、又はその塩が薬学的に許容さ
れる塩である一当量のカチオンであり、R²¹およ
びR³¹は水素原子，フツ素原子又は塩素原子であ
り、R⁴¹は水素原子又はメチル基であり、R⁵¹は
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチル−
１−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基又
はシクロヘキシル基であり、R⁶¹およびR⁷¹は水
素原子又はアセチル基である。 但し、R²¹とR³¹は共に水素原子であることは
ない。〕 で表わされるハロゲン化PGI₂類、および 下記式（A₂）−１ 〔ここで、R¹¹，R²¹，R³¹，R⁴¹，R⁵¹，R⁶¹お
よびR⁷¹の定義は上記式（A₁）−１におけると同
じである。 但し、R²¹が水原子又は弗素原子であるとき
R³¹が水素原子であることはない。〕 で表わされるハロゲン化PGI₂類より成る群から
選ばれるハロゲン化プロスタサイクリン類を活性
成分として、薬学的に許容される但体と共に含有
する血管系作動を制御するための薬学的組成物が
提供される。 上記ハロゲン化プロスタサイクリン類（（A₁）
−１）および（（A₂）−１）は、天然のPGI₂より
もより安定化されており、且つ天然のPGI₂にほ
ぼ匹敵する生物学的活性を有しそれとともに天然
のPGI₂類よりも優れた選択的活性を示す点で特
徴的である。 上記本発明の活性化合物は、経口的にあるいは
直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口的に投
与されうる。 本発明の活性化合物は非経口的に投与されて
PGI₂よりも生体内においてより高い安定性を示
すが、特に腸溶性製剤として有利に経口投与する
こともできる。 本発明の活性化合物は、単独で、上記薬学的組
成物として、または単位投与形態にある薬剤とし
て投与される。 活性化合物の投与量は活性化合物の種類、投与
を受ける患者、患者の状態、年令、性別、体重あ
るいは投与経路等により異なるが、通常約0.02μ
ｇ〜約２mg／Kg−体重／日の量で投与することが
できる。かかる投与量は、１日に１回あるいは数
回、例えば２〜６回に分けて投与することもでき
る。 本発明の活性化合物は、血管の作動を制御する
必要ある温血動物、例えば人間又は人間以外の動
物に対し投与することができる。本発明の活性化
合物は、血管の作動を制御する必要のある温血動
物に対し予防または治療のために投与することが
できる。 本発明の活性化合物は、患者に、例えば抗狭心
症、血管拡張、降血圧、抗血栓、抗動脈硬化、抗
狭心症、抗心筋梗塞、抗エンドトキシンシヨツ
ク、抗肺動脈高血圧症、抗脳卒中、抗トランシエ
ントイソシエミツクアタツク（transient
Ischemic Attack）、抗血小板減少性紫はん病、
抗深部静脈血栓又は抗末梢血管障害性疾患のため
に投与することができる。また、本発明の活性化
合物は、悪性腫瘍の転移を抑制するために投与す
ることもできる。本発明の化合物は、また、臓器
移植、血管手術又は体外循環の際に使用すること
もできる。例えば血液、血液生成物、代用血液、
およびその他の単離した体の一部分（たとえば四
肢が器管；元の体に付着している場合も、また分
離して保存するかまたは移植用に準備した場合や
新しい体に付着している場合も含める）の人工的
な肉体外循環および潅流に用いる液体に、添加物
として使用できる。かかる循環および潅流中に、
凝縮した血小板は血管および循環器官を閉塞する
傾向がある。本発明の活性化合物の存在によりこ
の閉塞が避けられる。この目的の為、本発明の活
性化合物を徐々にまたは１度もしくは数度にわけ
て、循環している血液、血液提供動物の血液，潅
流する体の一部分（受領者に付着または分離して
いる）、またはこれらのうちの２つもしくは全部
に、0.1nｇ〜1μｇ／Kg−体重／分で連続的注入す
る。 本発明のある種の化合物、例えば５−クロロ
PGI₂あるいは７−フルオロPGI₂類は血小板凝集
抑制活性が高く一方血圧降下作用が小さい。この
ような選択的薬理活性を有する本発明の活性化合
物は、特に上記の如き体外循環などに有利に使用
できる。 本発明の薬学的組成物は、経口投与のために
は、固形制剤あるいは液体製剤とすることができ
る。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散
剤、あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤
においては１つまたはそれ以上の活性物質が少な
くとも１つの薬学的に許容しうる担体、例えばよ
く用いられる重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、バレイシヨデンプン、シヨ糖、マンニトー
ル、カルボキシメチルセルロースなどと混合され
る。製剤操作は常法に従つて行なわれるが、上記
以外の製剤化のための添加剤、例えばステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリ
セリンのような潤滑剤を含有していてもよい。 経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、
溶液剤、顕濁剤、シロツプ剤あるいはキシル剤を
含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的
に許容しうる担体、例えば水あるいは流動パラフ
インを含む。 経口投与のための腸溶性製剤は、上記の如き固
形製剤に、例えばセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレ
ン無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル
酸・メタクリル酸メチル共重合体の如き腸溶性物
質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶
性被覆をほどこして製造される。散剤、顆粒剤な
どの腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともでき
る。 本明細書における薬学的に許容しうる担体に
は、その他通常必要により用いられる補助剤、芳
香剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。 また、この液体製剤はゼラチンのような吸収さ
れる物質でつくられたカプセルに入れて投与して
もよい。 また本発明のプロスタサイクリン類は鼻腔内投
与ができ、かかる鼻腔内投与用の点鼻液として
は、例えば、ヒドロキシプロピルセルルロース、
ラクトースなどの基剤とプロスタサイクリン類と
の混合物、あるいはプロスタサイクリン類を食塩
水または等張ブドウ糖液に溶解もしくは乳濁せし
めたものなどが好ましく使用される。 直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐薬が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤、または乳濁剤として与えられ
る。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピ
ルグリコール、ポリエチレングリコールまたはオ
リーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しうる有機エステルを薬学的に許容しう
る担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤お
よび乳濁剤は、例えばバクテリア保留フイルター
をとおす過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の
処理を適宜行うことによつて無菌化できる。また
無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することがで
きる。尚本発明の薬学的組成物は、通常のPGI₂
類と同程度に毒性がない。 また、本発明の薬学的組成物および薬剤は、活
性化合物を、当該技術分野においてよく知られて
いるようにサイクロテチストリンとの包接化合物
として含有することもできる。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。 参考例 １ ５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（320）の合成：− PGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル30mgを塩化メチレン
0.4mlに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド６mg
を０℃で加え、１時間反応させた。次いでそのま
ま、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、シ
クロヘキサン／酢酸エチル；90：１（トリエチル
アミン、0.5％））にて精製し、７mgの５−ブロモ
−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルを得た。 このものの性状は次の如くであつた。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 3.69（3H，ｓ），3.78−4.15（2H，ｍ）， 4.3−4.9（2H，ｍ），5.02（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz）， 5.5（2H，ｍ）。 マススペクトル（20eV）： 674，672（M⁺），617，615， 592，577，561，535，377。 参考例 ２ ５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（320）の合成：− PGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル15mg（0.025mmol）と
トリエチルアミン11μlを塩化メチレン0.6mlに溶
解し、−74℃に冷却し、臭素の塩化メチレン溶液
（0.025mmol）を滴下した。滴下終了後ただちに
飽和重ソウ水１mlに注ぎ塩化メチレンで抽出、乾
燥後、参考例１と同様に処理し、５mgの−ブロモ
−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルを得た。 参考例 ３ ５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステル（224）
の合成：− ５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル７mg
をテトラヒドロフラン0.2mlに溶解し、氷冷下テ
トラブチルアンモニウムフルオライド10mgのテト
ラヒドロフラン溶液0.1mlを加え、室温にて１時
間撹拌した。フロリジルカラムクロマトグラフイ
ー（シクロヘキサン／酢酸エチル；３；７，0.5
％トリエチルアミン）にて精製し、2.5mgの５−
ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステル（224）を得
た。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 3.68（3H，ｓ），3.75−4.2（2H，ｍ）， 4.3−4.9（2H，ｍ），5.04（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz）， 5.5（2H，ｍ）。 参考例 ４ ５−ブロム−17（Ｓ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジフエニルエーテル（312）の合成：− 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモPGI₂メチルエステ
ル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフエニルシリルエ
ーテル18mgを四塩化炭素0.2mlに溶解し室温にて
Ｎ，Ｎ−ジブロム−５，５−ジ−メチルヒダント
イン６mgを加え、30分間撹拌した。参考例１と同
様に処理し、８mgの目的物を得た。 nmr（100MHz δCDCl₃）： 0.9（3H），1.03（18H），1.0−2.7（21H），2.9
−3.3（1H），3.65（3H），3.70−5.00（4H），
4.98（1H），5.50（2H，）7.3−7.7（10H）。 参考例 ５ ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート（298）の合成：− PGI₂メチルエステルジアセテート200mgを四塩
化炭素９mlに溶解し、炭酸ナトリウム94mg、次い
でＮ−ブロムスクシンイミド83mgを加え、室温で
１時間撹拌した。飽和NaHCO₃水を加えた後、
エーテルで２回抽出し、エーテル層を水で２回洗
浄した。Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れた残渣をフロリジルカラムクロマトグラフイー
で分離すると、10〜15％（AcOEt−ｎ−ヘキサ
ン（0.1％トリエチルアミンを含む）溶出部に137
mgの目的物が得られた。 nmr（δ CDCl₃）： 1.99（3H，ｓ），2.02（3H，ｓ），2.9−3.3
（1H，br），3.66（3H，ｓ）， 4.42（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.6−5.3（4H，ｍ），5.4−5.6（2H，ｍ）。 参考例 ６ ５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート−（298）の合成：− PGI₂メチルエステルジアセテート20mgにトリ
エチルアミン32μl、次いでエーテル１mlを加えて
アルゴン雰囲気下−70℃に冷却した。ジオキサン
ジブロマイド12mgを加え−70℃〜r.t.で２時間撹
拌後、飽和NaHCO₃水を加え、エーテルで２回
抽出後、飽和NaCl水で洗浄した。MgSO₄で乾燥
後、濃縮し、得られた残渣をTLCで分離（15％
AcOEt−ベンゼン）すると5.2mg（収率22％）の
５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−
ジアセテートが得られた。このものの物性値は、
参考例５に示してあるものと同であつた。 参考例 ７ ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート（294）の合成：− PGI₂メチルエステル11，15−ジアセテート20
mgを塩化メチレン0.3mlに溶解し、ｔ−ブチルハ
イポブロマイド９mgを−78℃で加え、30分間反応
させた。塩化メチレン５mlと飽和重曹水５mlに注
ぎ、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
炭酸カリウム−硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧留去して得られた粗生成物を参考例５と同様に
精製して、12mgの目的物を得た。 参考例 ８ ５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステルジアセ
テート（298）の合成：− PGI₂メチルエステルジアセテート30mgにトリ
エチルアミン56μl、次いでエーテル１mlを加えて
アルゴン雰囲気下−70℃に冷却した。ピリジニウ
ムハイドロブロマイドパーブロマイド23mgを加
え、−70℃〜−20℃で２時間撹拌後、飽和NaCl水
で２回洗浄した。MgSO₄で乾燥後、溶媒を濃縮
し、得られた残渣をTLCで分離（15％ACOEt−
ベンゼン）すると、7.0mg（収率：20％）の５−
ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステルが得られた。
このものの物性値は参考例 ５に示してあるもの
と同じであつた。 参考例 ９ ５−ブロモ−17R，20−ジメチル−△⁶−PGI₁n
−ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル（317）の合成：− 17R，20−ジメチルPGI₂n−ブチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル40mgをエーテル1.5mlに溶解し、トリエチチル
アミン50μlを加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド
12mgを加え室温で30分間撹拌後、フロリジルカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると（0.5％
AcOEt−ヘキサン、0.1％トリエチルアミンを含
む）23mg（収率：51％）の５−ブロム−17R，20
−ジメチル−△⁶−PGI₁ブチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが得ら
れた。 nmr（δCDCl₃）： 0.88（18H，ｓ），3.7−4.2（4H，ｍ）， 4.45（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.7−5.1（2H，ｍ），5.4−5.6（2H，ｍ）。 参考例 10 ５−ブロモ−16，16−ジメチル−△⁶−PGI₁メ
チルエステル11，15−ジアセテート（300）の
合成：− 16，16−ジメチルPGI₂メチルエステルジアセ
テート20mgをｎ−ヘキサン１mlに溶解し、トリエ
チルアミン１滴を加えた後−40℃に冷却した。次
いでｔ−ブチルハイポブロマイド７mgを加え−40
℃で１時間撹拌後、飽和NaHCO₃水を加えて、
エーテルで２回抽出、次いで飽和食塩水で洗浄
後、MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残
渣をTLCで分離（15％AcOEt−ベンゼン）する
と７mg（収率30％）の５−ブロム16，16−ジメチ
ル−△⁶−PGI₁メチルエーテル11，15−ジアセテ
ートが得られた。 nmr（δCDCl₃）： 2.00（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ）， 3.67（3H，ｓ），4.43（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.7−5.3（4H，ｍ），5.5−5.7（2H，ｍ）。 実施例 11 ５−ブロモ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁n−デシ
