JPH0348897B2

JPH0348897B2 -

Info

Publication number: JPH0348897B2
Application number: JP61156324A
Authority: JP
Inventors: Genaari Fuederiko
Original assignee: Bioresearch SRL
Current assignee: Bioresearch SRL
Priority date: 1985-07-05
Filing date: 1986-07-04
Publication date: 1991-07-25
Also published as: EP0207437B1; EP0207437A1; US4673534A; IT1188176B; DE3660591D1; ATE36700T1; IT8521445A0; JPS6216452A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式Ｒは８〜10炭素原子の直線または分岐状アルキ
ル鎖で示される新らしいスルホン酸カーニチン塩に関
するものである。本発明はまた前記塩を得るための方法、およ
び、実効のある成分として前記塩だけを、あるい
は調剤に通常使用される賦形剤および補助作用薬
剤と共に含む調剤調製に関するものである。カーニチンはすべての哺乳類の組織に見出され
る生理的化合物であつて、骨格および心臓筋肉に
特に高濃度となつている。塩酸塩として広く市販され利用されている製品
は、骨格筋疾患および心筋筋疾患に臨床用として
利用される。本発明のカーニチン塩は、広く使用されている
公知の塩よりも著しく広い生理的利用性を持つて
いる。特に本発明による塩は、胃腸系への吸収が
大きいという利点を持ち、従つて特に経口用に適
している。これらの塩は多数の極性溶剤、あるいは、水か
らアルコールおよびアルコール・クロロホルム混
合物の範囲の中級極性の溶剤である。本発明によるカーニチン塩製造の方法は、下記
の段階からなることを特徴としている。 (a) カーニチン内部塩の水溶液を用意し、 (b) 一般式RSO₃Hのスルホン酸、但しＲは８〜
18炭素原子の直線または分岐状アルキル鎖、の水溶液を調製し、 (c) カーニチン内部塩をスルホン塩と反応させ、
溶液を乾燥させて塩を回収する。本発明の方法のこれらの、および他の特徴、得
られた製品の特徴、関係する製法の説明は以下に
述べる実施形態および得られた製品の施薬を含む
試験の記載により明らかとなるであろう。段階(a)は、市販の塩酸カーニチンを水に溶解し
て５〜25％Ｗ／Ｖの間の可変な濃度にし、OH^-
の形の弱い陰イオン交換体を、カーニチン分子当
り１〜10のレジン量、なるべくはカーニチン分
子当り２のレジン中に含む柱を通過させて分離
することにより行われる。使用され得るレジンは、 −Amberite IRA93 −Dowex NWA1 −Duollite ES366 −ICC AFP329 である。この処理の結果、濃度３〜20％、なるべくは15
％Ｗ／Ｖのカーニチン内部塩の溶液が得られる。段階(b)は、所望のスルホン酸ナトリウム塩を、
20〜80℃の温度において、その水における溶解度
に従つて５〜30％の濃度で水に溶解させ、そこで
ナトリウムイオンを、スルホン酸分子当り１〜10
のレジン量、なるべくはスルホン酸分子当り２
レジン中に、H⁺の形の強酸陽イオン交換体を
含む柱を通過させて分離することにより行われ
る。使用され得るレジンは、 −Amberite IR120 −Dowex 550W−X8 −Duolite C20 である。スルホン酸ナトリウム塩RSO₃Na、但しＲは８
〜18炭素原子の直線または分岐アルキル鎖は、方
程式 RBr＋Na₂SO₃→RSO₃Na＋NaBr 但しＲは上記に定めた通りに従つて相当する臭
化物を亜硫酸ナトリウムと反応させることにより
容易に作られる。この方法については、伊太利特許出願No.
20940A／84に既に記載されている。この処理により、濃度３〜25％Ｗ／Ｖ、なるべ
くは20％の所望のスルホン酸溶液が得られる。段階(c)は、段階(a)および(b)からの等分子溶液を
10〜30分間周囲温度において撹拌して一緒に混合
し、それから凍結真空乾燥または噴霧乾燥、ある
いは調剤製品のための他の公知の乾燥技術により
乾燥することにより行われる。類似の塩酸塩と比較して、これらの新らしいカ
ーニチンの吸収は、製品を十二指腸内および経口
に施薬した後の実効ある成分のプラズマ濃度を評
価することにより研究された。 (1) 十二指腸内施薬この施みは、平均重量272ｇのSprague
Dawley雄ねずみについて、前日から断食させ
て行われた。ねずみはエーテル麻酔をして手術されて、中
心に近い方の空腸部を露出するようにしたが、
空腸内には薬品が0.2％Methocel内に生遊させ
られて注入された。浮遊物は２ml／Kgの量を施薬されたが、有効
服薬は体重Kg当り実効のある成分100mgであつ
た。各製品が４つのねずみ施薬されたが、その中
２つは施薬後10分で犠牲にされ、他の２つは20
分に犠牲にされた。その度毎に、肝門の血と、大動脈の血とが取
出された。基礎サンプルは、手術されていない
ねずみから得られた。血は10％Ｗ／
VEDTAK₂（20μ／ml血）を含む注射器によ
り取出されて、直ちに遠心分離された。表面上
に浮ぶプラズマはCentri−free Amicenを通し
て過した後に、Ｄ，Ｊ，Pearsn等の比色−
酵素法により分析された（酵素分析法、
Bergmeyer H.V.Academic Press 1974。
page 1762）。 O.D値は、プラズマ中の実効のある成分の既
知量を含む溶液から得られたO.D値との比較に
より、得られた未知のサンプルの含有量を知る
ことを可能にした。 (2) 経口施薬経口試験は、平均重量205ｇの６つの雄
Sprague Dawleyねずみについて、前晩から断
食させて行われた。製品当り３つのねずみは、体重Kg当り実効の
成分200mgで経口処理された。施薬後15，30，60，120，180および360分に
各ねずみの尾部静脈から血が取出された。試験された製品は下記の記号に相当した。

