JPH0348887B2 - - Google Patents
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- JPH0348887B2 JPH0348887B2 JP59212767A JP21276784A JPH0348887B2 JP H0348887 B2 JPH0348887 B2 JP H0348887B2 JP 59212767 A JP59212767 A JP 59212767A JP 21276784 A JP21276784 A JP 21276784A JP H0348887 B2 JPH0348887 B2 JP H0348887B2
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- sulprostone
- pregnancy
- prostaglandin
- prostaglandins
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Description
産業上の利用分野
本発明は、プロスタグランジン（PG）及び抗
ゲスタゲン（AG）を含有する、分娩誘発のため
又は妊娠中絶のために共用される組合せ製造並び
に抗ゲスタゲンと組合せてプロスタグランジンを
分娩誘発のため又は妊娠中絶のために使用するこ
とに関する。 従来の技術 母体及び／又は胎児の危険をさけるために、
屡々、分娩を人為的に誘発させるか又は妊娠を早
期に終了させることが必要である。 このためには、外科的方法及び薬物学的方法が
存在する。 好適な薬物学的方法は、妊娠中絶の場合には、
妊娠１ケ月又は２ケ月に行なわれるプロスタグラ
ンジンの膣内又は筋肉内適用である
（Contraception1983年27巻、51〜60頁及びInt.J.
Gynaecol.Obstet.1982年20巻383〜386頁参照）。 プロスタグランジンの利点は、その簡単な利用
性及び妊娠の長期にわたる使用可能性にある。プ
ロスタグランジンの欠点としては、急性副作用例
えば痛み及び吐気が挙げられ、更に、妊娠の進ん
だ時期における妊娠中絶の場合の成巧率は、長時
間のプロスタグランジン処置の際にも90％を越え
ないことである。 妊娠中絶のもう１つの可能性は、抗ゲスタゲン
の適用である（Med.et Hyg.1982年40巻、2087〜
2093頁参照）。抗ゲスタゲンは、プロスタグラン
ジンよりは認容性が良いが、プロスタグランジン
と比べて作用発現の潜伏期が長く、個別的変動性
を示す。 発明を達成するための手段 ところで、プロスタグランジン（PG）及び抗
ゲスタゲン（AG）を妊娠中絶のために使用する
際には、PGに典型的で、AGに典型的な欠点は
さけられることが判明した。 プロスタグランジンと抗ゲスタゲンの重量は、
共用の際に、通常量に比べて著るしく減少するこ
とができ、この際、妊娠中絶の成巧率はむしろ増
大させることができる。プロスタグランジンと抗
ゲスタゲンは、別々に、同時にかつ／又は時間的
にずらせて（連続的に）、本質的に１：20〜１：
6000のプロスタグランジン対抗ゲスタゲンの重量
比で使用するのが有利である。 本発明による使用に好適なプロスタグランジン
としては、妊娠中絶に好適なすべてのプロスタグ
ランジン殊にＥ−及びＦ−系のプロスタグランジ
ンが使用される。その例としては次のものが挙げ
られる： プロスタグランジンE2、プロスタグランジン
F2α、プロスタグランジンＥ−誘導体例えば16−
フエノキシ−ω−17，18，19，20−テトラノル−
PGE2−メチルスルホニルアミド（スルプロスト
ン；Sulproston）、16，16−ジメチル−トランス
−Δ2−PGE1−メチルエステル（ゲメプロスト；
Gemeprost）、９−デオキソ−16，16−ジメチル
−９−メチレン−PGE2（メテネンプロスト；
Metenenprost）、プロスタグランジンＦ−誘導体
例えば15−メチル−PGF2-〓−メチルエステル、
（5Z，13E）−（9R，11R，15R）−９−クロル−
11，15−ジヒドロキシ−16，16−ジメチル−５，
13−プロスタジエン酸（西ドイツ特許出願公開第
2950027号）、（5Z，13E）−（9R，11R，15R）−
11，15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16−フエ
ノキシ−17，18，19，20−テトラノル−５，13−
プロスタジエン酸（西ドイツ特許出願公開第
3126924号）、（5Z，13E）−（9R，11R，15R）−
11，15−ジヒドロキシ−16，16−ジメチル−９−
フルオル−５，13−プロスタジエン酸（西ドイツ
特許出願公開第3126924号）、（5Z，13E）−（9R，
11R，15R）−９−ブロム−11，15−ジヒドロキ
シ−16−フエノキシ−17，18，19，20−テトラノ
ル−５，13−プロスタジエン酸（西ドイツ特許出
願公開第3148743号）、（5Z，13E）−（9R，11R，
15R）−９−ブロム−11，15−ジヒドロキシ−16，
16−ジメチル−５，13−プロスタジエン酸（西ド
イツ特許出願公開第3148743号）。 これらプロスタグランジンは、明らかに妊娠中
絶に常用の量より少ない量で使用される。本発明
により使用される量は、特に、ホルモン濃度、妊
娠期及び適用の方式に依り決まる。プロスタグラ
ンジンとしてのスルプロストンの使用時には、一
般に、１日当り0.03〜0.5mgで充分である。その
適用は、例えば局所、外用、経腸又は非経腸で行
なうことができる。筋肉内注射もしくは静脈注射
の際には、例えば１日当りスルプロストン約0.1
〜0.3mgの量が必要である。局所適用例えば羊膜
外又は膣内では、１日当りスルプロストン約0.03
〜0.5mgが使用される。外用のためには、経皮糸
例えば皮膚プラスタを使用することもできる。ス
ルプロストンの代りに、本発明により、生物学的
に均等量の他のプロスタグランジンを使用するこ
とができる。 プロスタグランジン及び抗ゲスタゲンでの共用
処置は、一般に、１〜４日有利に１〜２日にわた
り行なわれ、この際プロスタグランジンと抗ゲス
タゲンとを、有利に別々にかつ同時に、又は別々