ルエステル11，15−ジアセテート（302）の合
成：− 15−シクロヘキシル−16，17，18，19，20−テ
トラノル−PGI₂n−デシルエステル11，15−ジア
セテート42mgをジクロロメタン２mlに溶解しＮ−
ブロモスクシンイミド13mgを加え−40℃〜室温で
２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、エーテルで２回抽出後、飽和食塩水で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮
し、得られた残渣をフロリジールカラムクロマト
グラフイーで分離すると５−ブロモ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△
^６−PGI₁n−デシルエステル11，15−ジアセテー
ト25mg（収率：52％）が得られた。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 2.01（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ）， 4.05（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.43（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.6−5.2（4H，ｍ），5.50（2H，ｍ）。 参考例 12 ５−ブロモ−13，14−デヒドロ−△⁶−PGI₁n
−ブチルエステル11，15−ジアセテート（306）
の合成：− 13，14−デヒドロPGI₂n−ブチルエステル11，
15−ジアセテート30mgに炭酸ナトリウム20mg、次
いでジクロロメタン１mlを加えた。１，３−ジブ
ロモ−５，５−ジメチルヒダントイン18mgを加
え、室温で１時間撹拌後、飽和NaHCO₃水を加
え、エーテルで２回抽出し、次いで飽和NaCl水
で洗浄した。MgSO₄で乾燥後、溶媒を濃縮し、
得られた残渣をTLCで分離（10％AcOEt−ベン
ゼン）すると、５−ブロモ−13，14−デヒドロ−
△⁶−PGI₁n−ブチルエステル11，15−ジアセテ
ート12mgが得られた。 nmr（δCDCl₃）： 2.00（3H，ｓ），2.02（3H，ｓ）， 4.07（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.45（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.6−5.2（4H，ｍ）。 参考例 13 ５−ブロモ−17S，20−ジメチル−△⁶−PGI₁
メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフ
エニルシリルエーテル（312）の合成：− 17S，20−ジメチルPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジフエニルシリルエーテル30
mgを四塩化炭素１mlに溶解し、炭酸ナトリウム20
mgを加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド７mgを加
え室温で30分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、エーテルで２回抽出、次いで飽和食
塩水で洗浄した。得られた粗生成物をTLCで分
離（８％AcOEt−ヘキサン）すると５−ブロモ
−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ビス−（ｔ
−ブチル−ジフエニルシリルエーテル）16mg（収
率：49％）が得られた。このものの物性値は参考
例４で得られたものと同じであつた。 参考例 14 ７−ブロモ−PGI₂メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（750）
の合成：− △⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル18mgをエーテル１
mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド６mgを加
えた。室温にて30分間撹拌した後、参考例１と同
様に処理して５mgの（750）を得た。 nmr（100MHz δCDCl₃）： 0.88（21H），1.0−2.8（18H）， 3.66（3H），3.80（1H），4.08（1H）， 4.55（1H），4.62（1H），4.85（1H）， 5.52（2H）。 参考例 15 ５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（308）の合成：− PGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル22mgをエチルエーテル
0.5mlに溶解し、氷冷下Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド4.5mgを加えた。同温度で１時間撹拌後、溶媒
を留去した。 すぐにフロリジルカラムクロマトグラフイー
（シクロヘキサン／酢酸エチル；99：１，0.5％ト
リエチルアミン）により精製し、12mgの５−クロ
ロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル（308）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.88（21H，ｓ），1.1−2.6（17H）， 2.85−3.2（1H，ｍ），3.66（3H，ｓ）， 3.7−4.2（2H，ｍ），4.40（1H，ｍ）， 4.7−5.0（1H，ｍ），5.00（1H，ｄ，Ｊ＝３
Hz）， 5.50（2H，ｍ）。 マススペクトル（70eV）： 630，628（M⁺），592，573，571， 535。 参考例 16 ５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル（222）
の合成：− ５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ブチルジメチルシリルエーテル12mgをテ
トラヒドロフラン0.2mlに溶解し、氷冷下テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド12mgのテトラヒ
ドロフラン溶液0.1mlを加え、室温にて４時間撹
拌した。 フロリジルカラムクロマトグラフイー（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル；３：７，0.5％トリエチ
ルアミン）にて精製し、４mgの目的物５−クロロ
−△⁶−PGI₁メチルエステル（222）を得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 0.89（3H，ｍ），1.1−2.5（17H，ｍ）， 3.0−3.1（1H，ｍ），3.68（3H，ｓ）， 3.7−4.15（2H，ｍ）， 4.38（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 5.04（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 4.8−5.2（1H，ｍ），5.53（2H，ｍ）。 参考例 17 ５−クロロ−△⁶−PGI₁（322）のナトリウム塩
合成：− ５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル３mgを
1Nカセイソーダ水0.1mlとエタノール0.1ml中で室
温２時間撹拌し、５−クロロ−△⁶−PGI₁ナトリ
ウム塩のアルカリ水−エタノール溶液を調整し
た。 実施例 18 ５−クロロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（310）の合成：− 15−シクロヘキシル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−PGI₂メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル35mgとトリエ
チルアミン10μlとを四塩化炭素0.5mlに溶解し、
Ｎ−クロロスクシンイミド９mgを室温にて加え、
１時間撹拌した。参考例15と同様に処理して、15
mgの目的物を得た。 nmr（100MHz δCDCl₃）： 0.88（18H），1.0−2.6（21H）， 2.8−3.2（1H），3.65（3H）， 3.7−4.3（2H），4.38（1H），4.98（1H）， 4.7−5.1（1H），5.50（2H）。 参考例 19 ５−クロロ−15−メチル−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（292）の合成：
− 15−メチルPGI₂メチルエステル11，15−ジア
セテート20mgを塩化メチレン0.2mlに溶解し、室
温にてＮ−クロロフタルイミド９mgを添加し、２
時間反応させた。参考例15と同様に処理して、11
mgの目的物を得た。 nmr（100MHz δCDCl₃）： 0.8−3.3（27H），2.00（6H）， 3.65（3H），4.40（1H）， 4.7−5.3（3H），5.5（2H）。 参考例 20 ５−クロロ−17（Ｓ）、20−ジメチル−PGI₁メ
チルエステル（266）の合成：− 17（Ｓ），20−ジメチル−PGI₂メチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル20mgを塩化メチレン0.5mlに溶解しＮ−クロロ
スクシンイミド４mgと参考例15と同様に処理し、
８mgの５−クロロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル（315）を得た。ついで
参考例３と同様に脱シリル化反応して、3.5mgの
（266）を得た。 nmr（100MHz δCDCl₃）：： 0.9（3H），1.0−2.6（23H）， 2.85−3.3（1H），3.67（3H）， 3.7−4.35（2H），4.45（1H）， 4.65−5.1（2H），5.50（2H）。 参考例 21 ５−クロロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁n−ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルエーテル（746）の合
成：− 17（Ｒ），20−ジメチル−PGI₂n−ブチルエステ
ル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフエニルシリルエ
ーテル56mgを塩化メチレン１mlに溶解し、０℃に
おいてトリクロロイソシアヌル酸16mgを加え、同
温度で２時間反応させた。エーテル30mlを加え、
飽和炭酸ナトリウム水溶液、水にて洗浄し、炭酸
カリウム−硫酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、過し、減圧留去
して得た油状物をカラムクロマトグラフイー（フ
ロリジル、シクロヘキサン／酢酸エチル99：１、
トリエチルアミン（0.1％）にて精製し、26mgの
目的物を得た。 nmr（CDCl₃，δCDCl₃）： 0.9（6H），1.05（18H）， 1.0−2.6（25H），2.85−3.3（1H）， 3.67（3H），3.7−4.3（4H）， 4.4（1H），4.65−5.1（2H）， 5.48（2H），7.3−7.7（20H）。 参考例 22 ５−クロロ−13，14−デヒドロ−△⁶−PGI₁n
−デシルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル（314）の合成：− 13，14−デヒドロPGI₂デシルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15mg
をエーテル0.2mlに溶解し、ｔ−ブチルハイポク
ロライト４mgを−78℃で加え、30分間反応させ
た。参考例15と同様に処理精製して9.5mgの目的
物を得た。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 0.8−3.2（58H），3.8−4.5（5H）， 4.7−5.0（2H）。 参考例 23 ５−クロロ−13，14−ジヒドロ−△⁶−PGI₁メ
チルエステル11，15−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（316）の合成：− 13，14−ジヒドロPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル10mg
を塩化メチレン0.2mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジクロ
ロヒダントイン５mgを加えて室温にて30分間撹拌
した後に参考例15と同様に処理し、４mgの目的物
を得た。 nmr（100MHzδCDCl₃）： 0.88（21H），1.0−2.6（21H）， 2.8−3.2（1H），3.65（3H） 3.7−4.3（2H），4.38（1H）， 5.00（1H），4.7−5.1（1H）。 参考例 24 ５−クロロ−16，16−ジメチル−△⁶−PGI₁n
−ブチルエステル11，15−ジアセテート（296）
の合成：− ５−クロロ−16，16−ジメチルPGI₂n−ブチル
エステルジアセテート25mgと炭酸ナトリウム８mg
のエーテル0.3ml溶液にＮ−クロロスクシンイミ
ド８mgを加え、室温にて１時間撹拌した。参考例
５と同様に処理して15mgの目的物を得た。 nmr（100MHz δCDCl₃）： 0.8−2.6（33H），2.7−3.2（1H）， 2.0（6H），4.25（2H），4.40（1H）， 4.6−5.3（3H），5.50（2H）。 参考例 25 ７−クロロ−PGI₂メチルエステル11，15−ジ
アセテート（742）の合成：− △⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ジアセテー
ト15mgを塩化メチレン0.5ml中４mgのＮ−クロロ
スクシンイミドと、参考例15と同様に反応させ７
mgの（742）を得た。 nmr（100MHz δCDCl₃）：： 0.85（3H），1.0−2.8（24H）， 3.66（3H），4.3−5.2（4H），5.50（2H）。 参考例 26 ５−ヨード−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート（291）の合成：− PGI₂メチルエステル11，15−ジアセテート11
mg（0.024mmol）にK₂CO₃ ５mg（0.036mmol）
を加え、CCl₄5mlにとかす。アルゴン雰囲気中Ｎ
−ヨードスクシンイミド5.8mg（0.025mmol）を
加え、室温にて１時間撹拌する。反応後そのまま
フロリジルカラムに付し、10％AcOEt−ｎ−ヘ
キサン−0.1％Et₃Nにて溶出させ、目的物である
５−ヨード−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−
ジアセテート４mgを得た。 NMR（δCDCl₃）： 3.67（3H，ｓ），4.6〜5.3（4H，ｍ）， 5.5〜5.7（2H，ｍ）。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）： 576（M⁺），516，450，449， 390，389，330，329，259， 254，195，193。 参考例 27 （5E）−５−ブロモ−PGI₂メチルエステル11，
15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（760）及び５（ｚ）−５−ブロモ−PGI₂メチル
エステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル（5Z−760）の合成：− ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエスステルビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル10mgをクロ
ロホルム0.5mlに溶解し、激しく撹拌しながら濃
硫酸をマイクロシリンジで一滴添加し、室温で２
分間撹拌後、飽和重曹水５mlを一度に加えた後、
メチレンクロライド（10ml×２）で抽出した。有
機層を飽和重曹水（８ml）で洗浄後、硫酸マグネ
シウム−炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
後得られたオイルをシリカゲル薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒；10％酢酸エチル−ヘキサン）
で分離精製すると、油状の２つの化合物が得られ
た。 Γ化合物３（less polarな化合物）（5E）−５−ブ
ロモPGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル：1.0mg Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 674，672，617，615，592，535。 NMR（100MHz δ^CDCl3 _TMS）： 5.45〜5.65（2H，ｍ）， 4.55〜4.85（1H，ｍ）， 3.65〜4.30（2H，ｍ）， 3.66（3H，ｓ），0.88（2H，ｓ）。 Γ化合物４（more polarな化合物）５（Ｚ）−５
−ブロモPGI₂メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−プチルジメチルシリルエーテル：1.2mg Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 674，672，617.615，592，535. NMR（100MHz，δ^CDCl3 _TMS）： 5.45〜5.65（2H，ｍ）， 4.55〜4.80（1H，ｍ）， 3.65〜4.25（2H，ｍ），3.68（3H，ｓ）， 0.88（21H，ｓ）． 参考例 28 （5E）−５−ブロモPGI₂メチルエステル（638）