【表】酸
第１表は、本発明の塩を十二指腸内に施薬す
ることによるねずみの肛門内プラズマ、および
大動脈プラズマにおける実効のある成分の濃度
を、塩酸、カーニチンによるものと比較を示し
ている。第１表からは、等しい施薬量に対して、新ら
しいカーニチンが、広く使用されている塩酸塩
（BR2735）よりも著しく多く吸収されている
ことが判る。第２表は、本発明の新らしい塩を経口施薬し
た後のプラズマ中の実効のある成分の濃度（ｎ
モル／プラズマのml）を塩酸カーニチンのとき
と比較して示している。

【表】

【表】再び、等しい施薬量に対して、新らしいカー
ニチン塩は、広く使用されている塩酸塩
（BR2735）よりも多く吸収されていることが
明らかである。本発明による新らしいカーニチン塩は注射可
能な形状で与えられるが、特に錠剤、丸薬、カ
プセル、接続レリーズカプセル、持続レリーズ
錠剤、gastroresistant錠剤、香料袋、シロツ
プ、即席シロツプ、持続レリーズシロツプ、そ
の他一般に調剤に使用される形のものが提供さ
れる。以下の例は、新らしいカーニチン塩の調製法を
例示したものであるが、これに限定されるもので
はない。例１オクタンスルホン酸Ｌカーニチンの調製 OH^-の形のAmberilte IRA93の20を含む柱
を調製し、注意深く2NNaOHにより活性化して、
それからeluateが中性になるまで蒸留水で洗浄す
る。分離して、市販のＬカーニチン塩酸塩1.98Kgを
蒸留水2.5に溶解し、溶液を予め調製した柱を
通過させる。この溶液を、カーニチンがeluateから消失する
まで水で洗浄する。カーニチン溶液を真空下において、Ｌカーニチ
ン塩酸塩1.61Kgを含む10.8の容積まで濃縮させ
る。分離して、H⁺の形のAmberite IR120レジン
の第２の柱を調製し、6NHClで注意深く活性化
し、それからeluateが中性になるまで蒸留水で洗
浄する。オクタンスルホン酸ナトリウム2.165Kgを40℃
において蒸留水50に溶解し、得られた溶液を予
め調製された柱を通過させる。この溶液を蒸留水20で洗浄し、オクタンスル
ホン酸1.945Kgを含む溶液70を得る。この溶液を煮沸して40に濃縮し、20℃まで冷
却する。カーニチン内部塩溶液を撹拌して周囲温度にお
いて20分間オクタンスルホン酸と混合し、得られ
た均質溶液を凍結真空乾燥する。このようにして白い粉末3600Kgを得るが、分析
によればこれは次の成分を持つている。Ｌカーニチン 44.5％オクタンスルホン酸 54％ H₂O 1.5％製品は白色粉末の形で、水、メタノール、エタ
ノール、および２：１メタノール・クロロホルム
混合物に可溶である。Ｌカーニチンは前記はPearson等の比色−酸素
法により定量的に測定された。 G.Merckアルミナ支持体、酢酸・アセトン・
メタノール・ベンゼン（５＋５＋20＋70）溶媒、
および検出体としてのDragendorff試薬による薄
層クロマトグラフ法によれば、製品はR_f＝0.20の
単一はん点であつて、丁度塩酸カーニチンのもの
に相当する。元素分析 C₇H₁₅NO₃・C₈H₁₈O₃S ＮＣＨ計算 3.94 50.67 9.36 検出 3.87 50.21 9.18 例２デカンスルホン酸Ｌカーニチンの調製例１の処理に従つて行うが、40℃において蒸留
水60に溶解されたデカンスルホン酸ナトリウム
2.445Kgを使用する。白色粉末3.9Kgが得られるが、分析によると次
の成分を有している。Ｌカーニチン 41.3％デカンスルホン酸 56.9％ H₂O 1.8％製品は白色粉末の形で、水、メタノール、エタ
ノール、および２：１メタノール・クロロホルム
混合物に可溶である。例１による薄層のクロマトグラフ法によれば製
品はR_f＝0.20の単一はん点であり、丁度塩酸カー
ニチンのものに相当する。元素分析 C₇H₁₅NO₃，C₁₀H₂₂O₃S ＮＣＨ計算 3.65 53.23 9.72 検出 3.41 52.97 9.68 例３ドデカンスルホン酸Ｌカーニチンの調製例１の処理に従つて行うが、40℃において蒸留
水100に溶解されたドデカンスルホン酸ナトリ
ウム2.725Kgを使用する。白色粉末4.2Kgが得られ
るが、分析によると次の成分を有している。Ｌカーニチン 38.4％ドデカンスルホン酸 59.6％ H₂O ２％製品は白色粉末の形で、水、メタノール、エタ
ノール、および２：１メタノール・クロロホルム
混合物に可溶である。例１による薄層のクロマトグラフ法によれば、
製品はR_f＝0.20の単一はん点で、丁度塩酸カーニ
