JPS5843995A - 安定なｓ−アデノシルメチオニン塩、それらの製造法及び活性成分としてこれらを含む治療組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本Ｉｌ―は昇温下でかつ実際上−期限に極めて安定であ
る８−アテノシルメチオニン（８ムＭ）塩の新しい種類
にかんする。

虐−アデノシルメチオニンがすべての生物に存在する自
然起源の生成物でありそれＦｉ特定の酵素により活発に
合成され、次の弐に相当することが知られている： ＳＡＭ　ｔｊ八人間生体にとって基本的に重要な大多数
の代謝方−に参加し、パ従ってその欠乏は多くの有機的
機能不全の基礎にかかわっこの生成物の生物学的重要性
は数十−間知られているが翫これをテストし薬物として
利用する可能性扛０℃をこえる温寂での極めて不安定の
丸め最近になって始めて出てきえ。

仁れにかんし、１９７５＊になって本出願人が２Ｓ℃で
十分に安定であるＳＡＭ塩（ＵｌｌＦ　　３．８９３．
９９９）　　ｌＩイーｉ［４５ｕ−ｔ”ｊＬ好な安定性
を有するいくつかの塩を製造することに成功した（Ｕ８
Ｆ　　３．９５４．７１６／１９７＠／ナラトルエンス
ル小ネ−）１述べ、Ｕ８Ｐ３、９Ｂ４．７Ｈ＄／１９７
ｇは８ＡＭ　ジサルフエートゾ／４ラトルエンスルホネ
ー）１述ぺ、又はＵ８Ｐ　　４，０５７，６８６／１９
７７は８ＡＭ・４Ｂ８０ｍＨ又ｕ　８　ＡＭ　・３　Ｒ
８０ｓＨ（ＣＣテ１８０１Ｈは硫酸根により部分的に置
換されうるスルホン酸基を示す）として示されうるＨＡ
Ｍ塩めグループを述べている。

出願人は先行技術の下でつくられ九ＢＡＭ塩（即ちモノ
クロライド及びジサル７エートン嬬せいぜい４０℃に維
持され丸ならば時と共に安定性が制限されえとき、何故
特定のクレームされ九塩のみが安定であるかｔＩ！羽で
きないし、まえ何故トリパラドルエンスルホネートが２
Ｓ℃まで安定であるがジナルフエートジ／ヤツトルエン
スルホネートが４ｓ℃までも安定であるかを鴫明できな
いと述べている。

今や全く予期せざることに、８ＡＭがｐＫが１５未満の
強鉱酸の４〜６モルで塩化（ｓａｌｉｆｙＪ　　される
とき安定な８ＡＭ塩が得られることを見出し、本発明に
到達し九。

と＜Ｋ、驚ろくべきことに、ＳＡＭがｐＫｚｓ未満の酸
で塩化されるならば、塩が５モルの酸を有するとき最夫
の安定性の塩が得られることが見出され良。

酸の４又１ｌｔ６モルを含む塩は安定性を有するが、そ
れは禾だ良好とはいえ、確かに低い。

酸の１〜Ｂ４Ｅル會含む塩はそれらが減成現象を現わす
という点で治療用途には絶対に受入れられないものであ
る。

本発明による新しい塩はすべて人間の治療に応用される
ので、滅成し九生成物が少量のパーセントですら存在す
れば受入れられないことが強調されねばな１らない、何
故ならそれは活性の相当するロス管意味するのみでなく
１ま喪そしてとくにそれは僅かに毒性がありま友生物学
的方法に干渉する性質ｔ−有することが判明し九代謝産
物が生成されることを示すからである。

また、新しいＨＡＭ塩の安定性は直ｗｌＩ境の極性によ
り影響され、か（してとくに存在する水分の量により影
響され、その丸めこの水分ｔｏに近い値まで減少させる
手段が見出され、これは本発明の別の主題で４ある。

本発明による塩は下記の一般式に相当する：（式中Ｘ１
ｉｐＫが２．５未満の強鉱酸の酸部分、ｌは４．５又は
６であるン。

実さいに、Ｘ１ｊＨα、Ｈａ８０４又はＨ，ＰＯ，の置
基のみであり％　ＨＮＱｓ及びＨα０４の黴はその毒性
の喪め治療上受入れられない。まえＨｌｒ及び旧はそれ
らが８ＡＭ　の脱メチル化を始めるので使用できないこ
とが見出され九。