の合成：− （5E）−５−ブロモPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル−テル1.0mg
参考例３と同様に処理し、（5E）−５−ブロモ
PGI₂メチルエステル（638）0.5mgを得た。 Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 446，444，428，420，410，408，347. 参考例 29 （5Z）−５−ブロモPGI₂メチルエステル（5Z−
638）の合成：− （5Z）−５−ブロモPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル1.2
mgを参考例３と同様に処理し処理し、（5Z）−５
−ブロモPGI₂メチルエステル（5Z−638）0.5mg
を得た。 Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 446，444，428，420，410，408，347. 参考例 30 （5E）−５−プロムPGI₂のナトリウム塩（689）
の合成：− （5E）−５−ブロモPGI₂メチルエステル0.5mg
に0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.1ml及びエタノ
ール0.2mlを加え室温にて10時間撹拌し目的の
（5E）−５−ブロモPGI₂Na（689）塩の溶液を得
た。 参考例 31 （5Z）−５−ブロモPGI₂のナトリウム塩（5Z−
689）の合成：− （5Z）−５−ブロモPGI₂メチルエステル0.5mg
に0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.1ml及びエタノ
ール0.2mlを加え室温にて10時間撹拌し目的の
（5Z）−５−ブロモPGI₂Na塩（5Z−689）の溶液
を得た。 参考例 32 （5E）−５−クロロPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（752）及び（5Z）−５−クロロPGI₂メチルエス
テル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル（5Z−752）の合成：− ５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル33mg
をクロロホルム0.5mlに溶解し、激しく撹拌しな
がら濃硫酸をマイクロシリンジにて一滴添加し、
室温で３分間撹拌した。飽和重曹水５mlを一度に
加えた後、メチレンクロライド（10ml×２）で抽
出した。有機層を飽和重曹水（８ml）で洗浄後、
硫酸マグネシウム−炭酸カリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去後、得られたオイルをシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒；10％酢酸エチル
−ヘキサン）で分離精製すると、油状の２つの化
合物が得られた。 Γ化合物１（less polarな化合物）（5E）−５−ク
ロロPGI₂メチルエステル−11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル：4.9mg Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 630，628，573，571，535. （100MHz，δ^CDCl3 _TMS）： 5.48（2H，ｍ），4.63（1H，ｍ）， 4.06（1H，ｍ），3.84（1H，ｍ）， 3.66（3H，ｓ），0.89（9H，ｓ）， 0.86（9H，ｓ）， Γ化合物２（more polarな化合物）（5Z）−５−
クロロPGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル：8.7mg Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 630，628，573，571，535.（100MHz，
δ^CDCl3 _TMS）：5.47（2H，ｍ），4.70（1H，ｍ），
4.07（1H，ｍ），3.94（1H，ｍ），3.67（3H，
ｓ），0.89（9H，ｓ），086（9H，ｓ）， 参考例 33 （5E）−５−クロロPGI₂メチルエステル（636）
の合成：− （5E）−クロロPGI₂メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル4.9mgを
テトラヒドロフラン１mlに溶解し、トリエチルア
ミン20μlを加えた。そこにテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド水和物 （nBu₄NF・3H₂O）42mgを加え、室温で４時
間撹拌後、飽和重曹水15mlを加え、酢酸エチル15
mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水（15ml），
次いで水（10ml）で洗浄後硫酸マグネシウム−炭
酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーで精製（展開溶媒：
酢酸エチル−ベンゼン＝１：９）すると、2.0mg
の（5E）−５−クロロPGI₂メチルエステル（636）
が得られた。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）： 402，400，384，382，366，364，365，
347. NMR（100MHz，δ^CDCl3 _TMS： 5.58（2H，ｍ），4.55〜4.75（1H，ｍ）， 3.95〜4.2（1H，ｍ）， 3.7〜4.0（1H，ｍ），3.68（3H，ｓ）． 参考例 34 （5Z）−５−クロロ−PGI₂メチルエステル（5Z
−636）の合成：− （5E）−５−クロロPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル8.7
mgを参考例３と同様に処理し、3.8mgの（5Z）−５
−クロロPGI₂メチルエステル（5Z−636）を得
た。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）： 402，400，384，382，366，364，365，
347. NMR（100MHz，δ^CDCl3 _TMS）： 5.59（2H，ｍ），4.6〜4.85（1H，ｍ）， 4.0〜4.2（1H，ｍ），3.7〜4.0（1H，ｍ）， 3.67（3H，ｓ）． 参考例 35 （5E）−５−クロロPGI₂のナトリウム塩（686）
の合成：− （5E）−５−クロロPGI₂メチルエステル1.6mg
に、0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.2ml及びエタ
ノール0.5mlを加え室温にて６時間撹拌した。シ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；ジ
クロロメタン：アセトン＝７：３）で反応を検集
した結果、エステル加水分解が完全に進行したこ
とを確認し、目的の（5E）−５−クロロPGI₂ Na
塩（686）の溶液を得た。 参考例 36 （5Z）−５−クロロPGI₂のナトリウム塩（5Z−
686）の合成：− （5Z）−５−クロロPGI₂メチルエステル2.0mg
に0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.3ml及びエタノ
ール0.6mlを加え室温にて６時間撹拌し目的の
（5Z）−５−クロロPGI₂ Na（5Z−686）塩の溶液
を得た。 参考例 37 （5E）−５−クロロPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（752）及び（5Z）−５−クロロPGI₂メチルエス
テル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル（5Z−752）の合成：− 参考例15で得られた５−クロロ−△⁶−PGI₁メ
チルエステル−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル27mgをベンゼン１mlに溶解し、ピリジニ
ウムＰ−トルエンスルホナート４mgを加え、一夜
撹拌後、無水硫酸マグネシウム600mgを加え３時
間加熱還流後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出後、食塩水で２回洗
浄した。得られた粗生成物をTLCで分離（10％
AcOEt−ベンゼン）すると下記の如き日的物が
得られた。 （5E）−５−クロロPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（収
量６mg）、 （5Z）−５−クロロPGI₂メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（収
量８mg）、 これらのものの物性値は参考例32に示してある
ものと同じであつた。 実施例 38 （5E）−５−クロロ−15−シクロヘキシル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI₂メチル
エステル（641）の合成：− ５−クロロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル△⁶−PGI₁メチルエステ
ル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル15mgを参考例37と同様に転位反応させ、つい
で、参考例33と同様に脱シリル化反応して、３mg
の（641）を得た。 nmr（100MHz δCDCl₃）： 1.0−2.5（25H），3.65（3H）， 3.9−4.2（2H），5.48（2H）． 実施例 39 ５−クロロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノルPGI₂ナトリウム塩
（699）溶液の調整：− 15−シクロヘキシル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノルPGI₂メチルエステル２mgを20μlの1N水
酸化ナトリウム水溶液と30μlのエタノール中で室
温３時間反応させた所、tlcにて原料のスポツト
が完全に消失した。５−クロル−15−シクロヘキ
シル−16，17，18，19，20−ペンタノルPGI₂ナ
トリウム塩（699）の溶液は、こうして調整され
た。 参考例 40 （5E）−５−クロロ−16，16−ジメチルPGI₂
ｎ−ブチルエステル（661）の合成：− (i) ５−クロル−16.16−ジメチル−△⁶−PGI₁n
−ブチルエステル11，15−ジアセテート35mgを
参考例37と同様に転位反応させて（5E）−５−
クロロ−16，16−ジメチル−PGI₂n−ブチルエ
ステル11，15−ジアセテート15mgを得た。 (ii) この化合物15mgに−40℃に冷却した
0.16mmolのナトリウムメトキシドを含む３ml
の乾燥メタノールを加え−20℃で16時間放置し
た。希炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加
え、酢酸エチル（10ml×２）で抽出後、水（８
ml）で洗浄した。硫酸マグネシウム−炭酸カリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し10mgの（5E）
−５−クロル−16，16−ジメチル−PGI₂−ｎ
−ブチルエステル（661）を得た。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 0.8−2.6（36H），3.7−4.2（4H）， 4.4−4.8（1H），5.52（2H）． 参考例 41 （5E）−５−クロロ−15−メチルPGI₂メチルエ
ステル（645）及び（5Z）−５−クロロ−15−
メチルPGI₂メチルエステル（5Z−645）の合
成：− (i) ５−クロロ−15−メチル−△⁶−PGI₁メチル
エステル11，15−ジアセテート10mgをベンゼン
0.5mlに溶解しピリジニウムＰ−トルエンスル
ホナート２mgを加え、１日撹拌した後、ベンゼ
ン0.5mlを加えてから無水硫酸マグネシウム200
mgを加え、３時間加熱還流した。参考例37と同
様に処理して、２mgの（5E）−５−クロロ−15
−メチルPGI₂メチルエステル11，15−ジアセ
テート（744）と3.5mgの（5Z）−５−クロロ−
15−メチルPGI₂メチルエステル11，15−ジア
セテート（5Z−744）を得た。 (ii) 上で得た化合物をそれぞれ参考例40と同様に
メタノール中、ナトリウムメトキシサイドで処
理して、脱アセチル化して、それぞれ1.5mgお
よび2.5mgの目的物を得た。 （5E）−５−クロル−15−メチルPGI₂メチルエ
ステル（645） nmr（100MHz，δCDCl₃）： 0.8−2.5（28H），3.66（3H）， 4.0−4.2（1H），4.55−4.8（1H）， 5.55（2H）． （5Z）−５−クロロ−15−メチルPGI₂メチルエ
ステル（5Z−645） nmr（100MHz，δCDCl₃）： 0.8−2.5（28H），3.65（3H）， 4.0−4.25（1H），4.50−4.8（1H）， 5.55（2H）． 参考例 42 5E−５−クロル−15−メチル−PGI₂ナトリウ
ム塩（703）の合成：− １mgの5E−５−クロル−15−メチル−PGI₂メ
チルエステルを参考例35と同様に処理して（703）
の溶液を得た。 参考例 43 （5E）−５−クロロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI₂メチルエステル（657）の合成：− ５−クロロ−17（ｓ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル12mgをベンゼン中ピリジ
ニウムＰ−トルエンスルホナート、次いで、硫酸
マグネシウムと参考例37と同様に処理し３mgのシ
リルエーテル体（763）を得た。ついで、参考例
３と同様に、脱シリル化反応して、1.5mgの
（657）を得た。 nmr（δCDCl₃）： 0.85（3H），1.0−2.5（26H）， 3.67（3H），5.50（2H）． 参考例 44 （5E）−５−クロロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI₂ナトリウム塩（701）の合成：− 5E−５−クロロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI₂メチルエステル１mgを参考例35と同様に処
理して（701）の溶液を得た。 参考例 45 （5E）−５−クロロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
PGI₂n−ブチルエステル（667）および（5Z）−
５−クロロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI₂n−ブ
チルエステル（5Z−667）の合成：− (i) ５−クロロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁n−ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルエーテル25mgをベンゼン
中、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナートお
よび無水マグネシウムと参考例37と同様に処理
して、６mgの（5E）−および７mgの（5Z）−の
11，15−ビス−ｔ−ブチルジフエニルシリルエ
ーテル体を得た。 （5E）−５−クロロ−17（Ｒ）−メチル−ω−ホ
モPGI₂n−ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルエーテル（746） nmr（100MHz，δCDCl₃）： 0.8〜1.1（24H），1.1〜2.4（28H）， 3.70〜4.3（4H），5.50（2H）， 7.3〜7.7（20）． （5Z）−体のnmrスペクトルもほぼ同様であつ
た。 (ii) 上記(i)で得られるそれぞれの化合物を、参考
例33と同様の方法でテトラブチルアンモニウム
フルオライドと処理して、脱シリル化反応を行
ない、それぞれ対応する化合物、すなわち２mg
の（667）と３mgの（5Z−667）を得た。これ
らのnmrスペクトルは(i)で得たものとシリル基
以外はほぼ同様であつた。 参考例 46 （5E）−５−クロロ−13，14−デヒドロPGI₂n
−デシルエステル（677）および（5Z）−５−
クロロ−13，14−デヒドロPGI₂n−デシルエス
テル（5Z−677）の合成：− (i) ５−クロロ−13，14−デヒドロPGI₂デシル
エステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル35mgを参考例37と全く同様に反応
し、７mgの（5E）一体（748）と５mgの（5Z）
一体（748Z）を得た。 (ii) これをそれぞれ、参考例33と同様の方法で脱
シリル化反応し、それぞれ３mgの（677）と２
mgの（677Z）を得た。 （677）のnmr（100MHz，δCDCl₃）： 0.8−2.2（44H），3.7−4.2（4H）， 4.5−4.7（1H）． （5Z−677）のnmrも（677）と本質的に変
らなかつた。 参考例 47 （5E）−５−クロロ−13，14−ジヒドロPGI₂メ
チルエステル（643）の合成：− ５−クロロ−13，14−ジヒドロ−△⁶−PGI₁メ
チルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル４mgを参考例37と同様に処理し、
２mgの5E一体（643）を得、ついで参考例33と同
様に処理して脱保護し、１mgの目的物（643）を
得た。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 0.85（3H），1.0−2.5（26H）， 3.65（3H），3.7−4.2（2H）， 4.4−4.7（1H）． 参考例 48 ７−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート（290）の合成：− ７−クロロ−PGI₂メチルエステル11，15−ジ
アセテート７mgをクロロホルム２ml中の溶解し、
キヤピラリーから濃硫酸１滴を加え、参考例32と