チンのものに相当する。元素分析 C₇H₁₅NO₃，C₁₂H₂₆O₃S.O.5H₂O ＮＣＨ計算 3.33 54.26 10.06 検出 3.42 54.11 9.87 例４テトラデカンスルホン酸Ｌカーニチンの調製例１の処理に従つて行うが、50℃において蒸留
水120に溶解されたテトラデカンスルホン酸ナ
トリウム３Kgを使用し、この温度において柱を制
御する。凍結真空乾燥を行う代わりに、最終溶液を160
℃において入口空気で動作する噴霧乾燥器内で乾
燥し、乾燥製品を連続的に抽出する。白色粉末4.5Kgが得られ、分析によれば次の成
分を有する。Ｌカーニチン 35.8％テトラデカンスルホン酸 61.9％水 2.3％製品は白色粉末の形で、水、メタノール、エタ
ノール、および２：１メタノール・クロロホルム
混合物に可溶である。例１による薄層のクロマトグラフ法によれば、
製品はR_f＝0.20の単一はん点であつて、丁度塩酸
カーニチンのものに相当する。元素分析 C₇H₁₅NO₃，C₁₄H₃₀O₃S.O.5H₂O ＮＣＨ計算 3.12 56.21 10.34 検出 3.17 55.98 10.27 例５ヘクサデカンスルホン酸Ｌカーニチンの調製例１の処理に従つて行うが、65℃において蒸留
水150に溶解されたヘクサデカンスルホン酸ナ
トリウム3.285Kgを使用し、この温度において柱
を制御する。白色粉末4.8Kgを得るが、分析によれば次の成
分を有する。Ｌカーニチン 33.6％ヘクサデカンスルホン酸 63.8％ H₂O 2.6％製品は白色粉末の形で、比較的僅かしか水に溶
けないが、メタノール、エタノール、および２：
１メタノール・クロロホルム混合物に可溶であ
る。例１による薄層のクロマトグラフ法によれば、
製品はR_f＝0.20の単一はん点で、丁度カーニチン
塩酸塩のものに相当する。元素分析 C₇H₁₅NO₃，C₁₆H₃₄O₃S.O.7H₂O ＮＣＨ計算 2.91 57.5 10.58 検出 2.88 57.1 10.61 例６オクタデカンスルホン酸Ｌカーニチンの調製例１の処理に従つて行うが、80℃において蒸留
水175に溶解されたオクタデカンスルホン酸ナ
トリウム3.565Kgを使用し、この温度において柱
を制御する。白色粉末5.1Kgを得るが、分析によれば次の成
分を有する。Ｌカーニチン 31.6％オクタデカンスルホン酸 65.6％ H₂O 2.8％製品は白色粉末の形で、水に幾分溶けるが、メ
タノール、エタノール、および１：１メタノー
ル・クロロホルム混合には非常によく溶ける。例１による薄層のクロマトグラフ法によれば、
製品はR_f＝0.20の単一はん点で、丁度塩酸カーニ
チンのものに相当する。元素分析 C₇H₁₅NO₃，C₁₈H₃₈O₃S.O.8H₂O ＮＣＨ計算 2.74 58.86 10.78 検出 2.75 58.53 10.84 例７ gastraresistant錠剤の調製 (a) 200mg錠剤は次の成分を含む。オクタデカンスルホン酸Ｌカーニチン 633mg Ｌカーニチンに当量 200mg 交さ結合ナトリウムカーボキシメチルセルロ
ーズ 70mg 微結晶セルローズ 900mlに近付くセルローズアセトフタレート 20mg ダイエチルフタレート 6.4mg シリコンレジン 3.6ml (b) 300ml錠剤は次の成分を含む。ヘクサデカンスルホン酸Ｌカーニチン 893mg Ｌカーニチンに当量 300mg 交さ結合ポリビニルピロリドン 200mg 塩化ナトリウム 200mg 微結晶セルローズ 1500mgに近付くセルローズアセトフタレート 40mg ダイエチルフタレート 12.8mg シリコンレジン 7.2mg (c) 200mg錠剤は次の成分を含む。ドデカンスルホン酸Ｌカーニチン 521mg Ｌカーニチンに当量 200mg 重炭酸ナトリウム 150mg くえん酸 75mg セルローズアセトフタレート 20mg ダイエチルフタレート 6.4mg シリコンレジン 3.6mg 例８カプセルの調製 (a) 200mgカプセルは次の成分を含む。ヘクサデカンスルホン酸Ｌカーニチン 595mg Ｌカーニチンに当量 200mg 乳糖 200mg ステアリン酸マグネシウム 12ml (b) 200mgカプセルは次の成分を含む。オクタデカンスルホン酸Ｌカーニチン 633mg Ｌカーニチンに当量 200mg マニトール 100mg 乳糖 100mg ステアリン酸マグネシウム 12mg 例９砂糖被覆ペレツト付きカプセルの調製 (a) 200mg砂糖被覆ペレツト付きカプセルは次の
成分を含む。テトラデカンスルホン酸Ｌカーニチン 559mg Ｌカーニチンに当量 200mg 砂糖被覆ペレツト 200mg (b) 200mg砂糖被覆ペレツト付きカプセルは次の
成分を含む。オクタデカンスルホン酸Ｌカーニチン 633mg Ｌカーニチンに当量 200mg 砂糖被覆ペレツト 200mg