本発明による新しい塩を調與する丸め使用される酸は次
のｐＫ値を有する： Ｈα　　：　　ＰＫ＜ａ５ ＨＪＯａ：　ｐＫ＜α５（第１段）　：　ｐＫ＝１．９
２　（第２段）Ｉｓ　ＰＯｓ　：　ｐ　Ｋ＝２．１２　
（第１段）とくに本斃＠にょる新しい塩は次の生成物ｔ
−影形成る： （式中Ｘｄα−１１／２Ｃ８Ｏ４−）又＃１ＨｔＰＣｋ
−テＪｂるン。

これらの新しい塩は種々の治療分野で友とえば後追する
とおりヘパトーｆロテクターとして有用であることが判
明した。

これらは次の本質的工程よりなる方法で製造され、各工
程はすべて絶対的に一定であり再現性のある薬剤的に純
粋な生成物をうる目的のため臨界的である： ａ）粗８ＡＭ塩の槙縮水Ｓ箪を既知゛の方法によりつく
り： ｂ）クロマトグラフにより、ＩＩＩＩＩｌ！イオン交換
＊＊カラムを通過させることにより上記溶液を精製し： ｅ）　　ＩＩＡＭ　を所定の酸の希釈水浴液で溶出させ
： ｄ）溶出液を滴定し、酸容量を存在する８ＡＭに対する
厳密に化学量＠量比に調整し：・〕　溶出ＩＩｔ−濃縮
し： ｔ）凍結乾燥。

工程（＆）でつくられ九永溶液は明らかに可溶性の８Ａ
Ｍ塩を含むことができる、というのはアニオンはカラム
による次工程で消去され従って方法の後の工程に干渉し
ない、一般に濃縮と８ＡＭ　ｇ）酵母からの抽出を含む
通常の方法ではＳＡＭ　イオンとＳ０４″−イオンを含
む溶液が得られる。

すべての場合、溶液のｐｉｌｔｆ６〜７Ｋ、好ましくは
６．５に調整される。

クロマトグラフによる精製工程（ｂ）は好ましくはアン
パライトＩＲＣ５０又はアン；ぐ−ライトＣＧ５Ｇによ
り行なわれる。

工程（ｅ）の溶出は好ましくは所定の酸の０．１Ｎ水爵
液で行なわれる。

溶出液の摘足（工程ｄ）が存在する、酸の量が所定−＠
Ｃ４，５又は６）より少ないことを示すならは、これは
通常の場合であるが、そのとＩＦｉ欠乏に正確に相当す
る酸のｔは濃縮された市販の水治液の形で添加さ′れる
。しかし、それがもし過剰の酸が存在することを示すな
らば、これ１ｆＯＨ−型の強塩基イオン交換樹脂たとえ
ばアンバーライトＩＲＡ−４０１で溶液を処理すること
により消去される。

工ｖｉ（・）では溶出液が次の凍結乾燥のため最□適の
値に即ち５０ないし１００！ｉ／／を好ましくは’ｙ　
ｏｇ７ｔの値まで濃縮される。

最後の凍結乾燥は通常方法により行われ、１００−純粋
の完全に結晶性塩が婦られる。

凍結乾燥は適蟲な不活性物質の存在、下で行なわれると
生成物は残存水分が一層少なく、従つで一層安定である
。

とくに製造された塩が注射用薬剤の用途に用いられる場
合は、凍結乾燥がマンニトールの存在下で行なわれるべ
きである。しかしもし塩が経口錠剤の処方に使用される
ならば、凍結乾燥は粉末珪酸の存在下で行われるべきで
ある。

新しい生成物を一層客島に再現性とする丸めいくつかの
実さい的製造例が単に説明の目的の丸めに下記に示され
る。

、実施例１ エチ゛ルアセテート１１ｏｚと水１１０Ｊ！ｔシエレン
ク（エンナイモロジア、２９．２８３（１９＠８））に
従ってＩＩＡＭ（６８８ｊｌ／Ｉｋ）　を含有するイー
ストｔｏｏｆ＋Ｋｌｌ境気温で加えた。