同様に処理して、２mgの（290）を得た。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 0.88（3H），1.0−2.6（25H）， 3.67（3H），4.5−5.2（3H），5.55（2H）． 参考例 49 （5E）−５，７−ジクロロPGI₂メチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル（762）及び（5Z）−５，７−ジクロロ
PGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル（5Z−762）の合
成：− PGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル11，１mgをジクロルメ
タン0.3mlに溶解後、アルゴン雰囲気下−70℃に
冷却し、トリエチルアミン8μlを加えた。そこに、
ｔ−ブチルハイボクロライト38μlを加え、−70℃
で40分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーで分離精製（展開溶
媒；８％酢酸エチル−ヘキサン）すると５，７−
ジクロロPGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル及びその△⁵−
二重結合の異性体である（5Z）−５，７−ジクロ
ロPGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテルの２化合物が得られ
た。 less polarな化合物（化合物Ａ） 収量；1.8mg（収率14％） TLC；シリカゲル Rf＝0.49（10％酢酸エチル
−ヘキサン） マススペクトル：（ｍ／ｅ）607，605， 571，569. NMR（CDCl₃）δ； 0.86（9H，ｓ），0.91（9H，ｓ）， 3.67（3H，ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ）， 4.69（1H，ｓ），4.8〜5.1（1H，br）， 5.55（2H，ｍ）． more polarな化合物（化合物Ｂ） 収量；3.0mg（収率23％） TLC；シリカゲル，Rf＝0.42（10％酢酸エチル
−ヘキサン） マススペクトル；（ｍ／ｅ）607，605， 571，569. NMR（CDCl₃）δ； 0.86（9H，ｓ），0.90（9H，ｓ）， 3.67（3H，ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ）， 4.79（1H，ｓ），4.8〜5.1（1H，br）， 5.55（2H，ｍ）． 参考例 50 （5E）−５，７−ジクロロPGI₂メチルエステル
（642）及び（5Z）−５，７−ジクロロPGI₂メチ
ルエステル（5Z−642）の合成：− (i) 参考例49で得られる化合物A1.8mgをテトラ
ヒドロフラン0.2mlに溶解し、氷冷下テトラブ
チルアンモニウムフルオライド５mgのテトラヒ
ドロフラン溶液0.1mlを加え、室温にて１時間
撹拌後、すぐにフロリジールカラムクロマトグ
ラフイー〔酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（0.1
％トリエチルアミン）〕により精製し、1.0mg
（収率85％）の化合物Ｃを得た。 マススペクトル：（ｍ／ｅ）379，377，361，
359，343，341，325，323. NMR（CDCl₃）δ； 3.67（3H，ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ），4.69
（1H，ｓ），4.8〜5.1（1H，br），5.55（2H，
ｍ）． (ii) 参考例49で得られる化物B1.8mgを上記(i)と
同様に反応させ、フロリジールカラムクロマト
グラフイーで精製〔酢酸エチル／ヘキサン＝
１：１（0.1％トリエチルアミン）〕すると1.0mg
（収率85％）の化合物Ｄが得られた。 マススペクトル；（ｍ／ｅ）379，377，361，
359，343，341，325，323. NMR（CDCl₃）δ； 3.67（3H，ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ），4.79
（1H，ｓ），4.8〜5.1（1H，br），5.55（2H，
ｍ）． 化合物Ｃ，化合物Ｄは、そのどちらか一方が
５，７−ジクロロPGI₂メチルエステルであり、
他の一方が、△⁵−二重結合異性体である（5Z）−
５，７−ジクロロPGI₂メチルエステルである。 参考例 51 （5E）−５，７−ジクロロPGI₂（692）のナトリ
ウム塩及び（5Z）−５，７−ジクロロPGI₂（5Z
−692）のナトリウム塩の合成：− (i) 参考例51で得られる化合物C1.0mgを1Nカセ
イソーダ水0.1mlとエタノール0.1ml中で室温２
時間撹拌し、TLCにて化合物Ｃがなくなり、
極性の高い化合物に変化したことを確認した。 (ii) 参考例51で得られる化合物D1.0mgを上記(i)
と同様に反応させた。 本実施例(i)及び(ii)で得られた溶液のどちらか一
方は５，７−ジクロロPGI₂ナトリウム塩溶液で
あり、他の一方が△⁵−二重結合異性体である
（5Z）−５，７−ジクロロPGI₂ナトリウム塩であ
る。 参考例 52 （5E）−５−ブロモ−７−クロロPGI₂メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（745）及び
（5Z）−５−ブロモ−７−クロロPGI₂メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（5Z−745）の合
成：− ５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート8.5mgにトリエチルアミン6.7μlを
加え、ｔ−ブチルハイポクロライト16μlを加え−
40℃で1.5時間撹拌後、参考例15と同様に後処理
して得られる残渣をTLCで分離すると目的とす
る上記化合物（less polarな化合物及びmore
polarな化合物）が下記のように得られた。 less polarな化合物（化合物Ｅ） Rf（C₆H₆：EtoAc＝17：３）：0.51 Mass（20eV，ｍ／ｅ）566，564，528，526，
504，502，483，447，444，442，408，
406，363，327. NMR（CDCl₃）δ： 0.88（3H），1.2〜1.7（14H），2.0〜2.1（6H），
2.3〜3.0（4H），３，68（3H），4.77（1H，
ｓ），4.8〜5.4（3H），5.55〜5.7（2H）． more polarな化合物（化合物Ｆ） Rf（C₆H₆：EtoAc＝17：３）：0.44 Mass（20eV，ｍ／ｅ）：：566，564，562，
528，526，504，502，483，447，408，
407，381，363，345，344，327，227. NMR（CDCl₃）δ： 0.88（3H），1.2〜1.8（14H），1.95〜2.1
（6H），2.3〜2.8（4H），3.67（3H，ｓ），
4.81（1H，ｓ），4.7〜5.4（3H），5.57〜5.73
（2H，ｓ）． 参考例 53 （5E）−５−ブロモ−７−クロロPGI₂メチルエ
ステル（683）及び（5Z）−５−ブロモ−７−
クロロPGI₂メチルエステル（5Z−683）の合
成：− （5E）−５−ブロモ−７−クロロPGI₂メチルエ
ステル11，15−ジアセテート及び、（5Z）−５−
ブロモ−７−クロロPGI₂メチルエステル11，15
−ジアセテートをそれぞれ参考例40と同様にメタ
ノール中、で処理すると、対応する上記目的化合
物（化合物Ｇ及び化合物Ｈ）が得られた。 化合物 Ｇ NMR（CDCl₃）δ： 0.88（3H），1.0〜2.8（20H），3.66（3H），3.7
〜4.3（2H），4.77（1H），4.6〜4.9（1H），
5.55〜5.7（2H）． 化合物 Ｈ NMR（CDCl₃）δ： 0.88（3H），1.0〜2.8（20H），3.68（3H），3.7
〜4.2（2H），4.81（1H），4.7〜4.9（1H），
5.55〜4.75（2H）． 参考例 54 ７−ブロモ−５−クロロPGI₂メチルエステル
11，15−ジアセテート（770）の合成：− ５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート15mgをジクロロメタン３mlに溶か
し、無水炭酸カリウム100mgを加え、撹拌しなが
らＮ−ブロモスクシンイミド９mgのジクロロメタ
ン３ml溶液を加え、室温で20時間撹拌した。炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し
た。水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせ、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、過濃縮し、カラムクロマトグラフイー
（フロリジル３ｇ，溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチ
ル：トリエチルアミン＝100：10：0.1）に供し７
−ブロモ−５−クロロPGI₂メチルエステル11，
15−ジアセテート（less polarな化合物6.4mg，収
率38％；more polarな化合物10mg，収率58％）
を得た。 less polarな化合物 Rf（ベンゼン／EtoAc＝４／１，シリカゲル）
＝0.38 NMR（CDCl₃）δ： 0.87（ｔ，3H），1.0〜1.8（ｍ，8H），1.99
（ｓ，3H），2.03（ｓ，3H），1.8〜3.1（ｍ，
10H），3.70（ｓ，3H），4.84（ｓ，1H），4.6
〜5.8（ｍ，3H），5.4〜5.7（ｍ，2H）． more polarな化合物 Rf（ベンゼン／EtoAc＝４／１）＝0.3 Mass（20eV，ｍ／ｅ）：566，564，562，506，
504，502，486，484，482，364，362. NMR（CDCl₃）δ： 0.87（ｔ，3H），1.0〜1.8（ｍ，8H），1.99
（ｓ，3H），2.04（ｓ，3H），1.8〜3.0（ｍ，
10H），3.69（ｓ，3H），4.88（ｓ，1H），4.6
〜5.7（ｍ，3H），5.4〜5.7（ｍ，2H）． 参考例 55 ７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（758）及び５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（318）の合成：− ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15mg
を乾燥アセトニトリル１mlに溶解し、炭酸カリウ
ム10mgの存在下、フツ化銀50mgを加え室温で１時
間撹拌した。反応系内にメチレンクロライドを加
え、セライト−グラスフイルターでロ過し、メチ
レンクロライドで洗浄後、メチレンクロライドを
留去すると、13mgの粗成物が得られた。それをシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーで分離すると
（展開溶媒：10％酢酸エチル−ヘキサン）下記２
つの化合物が得られた。 ７−フルオロPGI₂メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル： 収量：5.0mg（収率36％） TLC：Rf＝0.49（展開溶媒：10％酢酸 エチル−ヘキサン） マススペクトルｍ／ｅ： 612（M⁺），592，555，535. NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）： 0.86（9H，ｓ），0.90（9H，ｓ），3.66（3H，
ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ），4.6〜4.9（1H，
ｍ），4.71（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.91（1H，
ｄ，Ｊ＝56Hz），5.52（2H，ｍ）． ５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，
15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル； 収量：2.0mg（収率14％） TLC：Rf＝0.43（展開溶媒：10％酢酸エチル−
ヘキサン） マススペクトルｍ／ｅ： 612（M⁺），592，555. NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）： 0.86（9H，ｓ），0.89（9H，ｓ），2.7〜3.1
（1H，br），3.68（3H，ｓ），3.6〜4.1（2H，
ｍ），4.5〜5.3（3H，ｍ），5.47（2H，ｍ）． 参考例 56 ７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）及び５−フルオロ−△⁶−
PGI₁メチルエステル11，15−ジアセテート
（308）の合成：− ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート10.7mgを乾燥アセトニトリル１ml
に溶解し、フツ化銀30mgを加え１時間室温で撹拌
した。反応系内にメチレンクロライドを加え、セ
ライト−グラスフイルターでロ過、メチレンクロ
ライドで洗浄し、メチレンクロライドを留去する
と15mgの粗生成物が得られた。それをシリカゲル
薄層クロマトグラフイーで分離すると（展開溶
媒：15％酢酸エチル−ベンゼン）下記２つの化合
物が得られた。 ７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）； 収量：3.5mg（収率37％） TLC：Rf＝0.45（展開溶媒：15％酢酸エチル−
ベンゼン） マススペクトルｍ／ｅ： 468（M⁺），448，408，388，348，328. NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）： 2.01（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ），3.66（3H，
ｓ），4.77（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.75〜
5.30（3H，ｍ），4.94（1H，ｄ，Ｊ＝56Hz），
5.5〜5.65（2H，ｍ）． ５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，
15−ジアセテート（308）； 収量：1.6mg（収率17％） TLC：Rf＝0.41（展開溶媒：15％酢酸エチル
−ベンゼン） マススペクトルｍ／ｅ： 468（M⁺），448，408，388，348，328. NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）：1.99（3H，
ｓ），2.04（3H，ｓ），2.9〜3.2（1H，br），
3.67（3H，ｓ），4.5〜5.3（5H，ｍ），5.45〜
5.55（2H，ｍ）． 参考例 57 ７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）及び５−フルオロ−△⁶−
PGI₁メチルエステル11，15−ジアセテート
（308）の合成：− ５−クロル−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート15mgを乾燥アセトニトリルに溶解
し、２滴のトリエチルアミンを加えた後、フツ化
銀80mgを加え室温で２日間撹拌した。 参考例56と同様に後処理後、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（展開溶媒：15％酢酸エチル−
ベンゼン）で分離すると、参考例56の生成物であ
る７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）が1.8mg（収率12％）及び５
−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−
ジアセテート（308）が0.9mg（収率６％）得られ
た。 参考例 58 ７−フルオロPGI₂メチルエステル（637）の合
成：− ７−フルオロPGI₂メチルエステル11，15−ジ
アセテート２mgに−40℃に冷却した0.022mmolの
ナトリウムメトキシドを含む0.6mlの乾燥メタノ
ールを加え−20℃で16時間放置した。希炭酸水素
ナトリウム水溶液（10ml）を加え、酢酸エチル
（10ml×２）で抽出後、水（８ml）で洗浄した。
硫酸マグネシウム−炭酸カリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去すると、1.2mg（収率73％）の７−フ
ルオロPGI₂メチルエステル（637）が得られた。 TLC（シリカゲル；ジクロルメタン／アセトン
＝７／３）Rf＝0.45 mass（20eV，ｍ／ｅ）；384（M⁺），366，364，
346，333，317，263. NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）； 3.67（3H，ｓ），3.8〜4.2（2H，ｍ），4.68
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.7〜5.0（1H，br），
4.93（1H，ｄ，Ｊ＝56Hz），5.5〜5.7（2H，
ｍ）． 参考例 59 ５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル
（220）の合成：− ５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，
15−ジアセテート３mgに0.027mmolのナトリウム
メトキシドを含む乾燥メタノールを加え、−20℃
で14時間放置後、希炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）を加えた。酢酸エチル（10ml×２）で抽
出後、水（８ml）で洗浄、次いで硫酸マグネシウ
ム−炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去す
ると、2.1mg（収率85％）の５−フルオロ−△⁶−
PGI₁メチルエステル（220）が得られた。 TLC（シリカゲル：ジクロルメタン／アセト
