JPS6216452A - スルホン酸によるカ−ニチン塩とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ％式％ Ｒは８〜１８炭素原子の直線または分岐状アルキル鎖 、で示される新らしいスルホン酸カーニチン塩に関する
ものである。

本発明はまた前記塩を得るための方法、および、実効の
ある成分として前記塩だけを、あるいは調剤に通常使用
される賦形剤および補助作用薬剤と共に含む調剤調製に
関するものである。

カーニチンはすべての哺乳類の組織に見出される生理的
化合物であって、骨格および心臓筋肉に特に高濃度とな
っている。

塩酸塩として広く市販され利用されている製品は、骨格
筋疾患および心筋筋疾患に臨床用とじて利用される。

本発明のカーニチン塩は、広く使用されている公知の塩
よりも著しく広い生物的利用性を持っている。特に本発
明による塩は、胃腸系への吸収が大きいという利点を持
ち、従って特に経口用に適している。

これらの塩は多数の極性溶剤、あるいは、水からアルコ
ールオヨヒアルコール・クロロホルム混合物の範囲の中
級極性の溶剤である。

本発明によるカーニチン塩製造の方法は、下記の段階か
らなることを特徴としている。

ａ）カーニチン内部塩の水溶液を用意し、ｂ）一般式Ｒ
ＳＯ３Ｈのスルホン酸、但しＲは８〜１８炭素原子の直
線または分岐状アルキル鎖。

の水溶液を調製し、 Ｃ）カーニチン内部塩をスルホン塩と反応させ、溶液を
乾燥させて塩を回収する。

本発明の方法のこれらの、および他の特徴を得られた製
品の特徴、関係する製法の説明は以下に述べる実施形態
および得られた製品の施薬を含む試験の記載により明ら
かとなるであろう。

段階ａ）は、市販の塩酸カーニチンを水に溶解して５〜
２５　ｔｉｔ　Ｗ／Ｖの間の可変な濃度にし、ＯＨ−の
形の弱い陰イオン交換体を、カーニチン分子当り１〜１
０１のレジン量、なるべくはカーニチン分子当Ｆ）２１
１のレジン中に含む柱を通過させて分離することにより
行われる。

使用され得るレジンは、 −Ａｍｂｅｒｌｔｅ　　　　　ＩＲＡ　９３−ＤＯＷ６
Ｘ　　　　　　ＮＷＡ　１ −Ｄｕｏｌｉｔｅ　　　　　　ＥＳ　３６６−ＩＣＣＡ
ＦＰ　３２９　　　　である。

この処理の結果、濃度３〜２０％、なるべくは１５％Ｗ
７ｖのカーニチン内部塩の溶液が得られる。

段階ｂ）は、所望のスルホン酸のす）　ＩＪウム塩を、
２０〜８０℃の温度において、その水における溶解度に
従って５〜３０％の濃度で水に溶解させ、そこでナトリ
ウムイオンを、スルホン酸分子当り。

１〜１０１のレジン量、なるべくはスルホン酸分子当Ｆ
）２ルジン中に、Ｈ＋の形の強酸陽イオン交換体を含む
柱を通過させて分離することにより行われる。

使用され得るレジンは、 −Ａｍｂｅｒｉ　ｔｏ　　　　　ＩＲ１２０−Ｄｏｗｅ
ｘ　　　　　　　５５０Ｗ−Ｘ８−Ｄｕｏｌｉｔｅ　　
　　　　Ｃ２０である。

スルホン酸ナトリウム塩Ｒ８ＯｓＮ　ｋ但しＲは８〜１
８炭素原子の直線または分岐アルキル鎖は、方程式 ％式％ 但しＲは上記に定めた通りに従って相当する臭化物を亜
硫酸ナトリウムと反応させることにより容易に作られる
。