にかつ時間的にずらして（連続的に）適用するこ
とができる。 連続処置の際には、差当り、抗ゲスタゲンを１
〜４日にわたり適用し、引続きプロスタグランジ
ン単独又はプロスタグランジンと抗ゲスタゲンを
共に24時間にわたり適用する。 原則的に、プロスタグランジンと抗ゲスタゲン
は、１投与単位中で組合せて適用することもでき
る。 抗ゲスタゲンとしては、ゲスタゲン受容器（プ
ロゲステロン受容器）に対する強力な親和性を有
し、特有の黄体ホルモン作用を示さないすべての
化合物がこれに該当する。競争的プロゲステロン
拮抗剤としては、例えば、次のステロイドがこれ
に該当する： 11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエ
ニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−
４，９(10)−エストラジエン−３−オン（RU−
38486）、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−18−メチル−
17α−プロピニル−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−フエニル〕−17aβ−ヒドロキシ−17aα−プ
ロピニル−Ｄ−ホモ−４，９(10)，16−エストラト
リエン−３−オン（ヨーロツパ特許出願第
82400025.1−公開第0057115号）、更に11β−Ｐ−
メトキシフエニル−17β−ヒドロキシ−17α−エ
チニル−４，９(10)−エストラジエン−３−オン
（Steroids37（1981年）、361〜382頁）及び11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒドロキ
シ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メ
チル−４，９−ゴナジエン−３−オン。 本発明によれば、抗ゲスタゲンは、通例妊娠中
絶に常用の量より少ない量で使用される。一般
に、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フ
エニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−
４，９(10)−エストラジエン−３−オンを１日当り
10〜1200mg又は生物学的に均等量の他の抗ゲスタ
ゲンが使用される。 抗ゲスタゲンは、例えば、局所、外用、経腸又
は非経腸で通用することができる。 有利な経口適用のためには、殊に、錠剤、糖衣
丸、カプセル、丸剤、懸濁液又は溶液が使用さ
れ、これらは、通例、ガレヌス製剤に慣用の添加
物及び担持物質を用いて製造することができる。
局所適用又は外用のためには、例えば腟タンポン
又は経皮糸例えば皮膚プラスタが使用される。 １適用単位は11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プ
ロピニル−４，９(10)−エストラジエン−３−オン
約10〜200mgを含有する。 実施例 次の実施例につき本発明のガレヌス製剤を詳述
する。 例 １ １アンプル当りの凍結乾燥されたスルプロスト
ン処方の組成 スルプロストン 0.1mg ポリビニルピロリドン（Ｋ−値＝15〜18） 5.0mg トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸
塩（Tremetamol・HCl；トレメタモル1.5mgと
1N塩酸から） 1.95mg 7.05mg 適用及び使用のために、このアンプルの内容物
を等張食塩水で溶かして筋肉注射もしくは静脈注
射のために又は羊膜外に適用される。 乾燥物質の製造 スルプロストンを、蒸溜水中のポリビニルピロ
リドン及びトレメタモルの氷冷溶液の添加により
溶解させる。1N塩酸の添加により強力な冷却下
に溶液のPH−値を5.0に調節する。引続き、この
溶液を所望の量まで補充する。膜フイルターを通
す濾過の後にこの溶液をアンプル中に配量する。 次いで、溶液をアセトン／ドライアイス−冷却
混合物中で凍結させ、直ちに予冷された凍結乾燥
装置中で約48時間凍結乾燥させる。凍結乾燥の終
了後にアンプルを直ちに融封する。 例 ２ 腟適用のためのスルプロストンを有するシート
の組成 スルプロストン 0.1mg ヒドロキシプロピルセルロース 19.6mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマ
ー（pluronic F68(R)） 0.32mg このシートは３cmの長さを有する。 例 ３ バツカル適用のためのスルプロストンを有する
シートの組成 スルプロストン 0.3mg ヒドロキシプロピルセルロース 9.16mg セルロース繊維 9.16mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマ
ー（pluronic F68(R) 0.15mg 18.77mg このシートの面積は1.2×1.2cmである。 例 ４ 腟適用のためのスルプロストンを有する錠剤の
組成 スルプロストン 0.1mg 乳 糖 238.9mg 微晶セルロース 110.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 350.0mg 例 ５ 経口適用のための11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−
17α−プロピニル−４，９(10)−エストラジエン
−３−オンを有する錠剤の組成 11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−４，
９(10)−エストラジエン−３−オン 10.0mg 乳 糖 140.5mg トウモロコシデンプン 69.5mg ポリビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 合計 225.0mg 作用効果 薬物学的観察 妊娠モルモツト及びラツチにおけるパイロツト
実験のために、プロスタグランジンスルプロスト
ン及び抗ゲスタゲン11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α