ン＝７／３）Rf＝0.45 Mass（20eV，ｍ／ｅ）；384（M⁺），366，364，
346，333，317，263. NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）； 2.85〜3.2（1H，br），3.68（3H，ｓ），3.65
〜4.2（2H，ｍ），4.92（1H，broad
doublet，Ｊ＝46Hz），4.8〜5.2（2H，ｍ），
5.45〜5.6（2H，ｍ）． 参考例 60 ７−フルオロ−PGI₂メチルエステル（637）の
合成：− ７−フルオロPGI₂メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１mg
（0.0016mmole）に0.02Mn−テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド−トリエチルアミン〔１：１
（モル比）〕のテトラヒドロフラン溶液１ml
（0.02mmole）を加え、室温で２時間反応させた。
反応後、溶媒を留去し、少量のトリエチルアミン
を含む飽和硫酸アンモニウム水と酢酸エチルを加
えて抽出した。有機層を水洗し、常法により処理
して、目的の７−フルオロPGI₂メチルエステル
（637）の0.5mg（収率81％）を得た。 参考例 61 ７−フルオロ−PGI₂（688）のナトリウム塩の
合成：− ７−フルオロPGI₂メチルエステル1.2mgをエタ
ノール0.5mlに溶解し、これに0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液0.15mlを添加し、室温にて12時間放置
した。薄層クロマトグラフイー（シリカゲル；ジ
クロルメタン／アセトン＝７／３）で反応を検集
した結果、エステル加水分解が完全に進行したこ
とを確認し、目的の７−フルオロPGI₂ Na塩の
溶液を得た。 参考例 62 ５−フルオロ−△⁶−PGI₁（348）のナトリウム
塩の合成：− ５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル2.1mg
をエタノール0.5mlに溶解し、これに0.1N水酸化
ナトリウム水溶液0.27mlを添加し、室温にて12時
間放置した。薄層クロマトグラフイー（シリカゲ
ル；ジクロルメタン／アセトン＝７／３）で反応
を検集した結果、エステル加水分解が完全に進行
したことを確認し、目的の５−フルオロ−△⁶−
PGI₁ Na塩の溶液を得た。 参考例 63 ７−フルオロ−PGI₂（501）の合成：− 参考例60で得られた７−フルオロPGI₂メチル
エステル10mgをメタノール0.5mlに溶解後、0.1規
定水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを加え室温で一
夜撹拌後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え分液ロ
ートに移した。シユウ酸水溶液を、分液ロートを
振とうしながら加え、水層のPHを約３にした後、
有機層をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧留去する
と、７−フルオロPGI₂を含む８mgの残渣が得ら
れた。残渣にエーテルを加え、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加え室温で10分間撹拌後、溶媒を留
去し、TLCにより分離精製すると、３mgの７−
フルオロPGI₂メチルエステルが得られたことに
より７−フルオロPGI₂が生成したことを確認し
た。 参考例 64 ５−フルオロ−△⁶−PGI₁（100）の合成：− 参考例59で得られた５−フルオロ−△⁶−PGI₁
メチルエステル10mgをメタノール0.5mlに溶解後、
0.1規定水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを加え、室
温で６時間撹拌後、参考例63と同様に後処理する
と、５−フルオロ−△⁶−PGI₁を含む８mgの残渣
が得られた。残渣を参考例63と同様にしてメチル
エステル化すると、3.2mgの５−フルオロ−△⁶−
PGI₁メチルエステルが得られたことにより、５
−フルオロ−△⁶−PGI₁が生成したことを確認し
た。 参考例 65 ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル（321）及７−フル
オロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI₂ブチルエス
テル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル（766）の合成：− 参考例９で合成した５−ブロム−17R，20−ジ
メチル−△⁶−PGI₁ブチルエステルビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル15mgをアセトニトリ
ル１mlに溶解し、炭酸ナトリウム10mg、次いでフ
ツ化銀20mgを加え、室温で２時間撹拌後、参考例
55と同様に後処理した。得られた残渣をTLCで
分離（10％AcOEt−ｎ−ヘキサン）すると目的
物が下記のように得られた。 Γ ５−フルオロ−17R，20−ジメチル−△⁶−
PGI₁ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルエーテル（収量2.2mg） nmr（δCDCl₃）： 0.88（3H，ｓ），3.7−4.2（4H，ｍ）， 4.6−5.3（3H，ｍ）， 5.4−5.6（2H，ｍ）． Γ ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI₂
ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル（収量3.7mg） nmr（δCDCl₃）： 0.88（18H，ｓ），3.7〜4.2（4H，ｍ）， 4.6〜5.3（3H，ｍ）， 5.5〜5.65（2H，ｍ）． 参考例 66 ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁ブチルエステル（259）の合成：− 参考例65で得られた５−フルオロ−17R，20−
ジメチル−△⁶−PGI₁ブチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル2.2mgを
参考例60と同様に、テトラヒドロフラン中でテト
ラブチルアンモニウムフルオライド−トリエチル
アミンで処理して脱シリル化し、1.2mgの目的化
合物を得た。 nmr（δCDCl₃）： 3.7−4.2（4H，ｍ），4.6−5.3（3H，ｍ），
5.4−5.6（2H，ｍ）， 参考例 67 ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI₁ブ
チルエステル（681）の合成：− 参考例65で得られた７−フルオロ−17R，20−
ジメチルPGI₂ブチルエステルビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル3.7mgを参考例60と同様
に脱シリル化することにより、目的物3.0mgを得
た。 nmr（δCDCl₃）： 3.7−4.2（4H，ｍ），4.6−5.3（3H，ｍ），
5.5−5.65（2H，ｍ）． 参考例 68 ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁ナトリウム塩（324）の合成：− 参考例66で得られる５−フルオロ−17（Ｒ），20
−ジメチル−△⁶−PGI₁ブチルエステルを参考例
62と同様に処理すると、目的物の溶液が得られ
た。 参考例 69 ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI₂ナ
トリウム塩（698）の合成：− 参考例65で得られる７−フルオロ−17（Ｒ），20
−ジメチルPGI₂メチルエステルを参考例62と同
様に処理すると、目的物の溶液が得られた。 参考例 70 ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△⁶−PGI₁
メチルエステル11，15−ジアセテート（303）
および７−フルオロ−16，16−ジメチルPGI₂
メチルエステル11，15−ジアセテート（764）
の合成：− 参考例10で得られた５−ブロモ−16，16−ジメ
チル−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ジアセ
テート７mgを0.5mlのアセトニトリルに溶解し、
トリエチルアミン10μlを加えた後、フツ化銀10mg
を加え、室温で３時間撹拌後、参考例55と同様に
後処理し、得られた残渣をTLCで分離（15％
AcOEt−ベンゼン）すると目的物が得られた。 Γ ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△⁶−
PGI₁メチルエステル11，15−ジアセテート
（収量２mg） nmr（δCDCl₃）：1.99（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ），
2.9−3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ），4.5−
5.3（5H，ｍ），5.45−5.55（2H，ｍ）． Γ ７−フルオロ−16，16−ジメチルPGI₂メチ
ルエステル11，15−ジアセテート（収量３mg） nmr（δCDCl₃）： 2.01（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ），3.67（3H，
ｓ），4.75（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.73〜
5.30（4H，ｍ），5.5〜5.65（2H，ｍ）． 参考例 71 ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△⁶−PGI₁
メチルエステル（273）の合成：− 参考例70で得られた５−フルオロ16，16−ジメ
チル−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ジアセ
テート２mgを参考例59と同様にメタノール中、ナ
トリウムメトキサイドで処理して脱アセチル化し
て、1.6mgの目的物を得た。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 2.9〜3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ），3.7〜
4.2（2H，ｍ），4.5〜5.3（3H，ｍ），5.45〜
5.55（2H，ｍ）． 参考例 72 ７−フルオロ−16，16−ジメチルPGI₂メチル
エステル（635）の合成：− 参考例70で得られた７−フルオロ−16，16−ジ
メチルPGI₂メチルエステル11，15−ジアセテー
ト３mgを参考例59と同様にメタノール中、ナトリ
ウムメトキサイドで処理して脱アセチル化して
2.2mgの目的物を得た。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 3.66（3H，ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ）， 4.6〜5.3（3H，ｍ）， 5.5〜5.65（2H，ｍ）． 参考例 73 ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△⁶−PGI₁
ナトリウム塩（346）の合成：− 参考例71で得られた５−フルオロ−16，16−ジ
メチル−△⁶−PGI₁メチルエステル1.6mgを参考例
62と同様にメタノール−水中でナトリウムメトキ
サイドで処理し、目的物の溶液を得た。 参考例 74 ７−フルオロ−16，16−ジメチルPGI₂ナトリ
ウム塩（697）の合成：− 参考例72で得られた７−フルオロ−16，16−ジ
メチルPGI₂メチルエステル2.2mgを参考例62と同
様にメタノール−水中でナトリウムメトキサイド
で処理し、目的物の溶液を得た。 実施例 75 ５−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁n−デシ
ルエステル11，15−ジアセテート（304）及び
７−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノルPGI₂ ｎ−デシルエス
テル11，15−ジアセテート（754）の合成：− 実施例11で得られた５−ブロモ−15−シクロヘ
キシル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△⁶
−PGI₁デシルエステルジアセテート25mgをアセ
トニトリル２mlに溶解し、炭酸ナトリウム５mg、
次いでフツ化銀20mgを加え、室温で１時間撹拌
後、参考例55と同様に後処理した。得られた残渣
をTLCで分離（10％）AcOEt−ベンゼン）する
と、目的物が得られた。 Γ ５−フルオロ−15−シクロヘキシル16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁デシルエ
ステル11，15−ジアセテート（収量５mg） NMR（100MHz，δCDCl₃）： 1.99（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ）， 2.9〜3.2（1H，br）， 4.07（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.5〜5.3（5H，ｍ）， 5.45〜5.55（2H，ｍ）． Γ ７−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，
17，18，19，20−ペンタノルPGI₂デシルエス
テル11，15−ジアセテート（収量8.6mg） NMR（100MHz，δCDCl₃）： 2.00（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ）， 4.07（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.6〜5.3（5H，ｍ），5.5〜5.65（2H，ｍ）． 実施例 76 ５−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁n−デシ
ルエステル（275）の合成：− 実施例75で得られる５−フルオロ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−テトラノル−△
^６−PGI₁デシルエステル11，15−ジアセテート５
mgを参考例59と同様にメタノール中でナトリウム
メトキシサイドで処理すると、目的物が４mg得ら
れた。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 2.9〜3.2（1H，br），3.7〜4.3（4H，ｍ）， 4.5〜5.3（3H，ｍ）， 5.45〜5.55（2H，ｍ）． 参考例 77 ７−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノルPGI₂n−デシルエステ
ル（679）の合成：− 実施例75で得られる７−フルオロ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル
PGI₂デシルエステル11，15−ジアセテート５mg
を実施例59と同様にメタノール中でナトリウムメ
トキサイドで処理すると、目的物が3.8mg得られ
た。 nmr（100MHz，δCDCl₃）： 3.7〜4.3（4H，ｍ），4.6〜5.3（3H，ｍ），
5.5〜5.65（2H，ｍ）． 実施例 78 ５−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁ナトリウ
ム塩（340）および７−フルオロ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル
PGI₂ナトリウム塩（695）の合成：− 実施例75で得られた５−フルオロ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△
^６−PGI₁デシルエステル11，15−ジアセテート４
mgをエタノール１mlに溶解し、0.01規定の水酸化
ナトリウム水溶液１mlを加え、参考例62と同様に
して５−フルオロ−15−シクロヘキシル16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁ナトリウム
塩溶液を得た。また実施例75で得られた７−フル
オロ−15−シクロヘキシル−16，17，18，19，20
−ペンタノルPGI₂デシルエステル11，15−ジア
セテート４mgから同様にして、７−フルオロ−15
−シクロヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタ
ノルPGI₂ナトリウム塩の溶液を得た。 参考例 79 ５−フルオロ−17（Ｓ），20−ジメチル−△⁶−
PGI₁メチルエステル（233）及び７−フルオロ
−17（Ｓ），20−ジメチル−PGI₂メチルエステ
ル（655）の合成：− (i) 参考例13で得られた５−ブロモ−△⁶−PGI₁
メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフ
エニルシリルエーテル15mgをアセトニトリル１
mlに溶解し、トリエチルアミンを２，３滴加
え、次いでフツ化銀20mgを加え室温で１時間撹
拌後、参考例55と同様に後処理後、TLCで分
離（５％AcOEt−ｎ−ヘキサン）すると、２
mgの５−フルオロ−17（Ｓ），20−ジメチル−△
^６−PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルエーテル及び4.2mgの７
−フルオロ−17（Ｓ），20−ジメチルPGI₂メチ
ルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフエニ
ルシリルエーテルが得られた。 (ii) 上で得られた化合物をそれぞれ参考例60と同
様に、テトラヒドロフラン中、テトラブチルア
ンモニウムフルオロライド−トリエチルアミン
で処理して、脱シリル化し、1.0mgの５−フル
オロ−17S，20−ジメチル−△⁶−PGI₁メチル
エステル及び、3.0mgのフルオロ−17S，20−ジ