３０、分間はげしく攪拌した後、（ＬＳ６ＮＩｌ［酸５
ｏｏｚｔ加え、更に１時間半攪拌をつづけえ。

混合物を一過し残液を水洗し８ＡＭ４．４０．Ｉｆ／Ａ
（これは出発原料中に存在するものの９９．５−に相轟
する〕を含む溶液１４００４を得え。

丸。

沈澱物を攪拌し乍ら、メタノール中のａｍのＩＮＳ液の
６２１に１１１境気温で溶解させ良。

不溶性物質のこん跡ｔ−−別し九後、アセトン５ｏｏｚ
ｔ加ええ。

沈澱物を完全に沈降させ喪後、上ｆＩｌ液を傾１させ不
一性残渣を少量のアセトンで洗浄しえ。

沈澱−を蒸留水５ｏｏｚにとかし脱色チャーコール２に
４を加え拠金−を一過し丸。

Ｌのカラ五を用意して注意深く蒸留水で洗浄しえ。

氷酢酸４．８ｋを攪拌し乍ら先きに得られ九本溶液に添
加しついで２　Ｎ　ＮａＯＨをｐＩＩが６８となる迄加
え良。

水溶液ｔ４００ｔｌｂの速さで樹脂カッ五に通し、これ
はその方法の間一定に維持されえ。

蒸留水２００ｔ、Ｑ、ＩＭｅ＠１６００を及び蒸留水七
更に２００１次々に通過させ九。

８ムＭ　ｔＯ，ＩＮＷｌ＊４００ｔで溶出し喪。

得られた溶出液４００１は８ＡＭ　　４Ｋｇを食み真空
下で６０１に濃縮させた。

αｓｂのチャコールを加え、混合−ｔＰ遇する。溶液を
滴定する。

次の組成ｔ−有する生ｊｉＥ＠６．５１１が得られる。

８ＡＭ　　６１１１；Ｈ２ＳＯ４３７，５１１：ＨＩＯ
Ｌｓ１１塩は結晶性外観を有し水には２〇−以上の程寂
まで可溶性であり無色の溶Ｉ［ｔ−生成するが、通常の
有機溶媒には不溶性である。

Ａｎａｌ、Ｂｉａ＠に＠ｚ４−１６−２８（１９７１）
による薄層クロマトグラフィは生成物が不純物を全く含
まないことｔ示す。

１１７表は分析を示すが仁れは次式の化合物と一致する
： ＣｎＨｔ＊Ｎ５Ｏ１１８ｍ！５Ｈ１１ｉ１０４　”α５
ＨｔＯ新しい化合物はまた、ニトチンアｉド及びクアニ
ジン酢酸と８ＡＶの酵素的メチル化にもとづく酵素法に
より同定され九（Ｇ、　Ｌ、カントニ、Ｊ、Ｂｉ・１．
　Ｃｈ＠＆１８１９、÷４５（１９５１）：Ｑ、デラホ
バ、Ｂ、ム、ジエメエイノン、８．ＩＩ。

Ｚユデ、Ｉｌ、　Ｈ，リチャード、Ｊ、　Ａ１１．　Ｃ
ｈ＠ｗ。

８＠＊、＄１．３ｅ７５（１９５９））。

凍結乾燥前に８ＡＭに対するモル比ｔ３：１に上げる如
きＩｌ教の一定量を加えることを除いて上記方法を同様
にくり返すとき、塩ＲＡＭ・３ＨＪＯｉ・αｔＵ＊Ｏが
得られ七〇′分析データは纂７表に示される。

同様に凍結乾燥前にＨａｓ　０４　／　ｓ　Ａｙモル比
を２＝１に低下させることにより塩ＳＡＭ・２Ｈ１８０
４・α４Ｈ２０が得られその分析データは第７表に示さ
れる。

実施例２ １００ｔのイソブチルアルコールにとかしえビクロロン
１１！１１．５Ｋｆを実施例１と同じ原料及び方法管用
いる酵母の溶解により得られる溶Ｈ’ｒｏｏｔに加える
。