−プロピニル−４，９(10)−エストラジエン−３−
オン（RU38486）及び11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−13α−メチル−４，９−ゴ
ナジエン−３−オン(A)をモデル物質として選択し
た。試験適用量は、第１表及び第１図〜第４図に
示されている。 (1) 妊娠モルモツトでの試験 (1.1) 組合せ試験 実験法： 体重約800ｇに妊娠モルモツトで妊娠42日
目に実験を行なつた（交配期の腟開口の２日
目を妊娠の第１日と計算した）。実験開始の
前に妊娠を触診により検査した。選択した試
験物質もしくは組合せ物を用いる処置は、妊
娠の43日目及び44日目に毎日注射することに
より行なつた。このために、試験物質を安息
香酸ベンジル＋ヒマシ油（スルプロストンの
場合の混合割合：１＋２；RU38486の場
合：２＋4.5）中に溶かし、１日当り0.4ml
（スルプロストン）もしくは1.0ml
（RU38486）を皮下に注射した。胎児の流出
をこの処置のもとにかつ処置の後に毎日数回
検査した。妊娠の50日目に、動物を殺した。
子宮を点検し、胎児の鑑定を行なつた。 結 果 第１表に、抗ゲスタゲンとプロスタグラン
ジンとの組合せ使用の際の妊娠モルモツトに
おける流産誘発実験の結果をまとめた。
ゲスタゲン（AG）を含有する、分娩誘発のため
又は妊娠中絶のために共用される組合せ製造並び
に抗ゲスタゲンと組合せてプロスタグランジンを
分娩誘発のため又は妊娠中絶のために使用するこ
とに関する。 従来の技術 母体及び／又は胎児の危険をさけるために、
屡々、分娩を人為的に誘発させるか又は妊娠を早
期に終了させることが必要である。 このためには、外科的方法及び薬物学的方法が
存在する。 好適な薬物学的方法は、妊娠中絶の場合には、
妊娠１ケ月又は２ケ月に行なわれるプロスタグラ
ンジンの膣内又は筋肉内適用である
（Contraception1983年27巻、51〜60頁及びInt.J.
Gynaecol.Obstet.1982年20巻383〜386頁参照）。 プロスタグランジンの利点は、その簡単な利用
性及び妊娠の長期にわたる使用可能性にある。プ
ロスタグランジンの欠点としては、急性副作用例
えば痛み及び吐気が挙げられ、更に、妊娠の進ん
だ時期における妊娠中絶の場合の成巧率は、長時
間のプロスタグランジン処置の際にも90％を越え
ないことである。 妊娠中絶のもう１つの可能性は、抗ゲスタゲン
の適用である（Med.et Hyg.1982年40巻、2087〜
2093頁参照）。抗ゲスタゲンは、プロスタグラン
ジンよりは認容性が良いが、プロスタグランジン
と比べて作用発現の潜伏期が長く、個別的変動性
を示す。 発明を達成するための手段 ところで、プロスタグランジン（PG）及び抗
ゲスタゲン（AG）を妊娠中絶のために使用する
際には、PGに典型的で、AGに典型的な欠点は
さけられることが判明した。 プロスタグランジンと抗ゲスタゲンの重量は、
共用の際に、通常量に比べて著るしく減少するこ
とができ、この際、妊娠中絶の成巧率はむしろ増
大させることができる。プロスタグランジンと抗
ゲスタゲンは、別々に、同時にかつ／又は時間的
にずらせて（連続的に）、本質的に１：20〜１：
6000のプロスタグランジン対抗ゲスタゲンの重量
比で使用するのが有利である。 本発明による使用に好適なプロスタグランジン
としては、妊娠中絶に好適なすべてのプロスタグ
ランジン殊にＥ−及びＦ−系のプロスタグランジ
ンが使用される。その例としては次のものが挙げ
られる： プロスタグランジンE2、プロスタグランジン
F2α、プロスタグランジンＥ−誘導体例えば16−
フエノキシ−ω−17，18，19，20−テトラノル−
PGE2−メチルスルホニルアミド（スルプロスト
ン；Sulproston）、16，16−ジメチル−トランス
−Δ2−PGE1−メチルエステル（ゲメプロスト；
Gemeprost）、９−デオキソ−16，16−ジメチル
−９−メチレン−PGE2（メテネンプロスト；
Metenenprost）、プロスタグランジンＦ−誘導体
例えば15−メチル−PGF2-〓−メチルエステル、
（5Z，13E）−（9R，11R，15R）−９−クロル−
11，15−ジヒドロキシ−16，16−ジメチル−５，
13−プロスタジエン酸（西ドイツ特許出願公開第
2950027号）、（5Z，13E）−（9R，11R，15R）−
11，15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16−フエ
ノキシ−17，18，19，20−テトラノル−５，13−
プロスタジエン酸（西ドイツ特許出願公開第
3126924号）、（5Z，13E）−（9R，11R，15R）−
11，15−ジヒドロキシ−16，16−ジメチル−９−
フルオル−５，13−プロスタジエン酸（西ドイツ
特許出願公開第3126924号）、（5Z，13E）−（9R，
11R，15R）−９−ブロム−11，15−ジヒドロキ
シ−16−フエノキシ−17，18，19，20−テトラノ
ル−５，13−プロスタジエン酸（西ドイツ特許出
願公開第3148743号）、（5Z，13E）−（9R，11R，
15R）−９−ブロム−11，15−ジヒドロキシ−16，
16−ジメチル−５，13−プロスタジエン酸（西ド
イツ特許出願公開第3148743号）。 これらプロスタグランジンは、明らかに妊娠中
絶に常用の量より少ない量で使用される。本発明
により使用される量は、特に、ホルモン濃度、妊
娠期及び適用の方式に依り決まる。プロスタグラ
ンジンとしてのスルプロストンの使用時には、一
般に、１日当り0.03〜0.5mgで充分である。その
適用は、例えば局所、外用、経腸又は非経腸で行
なうことができる。筋肉内注射もしくは静脈注射
の際には、例えば１日当りスルプロストン約0.1
〜0.3mgの量が必要である。局所適用例えば羊膜
外又は膣内では、１日当りスルプロストン約0.03
〜0.5mgが使用される。外用のためには、経皮糸
例えば皮膚プラスタを使用することもできる。ス
ルプロストンの代りに、本発明により、生物学的
に均等量の他のプロスタグランジンを使用するこ