この方法については、伊太利特許出願Ａ２０９４０Ａ／
８４に既に記載されている。

この処理により、濃度３〜２５％Ｗ／Ｖ　、なるべくは
２０％の所望のスルホン酸溶液が得られる。

段階Ｃ）は、段階ａ）およびｂ）からの等分子溶液を１
０〜３０分間周囲温度において攪拌して一緒に混合し、
それから凍結真空乾燥または噴霧乾燥、あるいは調剤製
品のための他の公知の乾燥技術により乾燥することによ
り行われる。

類似の塩酸塩と比較して、これらの新らしいカーニチン
の吸収は、製品を十二指腸内および経口に施薬した後の
実効ある成分のプラズマ濃度を評価することにより研究
され念。

１）十二指腸内施薬 この施みは、平均重量２７２ｇのＳｐｒａｇｕｅＤａｗ
ｌ　ａｙ雄ねずみについて、前日から断食させて行われ
た。

ねずみはエーテル麻酔をして手術されて、中心に近い方
の空腸部を露出するようにしたが、空腸内にｉ薬品が０
．２％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ内に浮遊させられて注入された
。

浮遊物は２ｒＩＬｔ／′に９の量を施薬されたが、有効
服薬は体重ゆ当り実効のある成分１００■であった。

各製品が４つのねずみに施薬されたが、その中２つは施
薬後１０分で犠牲にされ、他の２つは２０分に犠牲にさ
れた。

その度毎に、肝門の血と、大動脈の血とが取出された。

基礎サンプルは、手術されていないねずみから得られた
。血は１０　％　Ｗ／Ｖ　ＥＤＴＡＫ２（２０μｌ／１
１６血）を含む注射器により取出されて、直ちに遠心分
離された。表面上に浮ぶプラズマはＣ＠ｎｔｒｌ・ｆｒ
ｅ＠Ａｍ１ｃｅｎを通して濾過した後にｓ　Ｄ＊Ｊ＊Ｐ
ｅａｒｓｅｎ等の比色−酵素法により分析された（酵素
分析法、Ｂｅｒｇｍｓｙｅｒ　Ｈ，Ｖ、Ａｃａｄｅｍｉ
ｅ　Ｐｒｅｓｓ　１９７４　＠ｐａｇｅ１７６２）。

０、Ｄ値は、プラズマ中の失効のある成分の既知量を含
む溶液から得られたＯ、Ｄ値との比較により、得られた
未知のサンプルの含有ｔを知ることを可能にした。

２）経口施薬 経口試験は、平均重量２０５ｇの６つの雄Ｓｐｒａｇｕ
ａ　Ｉ）ａｖｌｅｙねずみについて、前晩から断食させ
て行われた。

製品当シ３つのねずみは、体重ゆ当り実効の成分２００
９で経口処理された。

施薬後１５，３０，６０，１２０，１８０および３６０
分に各ねずみの尾部静脈から血が取出された。

試験された製品は下記の記号に相当した。

−ＢＲ２７３５塩酸　Ｌカーニチン　（比較）−ＢＲ７
３０オクタンスルホン酸　Ｌカーニチン−ＢＲ７３１デ
カンスルホン酸　Ｌカーニチン−ＢＲ７３２ドデカンス
ルホン酸　Ｌカーニチン−ＢＲ７３３テトラデカンスル
ホンｉＬカーニチン−ＢＲ７３４オクタデカンスルホン
酸　しカーニチン第１表は、本発明の塩を十二指腸内に
施薬することによるねずみの肝門内プラズマ、および大
動脈プラズマにおける実効のある成分の濃度を、基数、
カーニチンによるものと比較を示している。