一夜放置後、生成沈澱物を遠心分離する。

沈澱物をエタノール中研酸ＩＮ溶液の３１を中に攪拌下
壌境気瀉で溶解させる、少量の不嬉性物を一過したあと
、２ＳＯｔのジエチルエーテルを溶液に加える。

放置後、混合物ｔ−濾過し固体を少量のエーテルで洗浄
し、真空乾燥する。１ｉｉ１体を水４００１にとかし脱
色チャコール１ｃｔｔ−加え混合物をＦ遇する。氷酢酸
を加え、ｐＢを６，５に調整し溶液を′実施例１のとお
りアンパライトＩＲＣ５０カラムに通す。

８ＡＭ　’ｌａ　Ｉ　Ｎｔ！ＩＩ！２００　ｔテカラム
から溶出させる。真空下で３ＯＬの容積に濃縮する。活
性巌α２５麺を加え混合物をＶ遇する。

溶液を滴定し、濃縮塩＠ｔＨα／ＳＡＭモル比が５：１
となるまで充分な量で加える。溶液を凍結乾燥する。

次の組成を有する生成物２８麺かえられる＝ＳＡＭ　６
７．６１１：Ｈｆｆ３（ＬｉｅｌＨ，０１５Ｉｓ塩は結
晶性の外観てあり水には２０−以上可溶性でｈり無色の
溶液を生成する０通常の有機溶媒に、ｔｉ可溶性が低い
。

実施例１のとおりの薄層りＯｗ）グラフィゝは生成物が
不純物を何ら含んでいないことを示す。

分析データはＩ／Ｒ７表に示され次式の生成物と一致す
る： Ｃ１，Ｈ，Ｎ・０．Ｓ・５Ｈα 新しい化合物はまえ実施例１記載の酵素方法により同定
される。

実施例１の操作によりことなる塩化度管有する塩とくに
次の塩をうろことができる：８ムＭ・４Ｈα拳α４Ｈ１
０ ■ｒＭ”６Ｈα−（Ｌ７ＨｆｆｉＯ その分析データＦｉ第７表に示される。

実施例３ 実施例１記載の製造をく９返し喪、但し無発熱性のマン
ニトール４．７５に４を凍結乾燥前にＳ濠に加ええ、Ｓ
＊を常法により凍結乾燥し九。

凍結乾燥支持体としてマンニトールの添加によりα１チ
の残存水分を有する生成物が得られる。この方法でえら
れる生成物は注射用薬剤層に使用するのに適している。

実施例４ 実施例１の方法を（り返す、アエロゾル（１１末珪＠）
４に４’に凍結乾燥−に溶液に加えて生成するコロイメ
ル懸濁液を凍結乾燥する。

凍結乾燥支持体としてアエロゾルの添加により残存水分
α２チの生成物かえられる。

こうして得られた生成物は経口用タブレットとして使用
するに適している。

実施例５ 実施例２の方法をくり返す、但しＱ、ＩＮ塩酸の代りに
リン酸のａ１Ｍ溶液で８ＡＭを溶出する。

凍結乾燥前に濃縮りン置の充分童會加えＨａ　Ｐ　０４
　／　８ムＭ−１ニル比’ｉ５　：　１とする。次の組
ｌ１ｔｔ有する生成物４．２６ＬＩが得られる：５１Ａ
Ｍ”４４．４１１Ｇ：ＨｓＰＯ＊５４．６１Ｇ＊ＨｍＯ
ＩｌＧ分析分析タｔ−纂７表に示し次式の生成物と一致
する： ＣｔｓＨａＮ＠０＠Ｓ・５　Ｉｓ　Ｐ　０４・α５Ｈｔ
Ｏ実施例１による薄層クロマトグラフィは生成−が不純
物を何ら含まないことを示す・新しい化合物は又実施例
１記載の酵素法により同定される。

実施例の操作上行うことによりことなる塩化にの基音と
く′に次のａｔうることがで咎る：Ｓ　ＡＭ　”　４　
）ｉｓ　Ｐ　Ｏａ　　”　ａ４　ＨＩＯ８ＡＭ　・　ｆ
ｋＨ＊　　ＰＯ４’　　０．フＨ，０その分析データは
ｓＩ７表に示される。