とができる。 プロスタグランジン及び抗ゲスタゲンでの共用
処置は、一般に、１〜４日有利に１〜２日にわた
り行なわれ、この際プロスタグランジンと抗ゲス
タゲンとを、有利に別々にかつ同時に、又は別々
にかつ時間的にずらして（連続的に）適用するこ
とができる。 連続処置の際には、差当り、抗ゲスタゲンを１
〜４日にわたり適用し、引続きプロスタグランジ
ン単独又はプロスタグランジンと抗ゲスタゲンを
共に24時間にわたり適用する。 原則的に、プロスタグランジンと抗ゲスタゲン
は、１投与単位中で組合せて適用することもでき
る。 抗ゲスタゲンとしては、ゲスタゲン受容器（プ
ロゲステロン受容器）に対する強力な親和性を有
し、特有の黄体ホルモン作用を示さないすべての
化合物がこれに該当する。競争的プロゲステロン
拮抗剤としては、例えば、次のステロイドがこれ
に該当する： 11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエ
ニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−
４，９(10)−エストラジエン−３−オン（RU−
38486）、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−18−メチル−
17α−プロピニル−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−フエニル〕−17aβ−ヒドロキシ−17aα−プ
ロピニル−Ｄ−ホモ−４，９(10)，16−エストラト
リエン−３−オン（ヨーロツパ特許出願第
82400025.1−公開第0057115号）、更に11β−Ｐ−
メトキシフエニル−17β−ヒドロキシ−17α−エ
チニル−４，９(10)−エストラジエン−３−オン
（Steroids37（1981年）、361〜382頁）及び11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒドロキ
シ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メ
チル−４，９−ゴナジエン−３−オン。 本発明によれば、抗ゲスタゲンは、通例妊娠中
絶に常用の量より少ない量で使用される。一般
に、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フ
エニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−
４，９(10)−エストラジエン−３−オンを１日当り
10〜1200mg又は生物学的に均等量の他の抗ゲスタ
ゲンが使用される。 抗ゲスタゲンは、例えば、局所、外用、経腸又
は非経腸で通用することができる。 有利な経口適用のためには、殊に、錠剤、糖衣
丸、カプセル、丸剤、懸濁液又は溶液が使用さ
れ、これらは、通例、ガレヌス製剤に慣用の添加
物及び担持物質を用いて製造することができる。
局所適用又は外用のためには、例えば腟タンポン
又は経皮糸例えば皮膚プラスタが使用される。 １適用単位は11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プ
ロピニル−４，９(10)−エストラジエン−３−オン
約10〜200mgを含有する。 実施例 次の実施例につき本発明のガレヌス製剤を詳述
する。 例 １ １アンプル当りの凍結乾燥されたスルプロスト
ン処方の組成 スルプロストン 0.1mg ポリビニルピロリドン（Ｋ−値＝15〜18） 5.0mg トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸
塩（Tremetamol・HCl；トレメタモル1.5mgと
1N塩酸から） 1.95mg 7.05mg 適用及び使用のために、このアンプルの内容物
を等張食塩水で溶かして筋肉注射もしくは静脈注
射のために又は羊膜外に適用される。 乾燥物質の製造 スルプロストンを、蒸溜水中のポリビニルピロ
リドン及びトレメタモルの氷冷溶液の添加により
溶解させる。1N塩酸の添加により強力な冷却下
に溶液のPH−値を5.0に調節する。引続き、この
溶液を所望の量まで補充する。膜フイルターを通
す濾過の後にこの溶液をアンプル中に配量する。 次いで、溶液をアセトン／ドライアイス−冷却
混合物中で凍結させ、直ちに予冷された凍結乾燥
装置中で約48時間凍結乾燥させる。凍結乾燥の終
了後にアンプルを直ちに融封する。 例 ２ 腟適用のためのスルプロストンを有するシート
の組成 スルプロストン 0.1mg ヒドロキシプロピルセルロース 19.6mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマ
ー（pluronic F68(R)） 0.32mg このシートは３cmの長さを有する。 例 ３ バツカル適用のためのスルプロストンを有する
シートの組成 スルプロストン 0.3mg ヒドロキシプロピルセルロース 9.16mg セルロース繊維 9.16mg ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマ
ー（pluronic F68(R) 0.15mg 18.77mg このシートの面積は1.2×1.2cmである。 例 ４ 腟適用のためのスルプロストンを有する錠剤の
組成 スルプロストン 0.1mg 乳 糖 238.9mg 微晶セルロース 110.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 350.0mg 例 ５ 経口適用のための11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−
17α−プロピニル−４，９(10)−エストラジエン
−３−オンを有する錠剤の組成 11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−４，
９(10)−エストラジエン−３−オン 10.0mg 乳 糖 140.5mg トウモロコシデンプン 69.5mg ポリビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 合計 225.0mg 作用効果 薬物学的観察 妊娠モルモツト及びラツチにおけるパイロツト