第１表からは、等しい施薬量に対して、新らしいカーニ
チンが、広く使用されている塩酸塩（ＢＲ２７３５）よ
りも著しく多く吸収されていることが判る。

第２表は、本発明の新らしい塩を経口施薬した後のプラ
ズマ中の失効のある成分の濃度（ｎモル／プラズマのｒ
ｕｇ　）を塩酸カースチンのときと比較して示している
。

第　　１　　表 ＢＲ２フ３５　　　　　　１０　　　　　　　　　　２
３５　　　　　　　５０．６ＢＲ２７３５２０８５４０
，８ ＢＲ７３０１０１１２０４５３ ＢＲ７３０２０９８０４１７ ＢＲ７３１１０１２５０４７０ ＢＲ７３１２０１０３０４２３ ＢＲ７３２１０１３８０４９５ ＢＲ７３２２０１１２０４４８ ＢＲ７３３１０１４５０５３６ ＢＲ７３３２０１１８０４７７ ＢＲ７３４１０１５２０５９８ ＢＲ７３４２０１２１０５３５ ＢＲ７３５１０１５５０６２５ ＢＲ７３５２０１２３０５８０ 第　　２　　表 再び、等しい施薬量に対して、新らしいカーニチン塩は
、広く使用されている塩酸塩（ＢＲ２７３５）よシも多
く吸収されていることが明らかである。

本発明による新らしいカーニチン塩は注射可能な形状で
与えられるが、特に錠剤、丸薬、カプセル、接続レリー
ズカプセル、持続レリーズ錠剤。

ｇａｓｔｒｏｒｅａｉｓｔａｎｔ錠剤、香料袋、シロ、
プ、即席シロップ、持続レリーズシロップ、その他一般
に調剤に使用されろ形のものが提供される。

以下の例は、新らしいカーニチン塩の調製法を例示した
ものであるが、これに限定されるものではない。

例１ オクタンスルホンｒＲＬカーニチンの調製ＯＨ−の形の
Ａｒｎｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ　９３の２０１を含む柱
を調製し、注意深（２Ｎ　ＮａＯＨにより活性化して、
それからｅｌｕａｔｅが中性になるまで蒸留水で洗浄す
る。

分離して、市販のＬカーニチン塩酸塩１．９８　ｋｐを
蒸留水２．５１に溶解し、溶液を予め調製した柱を通過
させる。

この溶液を、カーニチンがｅｌｕａｔｅから消失するま
で水で洗浄する。

カーニチン溶液をＸ臣下において、Ｌカーニチン内部塩
１．６１ゆを含むｉｏ、ｓｌの容積まで濃縮させる。分
離して、−一の形のＡｍｂｅｒｉ　ｔｅ　ＩＲ１２０レ
ジンの第２の柱を調製し、６Ｎ　ＨＣｌで注意深く活性
化し・それからｅｌｕａｔｅが中性になるまで蒸留水で
洗浄する。

オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６５ｋｇを４０℃
において蒸留水５０１に溶解し、得られた溶液を予め調
製された柱を通過させる。

この溶液を蒸留水２０１で洗浄し、オクタンスルホン酸
１．９４５ｋｌＦを含む溶液７０１′！ｆ−得る。

この溶液を煮沸して４０１に濃縮し、２０１：まで冷却
する。

カーニチン内部塩＃液を攪拌して周囲温度において２０
分間オクタンスルホン酸と混合し、得られた均質溶液を
凍結真窒乾燥する。

このようにして白い粉末３６００ｋｆｅ得るが１分析に
よればこれは次の成分を持っている。

Ｌカーニチン　　　　　　４４．５チ オクタンスルホン酸　　　　　５４チ Ｈ２０１，５％ 製品は白色粉末の形で、水、メタノール、エタノール、
および２：１メタノール・クロロホルム混合物に可溶で
ある。

Ｌカーニチンは前記ｐｅａｒａｏｎ等の比色−酵素法に
より定量的に測定された。

Ｇ、Ｍｅｒｃｋアルミナ支持体、酢酸・アセトン・メタ
ノール・ベンゼン（５＋５＋２０＋７０）溶媒、および
検出体としてのＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ試薬による薄層
クロマトグラフ法によれば、製品はＲｆ＝　０．２０の
単一はん点であって、丁度塩酸カーニチンのものに相当
する。