メチルPGI₂メチルエステルを得た。 Γ ５−フルオロ−17S，20−ジメチル−△⁶−
PGI₁メチルエステル NMR（δCDCl₃）； 2.9−3.3（1H，br），3.66（3H，ｓ），3.7−
4.2（2H，ｍ），4.5−5.3（3H，ｍ），5.45−
5.55（2H，ｍ）． Γ ７−フルオロ−17S，20−ジメチルPGI₂メチ
ルエステル NMR（δCDCl₃）； 3.66（3H，ｓ），3.7−4.2（2H，ｍ）， 4.6−5.3（3H，ｍ）， 5.5−5.65（2H，ｍ）． 参考例 80 ５−フルオロ−17S，20−ジメチル−△⁶−
PGI₁ナトリウム塩（326）の合成：− 参考例79で得られる５−フルオロ−17，20−ジ
メチル−△⁶−PGI₁メチルエステル1.0mgを参考例
62と同様に処理して、目的物の溶液を得た。 参考例 81 ７−フルオロ−17S，20−ジメチルPGI₂ナトリ
ウム塩（691）の合成：− 参考例79で得られる７−フルオロ−17，20−ジ
メチルPGI₂メチルエステル2.0mgを参考例62と同
様に処理して、目的物の溶液を得た。 参考例 82 ５−フルオロ−13，14−デヒドロ−△⁶−
PGI₁n−ブチルエステル（247）及び７−フル
オロ−13，14−デヒドロ−PGI₂n−ブチルエス
テル（665）の合成）：− (i) 参考例12で得られた５−ブロモ−13，14−デ
ヒドロ−△⁶−PGI₁n−ブチルエステル11，15
−ジアセテート12mgをアセトニトリル0.8mlに
溶解し、炭酸ナトリウム５mg次いでフツ化銀８
mgを加え室温で５時間撹拌した後、メチレンク
ロライドを加えセライトで過した。溶媒を留
去後、残渣をTLCで分離すると、２mgの５−
フルオロ−13，14−デヒドロ−△⁶−PGI₁nブ
チルエステル11，15−ジアセテート及び３mgの
７−フルオロ−13，14−デヒドロ−PGI₂n−ブ
チルエステル11，15−ジアセテートが得られ
た。 (ii) 上で得られた化合物をそれぞれ参考例59と同
様にメタノール中でナトリウムメトキサイドで
処理して脱アセチル化して、それぞれ1.5mg及
び2.3mgの目的物を得た。 Γ ５−フルオロ−13，14−デヒドロ−△⁶−
PGI₁n−ブチルエステル nmr（δCDCl₃）： 3.7〜4.2（4H，ｍ），4.6〜5.3（3H，ｍ）， Γ ７−フルオロ−13，14−デヒドロ−PGI₂n−
ブチルエステル nmr（δCDCl₃）： 3.7〜4.2（4H，ｍ），4.6〜5.3（3H，ｍ）． 参考例 83 ５−フルオロ−13，14−デヒドロ−△⁶−PGI₁
ナトリウム塩（328）の合成：− 参考例82で得られた５−フルオロ−13，14−デ
ヒドロ−△⁶−PGI₁ブチルエステル1.2mgをメタノ
ール0.5mlに溶解し次いで0.05規定水酸化ナトリ
ウム水溶液0.1mlを加え室温で８時間撹拌し、
TLCで反応を検集することにより目的物の溶液
が得られたことを確認した。 参考例 84 ７−フルオロ−13，14−デヒドロ−PGI₂ナト
リウム塩（693）の合成：− 参考例82で得られた７−フルオロ−13，14−デ
ヒドロ−PGI₂ブチルエステル2.0mgをエタノール
0.5mlに溶解し、次いで、0.05規定水酸化ナトリ
ウム水溶液0.15mlを加え、参考例62と同様にし
て、目的物の溶液を得た。 参考例 85 ７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（758）及び５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（318）の合成：− ７−ブロモ．−PGI₂メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル18mgをア
セトニトリル２ml中、フツ化銀50mgを参考例55と
同様に反応させ、5.5mgの（758）および3.5mgの
（318）が得られた。 参考例 86 ７−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル
（221）の合成：− (i) ７−フルオロPGI₂メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル10mg
をベンゼン0.5mlに溶解し、ピリジニウム−ｐ
−トルエンスルホナート２mgを加え一夜撹拌し
た後、無水硫酸マグネシウム200mgを加え３時
間還流した。参考例37と同様に処理して４mgの
７−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，
15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
を得た。 (ii) 上記(i)で得られた化合物を参考例60と同様に
して脱シリル化することにより、７−フルオロ
−△⁶−PGI₁メチルエステル2.8mgが得られた。 nmr（δCDCl₃）： 2.9−3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 3.7−4.2（Ｈ，ｍ），4.7−5.0（1H，br）， 5.5−5.7（2H，ｍ）． 参考例 87 ７−フルオロ−△⁶−PGI₁ナトリウム塩（342）
の合成：− 参考例86で得られた７−フルオロ−△⁶−PGI₁
メチルエステル２mgを参考例83と同様に処理し、
目的物の溶液を得た。 参考例 88 ７−フルオロ−17R，20−ジメチル−△⁶−
PGI₁メチルエステル（231）の合成：− 参考例 65で得られる、７−フルオロ−17R，
20−ジメチルPGI₂メチルエステル11，15−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル10mgを参考
例37と同様に処理し、得られた4.2mgの目的物の
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを参考
例60と同様に脱シリル化し、目的物を3.0mg得た。 nmr（δCDCl₃）： 2.9−3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 3.7−4.2（2H，ｍ），4.7−5.0（1H，br）， 5.5−5.7（2H，ｍ）． 参考例 89 ７−フルオロ−17R，20−ジメチル−△⁶−
PGI₁ナトリウム塩（344）の合成：− 参考例88で得られる７−フルオロ−17R，20−
ジメチル−△⁶−PGI₁メチルエステル1.0mgを参考
例83と同様に処理すると、目的物の溶液が得られ
た。 参考例 90 （5E）−７−クロロ−５−フルオロPGI₂メチル
エステル11，15−ジアセテート（671）及び
（5Z）−７−クロロ−５−フルオロPGI₂メチル
エステル11，15−ジアセテート（671Z）の合
成：− ５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，
15−ジアセテート10mgにトリエチルアミン10μlを
加え、メチレンクロライド１mlに溶解した。−40
℃に冷却後、ｔ−ブチルハイポクロライト15μlを
加え、−40℃で40分間、さらに室温にして30分間
撹拌した。飽和NaHCO₃水を加え、エーテルで
２回抽出後、食塩水で洗浄し、K₂CO₃−MgSO₄
で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を
TLCで分離（15％AcOEt−ベンゼン）すると、
目的とする化合物が以下のように得られた。 収量２mg（less polar） Mass（ｍ／ｅ）：504，502（M⁺）． nmr（δCDCl₃）： 3.67（3H，ｓ），4.6〜5.3（4H，ｍ），5.5〜
5.65（2H，ｍ）． 収量４mg（more polar） Mass（ｍ／ｅ）：504，502（M⁺）． nmr（δCDCl₃）： 3.67（3H，ｓ），4.6〜5.3（4H，ｍ），5.5〜
5.7（2H，ｍ）． 参考例 91 （5E）−７−クロロ−５−フルオロPGI₂ナトリ
ウム塩（687）及び（5Z）−７−クロロ−５−
フルオロPGI₂ナトリウム塩（687Z）の合成：
− （5E）−７−クロロ−５−フルオロPGI₂メチル
エステル11，15−ジアセテート及び（5Z）−７−
クロロ−５−フルオロPGI₂メチルエステル11，
15−ジアセテートをそれぞれ参考例83の方法で加
水分解することにより、目的物の溶液を得た。 参考例 92 ７−ブロモ−５−フルオロPGI₂メチルエステ
ル11，15−ジアセテート（757）の合成：− ５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，
15−ジアセテートをメチレンクロライドに溶解
し、トリエチルアミンを少量加えた後、−40℃に
冷却しｔ−ブチルハイポブロマイトを加え−40℃
〜室温で撹拌後、参考例７と同様に処理すること
により、目的物を得る。 参考例 93 (i) ５，７−ジフルオロPGI₂メチルエステル11，
15−ジアセテート（743）の合成：− ７−ブロモ−５−フルオロPGI₂メチルエステ
ル11，15−ジアセテートを参考例55と同様にフツ
化銀でフツ素化することにより上記目的物を得
る。 (ii) ５，７−ジフルオロPGI₂メチルエステル
（640）の合成：− ５，７−ジフルオロPGI₂メチルエステル11，
15−ジアセテートを参考例58と同様にメタノール
中ナトリウムメトキサイドで処理することによ
り、上記目的物を得る。 (iii) ５，７−ジフルオロPGI₂ナトリウム塩
（705）の合成：− ５，７−ジフルオロPGI₂メチルエステルを参
考例61と同様にエタノール−水中で水酸化ナトリ
ウムで処理すると、上記目的化合物の溶液が得ら
れる。 参考例 94 ７−ヒドロキシPGI₂メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（800）の合成：− (i) PGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル56mg（0.09mmol）
とトリエチルアミン30mg（0.30mmol）のベン
ゼン溶液１ml中にベンゼンスルフエニルクロリ
ド14mg（0.10mmol）のベンゼン溶液0.5mlを0゜
〜５℃で滴下した。反応後飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて、ヘキサンで抽出し、抽出
液を無水硫酸マグネシウム、ついで無水炭酸カ
リウムで乾燥し、常法により処理して粗製の生
成物80mgを得た。これよりヘキサン（0.1％ト
リエチルアミンを含む）を用いてシリカゲルカ
ラムにより精製することにより、５−フエニル
チオ−△⁶−PGI₁メチルエステル−11，15−ビ
スｔ−ブチルジメチルシリルエーテル38mg（収
率60％）を得た。 TLC（シリカゲル：ベンゼン／ヘキサン＝
４／６，アンモニア雰囲気下）；Rf＝0.60 mass（20eV，ｍ／ｅ）；702（M⁺） nmr（CCl₄，ppm）； 0.08（12H，bs），0.9（21H，bs）， 1.1〜2.8（18H），3.60（3H，ｓ）， 3.7（1H，ｍ），4.1（2H，ｍ）， 4.65（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 4.75（1H，ｍ），5.43（2H，ｍ）， 7.1〜7.5（5H，ｍ）． (ii) 粗製５−フエニルチオ−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル−11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル90mg（0.128mmol）をNaHCO₃
ml（0.05M）とメチレンクロリド３mlに溶解
し、これにｍ−クロロ過安息香酸24mg
（0.14mmol）を激しく撹拌しながら添加し、20
分間反応させた。有機層を分離し、水層をメチ
レンクロリドで抽出し、有機層を１回、飽和硫
酸アンモニウム水で洗滌した後、有機層に１滴
のトリエチルアミンを加えて、無水硫酸マグネ
シウム−炭酸カリウムで乾燥し、常法により精
製して粗製の５−フエニルスルフイニル−△⁶
−PGI₁メチルエステル−11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル118mg
（0.123mmol，粗収率：95％）を得た。 TLC（ベンゼン：酢酸エチル＝８：２；シリ
カゲル）：Rf＝0.40，0.45 NMR（CCl₄，60MHz）： 0.05（12H），0.9（21H）， 1.3（12H），1.6〜2.8（6H）， ３〜3.6（2H），3.6（3H，ｓ）， 4.0（1H，bs），4.1〜4.9（2H，ｍ）， 5.45（2H，ｍ），7.5（5H，bs）． Mass（20eV，ｍ／ｅ）：592（M⁺−126） (iii) ５−スルフイニル−△⁶−PGI₁メチルエステ
ル11，15−ビスｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル96mg（0.133mmol）をテトラヒドロフラン
１mlに溶解し、ジエチルアミン98mg
（0.30mmol）を添加し、室温にて12時間放置し
た。反応液を少量のトリエチルアミンを含む飽
和硫酸アンモニウム水中にあけて、酢酸エチル
で抽出して、粗生成物を得た。このものを薄層
クロマトグラフイー（シリカゲル：ベンゼン／
酢酸エチル＝８／２アンモニヤ水２％）で精製
して目的の７−ヒドロキシ−PGI₂メチルエス
テル11，15−ビスｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（800）32mg（0.052mmol，収率34％）
を得た。 Rf＝0.45（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル
＝８／２） nmr（CCl₄，ppm）： 3.60（3H，ｓ），3.6〜4.0（2H）， 4.30（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.07（1H，bs），4.7（1H，ｍ）， 5.45（2H，ｍ）． mass（20eV，ｍ／ｅ）：610（M⁺） 分析値：C₃₃H₆₀O₅Si₂（Ｍ−H₂O） 計算値 592.3982 実測値 592.3981 参考例 95 ７−ヒドロキシPGI₂メチルエステル11，15−
ジアセテート（812）の合成：− ５−スルフイニル−△⁶−PGI₁メチルエステル
11，15−ジアセテート286mg（0.49mmole）を７
mlのテトラヒドロフランに溶解後、ジエチルアミ
ン0.88ml（8.5mmole）を加え、室温で一夜撹拌
後、飽和NaHCO₃溶液15mlを加え、酢酸エチル
で２回（20ml×２）抽出した。有機層を水で３回
（10ml×３）抽出後硫酸マグネシウム−炭酸カリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去すると、259mgの粗
生成物が得られた。これをフロリジールカラムク
ロマトグラフイーで分離精製すると、30％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（0.1％トリエチルアミン）
溶出部に目的とする７−ヒドロキシPGI₂メチル
エステル11，15−ジアセテート82mg（収率35％）
を得た。 Rf＝0.43（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル
＝６／４ NMR（CDCl₃，ppm）； 3.66（3H，ｓ），4.28（1H，ｓ）， 4.50（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.7−5.4（3H，broad）， 5.4−5.7（2H，ｍ）． Mass（20eV，ｍ／ｅ）：466（M⁺） 参考例 96 ７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）及び５−フルオロ−△⁶−
PGI₁メチルエステル11，15−ジアセテート
（308）の合成：− ７−ヒドロキシPGI₂メチルエステル11，15−
ジアセテート44mgを乾燥ジクロルメタン４mlに溶
解し、−40℃に冷却しながらジエチルアミノサル
フアートリフルオライド76μlを加えた。この反応
混合物を−20℃で１時間撹拌後、−20℃で14時間
放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（18
ml）を加え、それを酢酸エチル（30ml×２）で抽
出後、水（20ml×２）で洗浄後、硫酸マグネシウ
ム−炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた粗生成物（45mg）をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより分離精製することによ
り、２種の化合物を得た。（展開溶媒：ベンゼ
ン／酢酸エチル＝85／15〔0.5％トリエチルアミ
ン〕） ７−フルオロPGI₂メチルエステル11，15−ジ
アセテート（756）；収量８mg（収率18％） TLC（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル＝
85／15）Rf＝0.45 mass（20eV，ｍ／ｅ）：468（M⁺），448，408，
388，348，328， NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）； 2.01（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ）， 3.66（3H，ｓ）， 4.77（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.75〜5.30（3H，ｍ）， 4.94（1H，ｄ，Ｊ＝56Hz）， 5.5〜5.65（2H，ｍ）． ５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，
15−ジアセテート（308）収量12mg（収率27％） TLC（シリカゲル：ベンゼン／酢酸エチル＝
85／15）Rf＝0.41 Mass（20eV，ｍ／ｅ）；468（M⁺），448，408，