実験のために、プロスタグランジンスルプロスト
ン及び抗ゲスタゲン11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α
−プロピニル−４，９(10)−エストラジエン−３−
オン（RU38486）及び11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−13α−メチル−４，９−ゴ
ナジエン−３−オン(A)をモデル物質として選択し
た。試験適用量は、第１表及び第１図〜第４図に
示されている。 (1) 妊娠モルモツトでの試験 (1.1) 組合せ試験 実験法： 体重約800ｇに妊娠モルモツトで妊娠42日
目に実験を行なつた（交配期の腟開口の２日
目を妊娠の第１日と計算した）。実験開始の
前に妊娠を触診により検査した。選択した試
験物質もしくは組合せ物を用いる処置は、妊
娠の43日目及び44日目に毎日注射することに
より行なつた。このために、試験物質を安息
香酸ベンジル＋ヒマシ油（スルプロストンの
場合の混合割合：１＋２；RU38486の場
合：２＋4.5）中に溶かし、１日当り0.4ml
（スルプロストン）もしくは1.0ml
（RU38486）を皮下に注射した。胎児の流出
をこの処置のもとにかつ処置の後に毎日数回
検査した。妊娠の50日目に、動物を殺した。
子宮を点検し、胎児の鑑定を行なつた。 結 果 第１表に、抗ゲスタゲンとプロスタグラン
ジンとの組合せ使用の際の妊娠モルモツトに
おける流産誘発実験の結果をまとめた。
【表】
スクリーニングデータ
スルプロストン： スルプロストンの流産開始作用は適用量に
依つた。0.03mg／ｄ（皮下）の適用量で、30
％の流産率（処置動物10匹のうち３匹で流
産）が認められた。この適用量では、子宮か
らの胎児の流出は約１〜２日の潜伏日数で行
なわれた。（第１図参照）。 抗ゲスタゲン： 抗ゲスタゲンRU−38486を用いると、処
置動物９匹のうち４匹において、30mg／ｄ
（皮下）で妊娠の中絶が認められた。10.0
mg／ｄ（皮下）の適用量で、処置動物の３／
９の流産率であつた。 3.0mg／ｄ（皮下）の後に処置動物８匹のう
ち１匹が流産した。処置開始の４〜７日の潜
伏日数で流産が起つた（第１図参照）。 AG／PG−組合せ： 流産量以下の抗ゲスタゲン（RU38486 3.0
mgもしくは10.0mg／ｄ（皮下））と限界作用量
のスルプロストン（0.03mg／ｄ（皮下））との
組合せは、単独抗ゲスタゲン処置と比べてそ
れぞれ明白に高い流産率及び著るしく早い流
産を起させた。流産誘発時間は、これらが胎
児流出作用をするかぎりにおいて、単独の
PG−処置の場合よりも短かかつた（第１表
及び第１図参照）。 (1.2) 連続的処置時の試験 実験法： 体重約800ｇの妊娠モルモツトで、妊娠42
日目に実験を行なつた（交配期の腟開口の第
２日目を妊娠の第１日として計算した）。実
験開始の前に、妊娠を触診により検査した。
選択した抗ゲスタゲンでの処置は妊娠の43日
目と44日目の毎日の注射により行なつた。プ
ロスタグランジンは45日目に適用した。この
ために抗ゲスタゲンを安息香酸ベンジル＋ヒ
マシ油（混合割合２＋4.5）中に溶かし、１
日当りの適用量を1.0mlの量で皮下に注射し
た。スルプロストンを、ナラドール
（Nalador）(R)−アンプルのガレヌス製剤とし
て使用し、皮下に注射した。胎児の流出を処
置下にかつ処置後に１日数回検査した。妊娠
の50日目に動物を殺した。子宮を点検し、胎
児の鑑定を行なつた。 結 果： 抗ゲスタゲン及びプロスタグランジンの連
続的使用の際の妊娠モルモツトにおける流産
誘発実験の結果を、第２図にまとめた。 スルプロストン： スルプロストン0.1mg／ｄ（皮下）の適用量
で、50％の流産率（＝処置動物６匹のうち３
匹で流産）が認められた。この適用量で子宮
からの胎児の流出は、約６〜24時間の潜伏時
間で起こつた（第２図参照）。 抗ゲスタゲン： 抗ゲスタゲンRU38486を用いると、10
mg／ｄ（皮下）で妊娠の中絶は、処置動物９
匹のうち３匹で達成された。もちろん、流産
は、48日目もしくは49日目にはじめて、即
ち、処置開始後５〜６日の潜伏日数で起こつ
た（第２図参照）。 AG／PG−連続処置： 前記の流産作用AG−及びPG−適用量の
連続的適用時に、処置した全モルモツト
（６／６）で妊娠の中絶が行なわれ（第２図
参照）、この際、潜伏時間は、単独PG処置の
場合よりもかなり短かく、そのかぎりにおい
て、まつたく成巧であつた（平均値：４時間
対12〜24時間）。 (2) 妊娠ラツテにおける試験 実験法： 体重約200ｇの自家飼育雌ウイスターラツテ
で実験を行なつた。交配の後、妊娠開始を、腟
垢塗抹でスペルミンの検出により確認した。 スペルミン検出の日が妊娠の第１日に該当し
た（＝妊娠日数１日）。 抗ゲスタゲンを安息香酸ベンジル−ヒマシ油
−混合物（１＋４の割合）中に溶かした。１回
適用当りのベヒクル量は、0.2mlであつた。処
置は皮下で行なつた。 選択適用量は、第３図に示されている。 プロスタグランジンスルプロストンをエタノ
ール＋安息香酸ベンジル＋ヒマシ油（割合１＋
５＋12）よりなる混合物中に溶かした。0.1mg
の選択適用量のベヒクル量は0.2mlであつた。
スルプロストンを皮下適用した。 実験開始の前に、妊娠を触診により検査し
た。妊娠動物を種々の実験群に分けるのは偶然
性に依つた（ｎ＝６／群）。選択された抗ゲス
タゲンの単独使用の際には、処置を妊娠後13〜
15日に毎日注射することにより行なつた。組合
せた抗ゲスタゲン／プロスタグランジン−処置
を行なつた群には、付加的に、妊娠後15日目に
スルプロストン0.1mg×２／ｄ（皮下）を与え
た。 もう１群にスルプロストンのみを与えた（妊
娠15日に0.1mg×２／動物（皮下））。対照群に
妊娠13〜15日に毎日安息香酸ベンジル−ヒマシ
油−ベクヒル0.2mlを適用した。妊娠後17日目
にタツテを殺し、子宮を、生及び死胎児、退出
胎盤並びに空の卵着床位置まで検査した。すべ
ての子宮の写真を撮つた。各群に対して、完全
流産率％（空の卵着床位置）を計算した。 結 果 妊娠ラツテにおける流産誘発に関する実験結果