元素分析　　Ｃ７Ｈ，５ＮＯ３°Ｃ８Ｈ，８０，ＳＮＣ
Ｒ 計　　算　　　　　３．９４　　５０．６７　　９．３
６検　　出　　　　　　３．８７　　　５０．２１　　
　９．１８例２ デカンスルホン酸　しカースチンの調製例１の処理に従
って行うが、４０℃において蒸留水６０１に溶解された
デカンスルホン酸ナトリウム２．４４５ｋｇを使用する
。

白色粉末３．９　ｋｌＪが得られるが、分析によると次
の成分を有している。

Ｌカ一二テン　　　　　　４１．３％ デカンスルホン酸　　　　５６．９％ Ｈ２０１，８％ 人品は白色粉末の形で、水、メタノール、エタノール、
および２：１メタノール−クロロホルム混合物に可溶で
ある。

例１による薄層クロマトグラフ法によれば人品はＲｆ＝
　０．２０の単一はん点であり、丁度塩酸カーニチンの
ものに相当する。

元素分析　　Ｃ７Ｈ１５Ｎ０３・ＣｌＯＨ２２０３ＳＮ
ＣＲ 計算　３．６５５３．２３　も、７２ 検　　出　　　　　３．４１　　　５２．９７　　　９
．６８例３ ドデカンスルホン酸　しカースチンの調製例１の処理に
従って行うが、４０℃において蒸留水１００１に溶解さ
れたドデカンスルホン酸ナトリウム２．７２５−を使用
する。白色粉末４．２　ｋｇが得られるが、分析による
と次の成分を有している一Ｌカーニチン　　　　　　３
８．４優 ドデカンスルホン酸　　　５９．６％ Ｈ２０２％ 製品は白色粉末の形で、水、メタノール、エタノール、
および２：１メタノール・クロロホルム混合物に可溶で
ある。

例１による薄層クロマトグラフ法によれば、製品はＲｆ
＝　０．２０の単一はん点で、丁度塩酸カーニチンのも
のに相当する。

元素分析　　Ｃ７Ｈ１５Ｎ０３　、Ｃ１２■２６０，８
．０．５Ｈ２ＯＮＣＲ 計算　３．３３５４．２６１０．０６ 検　　出　　　　　　３．４２　　　５４．１１　　　
　９．８７例４ テトラデカンスルホン酸しカーニチンの調製例１の処理
に従って行うが、５０℃において蒸留水１２０Ｊ［’ｔ
Ｇ解されたテトラデカンスルホン酸ナトリウム３ゆを使
用し、この温度において柱を制御する。

凍結真空乾燥を行う代わシに、最終溶液を１６ＯＬにお
いて人口窒気で動作する噴霧乾燥器内で乾燥し、乾燥製
品を連続的に抽出する。

白色粉末４．５時が得られ、分析によれば次の成分を有
する。

Ｌカーニチン　　　　　　３５．８％ テトラデカンスルホン酸　　６１．９　％水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２．３　％人品は白色粉
末の形で、水、メタノール、エタノール、および２；１
メタノ一ル嗜クロロホルム混合物に可溶である。

例１による薄層クロマトグラフ法によれば、製品はＲ，
＝０．２０の単一はん点であって、丁度塩酸カーニチン
のものに相当する。

元！　分析Ｃ７Ｈ１５ＮＯ５＊Ｃ１４Ｈｓ　ｔ）０５Ｂ
　、（Ｌ５Ｈ２ＯＮＣＲ 計算　３．１２５６．２１　１０．３４検　　出　　　
　　３．１７　　　５５．９８　　　１０．２７例５ ヘクサデカンスルホン酸しカーニチンの調製例１の処理
に従りて行うが、６５℃において蒸留水１５０）に溶解
されたヘクサデカンスル、ホン酸ナトリウム３．２８５
に＃を使用し、この温度において柱を制御する。

白色粉末４．８時を得るが、分析によれば次の成分を有
する。

Ｌカーニチ７　　　　　　　３３．６％ヘクサデカンス
ルホンｉｌ　　　６３．８％Ｈ２０２，６チ 製品は白色粉末の形で、比較的僅かしか水に溶ケナいが
、メタノール。エタノール、およヒ２：１メタノール・
クロロホルム混合物に可溶である。