安定性テストが上記の方法でえられ九塩について、生Ｉ
Ｅ物ｔ４＄’ｃにコント０−＃Ｌｌオープン中におき所
定時間での残存塩のｚ４−センテージｔａ定することに
より行われえ。

テストは既知の方法（Ｕ８？　２．９６９．３５３）に
より得られた８ＡＭ−ｎｌｉα塩（ｍｔｊｌ、１．２．
３であるプと比較してまた既知の万ｆｉ（西独出ＩＩ　
１．８０３．１１７Ｂ　）により得られ九ＳＡＭ・１＆
８０４塩（ｍはα５、ｌ及びり、Ｓ）と比較して行われ
良。

次の表は所定の時間における分解塩の／ｆ　−センテー
ジを示す： 表　　１ 表　　２ 」Ｌ−し ８ＡＭ、Ｌ５Ｈａ８０＜、ｒｒ　　ＩＣ１表　　４ ８ＡＭ、２ＨＣ１，ｍＨ＊ｓＯａ 詣示され良峙関における残留ＳムＭノ臂−セ／テーヅは
以下に記載される新規な方法によ＊ａ定され良、この方
法にふれば８ムＭが全ての可能な減成生成物から完全に
分離されるのて鍛大精度のｍ足が保証される。

これ一対しｓ　Ｄｏｖ＠ｘ　５０イオン交換樹脂の分析
力ツムによる従来の方法（Ｓ＋ｈｌ・Ｂｋ　ａｎｄＤ＠
　　Ｐａｌｍａ　　二　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｓｍ、２２
９（１９５７）　　）においては減成生成物特にメチル
チオアデノシンからの８ＡＭの分離が完全″ｔ′Ｌなく
、従って８ＡＭの安定性ｔＩＩＰＦｆｊｉｉする１１１
にエラーが生じ、実際より良好に表現されていた。

本発明におけるＨＡＭ　ｍ定法ＦｉＨＰＬＣの使用によ
るものである。

用いられ喪分析条件： 力シム　ＰＡＲＴＩ８ＴＯＬ　１０　ＳＣＸ−Ｚ５Ｘ２
５０ｍ溶出１１　　　ＨＰＬＣに対し２０％のメタノ２
ルを含む−４の１１Ｍ４’ｆｆアンモニウム 流　量　　１　ｍ／分 ＳＡＭ保持時間　　約４００秒 表１．２．３及び４のデータから、酸の５蟲量を含む時
に８ＡＭ塩が最大の安定性ｔもつことが明らかである。

４又は６当量の塩は良好な安定性ｔＶするが、低いｌｌ
当量の塩は不安定性の故に実用には供し得ない。

ｐＫ　＜　′ＬＳ　　の酸を使用する限りは安定性は同
じノ臂ターンを示すこと４ｈ明らかである０、酸の４〜
６当童を含むＰＫ＞１５の讃で塩を作ることは不可能で
あった。

実施例３及び４に従い凍結乾燥支持体の存在下で製造さ
れた塩についても同じ方法で安定性テストが行われた。

その測定結果は以下の表５及び６に示される。支持体の
存在−ｂ″′ｒ一連結乾燥が行われる場金の塩の総合的
安定性とともに水分量の急激な減少が明らかである。

表　　５ ８ムＭ−５１１０ 表６ ８ムＭ−１ＳＨ＊１Ｉ０４ ｉｌｌ　５１１Ｍ”　５ＨＣ１ｌｋＵ　ＪＩＡＭ”　！
５ＨｔＳＯａｔ１広範−のｌ［薬品スクリーニング試験
でテストされ、全ての場合において、８ムＭに結合する
アニオンに無関係の極めて興味ある活性及び毒性を示し
良、新規塩の活性は、メチル基のドナーとして、リピト
°（ｌｉｐｉｄ）、フロチド（ｐｒ＠ｔｉｄｅＪ及びグ
ルシド（ｇ１ｍｃｉｄ＊Ｊの代謝の基礎的反応に作用す
る数多くのトランスメチラーヤ酵素の天然基質として働
（組織に解放される８ムＭ＋イオンのキヤ・譬シティに
実質的に依存している仁とが確立された。