388，348，328. NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）； 1.99（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ）， 2.9〜3.2（1H，br）， 3.67（3H，ｓ），4.5〜5.3（5H，ｍ）， 5.45〜5.55（2H，ｍ）． 参考例 97 ７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（758）の合成：− ７−ヒドロキシPGI₂メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル14mgを
乾燥ピリジン（0.6ml）に溶解し、メタンスルホ
ニルクロライド10μlを加え、室温で３時間撹拌し
た。エーテル（15ml）及び飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（12ml）を加え、分液ロートで振とう
後、水層をエーテル（15ml）で再度抽出した。エ
ーテル層を水（12ml×３）で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、７−メ
シルオキシPGI₂メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを含む粗生成
物14mgが得られた。得られた生成物全量を乾燥ア
セトニトリル（１ml）に溶解し、フツ化銀５／mg
を加え、室温で１時間、さらに60℃で1.5時度、
さらに室温で２日間撹拌した後ロ過して不溶物を
除き、溶媒を留去した。得られた生成物をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーで分離精製（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）する
と、１，０mgの７−フルオロPGI₂メチルエステ
ル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル（758）が得られた。 TLC（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝８／２）Rf＝0.73 Mass（20eV，ｍ／ｅ）；612（M⁺），592，555，
535，521，460. NMR（100MHz，CDCl₃，ppm）； 0.86（9H，ｓ），0.90（9H，ｓ）， 3.66（3H，ｓ），3.8〜4.4（2H，br）， 4.6〜5.0（2H，ｍ）， 4.91（1H，ｄ，Ｊ＝5.4Hz）， 5.45〜5.6（2H，ｍ）． 参考例 98 ５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（308）の合成：− (i) PGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル10.7mgをメチレン
クロライド0.3mlに溶解し、アルゴン置換後、
トリエチルアミン7.5μlを加え−70℃に冷却し
た。ｔ−ブチルハイポクロライト22.6μlをメチ
レンクロライド0.48mlに溶解した溶液50μlを加
え−70℃で40分撹拌後、参考例１と同様に後処
理して得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーで分離すると（展開溶媒；10％
酢酸エチル−ヘキサン）2.4mg（収率19％）の
５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが
得られた。 マススペクトル；（ｍ／ｅ）630，628，592，
573，571，535. NMR（CDCl₃）δ； 0.86（9H，ｓ），0.90（9H，ｓ）， 2.85−3.2（1H，ｍ）， 3.66（3H，ｓ），3.7−4.2（Ｈ，ｍ）， 4.40（1H，ｍ），4.7−5.0（1H，ｍ）， 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 5.50（2H，ｍ）． (ii) PGI₂メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル31mgをｎ−ヘキサ
ン0.8mlに溶解し、トリエチルアミン22μlを加
え、アルゴン置換後、−70℃に冷却した。そこ
に、ｔ−ブチルハイポクロライト65μlをｎ−ヘ
キサン１mlに溶解した溶液を0.1ml加え、−70℃
で25分撹拌後、さらに上記溶液を50μlを加え−
70℃で30分撹拌した。参考例１と同様に後処理
後、得られた粗生成物をフロリジールカラムク
ロマトグラフイーで精製すると0.5％酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（0.1％トリエチルアミン）
溶出部に17.3mg（収率53％）の５−クロロ−△
^６−PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテルが得られた。 参考例 99 ５（Ｅ）−５−クロロPGI₂ナトリウム塩（686）、
（5Z）−５−クロロPGI₂ナトリウム塩（5Z−
686）及び７−フルオロ−PGI₂ナトリウム塩
（709）の化学安定性試験：− 0.02Mリン酸二水素ナトリウム6.54ml及び
0.01Mリン酸水素二ナトリウム29.0mlを混合し、
PHメーターでPHを測定すると7.4であつた。 参考例35で得られた（5E）−５−クロロPGI₂ナ
トリウム塩溶液及び実施例36で得られた（5Z）−
５−クロロPGI₂ナトリウム塩溶液７−フルオロ
PGI₂ナトリウム塩を上記緩衝液中に加え、その
UVスペクトルを室温で経時的に記録した。
210nmの吸収値からそれらの半減期を求めた。 Γ（5E）−５−クロロPGI₂ ナトリウム塩 ：半減期≒22日 Γ（5Z）−５−クロロPGI₂ ナトリウム塩 ：半減期＞１月 Γ７−フルオロPGI₂ ナトリウム塩 ：半減期＞１月 実施例 100 ５−ブロモ−15−シクロペンチル−16，17，
18，９，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（295）の合成：
− 15−シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−PGI₂メチルエステル11，15−ジアセ
テート100mgを四塩化炭素1.5mlに溶解し、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド44mgを加えた。室温にて30分
間撹拌した後、参考例１と同様にして60mgの
（295）を得た。 nmr（δ CDCl₃）： 1.99（3H，ｓ），2.01（3H，ｓ）， 2.9−3.3（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 4.41（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.6−5.3（4H，ｍ）， 5.4−5.6（2H，ｍ）． 実施例 101 15−シクロペンチル−５−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（289）及び15−
シクロペンチル−７−フルオロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−PGI₂メチルエステル11，
15−ジアセテート（293）の合成：− 実施例100で得られる５−ブロモ−５−シクロ
ペンチル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△
^６−PGI₁メチルエステル11，15−ジアセテート60
mgをアセトニトリル１mlに溶解し、トリエチルア
ミン48μlを加えた後、フツ化銀140mgを加え、室
温で２時間撹拌し、参考例55と同様に処理して目
的物を得た。 15−シクロペンチル−５−フルオロ−16，17，
18，19，20ペンタノル−△⁶−PGI₁メチルエステ
ル11，15−ジアセテート： 収量12mg NMR（δCDCl₃）： 1.98（3H，ｓ），2.01（3H，ｓ）， 2.9−3.3（1H，br），3.68（3H，ｓ）， 4.6−5.3（5H，ｍ）， 5.45−5.6（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 266（M⁺），446，406，386，346. 15−シクロペンチル−７−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−PGI₂メチルエステル
11，15−ジアセテート： 収量：21mg NMR（δCDCl₃）： 1.99（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ）， 3.67（3H，ｓ）， 4.77（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.74〜5.30（3H，ｍ）， 4.94（1H，ｄ，Ｊ＝55Hz）， 5.5〜5.65（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： （466（M⁺），446，406，386，346 実施例 102 15−シクロペンチル−７−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−PGI₂メチルエステ
ル（551のメチルエステル）の合成：− 実施例101で得られる15−シクロペンチル−７
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI₂メチルエステル11，15−ジアセテート20mg
を参考例40と同様にしてメタノール中でナトリウ
ムメトキサイドで処理して脱アセチル化して目的
物（551のメチルエステル）15mgを得た。 NMR（δCDCl₃）： 3.67（3H，ｓ），3.8〜4.2（2H，ｍ）， 4.68（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.7〜5.0（1H，br）， 4.93（1H，ｄ，Ｊ＝55Hz）， 5.5〜5.7（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 382（M⁺），364，362，344. 実施例 103 15−シクロペンチル−５−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル（225）の合成：− 実施例101で得られる15−シクロペンチル−５
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
△⁶−PGI₁メチルエステル11，15−ジアセテート
10mgを参考例40と同様にしてメタノール中でナト
リウムメトキサイドで処理して脱アセチル化して
目的物（225）７mgを得た。 NMR（δCDCl₃）： 2.8〜3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 3.65〜4.2（2H，ｍ）， 4.92（1H，broad doublet，Ｊ＝46Hz）， 4.8〜5.2（2H，ｍ），5.45〜5.6（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 382（M⁺），364，362，344. 実施例 104 15−シクロペンチル−７−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−PGI₂のナトリウム
塩（551のナトリウム）の合成：− 実施例102で得られる15−シクロペンチル−７
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI₂メチルエステルを参考例62と同様に処理す
ると目的物（551のナトリウム）の溶液が得られ
た。 実施例 105 15−シクロペンチル−５−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁のナトリ
ウム塩（323）の合成：− 実施例103で得られる15−シクロペンチル−５
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
△⁶−PGI₁メチルエステルを参考例62と同様に処
理すると目的物（323）の溶液が得られた。 実施例 106 ５−クロロ−15−シクロペンチル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルエー
テル（311）の合成：− 15−シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−△⁶−PGI₂メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル100mgと
トリエチルアミン70μlとを四塩化炭素1.5mlに溶
解しＮ−クロロスクシンイミド25mgを室温にて加
え、１時間撹拌した。参考例１と同様に処理して
62mgの目的物を得た。 NMR（δCDCl₃）： 2.8−3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 3.7−4.3（2H，br）， 4.38（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.98（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）， 4.7−5.1（1H，br）， 5.4−5.6（2H，ｍ）． 実施例 107 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI₂メチル
エステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル（747）及び（5Z）−５−クロロ
−15−シクロペンチル−16，17，18，19，20−
ペンタノルPGI₂メチルエステル11，15−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（5Z−
747）の合成：− 実施例106で得られる５−クロロ−15−シクロ
ペンチル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△
^６−PGI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル60mgを参考例37と同様
に転位反応させて、目的物（747）12mg及び（5Z
−747）20mgを得た。 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI₂メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル NMR（δCDCl₃）：3.66（3H，ｓ）， 3.7−4.2（2H，ｍ），4.55−4.7（1H，br）， 5.4−5.6（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 628，626，571，569，533. （5Z）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI₂メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル MRR（δCDCl₃）： 3.66（3H，ｓ），3.7−4.2（2H，ｍ）， 4.55−4.7（1H，br）， 5.4−5.6（2H，ｍ） マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 628，626，571，569，533. 実施例 108 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI₂メチル
エステル（653）及び（5Z）−５−クロロ−15
−シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペン
タノルPGI₂メチルエステル（5Z−653）の合
成：− 実施例107で得られる化合物（747）10mg、（5Z
−747）20mgをそれぞれ、参考例33と同様に処理
して脱シリル化反応を行ない化合物（653）５mg、
（5Z−653）12mgを得た。 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI₂メチルエ
ステル NMR（δCDCl₃）： 3.67（3H，ｓ），3.7−4.2（2H，ｍ）， 4.55−4.75（1H，br）， 5.5−5.7（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 400，398，382，380，364，362. （5Z）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノイルPGI₂メチル
エステル NMR（δCDCl₃）： 3.67（3H，ｓ），3.7−4.2（2H，ｍ）， 4.6−4.85（1H，br）， 5.5−5.7（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 400，398，382，380，364，362. 実施例 109 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI₂ナトリ
ウム塩（707）及び（5Z）−５−クロロ−15−
シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペンタ
ノルPGI₁ナトリウム塩（5Z−707）の合成：− 実施例108で得られる化合物（653）４mg、（5Z
−653）５mgをそれぞれ参考例62と同様に処理す
ると目的物（707）、（5Z−707）の溶液が得られ
た。 参考例 110 血圧降下作用の測定 麻酔下での静脈内注入により、本発明の参考例
のプロスタサイクリン類のラツトの血圧及び心拍
数に対する作用を調べた。 すなわち、体重約250ｇの雄性ウイスター系ラ
ツトを用い、このラツトにウレタン500mg／Kg及
びα−クロラロース（α−chloralose）100mg／
Kgを腹腔内投与し、麻酔して固定した。 被検化合物は、少量のエタノールに溶解後、
0.05Mトリス緩衝液（PH９）にて希釈し、最終的
にエタノールの量が５％以下の濃度にして、大腿
静脈内に挿入したカテーテルを介し、ラツトの静
脈内に注入した。 ラツトの総頚動脈内に挿入したカテーテルを介
して、圧トランスジユーサーにて血圧を測定し、
またその血圧波形より心拍数を測定した。 そして、被検化合物の血圧に対する作用を、被
検化合物の投与前の平均血圧の値に対し平均血圧
を20％下降させる被検化合物の用量（Ｐ−ED₂₀.