例１による薄層クロマトグラフ法によれば、製品はＲｆ
＝　０．２０の単一はん点で、丁度カーニチン塩は塩の
ものに相当する。

元素分析　　０７Ｈ１５ＮＯ５ｅ　Ｃ１ｂＨｓ　４０　
ｓｓ　−０−７Ｈ２ＯＣＲ 計算　２．９１５７．５１０．５８ 検　　出　　　　　　２．８８　　　５７．１　　　１
０．６１例６ オクタデカンスルホン酸しカーニチンの調製例１の処理
に従りて行うが、８０℃において蒸留水１７５１に溶解
されたオクタデカンスルホン酸ナトリウム３．５６５ｋ
ＩＰを使用し、この温度において柱を制御する。

白色粉末５．１−を得るが、分析によれば次の成分を有
する。

Ｌカーニチン　　　　　　　　３１．６％オクタデカン
スｙホン酸　　　６５．６％Ｈ２０２，８％ 製品は白色粉末の形で、水に幾分溶けるが、メタノール
、エタノール、および１：１メタノール・クロロホルム
混合には非常によく溶ける。

例１による薄層クロマトグラフ法によれば、製品ハＲｙ
　＝　０．２０の単一はん点で、丁度塩酸カースチンの
ものに相当する。

元素分析　　Ｃ７Ｈ１５ＮＯ３，Ｃｌ８Ｈ３８０３Ｓ、
０．８Ｈ２ＯＮ　　　　ＣＲ 計算　２．７４５８．８６１０．７８ 検　　出　　　　　　２．７５　　　５８．５３　　　
１０．８４例７ ｇａｓｔｒａｒｅｍｉｓｔａｎｔ錠剤の調製ａ）２００
！錠剤は次の成分を含む。

オクタデカンスルホン酸しカーニチン ６３３即 Ｌカースチンに当量　　　　　　　２００ダ交さ結合ナ
トリウム　カーがキシメチルセルローズ　　　　　　　
　　　７０Ｗ９ 微結晶セルローズ　　　　　　９００■に近付くセルロ
ーズ　アセトフタレート　２０ダダイエチルフタレート
　　　　　　６．４■シリコン　レジン　　　　　　　
３．６ダｂ）３００■錠剤は次の成分を含む。

ヘクサデカンスルホン酸しカースチン ９３Ｗ１ｐ Ｌカーニチンに当量　　　　　　３００１１９交さ結合
ポリビニルピロリドン　２００１９塩化ナトリウム　　
　　　　　　２００■微結晶セルローズ　　　　　　１
５００ＩＩ９に近付くセルローズ　アセトフタレー）　
　４０１１９ダイエチルフタレート　　　　　　１２．
８１１＃９シリコン　レジン　　　　　　　７．２１１
９ｃ）２００１！９錠剤は次の成分を含む。

ドデカスルホン酸しカーニチン　５２１ダＬカーニチン
に当量　　　　　　２００〜重炭酸ナトリウム　　　　
　　　１５０Ｗ９くえん酸　　　　　　　　　　　　　
７５ダセルローズ　アセトフタレート　　２０１９ダイ
エチルフタレート　　　　　　　６．４■シリコン　レ
ジン　　　　　　　　３．６〜例８ カプセルの調製 ａ）２００１９カプセルは次の成分を含む。

ヘクサテカンスルホン酸しカーニチン ５９５ダ Ｌカーニチンに当量　　　　　　　２００ダ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　２００〜ステアリン酸マグネ
シウム　　　　１２Ｒ９ｂ）２００１１９カプセルは次
の成分を含む。