Claims

【特許請求の範囲】１一般式但し、Ｒは８〜10炭素原子の直線または分岐状
アルキル鎖であることを特徴とする、スルホン酸によるカーニチン塩。２一般式但し、Ｒは８〜10炭素原子の直線または分岐状
アルキル鎖であるスルホン酸によるカーニチン塩
の製法において、下記段階、 (a) カーニチン内部塩の水溶液を調製し、 (b) 前記の意味のＲを持つ式RSO₃Hのスルホン
酸の水溶液を調製し、 (c) 水溶液中でカーニチン内部塩とスルホン酸と
を反応させて、作られた塩を、溶液を乾燥する
ことにより回収する段階により製造することを
特徴とする、スルホン酸によるカーニチン塩の製法。３カーニチン内部塩の前記水溶液は塩酸カーニ
チンを水に溶解して５〜25％Ｗ／Ｖの濃度を得る
ように調製し、OH^-1の形の弱い陰イオン交換体
を含む柱を通つて塩化イオンを無くすことにより
調製されることを特徴とする、特許請求の範囲第
２記載の製法。４カーニチン内部塩の前記水溶液は３〜20％、
なるべくは15％Ｗ／Ｖの濃度において調製される
ことを特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の
製法。５スルホン酸の前記水溶液はスルホン酸ナトリ
ウム塩を温度20°〜80℃において水に溶かして５
〜30％Ｗ／Ｖの濃度にし、H⁺の形の強酸性陽イ
オンを含む柱を通してナトリウム塩を無くすこと
により調製されることを特徴とする、特許請求の
範囲第２項記載の方法。６スルホン酸の前記溶液は３〜25％の濃度、な
るべくは20％Ｗ／Ｖにおいて調製されることを特
徴とする、特許請求の範囲第２項記載の製法。７カーニチン内部塩とスルホン酸との間の前記
反応は10〜30分間周囲温度において撹拌して一緒
に混合することにより行われ、２つの試薬の等分
子溶液は前記請求の範囲第３項〜第６項記載に従
つて調製されることを特徴とする、特許請求の範
囲第２項記載の製法。８作られた塩を回収するように溶液の前記の乾
燥は凍結真空乾燥または噴霧乾燥により行われる
ことを特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の
製法。９実効のある成分として一般式但し、Ｒは８〜10炭素原子の直線または分岐状
アルキル鎖であるスルホン酸によるカーニチン塩
の少なくとを１つの成分を有することを特徴とす
る、経口施薬に特に適した薬剤組成物。