を第３図及び第４図（図面に代る写真）に記録し
た。 有効な抗ゲスタゲンを用いる処置で、ラツテで
流産を開始した。もちろん、不完全流産の傾向も
あり、一部には長時間の腟出血を伴なう流産も起
こりうる（相応する状態は、月径停止の時点での
RU−38486を用いる第１の臨床試験で認められ
た）。 試験物質11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−
ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−４，９−
ゴナジエン−３−オン(A)に関して、3.0mg／ｄ（皮
下）の３日間適用の際の完全流産率は49.5％であ
つた。RU−38486 3.0mg／ｄ（皮下）の適用の後
に、ラツテの完全流産率は8.3％であつた。15日
目の0.1mg×２／ｄ（皮下）の付加的スルプロスト
ン適用により、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３
−ヒドロキシプロピル−）−13α−メチル−４，
９−ゴナジエン−３−オン及びRU−38486の流
産作用を明らかに増大させることができた（第３
図及び第４図参照）。 第５図は、連続的処置によるモルモツトにおけ
る抗ゲスタゲン（AG）−PGE2−共働作用の結果
を示す図である。AGとして11β−（４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒドロキシ−
17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル
−４，９−ゴナジエン−３−オン(A)を用いPGと
してPGE2を用いた。 第６図は、モルモツトの進行した妊娠期におけ
る抗ゲスタゲン（AG）とスルプロストン（Ｓ）
との共働作用を示す図である。AGとして11β−
（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロキシ−17
−（プロピ−１−イニル）−４，９−エストラジエ
ン−３−オン（ZK1129913）を用いた。 第７図は、連続的に処置された妊娠モルモツト
における抗ゲスタゲン（AG）とPGF2αとの共働
作用を示す図である。
スルプロストン： スルプロストンの流産開始作用は適用量に
依つた。0.03mg／ｄ（皮下）の適用量で、30
％の流産率（処置動物10匹のうち３匹で流
産）が認められた。この適用量では、子宮か
らの胎児の流出は約１〜２日の潜伏日数で行
なわれた。（第１図参照）。 抗ゲスタゲン： 抗ゲスタゲンRU−38486を用いると、処
置動物９匹のうち４匹において、30mg／ｄ
（皮下）で妊娠の中絶が認められた。10.0
mg／ｄ（皮下）の適用量で、処置動物の３／
９の流産率であつた。 3.0mg／ｄ（皮下）の後に処置動物８匹のう
ち１匹が流産した。処置開始の４〜７日の潜
伏日数で流産が起つた（第１図参照）。 AG／PG−組合せ： 流産量以下の抗ゲスタゲン（RU38486 3.0
mgもしくは10.0mg／ｄ（皮下））と限界作用量
のスルプロストン（0.03mg／ｄ（皮下））との
組合せは、単独抗ゲスタゲン処置と比べてそ
れぞれ明白に高い流産率及び著るしく早い流
産を起させた。流産誘発時間は、これらが胎
児流出作用をするかぎりにおいて、単独の
PG−処置の場合よりも短かかつた（第１表
及び第１図参照）。 (1.2) 連続的処置時の試験 実験法： 体重約800ｇの妊娠モルモツトで、妊娠42
日目に実験を行なつた（交配期の腟開口の第
２日目を妊娠の第１日として計算した）。実
験開始の前に、妊娠を触診により検査した。
選択した抗ゲスタゲンでの処置は妊娠の43日
目と44日目の毎日の注射により行なつた。プ
ロスタグランジンは45日目に適用した。この
ために抗ゲスタゲンを安息香酸ベンジル＋ヒ
マシ油（混合割合２＋4.5）中に溶かし、１
日当りの適用量を1.0mlの量で皮下に注射し
た。スルプロストンを、ナラドール
（Nalador）(R)−アンプルのガレヌス製剤とし
て使用し、皮下に注射した。胎児の流出を処
置下にかつ処置後に１日数回検査した。妊娠
の50日目に動物を殺した。子宮を点検し、胎
児の鑑定を行なつた。 結 果： 抗ゲスタゲン及びプロスタグランジンの連
続的使用の際の妊娠モルモツトにおける流産
誘発実験の結果を、第２図にまとめた。 スルプロストン： スルプロストン0.1mg／ｄ（皮下）の適用量
で、50％の流産率（＝処置動物６匹のうち３
匹で流産）が認められた。この適用量で子宮
からの胎児の流出は、約６〜24時間の潜伏時
間で起こつた（第２図参照）。 抗ゲスタゲン： 抗ゲスタゲンRU38486を用いると、10
mg／ｄ（皮下）で妊娠の中絶は、処置動物９
匹のうち３匹で達成された。もちろん、流産
は、48日目もしくは49日目にはじめて、即
ち、処置開始後５〜６日の潜伏日数で起こつ
た（第２図参照）。 AG／PG−連続処置： 前記の流産作用AG−及びPG−適用量の
連続的適用時に、処置した全モルモツト
（６／６）で妊娠の中絶が行なわれ（第２図
参照）、この際、潜伏時間は、単独PG処置の
場合よりもかなり短かく、そのかぎりにおい
て、まつたく成巧であつた（平均値：４時間
対12〜24時間）。 (2) 妊娠ラツテにおける試験 実験法： 体重約200ｇの自家飼育雌ウイスターラツテ
で実験を行なつた。交配の後、妊娠開始を、腟
垢塗抹でスペルミンの検出により確認した。 スペルミン検出の日が妊娠の第１日に該当し
た（＝妊娠日数１日）。 抗ゲスタゲンを安息香酸ベンジル−ヒマシ油
−混合物（１＋４の割合）中に溶かした。１回
適用当りのベヒクル量は、0.2mlであつた。処
置は皮下で行なつた。 選択適用量は、第３図に示されている。 プロスタグランジンスルプロストンをエタノ
ール＋安息香酸ベンジル＋ヒマシ油（割合１＋
５＋12）よりなる混合物中に溶かした。0.1mg
の選択適用量のベヒクル量は0.2mlであつた。
スルプロストンを皮下適用した。 実験開始の前に、妊娠を触診により検査し
た。妊娠動物を種々の実験群に分けるのは偶然
性に依つた（ｎ＝６／群）。選択された抗ゲス
タゲンの単独使用の際には、処置を妊娠後13〜
15日に毎日注射することにより行なつた。組合