オクタデカンスルホン酸しカーニチン Ｌカーニチンに当量　　　　　　　２００■マニトール
　　　　　　　　　　　　　　１００１１９乳糖　　　
　　　　　　　　　　　１００ダステアリン酸マグネシ
ウム　　　　１２Ｗ９例９ 砂抛被覆ペレット付きカプセルの調”製ｍ）２００ｎｐ
砂糖被覆ペレット付きカプセルは次の成分を含む。

テトラデカンスルホン酸しカーニチン ５５９〜 Ｌカーニチンに当量　　　　　　　２００即砂糖被覆ぺ
１／ツト　　　　　　　　２００’ｆｂ）２００■砂糖
被覆ペン、ト付きカプセルは次の成分を含む。

オクタデカンスルホン酸しカーニチン ３３Ｗ９ Ｌカーニチンに当量　　　　　　　　２００ダ砂砧被覆
ペレツト　　　　　　　　　２００ｍｇ手続補正書 昭和６１年　８月１５日 特許庁長官　　　　黒　１）　明　雄　　殿１、　事件
の表示 特願昭６１−１５６３２４号 ２、　発明の名称 スルホン酸によるカーニチン塩とその製法３、　補正を
する者 事件との関係　　　　特許出願人 名　　称　　バイオリサーチもニス、ピー、エイ。

４、代理人 住所　東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門４０森
ビル氏名　（６５３８）　　弁理士　山　下　穣　Ｅ、
二°′。

ｉ、・−・：；−。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 但し、Ｒは８〜１０炭素原素の直線または分岐状アルキ
   ル鎖であることを特徴とする、 スルホン酸によるカーニチン塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 但し、Ｒは８〜１０炭素原子の直線または分岐状アルキ
   ル鎖であるスルホン酸によるカーニチン塩の製法におい
   て、下記段階、 ａ）カーニチン内部塩の水溶液を調製し、 ｂ）前記の意味のＲを持つ式ＲＳＯ＿３Ｈのスルホン酸
   の水溶液を調製し、 ｃ）水溶液中でカーニチン内部塩とスルホン酸とを反応
   させて、作られた塩を、溶液を乾燥することにより回収
   する段階により製造することを特徴とする、 スルホン酸によるカーニチン塩の製法。 ３、カーニチン内部塩の前記水溶液は塩酸カーニチンを
   水に溶解して５〜２５％Ｗ／Ｖの濃度を得るように調製
   し、ＯＨ＾−＾１の形の弱い陰イオン交換体を含む柱を
   通って塩化イオンを無くすことにより調製されることを
   特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の製法。 ４、カーニチン内部塩の前記水溶液は３〜２０％、なる
   べくは１５％Ｗ／Ｖの濃度において調製されることを特
   徴とする、特許請求の範囲第２項記載の製法。 ５、スルホン酸の前記水溶液はスルホン酸ナトリウム塩
   を温度２００〜８０℃において水に溶かして５〜３０％
   Ｗ／Ｖの濃度にし、Ｈ＾＋の形の強酸性陽イオンを含む
   柱を通してナトリウム塩を無くすことにより調製される
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６、スルホン酸の前記溶液は３〜２５％の濃度、なるべ
   くは２０％Ｗ／Ｖにおいて調製されることを特徴とする
   、特許請求の範囲第２項記載の製法。 ７、カーニチン内部塩とスルホン酸との間の前記反応は
   １０〜３０分間周囲温度において攪拌して一緒に混合す
   ることにより行われ、２つの試薬の等分子溶液は前記請
   求の範囲第３項〜第６項記載に従って調製されることを
   特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の製法。 ８、作られた塩を回収するように溶液の前記の乾燥は凍
   結真空乾燥または噴霧乾燥により行われることを特徴と
   する、特許請求の範囲第２項記載の製法。 ９、実効のある成分として一般式（１）の少なくとも１
   つ成分を有することを特徴とする、骨格筋疾患および心
   筋疾患の治療のための経口施薬に特に適した調剤合成物
   。 １０、骨格筋疾患および心筋疾患を治療するための調剤
   製品を調製するための一般式（１）の合成物の使用。