μg／Kg）として示した。また心拍数に対する作
用は、投与前の心拍数に対し心拍数を10％増加さ
せる被検化合物の用量（Ｈ−ED₁₀.μg／Kg）とし
て示した。 結果は第１表に示した通りである。 【表】 参考例 111 (i) in vitro血小板凝集阻止作用 被験化合物のin vitro血小板凝集阻害作用を
兎を用いて検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日
本在来白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン
酸三ナトリウム溶液１に対して血液９の割合で
採血し、1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP
（富血小板血漿）として取り分けた。下層部は
さらに2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれ
る上層部をPPP（乏血小板血漿）として取り分
けた。血小板数は６〜７×10⁵／μlにPPPで稀
釈調整した。調整後のPPP250μlに被検薬25μl
を加えて37℃で２分間プレインキユベーシヨン
した後ADP10μM（フアイナル）を添加してア
クリゴメーターで透過度の変化を記録した。な
お、被験化合物はエタノールに10mg／mlとなる
ように溶解した。 そしてその活性を測定する時には、リン酸緩
衝液（PH7.4）で希釈して用いた。また緩衝液
で希釈後０℃で４時間放置して同様にして活性
を測定した。 凝集阻害率は下記式にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T₀）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被験化合物添加系の透過度 阻害率が50％を越す被験化合物の最低濃度を
IC₅₀値として示した。結果は第２表に示す。 【表】 第２表から明らかなように、本発明の参考例
のプロスタサイクリン類は４時間経過後におい
ても血小板凝集抑制活性が低下せず、高度に安
定化した化合物であることが支持される。 (ii) 上記実施例100及び101より降圧活性と血小板
凝集抑制活性の比を計算し、PGI₂の比と比較
すると第３表のようになる。 【表】 第３表より、本発明の参考例の化合物（686）
及び（688）はPGI₂に比べ、降圧活性に対し血
小板凝集抑制活性が強く、従つてPGI₂に比較
して薬理活性の作用選択性が高いことがわか
る。 参考例 112 無麻酔下のラツトに、本発明のプロスタサイク
リン類を十二脂腸内投与し、血圧に対する作用を
調べた。 すなわち、体重約200ｇの雄性ウイスター系ラ
ツトを実験に供した。これらのラツトは実験16時
間前より絶食しておいた。このラツトを、エーテ
ル麻酔下に大腿動脈内にカテーテルを挿入し、ポ
ールマンケージ内に拘束し、次いで覚醒後１時間
以上経過した後、被検化合物を十二脂腸内投与し
た。被検化合物は少量のエタノールに溶解後、
0.05Mのトリス緩衝液で希釈し、最終的にエタノ
ールの量を５％以下にして十二脂腸内投与した。
平均血圧は大腿動脈内に挿入したカテーテルを介
して圧トランスジユーサーにて測定した。 結果は第４表に示した通りである。 【表】 参考例 113 extra vivo血小板凝集阻止作用 本発明のプロスタサイクリン類のextra vivoに
おける血小板凝集阻止作用をラツトを用いて測定
した。即ち被験化合物をエタノールに溶解し、次
いで0.05Mトリス緩衝液（PH9.0）で希釈した。
コントロールは0.05Mトリス緩衝液を用いた。こ
れらの溶液を体重約200ｇのSD系ラツト（16時間
絶食しておいたラツト）に１ml／Kgの投与量で十
二脂腸内投与した。 投与後、30分後に大動脈より3.8％クエン酸三
ナトリウム１に対して血液９の割合で採血し、
800rpm10分間遠心分離した。上層部をPRP（富血
小板血漿）として取り分けた後、下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。 得られたPPP250μlをアグリゴメーターキユベ
ツトに取り、37℃で２分間インキユベーシヨンし
た後、0.1Mトリス−塩酸緩衝液（PH8.0）にて溶
解し調整した1.25μMADP2ナトリウム溶液2.5μl
を加えて凝集曲線を３分間記録した。その時間内
における血小板の最大凝集度を読みとり血小板凝
集阻止率を下記式にて算出した。 血小板凝集阻止率（％）＝（１−T_D／T_C）×100 T_C：コントロール（0.05Mトリス緩衝液のみ
の投与）群の透過度 T_D：被検薬投与群の透過度 結果を第５表に示す。 【表】 第５表より本発明の参考例の化合物（688）は
PGI₂ナトリウム塩より強い血小板凝集阻止作用
を示すことがわかる。 他方、第４表より、PGI₂ナトリウム塩は本発
明の参考例の化合物（688）より強い降圧作用を
有する（特に５分後において）ことがわかる。 以上のことから、本発明の参考例の化合物
（688）は降圧作用は低いが、強い血小板凝集阻止
作用を有し、作用選択性が高い化合物であること
がわかる。 参考例 114 悪性腫瘍転移抑制作用の測定 実験動物としてマウスを用いた。ルイスラング
カルシノマ（Lewis lung carcinoma）（４×
10⁵Cell／100μl）をマウスのfoot padに移殖し
た。移殖後、５日目から11日目までの７日間、毎
日１回本発明の参考例の化合物（686）を腹腔内
投与した。その後12日目に原発単の足を切断し、
移殖後20日目に肺に転移した転移単の数を測定し
た。結果は第６表に示したとおりである。 【表】 第６表より、本発明の参考例の化合物は、原発
単の肺への転移を抑制し、原発単の重量を減少せ
しめることがわかる。 参考例 115 腸溶性タブレツトの製造：− 次の組成からなる腸溶性タブレツトを製造し
た。 活性成分 １mg 乳 糖 250mg スターチ 80mg タルク 20mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 356mg 活性成分、乳糖、スターチ、タルク及びステア
リン酸マグネシウムからなる混合物をロータリー
打錠機を用いて打錠してタブレツトを形成せし
め、これをヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートを溶解したエタノールを、コーテイン
グパン中にて噴霧して、腸溶性タブレツトを得
た。 活性成分として、化合物（688）を代表的に用
いた。 参考例 116 注射剤の製造：− 活性成分として、化合物（6885）を用い、該化
合物600μｇをエタノール５mlに溶解して、バク
テリア保留フイルターをとおして殺菌し、１ml容
量アンプル当り0.1mlずついれてアンプルを封管
した。アンプルの内容物は、例えばトリス塩酸緩
衝液で１mlに希釈して注射投与用とされる。 参考例 117 錠剤の製造：− １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 １mg 乳 糖 300mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 400mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをプリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20メツシユのフルイ
を通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び20メツシユ
のフルイを通した。こうして得た顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。 活性成分として、代表的に、化合物（688）を
用いた。 参考例 118 散剤の製造：− 次の組成よりなる散剤を製造した。 活性成分 ２mg ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 212mg 活性成分、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を
混合し、次いでこれにヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を添加混合し、乾燥して散剤を製造し
た。 活性成分として、化合物（686）を用いた。 参考例 119 点鼻薬の製造：− 次の組成からなる点鼻薬を製造した。 活性成分 0.5mg 生理食塩水（ソジウムビスルフアイト
（sodium bisulfite）及びクロロブタノールを
含む。） 0.15ml 抗酸化剤としてソジウムビスルフアイトを
0.15％、防腐剤としてクロロブタノールを0.5
％含む生理食塩水に、活性成分を、上記の如き
組成（単回投与用の量）を有する量溶解せしめ
て点鼻薬を製造した。活性成分として代表的に
化合物（686）を用いた。 実施例 120 実施例104で得られた15−シクロペンチル−７
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI₂のナトリウム塩（551のナトリウム塩）及び
実施例102で得られた15−シクロペンチル−７−
フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI₂メチルエステル（551のメチルエステル）を
各々被験化合物として用いる他は、参考例111(i)
と同様にして、血小板凝集阻止作用の活性をリン
酸緩衝液（PH7.4）で稀釈した直後に測定したと
ころ第７行に示すような結果が得られた。また緩
衝液で稀釈後０℃で４時間放置後に測定した結
果、各々第７表と同程度の血小板凝集阻止作用を
呈することが認められた。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（A₁） ［ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
   と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
   あることを表わしており、R¹は水素原子、C₁〜
   C₁₀のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニ
   ル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換もし
   くは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基又
   はその塩が薬学的に許容される塩である１当量の
   カチオンであり、R²およびR³は水素原子または
   ハロゲン原子であり、R⁴は水素原子、メチル基、
   エチニル基又はトリアルキルシリル基で保護され
   たエチニル基であり、R⁵はハロゲン原子、アル
   キル基またはアルコキシ基で置換されもしくは非
   置換の飽和又は不飽和のC₅〜C₈の脂環式基であ
   り、R⁶およびR⁷は同一もしくは異なり、水素原
   子、C₂〜C₇アシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素
   −シリル基又は１−アルコキシアルキル基であ
   る。但し、R²とR³とが共に水素原子であること
   はない。］ で表わされるハロゲン化PGI₁類、および下記式
   （A₂） ［ここで、13位と14位との記号〓、R¹，R²，
   R³，R⁴，R⁵，R⁶およびR⁷の定義は上記式（A₁）
   におけると同じである。但し、R²が水素原子又
   は弗素原子であるとき、R³が水素原子であるこ
   とはない。］ で表わされるハロゲン化PGI₂類よりなる群から
   選ばれるハロゲン化プロスタサイクリン。 ２ 下記式（B₂） ［ここで、13位と14位の間の記号〓は13位と14
   位との間が単結合、二重結合又は三重結合である
   ことを表わし、R⁵はハロゲン原子、アルキル基
   またはアルコキシ基で置換されもしくは非置換の
   飽和又は不飽和のC₅〜C₈の脂環式基であり、R¹²
   はC₁〜C₁₀のアルキル基、置換もしくは非置換の
   フエニル基、置換もしくは非置換の脂環式基又は
   置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アル
   キル基であり、R⁴²は水素原子、メチル基又はト
   リアルキルシリル基で保護されたエチニル基であ
   り、R⁶²およびR⁷²は同一もしくは異なりC₂〜C₇
   のアシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル
   基又は１−アルコキシアルキル基である。］ で表わされるPGI₂類を、下記式(C) Ｘ−Ｑ …(C) ［ここで、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原
   子であり、Ｑは求核性残基である。］ で表わされる求電子性ハロゲン化試薬と、不活性
   有機溶媒中で、ハロゲン化反応せしめ、次いで必
   要により脱保護反応および／または塩生成反応に
   付すことを特徴とする、下記式(A)−１ ［ここで、５位、６位および７位の間の記号〓
   は、５位と６位との間または６位と７位の間が二
   重結合であることを表わしており、13位と14位と
   の間の記号〓およびR⁵は前記（B₂）に同じであ
   り、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基、置換
   もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは非置
   換の脂環式基、置換もしくは非置換のフエニル
   （C₁〜C₂）アルキル基又はその塩が薬学的に許容
   される塩である１当量のカチオンであり、R⁴は
   水素原子、メチル基、エチニル基又はトリアルキ
   ルシリル基で保護されたエチニル基であり、R⁶
   およびR⁷は同一もしくは異なり、水素原子、C₂
   〜C₇アシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリ
   ル基又は１−アルコキシアルキル基であり、R³²
   は水素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子
   であり、Ｘは塩素原子、臭素原子または沃素原子
   である。但し、R³²が水素原子のときには６位と
   ７位の間が二重結合であり、またR³²が水素原子
   以外のときには５位と６位の間が二重結合であ
   る。］ で表われるハロゲン化プロスタサイクリンの製造
   法。 ３ 下記式（A₁）−ａ ［ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
   と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
   あることを表わしており、R⁵はハロゲン原子、
   アルキル基またはアルコキシ基で置換されもしく
   は非置換の飽和または不飽和のC₅〜C₈の脂環式
   基であり、R¹²はC₁〜₁₀のアルキル基、置換もし
   くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
   脂環式基又は置換もしくは非置換のフエニル
   （C₁〜C₂）アルキル基であり、R⁴²は水素原子、
   メチル基又はトリアルキルシリル基で保護された
   エチニル基であり、R⁶²およびR⁷²は同一もしく
   は異なりC₂〜C₇のアシル基、トリ（C₁〜C₇）炭
   化水素−シリル基又は１−アルコキシアルキル基
   であり、X′の定義は塩素原子、臭素原子又は沃
   素原子である。］ で表わされるハロゲン化PGI₁類を、 (a) 不活性非プロトン性溶媒中で触媒量のプロト
   ン酸又は有機スルホン酸ピリジン塩により、必
   要により逐次的に又は同時的に脱水剤を存在せ
   しめて、処理せしめるか、あるいは (b) プロトン性溶媒中で触媒量のプロトン酸によ
   り処理し次いで非プロトン性溶媒中で加熱せし
   め、 次いで必要により脱保護反応および／又は塩形成
   反応に付すことを特徴とする、下記式 （A₂）−a₂ ［ここで、13位と14位との間の記号〓、X′お
   よびR⁵は上記式（A₁）−ａと同じであり、R¹は水
   素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基、置換もしくは非
   置換のフエニル基、置換もしくは非置換の脂環式
   基、置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）
   アルキル基又はその塩が薬学的に許容される塩で
   ある１当量のカチオンであり、R⁴は水素原子、
   メチル基、エチニル基又はトリアルキルシリル基
   で保護されたエチニル基であり、R⁶およびR⁷は
   同一もしくは異なり、水素原子、C₂〜C₇アシル
   基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基又は１
   −アルコキシアルキル基である。］ で表わされるハロゲン化PGI₂類の製造法。 ４ 下記式(E) ［ここで、５位、６位および７位の間の記号〓
   は、５位と６位との間または６位と７位の間が二
   重結合であることを表わしており、13位と14位と
   の間の記号〓は、13位と14位との間が単結合、二
   重結合または三重結合であることを表わしてお
   り、R⁵はハロゲン原子、アルキル基またはアル
   コキシ基で置換されもしくは非置換の飽和または
   不飽和のC₅〜C₈の脂環式基であり、R¹²はC₁〜
   C₁₀のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニ
   ル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換もし
   くは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基で
   あり、R⁴²は水素原子、メチル基またはトリアル
   キルシリル基で保護されたエチニル基であり、
   R⁶²およびR⁷²は同一もしくは異なりC₂〜C₇のア
   シル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基又
   は１−アルコキシアルキル基である。Z³およびZ⁴
   は互いに異なり水素原子または水酸基である。但
   し、Z³が水素原子であるときには５位と６位の間
   が二重結合であり、またZ⁴が水素原子であるとき
   には６位と７位の間が二重結合である。］ で表わされるヒドロキシプロスタサイクリン類を
   ジ（C₁〜C₅）アルキルアミノ−SF₃、ビス［ジ
   （C₁〜C₅）アルキルアミノ］−SF₂、モルホリノ−
   SF₃またはCF₃CHFCF₂N（C₂H₅）₂と、非プロトン
   性不活性有機溶媒中でフツ素置換反応せしめ、次
   いで必要により脱保護反応および／または塩形成
   反応に付すことを特徴とする下記式(A)−a₁ ［ここで、R⁵の定義は上記式(E)に同じであり、
   R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基、置換もし
   くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
   脂環式基、置換もしくは非置換のフエニル（C₁
   〜C₂）アルキル基又はその塩が薬学的に許容さ
   れる塩である１当量のカチオンであり、R⁴は水
   素原子、メチル基、エチニル基又はトリアルキル
   シリル基で保護されたエチニル基であり、R⁶お
   よびR⁷は同一もしくは異なり、水素原子、C₂〜
   C₇アシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル
   基又は１−アルコキシアルキル基であり、R²³お
   よびR³³は水素原子又は弗素原子である。但し、
   R²³とR³³とが共に水素原子又は弗素原子である
   ことはなく、またR²³が弗素原子のときには６位
   と７位との間が二重結合であり、R³³が弗素原子
   のときには５位と６位との間が二重結合である。 で表わされるハロゲン化プロスタサイクリン類の
   製造法。］ ５ 下記式（A₁）−１ ［ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
   と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
   あることを表わしており、R¹¹は水素原子、C₁〜
   C₁₀のアルキル基、またはその塩が薬学的に許容
   される塩である１当量のカチオンであり、R²¹お
   よびR³¹は水素原子、フツ素原子または塩素原子
   であり、R⁴¹は水素原子またはメチル基であり、
   R⁵¹はシクロペンチル基またはシクロヘキシル基
   であり、R⁶¹およびR⁷¹は水素原子またはアセチ
   ル基である。但し、R²¹とR³¹は共に水素原子で
   あることはない。］ で表わされるハロゲン化PGI₁類、及び下記式
   （A₂）−１ ［ここで、R¹¹，R²¹，R³¹，R⁴¹，R⁵¹，R⁶¹お
   よびR⁷¹の定義は上記式（A₁）−１におけると同
   じである。但し、R²¹が水素原子またはフツ素原
   子であるときR³¹が水素原子であることはない。］ で表わされるハロゲン化PGI₂類よりなる群から
   選ばれるハロゲン化プロスタサイクリンを活性成
   分として、薬学的に許容される担体と共に含有す
   る、抗血栓のための薬学的組成物。 ６ 抗狭心症、抗心筋梗塞、抗脳卒中、抗深部静
   脈血栓又は抗末梢血管障害性疾患のための特許請
   求の範囲第５項記載の薬学的組成物。