かくして、仁の新規塩の重畳性は、４５℃までの温度で
絶対的に安定なＳ−アデノシルメチオニンを作り、従っ
て８ＡＭ”Ｋより活性体される生物学的プロセスで干渉
する有毒減成生成物の形成の危険性なしに人体の組織に
おけるトランスメチル化活゛性ｔ１００１Ｇ利用で―る
という点にもとづいている。

毒性 マウスにおける急性毒性がしらべられ、次の値が両方の
塩について得られる： 経ロ投与によるＬＤＳＯ＞３ｇ／に４ 静脈内投与によるＬＤＳＯＬｘｌ／麺 許容度及び慢性毒性テストがウィスター及びス！ラダー
ドウリイストックのねずみについて生成Ｉ＃！Ｊ１１日
当り２０ｗ／ｈ１２月間投与することにより行われ喪、
処理のＪＩＪＩＫさいし樵々の器官や組織には病理学的
変化は見られなかつ九。

胚子奇形発生テストが兎について行われた。

最大の治療投与量よ＃７１０倍多い塩の投４量が与えら
れるとき胚又は末端胎児について胚子奇形作用又は奇形
作用は見られなかった。

２００ｑ／〜までの静脈投与量は兎における尭熱性倣候
を生じなシつた。

兎やねずみにおける４ｏ叩／〜の静脈投与Ｆｉｌｉｉ動
脈圧、心臓及び呼吸器の振動数あるいは心電計トレーＩ
スに何の変化も生じなかつ九。

筋肉内注射の局部許容度は投与を３０〜６０日間くり返
しｆｃ後で４、ま丸見の外耳の周辺静脈における静脈内
注射の局部許容ｆ＃ｉすぐれてい＊。

ＪＪ埋作用 ねずみについて行われ喪一連のテストは新しい塩がハン
ドラーに準拠する過脂買−過蛋白質ダイエットによりｌ
ｉｅ起される肝脂肪症において及び区ＩＤｄ＠＋シΩ呼
〆−を投与すｂと１龜ですら急性Ｔ−剃シ＋々性中毒及
び他の毒性（Ｓ乃゛・・て 薬剤により誘起される脂ｐａｓｔにかなｐの保躾的及び
分解的作用１奏することが判明し良。

たとえばトリトンＳによ？誘起される、ねずみにおける
実験的過脂肪血症では新しい塩は用いられた投与量、即
ち１０＋ｖ／に４（８ＡＭ”で表現して）Ｋかんして、
脂肪欠乏血症活性の他の薬剤の場合より一層強力であっ
た。

コレステロール及びフルクトーズに富むダイエツトによ
りアテローム性動脈硬化症とされた鶏において１０５ｗ
／ｂの量で新しい塩を非経口投与するとコレステａ−ル
血症をへらし胸部及び腹部大動脈及びまた脳基部の小さ
い血管にかんするコントロールにおいて遭遇する病巣を
有利に軽減する。

リン脂質代謝物にかんして、補償されない脂肪症のねず
入の肝組織で７オスフアチノルコリン量が増大すること
が実験的に見出された。７オス７アチジルコリンの明ら
かな増量は又β／αリポプロティン比により生ずる実験
的変量における血液内のα−リポデロテインの消費によ
り決定された。

これらすべてのテストは脂質代謝の変化にゆ おける新［７い塩の治療的効果を明らかに示した。

ねずみについて行われた別の一連のテストによりｌｌ’
ｆ／駒の投与量が肝臓及び筋肉レベルでの貯蔵グリコー
ゲンの累積を生じこれは組轍化学的方法及び定量分析の
両方により実証されることが判明した。アロキサンによ
り１１発され喪実験的糖尿病において、血糖値を通常に
戻すｂのに必ｌ！なインシュリン量は８ＡＭ　ＩＦ）α
５ｑ／ｂに蟲量な投与によジかなり減少された。