せた抗ゲスタゲン／プロスタグランジン−処置
を行なつた群には、付加的に、妊娠後15日目に
スルプロストン0.1mg×２／ｄ（皮下）を与え
た。 もう１群にスルプロストンのみを与えた（妊
娠15日に0.1mg×２／動物（皮下））。対照群に
妊娠13〜15日に毎日安息香酸ベンジル−ヒマシ
油−ベクヒル0.2mlを適用した。妊娠後17日目
にタツテを殺し、子宮を、生及び死胎児、退出
胎盤並びに空の卵着床位置まで検査した。すべ
ての子宮の写真を撮つた。各群に対して、完全
流産率％（空の卵着床位置）を計算した。 結 果 妊娠ラツテにおける流産誘発に関する実験結果
を第３図及び第４図（図面に代る写真）に記録し
た。 有効な抗ゲスタゲンを用いる処置で、ラツテで
流産を開始した。もちろん、不完全流産の傾向も
あり、一部には長時間の腟出血を伴なう流産も起
こりうる（相応する状態は、月径停止の時点での
RU−38486を用いる第１の臨床試験で認められ
た）。 試験物質11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−
ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−４，９−
ゴナジエン−３−オン(A)に関して、3.0mg／ｄ（皮
下）の３日間適用の際の完全流産率は49.5％であ
つた。RU−38486 3.0mg／ｄ（皮下）の適用の後
に、ラツテの完全流産率は8.3％であつた。15日
目の0.1mg×２／ｄ（皮下）の付加的スルプロスト
ン適用により、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３
−ヒドロキシプロピル−）−13α−メチル−４，
９−ゴナジエン−３−オン及びRU−38486の流
産作用を明らかに増大させることができた（第３
図及び第４図参照）。 第５図は、連続的処置によるモルモツトにおけ
る抗ゲスタゲン（AG）−PGE2−共働作用の結果
を示す図である。AGとして11β−（４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒドロキシ−
17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル
−４，９−ゴナジエン−３−オン(A)を用いPGと
してPGE2を用いた。 第６図は、モルモツトの進行した妊娠期におけ
る抗ゲスタゲン（AG）とスルプロストン（Ｓ）
との共働作用を示す図である。AGとして11β−
（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロキシ−17
−（プロピ−１−イニル）−４，９−エストラジエ
ン−３−オン（ZK1129913）を用いた。 第７図は、連続的に処置された妊娠モルモツト
における抗ゲスタゲン（AG）とPGF2αとの共働
作用を示す図である。
第１図は、モルモツトにおける妊娠中絶作用に
関する、使用製剤、処置法及び流産日との関係を
示す図表であり、第２図は、妊娠モルモツトにお
けるスルプロストン（PG）とRU−38486（AG）
の流産作用及び両物質の連続使用の際の作用を比
較した図表であり、第３図は、ラツテの流産促進
に関する抗ゲスタゲン（AG）／スルプロストン
（Ｓ）の共働作用を比較評価した図表であり、第
４図はラツテの妊娠進行時における抗ゲスタゲン
（AG）／スルプロストン（Ｓ）の共働作用を比
較評価した解剖摘出子宮所見を示す生物の形態写
真である。第５図はモルモツトの連続的処置によ
る抗ゲスタゲン−PGE2−共働作用の結果を示す
図であり、第６図は、モルモツトの進行した妊娠
期における抗ゲスタゲンとスルプロストンとの共
働作用を示す図であり、第７図は連続的処置によ
る妊娠モルモツトにおける抗ゲスタゲンと
PGF2αとの共働作用を示す図である。
関する、使用製剤、処置法及び流産日との関係を
示す図表であり、第２図は、妊娠モルモツトにお
けるスルプロストン（PG）とRU−38486（AG）
の流産作用及び両物質の連続使用の際の作用を比
較した図表であり、第３図は、ラツテの流産促進
に関する抗ゲスタゲン（AG）／スルプロストン
（Ｓ）の共働作用を比較評価した図表であり、第
４図はラツテの妊娠進行時における抗ゲスタゲン
（AG）／スルプロストン（Ｓ）の共働作用を比
較評価した解剖摘出子宮所見を示す生物の形態写
真である。第５図はモルモツトの連続的処置によ
る抗ゲスタゲン−PGE2−共働作用の結果を示す
図であり、第６図は、モルモツトの進行した妊娠
期における抗ゲスタゲンとスルプロストンとの共
働作用を示す図であり、第７図は連続的処置によ
る妊娠モルモツトにおける抗ゲスタゲンと
PGF2αとの共働作用を示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ プロスタグランジン（PG）及び抗ゲスタゲ
ン（AG）を含有する、分娩誘発又は妊娠中絶の
ために共用する組合せ製剤。 ２ 重量比１：20〜１：6000のプロスタグランジ
ンと抗ゲスタゲンとよりなる、特許請求の範囲第
１項記載の製剤。 ３ プロスタグランジン及び抗ゲスタゲンが別々
の適用単位中に存在する、特許請求の範囲第１項
記載の製剤。 ４ PG−適用単位はスルプロストン（16−フエ
ノキシ−ω−17，18，19，20−テトラノル−
PGE2−メチルスルホニルアミド）0.03〜0.5mg又
は生物学的に均等量の他のプロスタグランジンを
含有する、特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ５ AG−適用単位は、11β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−
17α−プロピニル−４，９(10)−エストラジエン−
３−オン10〜200mg又は生物学的に均等量の他の
抗ゲスタゲンを含有する、特許請求の範囲第１項
記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3337450.3 | 1983-10-12 | ||