この一連のテストは本尭明による新しい化合物のダルシ
ト代謝に対する明瞭な積極的作用を実証した。

最後に、実験的にノ・イ／７’イスプロテインミアを誘
発させ喪ねずみを８ＡＭ　　ｘ□ｖ／ｈの量で部層しえ
、この生成物ｉｔ夾質的にアルプ４ノ ずンレペルを増加させることにより全蛋白症値を通常に
戻し、かくて著しい蛋白質−化作用活性金示すことが見
出された。

この及び他の類似のテストは単純蛋白質代謝の機能不全
における新し１生成物の治癒的な力を証明した。

要するに、前述の薬理学テスト及び新しい塩の活性を人
間の生体のすべてのレベルで探究させることができた多
くの他のテストニ本とづいて、新しい生成物の活性が、
急性及び慢性の肝臓中毒の場合における肝臓学で、抗抑
うつ症とし、て神経学でまた変形関節炎の場ｆｆ　ＶＣ
おける骨学で臨床的に確立された。

人間の治療の多くの他の分野での活性が研究中℃りる。

新しい塩は経Ｅ」によｔ）あるいｖＪ筋力内又は静脈内
注射ｒＣより投与きれる、 他の可能な投与形態は生薬、接眼装置、アエＵゾル用の
献体ａするいは局次応用のたｔ・の形態である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ａ）次の式、 （式中ＸＦｉｐにが２５未満の強鉱献の酸基、ｍ　＃ｉ
   ４．５又は６であるンの８−アデノシルメチオニン（Ｓ
   ＡＭ）塩。 （２）次の式 （式ｔｐ　ｘ　Ｆｉ（１−１１／２　（Ｂ　０４−　）
   　Ｘ　ｉｆ　ａｍｐｏ４−　テある〕のＩＩＩＪＪ記載
   の埴。 く勘　次の武 （ｊｅ中ＸＦｉ０”−１１／２　（Ｓ　Ｏ４−″〕又は
   ＨｘＰＱ、−Ｊのｌｌｌ１項記戦０塩。 （４）　　次式 （式中ＸＦｉ（ｊ”−１Ｌ’２　（Ｂｏａ　−）Ｘ　＃
   ｉＨＩ　ＰＯ４−）の＃ｌＩ１項記載の塩。 （ω　次式 Ｆ１ａ、Ｓ又１ｄ６であるλの８−７−ノシルメチオエ
   ン（１Ｍ）＄１の製造方法において、粗８ＡＭ塩の―細
   氷溶液を弱酸イオン交換―脂　、カラ五を通過させて精
   製し、そのＳＡＭ　を所定のＨ１ｌｌ！の希釈水Ｓ＊で
   溶出させ、所定の塩に相当する化学量論量を正確に達成
   するため必：ｇ！な上記酸の量を溶出液に加え、ついで
   これｔ−−細し、高純覆基管凍結乾燥により分離するこ
   と１に特徴とする、上記方法。 （６）８ムＭ水溶液の−を・ないし７、好ましくは６．
   ｓに調整する第５項の方法・ （η　ｔｉｅイオン交換樹脂がアンバーライトＩＲＣ５
   ０又はアンバーライトＣＧ５０であるａＳ項の方法。 ０１）　　＠離削として用いるＨＸＩｌ＃１ｍｌがαＩ
   Ｎの＃１度である第５項の方法。 ―）　化学量論量にかんするｍｘ＊の不足が工業的濃縮
   水溶液の形で溶出液に加えられる第ｒｈ項の方法。 （２）溶出液が化学量論量にかんして過剰のＨＸ酸を含
   むと１　この過剰が強塩基イオン交換ｌ１ｌｉにより消
   去される第５項の方法。 （２）溶出液が８ムＭ　　５０ないし１００Ｉ／Ａの鏝
   変に―縮されるｌＩｓ項の方法。 （２）凍結乾燥が不活性物質、好ましくはマンニトール
   又は粉末珪酸の存在下で行なわれる醜５項の方法。 ＯＢ）　　活性成分として、式 （式中ＸはｐＫが２５未満の強鉱酸の酸基、論は４．５
   又嬬６である）の塩と治療°学的に受入れられる賦形剤
   及び希釈剤とを混合゛してなる治療活性組成物。