| DE19833337450 DE3337450A1 (de) | 1983-10-12 | 1983-10-12 | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60155118A JPS60155118A (ja) | 1985-08-15 |
| JPH0348887B2 true JPH0348887B2 (ja) | 1991-07-25 |
Family
ID=6211871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59212767A Granted JPS60155118A (ja) | 1983-10-12 | 1984-10-12 | 分娩誘発又は妊娠中絶用の組合せ製剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4626531A (ja) |
| EP (1) | EP0139608B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60155118A (ja) |
| AT (1) | ATE34664T1 (ja) |
| AU (1) | AU572569B2 (ja) |
| CA (1) | CA1261262A (ja) |
| DE (2) | DE3337450A1 (ja) |
| DK (1) | DK164477C (ja) |
| GR (1) | GR80602B (ja) |
| IE (1) | IE58129B1 (ja) |
| IL (1) | IL73214A (ja) |
| PH (1) | PH23892A (ja) |
| ZA (1) | ZA848003B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3438994A1 (de) * | 1984-10-22 | 1986-04-24 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Antigestagene, glukokortikoide und prostaglandine zur geburtseinleitung oder fuer den schwangerschaftsabbruch |
| FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
| DE3531903A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Schering Ag | Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet |
| US4870068A (en) * | 1986-05-22 | 1989-09-26 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in swine using epostane |
| DE3633244A1 (de) * | 1986-09-26 | 1988-03-31 | Schering Ag | Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese |
| US5795881A (en) * | 1987-06-16 | 1998-08-18 | Schering Aktiengesellschaft | Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type |
| DE3733478A1 (de) * | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| DE3805064A1 (de) * | 1988-02-18 | 1989-10-05 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitungen zur geburtseinleitung, fuer den schwangerschaftsabbruch und zur verwendung als kontrazeptivum |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| YU13902A (sh) | 1999-08-31 | 2006-01-16 | Schering Ag. | Mezoprogestini (progesteron receptor modulatori) kao komponente kontraceptivnih sredstava za žene |
| US6620802B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-16 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating mild cognitive impairment using a glucocorticoid-specific receptor antagonist |
| PA8581501A1 (es) * | 2002-09-24 | 2004-04-23 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para reducir la incidencia de cerdos mortinatos mediante el uso de antagonistas del receptor de la progesterona |
| DE10259004B4 (de) * | 2002-12-16 | 2004-09-30 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | 11β-substituierte Steroide, als Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten und deren Verwendung |
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